專(zhuān)利名稱(chēng)：：治療疾病的方法和組合物的制作方法治療疾病的方法和組合物與相關(guān)申請(qǐng)的交叉參者本申請(qǐng)要求2004年11月24日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)Nos.60/630,880,2005年2月10日提交的60/652,287,以及2005年3月4日提交的60/658,859的優(yōu)先權(quán)，出于各種目的將它們通過(guò)參考引入本文。
背景技術(shù)：
：疼痛是在人的一生中的某些時(shí)間影響著每一個(gè)人的狀況。內(nèi)源性的或合成的阿片樣肽和小分子可以調(diào)節(jié)疼痛的信號(hào)途徑。多種刺激例如溫度和組織損害可以引起疼痛，這表明這些途徑具有至少一個(gè)共同的組成部分。當(dāng)前，對(duì)于控制劇烈的急性和慢性疼痛的治療選擇是在質(zhì)膜部位處，在質(zhì)膜部位處，阿片樣肽作為不同阿片樣受體的激動(dòng)劑發(fā)揮作用。隨著全世界都在經(jīng)歷人口壽命的延長(zhǎng)和人口數(shù)量的增加，因此很有必要找到新的組合物和方法來(lái)治療和/或預(yù)防植物和動(dòng)物中與疼痛、炎癥、體溫調(diào)節(jié)相關(guān)的各種生理狀況，以及其它與線粒體相關(guān)的狀況。參考文獻(xiàn)的引入在本說(shuō)明書(shū)中提到的所有的出版物和專(zhuān)利申請(qǐng)都通過(guò)參考引入本文，就好像每一個(gè)出版物或?qū)＠暾?qǐng)都單獨(dú)、特定、分別通過(guò)參考引入本文。發(fā)明簡(jiǎn)述本發(fā)明涉及的組合物包含、基本上由、或由本發(fā)明的多肽或其同系物、類(lèi)似物、模擬物、鹽、前藥、代謝物或片段組成。在一些實(shí)施方案中，多肽包含、基本上由、或由一個(gè)或多個(gè)SEQIDNOs:1-244,248-249的氨基酸序列或SEQIDNOs:1-244，248-249的反向序列組成。例如，在一些實(shí)施方案中，組合物包含具有SEQIDNO:1-14或50-244,248-249，或SEQIDNO:1或2，或SEQIDNO:1的氨基酸序列的多肽。在一些實(shí)施方案中，該組合物包含具有與SEQIDNO:1反向的氨基酸序列的多肽。本發(fā)明也包括以上多肽的同系物、類(lèi)似物、模擬物、鹽、前藥、代謝物和片段，以及包含它們的組合物。本文的組合物可以用于調(diào)節(jié)、預(yù)防或治療生物體(才直物或動(dòng)物)的疼痛、炎癥、感染(例如細(xì)菌、真菌、病毒等)，以及代謝過(guò)程或狀況。代謝狀況的例子包括但不局限于疼痛、傷口愈合、炎癥、產(chǎn)熱、發(fā)燒、恒溫、甘油三酯分解、糖酵解、三羧酸循環(huán)、發(fā)酵、光合作用、代謝率、生物和非生物應(yīng)激、分泌、氧化應(yīng)激、應(yīng)激、腫瘤生長(zhǎng)、皮膚病、心血管疾病、神經(jīng)和神經(jīng)退化疾病、精神和行為失常。這些過(guò)程或狀況可以發(fā)生在細(xì)胞、細(xì)月包組或整個(gè)生物體中。本文的組合物可以用于調(diào)節(jié)、預(yù)防、治療生物體的狀況。生物體可以是植物和/或動(dòng)物。在一些實(shí)施方案中，本文的組合物(例如，包含SEQIDNOs:1-244，248-249,或更優(yōu)選SEQIDNO:1的多肽的組合物)用于調(diào)節(jié)或治療疼痛，如傷害性(非慢性)疼痛、神經(jīng)性(慢性)疼痛、特發(fā)性疼痛、頭痛、腰背疼、癌癥疼痛、關(guān)節(jié)炎疼痛、扭傷、骨折、燒傷引起的疼痛、與撞傷相關(guān)的疼痛、與擦傷相關(guān)的疼痛、炎癥疼痛(例如，由于感染或關(guān)節(jié)炎)、梗阻引起的疼痛、肌筋膜疼痛、神經(jīng)損傷引起的疼痛(例如、營(yíng)養(yǎng)失調(diào)/灼痛)、幻肢痛、受壓性神經(jīng)病變(例如，腕管綜合征)，以及外周神經(jīng)病變。優(yōu)選地，將包含SEQIDNO:1或其鹽、代謝物或前藥的組合物施用于動(dòng)物來(lái)治療疼痛。這種疼痛可以是非慢性疼痛、神經(jīng)性疼痛或特發(fā)性疼痛。進(jìn)一步包括將包含這里描述的多肽(例如，SEQIDNO:l)的組合物與一種或多種其它疼痛減輕藥物共同給藥。例如，這里描述的多肽，如SEQIDNO:l,可以與選自小分子(例如，非麻醉性和麻醉性鎮(zhèn)痛劑)和阿片樣肽的疼痛減輕藥物同時(shí)施用，或共同配制，或在相同的治療中施用。在一些實(shí)施方案中，本文的組合物(例如，含有包含、基本上由、或由SEQIDNOs:1-244，248-249,或更優(yōu)選SEQIDNO:1組成的多肽的組合物)用于調(diào)節(jié)或治療可能會(huì)引起疼痛也可能不會(huì)引起疼痛的炎癥狀況。這種狀況可能顯示如下的一種或多種癥狀發(fā)紅，熱，觸痛和腫。這種狀況的例子包括但不局限于慢性炎癥疾病，如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎性腸病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā)性石更化病、以及I和II型糖尿病、哮喘，以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥疾病，例如多發(fā)性硬一化病、膿腫、腦膜炎、腦炎和血管炎。在一些實(shí)施方案中，本文的組合物(例如，含有包含、基本上由、或由SEQIDNOs:1-244，248-249,或更優(yōu)選SEQIDNO:1組成的多肽的組合物)用于調(diào)節(jié)或治療心血管疾病。與疼痛和/或炎癥相關(guān)的心血管疾病的例子包括但不局限于心絞痛、心律不齊、高血壓、中風(fēng)、充血性心力衰竭、動(dòng)脈粥樣硬化、周?chē)鷦?dòng)脈疾病、高膽固醇水平以及心臟病發(fā)作。在一些實(shí)施方案中，本文的組合物(例如，含有包含、基本上由、或由SEQIDNOs:1-244,248-249,或更優(yōu)選SEQIDNO:1組成的多肽的組合物)用于調(diào)節(jié)或治療神經(jīng)或神經(jīng)退化性疾病或精神或行為失常。與疼痛和/或炎癥相關(guān)的神經(jīng)性疾病的例子包括但不局限于阿爾茨海默病、健忘癥、Aicardi綜合征、肌萎縮性側(cè)索硬化(LouGehrig病)、無(wú)腦畸形、焦慮、失語(yǔ)癥、蛛網(wǎng)膜炎、小腦延髓下疝畸形、注意力缺陷綜合征、孤獨(dú)癥、Batten病、面神經(jīng)麻痹、雙極綜合征、臂叢損傷、腦損傷、腦腫瘤、兒童抑郁癥、Charcol-Marie牙病、抑郁癥、張力障礙、誦讀困難、腦炎、癲癇、特發(fā)性震顫、Guillain-Barre綜合征、腦積水、多汗、Krabbes病、學(xué)習(xí)能力缺失、腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良、腦膜炎、Moebius綜合征、多發(fā)性硬化癥、肌營(yíng)養(yǎng)不良、帕金森病、外周神經(jīng)病、強(qiáng)迫性障礙、直立性心動(dòng)過(guò)速綜合征、進(jìn)行性核上性麻痹、面容失認(rèn)、精神分裂癥、帶狀皰滲、Shy-Drager綜合征、痙攣性斜頸、脊柱裂、脊髓性肌萎縮、僵人綜合征、聯(lián)覺(jué)、脊髓空洞癥、胸廓出口綜合癥、tourette綜合征、弓形體病以及三叉神經(jīng)痛。礙、強(qiáng)迫性障礙、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、社交恐怖癥(或社交焦慮障礙)、特異恐怖癥、以及一般焦慮癥。以上任何狀況還可能伴有或表現(xiàn)出其它狀況，例如抑郁、藥物濫用或酒^r中毒。在一些實(shí)施方案中，本文的組合物用于治療諸如炎癥和感染性疾病等許多不同疾病引起的發(fā)燒。在一些實(shí)施方案中，本文的組合物用于調(diào)節(jié)或治療腫瘤生長(zhǎng)。腫瘤生長(zhǎng)的例子包括但不局限于乳腺癌、皮膚癌、骨癌、前列腺癌、肝癌、肺癌、腦癌、喉癌、膽嚢癌、胰腺癌、直腸癌、曱狀旁腺癌、曱狀腺癌、腎上腺癌、神經(jīng)組織癌、頭頸癌、結(jié)腸癌、胃癌、支氣管癌、腎癌、基底細(xì)胞癌、潰瘍型和乳頭型鱗狀細(xì)胞癌、轉(zhuǎn)移性皮膚癌、骨肉瘤、尤因肉瘤、網(wǎng)狀細(xì)胞肉瘤、骨髓瘤、巨細(xì)月包瘤、小細(xì)胞肺癌、膽結(jié)石、胰島細(xì)胞瘤、原發(fā)性腦瘤、急性及慢性淋巴細(xì)胞和粒細(xì)胞瘤、多毛細(xì)胞白血病、腺瘤、增生、髓樣癌、嗜4各細(xì)胞瘤、粘膜神經(jīng)瘤、腸神經(jīng)節(jié)細(xì)胞瘤、增生性角月莫神經(jīng)腫瘤、marfanoidhabitus腫瘤、Wilm瘤、^"原細(xì)胞瘤、卵巢胂瘤、平滑MJ中瘤、宮頸非典型增生和原位癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、軟組織肉瘤、惡性類(lèi)癌、局部皮膚損傷、蕈樣肉芽腫、橫紋肌肉瘤、卡波西肉瘤、骨源性和其它肉瘤、惡性高鈣血癥、腎細(xì)胞胂瘤、真性紅細(xì)胞增多癥、腺癌、多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、白血病、淋巴瘤、惡性黑色素瘤、表皮樣癌和其它癌和肉瘤。因此，在一些實(shí)施方案中，本文的組合物(例如，SEQIDNO:l)可以與抗腫瘤藥同時(shí)施用，共同配制，或在相同的治療中施用。在一些實(shí)施方案中，本文的組合物用于調(diào)節(jié)和治療睡眠過(guò)^E中與非快眼運(yùn)動(dòng)(NREM)相關(guān)的體溫異常、人類(lèi)精子向排卵處的受精位點(diǎn)(輸卵管峽部和壺腹部連接處)移動(dòng)的向熱性，以及絕經(jīng)后婦女的熱潮紅。在一些實(shí)施方案中，本文的組合物用于治療或預(yù)防植物/農(nóng)作物產(chǎn)量損失。能夠用本文的組合物來(lái)治療的植物的例子包括主要的農(nóng)作物(玉米、大豆、干草、小麥、棉花、高粱、水稻等)。導(dǎo)致農(nóng)作物減產(chǎn)的狀況的例子有細(xì)菌、真菌和病毒引起的病害。使用本文的組合物可以預(yù)防或減少其所致農(nóng)作物減產(chǎn)的狀況的其它例子包括應(yīng)激狀況，例如干旱、冰凍、氧化應(yīng)激、不宜的或降低的溫度、病原體感染和其它不利的環(huán)境條件。在一些實(shí)施方案中，本文的組合物用于調(diào)節(jié)(例如，增加、降低或控制)植物中的線粒體活性。能夠用本文的組合物來(lái)治療的植物的例子包括觀賞性作物鱗莖花(例如，郁金香、水仙花、風(fēng)信子、番紅花、球根鴛尾、蔥屬植物等)；切花(例如玫瑰、康乃馨、百合花、劍蘭、天堂烏等)；蔬菜農(nóng)作物(例如番茄、黃瓜、芽菜、茄子、南瓜、胡蘿卜、萵苣、夏南瓜等)；水果農(nóng)作物(例如蘋(píng)果、柑桔、桃子、梨、李子、香蕉、菠蘿、橄欖、鱷梨、番木瓜、芒果、堅(jiān)果、漿果)和其它類(lèi)型農(nóng)作物，例如谷物(例如玉米、大豆、干草、小麥、大麥、玉米、棉花、高粱和水稻)和用作木材的樹(shù)木(例如花旗松、雪松、4風(fēng)樹(shù)、橡樹(shù)、白楊)。在一些實(shí)施方案中，本文的組合物用于調(diào)節(jié)(例如，增加、降低或控制)由植物溫度控制的種子產(chǎn)生。能夠用本文的組合物來(lái)治療的植物的例子包括觀賞性農(nóng)作物、蔬菜農(nóng)作物、水果和堅(jiān)果農(nóng)作物的種子、其它類(lèi)型農(nóng)作物的種子、或這里描述的其它植物的種子。在一些實(shí)施方案中，本文的組合物用于調(diào)節(jié)(例如，增加、降低或控制)與溫度變化相關(guān)的植物或動(dòng)物的分泌產(chǎn)物。這些分泌產(chǎn)物包括但不局限于小分子的揮發(fā)性和非揮發(fā)性化合物如辟類(lèi)、脂肪酸氧化產(chǎn)物和胺，以及高分子量分子例如多肽和多糖。例如，這些分泌物可能與分子間和分子內(nèi)的信息交流和/或疾病有關(guān)。本發(fā)明也提供了編碼本文的組合物的核酸和與編碼這里組合物的核酸互補(bǔ)的核酸。編碼本文的組合物的核酸可以插入載體來(lái)重組表達(dá)本文的多肽。與本文的多肽互補(bǔ)的核酸可以用作^貪斷或研究工具或者用來(lái)調(diào)節(jié)某些多肽的表達(dá)。本文的組合物可以與一種或多種載體或賦形劑配制，用于輸送到生物體內(nèi)，例如動(dòng)物或才直物。這些載體可以是，例如，藥物載體，獸藥載體和農(nóng)用載體。為了輸送到動(dòng)物體內(nèi)，本文的組合物可以施用降低、抑制、消除、改善或預(yù)防疾病的治療有效劑量。同樣地，為了輸送到植物(例如農(nóng)作物)內(nèi)，本文的組合物可以施用降低、抑制、消除、改善或預(yù)防疾病的有效劑量。本發(fā)明也提供了對(duì)于本文的多肽具有特異性的抗體或抗體片段。這些抗體或抗體片段可以用作治療、預(yù)防或研究目的。這些抗體或抗體片段優(yōu)選是人源化的和/或單克隆的。本發(fā)明也提供了對(duì)于結(jié)合多肽(受體)、調(diào)節(jié)本文的組合物的試劑、或與受體結(jié)合的它們的類(lèi)似物(配體)的篩選方法。采用標(biāo)記的試劑(例如生物素化的或熒光素)與受體在各種濃度的本發(fā)明的組合物的存在下孵育，通過(guò)竟?fàn)幮栽囼?yàn)來(lái)測(cè)定結(jié)合親和力。親和結(jié)合常數(shù)Ka要大于或等于大約105到10]vr1,優(yōu)選大于或等于大約losjvr1,更優(yōu)選大于或等于大約io9M",并且更優(yōu)選大于或等于大約io1QM"。在某些實(shí)施方案中，肽對(duì)于結(jié)合多肽的結(jié)合親和常數(shù)可能超過(guò)1011到10"M"。根據(jù)本發(fā)明結(jié)合多肽與配體的親和力可以釆用常規(guī)技術(shù)很容易地測(cè)出，例如Scatchard等(1949j朋.iV.K爿ca《57:660)描述的方法，或者采用科學(xué)文獻(xiàn)中描述的其它各種技術(shù)。本發(fā)明也提供了制備本文的多肽的擬肽的方法。圖1說(shuō)明手術(shù)后3天SEQIDNO:1《爰解大鼠疼痛的功效。圖2說(shuō)明手術(shù)后3小時(shí)SEQIDNO:1緩解大鼠疼痛的功效。圖3說(shuō)明手術(shù)后SEQIDNO:1緩解大鼠疼痛的功效。圖4說(shuō)明用阿司匹林(ASA)和各種阿片樣肽和神經(jīng)毒性肽(3-淀粉樣肽(Api-42)處理的斑葉掌龍(Sauromatumguttatum)附件(appendix)的產(chǎn)熱。圖5說(shuō)明在人阿片樣肽((3-內(nèi)啡肽和神經(jīng)肽AF)和p-淀粉樣肽(A(31-42)和植物毒性細(xì)菌病原體(PstDC3000)存在下用水楊酸(SA)處理的斑葉掌龍附件的產(chǎn)熱。圖6說(shuō)明在(3-淀粉樣肽(A(31-42)、SEQIDNO:2和SEQIDNO:1存在下用2,6-二羥基苯甲酸(2,6-DHBA)處理的斑葉掌龍附件的產(chǎn)熱。發(fā)明詳述和方法。在一個(gè)方面，本文的組合物包括一種多肽，該多肽包含、或基本由、或由如下多肽組成選自SEQIDNOs:1-256的多肽，或更優(yōu)選自SEQIDNOs:1-24，50-244和248-249的多肽；或更優(yōu)選自SEQIDNOs:1-2，或更優(yōu)選SEQIDNO:1的多肽。在一個(gè)方面，組合物包含編碼以上一種或多種多肽的核酸序列。在一個(gè)方面，組合物包含與以上一種或多種多肽的表位特異性結(jié)合的抗體。在一個(gè)方面，本發(fā)明涉及鑒別調(diào)節(jié)線粒體的新組合物(例如多肽，肽核酸，核酸和小分子)的方法。這些方法包括給產(chǎn)熱植物施用測(cè)試試劑；測(cè)量上述產(chǎn)熱植物的溫度；以及確定上述測(cè)試試劑是否調(diào)節(jié)了上述植物的溫度。在一個(gè)方面，本文的組合物用于治療選自對(duì)抗寄生蟲(chóng)和病原體的先天免疫應(yīng)答激活和能力、疼痛、炎癥、體溫調(diào)節(jié)、胂瘤生長(zhǎng)(例如癌癥)、皮膚和皮膚病、神經(jīng)和神經(jīng)退行性疾病的線粒體或代謝狀況。定義本文的術(shù)語(yǔ)"激動(dòng)劑"是指能刺激生物活性的化合物、分子或試劑。激動(dòng)劑分子的例子包括但并不局限于刺激受體的激動(dòng)劑，例如阿片P受體的嗎啡拮抗劑。術(shù)語(yǔ)"氨基酸"或"氨基酸殘基"是指優(yōu)選為L(zhǎng)-構(gòu)型的氨基酸。當(dāng)氨基酸殘基是多肽鏈的一部分時(shí)，只要所需的功能性質(zhì)保留，D-構(gòu)型氨基酸也可以取代L-氨基酸殘基。NH2是指在多肽氨基末端的自由氨基。COOH是指在多肽羧基末端的自由羧基。本文的氨基酸可以表示成標(biāo)準(zhǔn)的1字母代碼或3字母代碼。"X"或"Xxx"代表的氨基酸殘基是指本領(lǐng)域內(nèi)公知的天然存在或非天然存在的任意氨基酸殘基或附近殘基的修飾。與J.Biol.Chem.，1969，247:3552-59中描述的和37C.F.R.§§1.821-2461.822中采用的標(biāo)準(zhǔn)蛋白質(zhì)命名法一致，這里通過(guò)通式表示的所有氨基酸殘基序列都采用從左到右的方向來(lái)表示傳統(tǒng)的從氨基末端到羧基末端的方向。另外，"氨基酸殘基"是廣義的，包括修飾的和異常的氨基酸，例如37C.F.R.§§1.821-1.822中提到的氨基酸，并且通過(guò)參考引入本文。本領(lǐng)域技術(shù)人員知道肽或多肽中合適的氨基酸的保守取代，并且可以進(jìn)行這些保守取代而通常不會(huì)改變獲得的分子的生物活性。Watson等人，書(shū)(1987,Mo/ecw/"rBzo/ogyo/,AeGewe，她Edition,TheBenjaminCummingsPub.Co.，p.224)，在此通過(guò)參考引入本文。氨基酸取代典型地是單個(gè)殘基的取代，這些取代優(yōu)選是表格I中列出的，但是可能是多個(gè)殘基的取代，或者是成簇的或者是分散的。一個(gè)氨基酸可以被一個(gè)不同的天然存在或非天然存在的氨基酸殘基取代。如果包含在多肽中的氨基酸殘基被另一個(gè)天然存在的，在極性、側(cè)鏈功能性或大小等方面具有相似性質(zhì)的氨基酸取代，則這種取代可以被歸類(lèi)為"保守的"。添加包括增加一個(gè)或多個(gè)天然存在的或非天然的氨基酸殘基。缺失包括刪除一個(gè)或多個(gè)氨基酸殘基。表格I.保守氨基酸取代原殘基保守取代AlaGly;SerArgLysAsnGin;HisCysSerGinAsnGluAspGlyAla;ProHisAsn;GinlieLeu;ValLeuHe;ValLysArg;Gin;GuMetLeu;Tyr,HePheMet;Leu;TJrSerThrThrSerTipTyrT>rTip;PheValBb;Leu在本發(fā)明中包含的取代也可能是"非保守的"，即肽中的氨基酸殘基被取代為具有不同性質(zhì)的氨基酸，例如來(lái)自不同組的天然存在的氨基酸(例如將帶電荷的或疏水性氨基酸取代為丙氨酸)，或可選擇的，天然存在氨基酸被非常規(guī)氨基酸取代。這里使用的術(shù)語(yǔ)"類(lèi)似物"是指與本文的多肽或核酸保持相同的結(jié)構(gòu)或功能(例如與受體結(jié)合能力)的組合物，例如來(lái)自不同生物體的相同基因。類(lèi)似物的例子包括模擬物或擬肽、肽、核酸、小分子和大分子有機(jī)或無(wú)機(jī)化合物，以及本文的多肽或核酸的衍生物和變體。這些衍生物和變體是指與天然存在的多肽和核酸的不同在于一個(gè)或多個(gè)氨基酸或核酸缺失、增加、取代或側(cè)鏈修飾的肽和核酸。在一些實(shí)施方案中，肽類(lèi)似物是其中一個(gè)或多個(gè)氨基酸經(jīng)過(guò)側(cè)鏈修飾的肽。本發(fā)明中涉及的側(cè)鏈修飾的例子包括氨基基團(tuán)的修飾，例如與醛反應(yīng)然后用NaBH4還原的還原烷基化；與乙酰亞胺酸曱酯的胺化反應(yīng)；與醋酸酐的?；磻?yīng)；氨基與氰酸酯的甲氨?；磻?yīng)；氨基與2,4,6-三硝基苯磺酸(TNBS)的三硝基千基化反應(yīng)；氨基與琥珀酸酐和四氬鄰苯二曱酸酐的?；磻?yīng)；賴(lài)氨酸與吡噴醛-5-磷酸反應(yīng)然后用NaBHU還原的吡P多化反應(yīng)(pyridoxylation)。在一些實(shí)施方案中，肽類(lèi)似物是，其中精氨酸殘基的胍基通過(guò)與例如2,3-丁二酮、苯曱酰曱醛和乙二醛形成雜環(huán)縮合產(chǎn)物而被修飾；羧基的修飾是通過(guò)碳二亞胺活化，通過(guò)o-?；愲逍纬桑S后衍生化，例如，生成相應(yīng)的酰胺；巰基可以通過(guò)諸如4吏用石典乙酸或石典乙酰胺進(jìn)行羧甲基化反應(yīng)的方法來(lái)修飾；過(guò)氧甲酸氧化成為磺基丙氨酸；與其它的硫代化合物形成混合的二硫化物；與馬來(lái)酰亞胺、馬來(lái)酸酐或其它取代的馬來(lái)酰亞胺反應(yīng)；采用4-氯汞苯曱酸、4-氯汞苯磺酸、苯汞氯、2-氯汞-4-硝基酚以及其它汞劑形成汞衍生物；在堿性pH條件下與氰酸酯的曱氨?；磻?yīng)。在本文的任何類(lèi)似物中，半胱氨酸殘基的任何修飾優(yōu)選不影響肽形成必要的二硫鍵的能力。在一些實(shí)施方案中，肽類(lèi)似物包含通過(guò)例如用N-溴代琥珀酰亞胺氧化或用2-羥基-5-硝基節(jié)溴或卣化磺酸苯(sulphenylhalide)將"引哚環(huán)烷基化而修飾的色氨酸殘基；酪氨酸殘基用四硝基曱烷硝化處理形成3-硝基酪氨酸衍生物；組氨酸殘基的咪唑環(huán)修飾采用硪乙酸衍生物的烷基化反應(yīng)或焦碳酸二乙酯的N-乙氧羰基化反應(yīng)(N-carbethoxylation)來(lái)完成；脯氨酸殘基例如通過(guò)4-位鞋基化作用而修飾；糖基化變體，從一個(gè)完全非糖基化的分子到修飾的糖基化分子；和在不同宿主細(xì)胞內(nèi)表達(dá)重組分子導(dǎo)致糖基化模式的改變本文的術(shù)語(yǔ)"拮抗劑"是指能抑制生物活性的化合物、分子或試劑。拮抗劑分子的例子包括但不局限于，肽、小分子、抗體、反義核酸、siRNA核酸以及其它結(jié)合劑。術(shù)語(yǔ)"抗體"廣義地應(yīng)用，具體包括，例如，多克隆抗體，單克隆抗體(mAbs)(包括激動(dòng)劑、拮抗劑和中和抗體)，嵌合抗體，具有單表位和多表位特異性的抗體組合物，單鏈抗體，抗-獨(dú)特型(抗-Id)抗體，可以以可溶解的或結(jié)合的形式標(biāo)記的抗體，免疫球蛋白的聚合物和偶聯(lián)物，以及它們的片段、區(qū)域或衍生物(例如單獨(dú)的重鏈、輕鏈、Fab、F(ab')2、Fabc和Fv)。例如，抗體片段可以通過(guò)用例如胃蛋白酶或木瓜蛋白酶等酶對(duì)抗體進(jìn)行酶剪切來(lái)制備。抗體聚集物、聚合物和偶聯(lián)物可以通過(guò)多種方法產(chǎn)生，例如通過(guò)熱處理，與例如戊二醛等物質(zhì)反應(yīng)，與免疫球蛋白結(jié)合分子反應(yīng)，抗體的生物素化作用和隨后與鏈親合素和抗生物素蛋白反應(yīng)。這里使用的術(shù)語(yǔ)"單克隆抗體"是指從基本均質(zhì)的一組抗體中獲得的抗體，即除了可能會(huì)存在少量自然發(fā)生的突變，該群體的單個(gè)抗體是相同的。術(shù)語(yǔ)"抗原"包括單價(jià)和多價(jià)抗原。多價(jià)抗原是可能同時(shí)結(jié)合一個(gè)以上免疫球蛋白的分子或分子復(fù)合物，而單價(jià)抗原在每一特定時(shí)間內(nèi)只能結(jié)合一個(gè)抗體。半抗原通常是指本身沒(méi)有免疫原性但是通常與用于免疫的載體結(jié)合的分子。當(dāng)談及組合物時(shí)，本文的術(shù)語(yǔ)"有效量"意味著該組合物引起所希望的作用所必需的量或劑量。在一些具體實(shí)例中，有效劑量是指產(chǎn)生局部止痛作用、抗產(chǎn)熱、開(kāi)花、殺蟲(chóng)、抗癡呆和/或抗炎作用所需要的量。這里使用的術(shù)語(yǔ)"片段"是指組合物的一部分。例如，談及多肽時(shí)，多肽的片段是組成該多肽的一些但不是全部的氨基酸聚合體。多肽片段可能含有高達(dá)親代多肽序列的99%，95%,90%，85%,80%，75%，70%，65%或60%以上。在一些實(shí)施方案中，片段具有3-40，3-30,4-20,或4-10個(gè)親代序列的氨基酸。術(shù)語(yǔ)"基因治療"和"遺傳治療"是指轉(zhuǎn)移異源核酸到患有尋求這種治療的疾病的哺乳動(dòng)物尤其是人的某個(gè)細(xì)胞、靶細(xì)胞。將核酸引入選定的靶細(xì)胞，使異源DNA表達(dá)，產(chǎn)生出其編碼的治療性產(chǎn)物?？晒┻x擇地，異源核酸可以在某種程度上介導(dǎo)編碼治療性產(chǎn)物的核酸的表達(dá)；它能編碼產(chǎn)物例如肽或RNA,在某種程度上直接或間接介導(dǎo)治療性產(chǎn)物的表達(dá)。遺傳治療也可以用于用編碼基因產(chǎn)物的核酸取代有缺陷的基因，或補(bǔ)充由引入它的哺乳動(dòng)物或細(xì)胞產(chǎn)生的基因產(chǎn)物。當(dāng)提到聚合體(例如肽或核酸)時(shí)，術(shù)語(yǔ)"同系物"是指至少具有大約50%序列同一性，優(yōu)選至少55%序列同一性，更優(yōu)選至少60%序列同一性，更優(yōu)選至少65%序列同一性，更優(yōu)選至少70%序列同一性，更優(yōu)選至少75%序列同一性，更優(yōu)選至少80%序列同一性，或更優(yōu)選至少約81%序列同一性，更優(yōu)選至少約82%序列同一性，更優(yōu)選至少約83%序列同一性，更優(yōu)選至少約84%序列同一性，更優(yōu)選至少約85%序列同一性，更優(yōu)選至少約86%序列同一性，更優(yōu)選至少約87%序列同一性，更優(yōu)選至少約88%序列同一性，更優(yōu)選至少約89%序列同一性，更優(yōu)選至少約90%序列同一性，更優(yōu)選至少約91%序列同一性，更優(yōu)選至少約92%序列同一性，更優(yōu)選至少約93%序列同一性，更優(yōu)選至少約94%序列同一性，更優(yōu)選至少約95%序列同一性，更優(yōu)選至少約96%序列同一性，更優(yōu)選至少約97%序列同一性，更優(yōu)選至少約98%序列同一性，更優(yōu)選至少約99%序列同一性并且優(yōu)選具有相同功能的第二種聚合體。例如，一個(gè)與這里任意多肽同源的多肽(例如SEQIDNOs:l-256)優(yōu)選具有至少80%的序列同一性并且具有調(diào)節(jié)線粒體活性的相似功能，或更優(yōu)選作為SEQIDNO:5的激動(dòng)劑或拮抗劑或作為2,6-DHBA的產(chǎn)熱作用的激動(dòng)劑起作用。術(shù)語(yǔ)"分離的，，意味著從其自然狀態(tài)改變；即，如果自然產(chǎn)生，則從其最初的環(huán)境變化或移出，或兩者皆是。例如，當(dāng)在這里使用該術(shù)語(yǔ)時(shí)，天然存在的多核苷酸或在活的動(dòng)物體內(nèi)以天然狀態(tài)存在的多肽不是"分離的"，但是從它天然狀態(tài)下的共存物質(zhì)中分離出來(lái)的相同的多核苷酸或多肽就是"分離的"。例如，對(duì)于多核苦酸，術(shù)語(yǔ)分離的就意味著它從其天然存在的核酸和細(xì)胞中分離出來(lái)。這里使用的術(shù)語(yǔ)"蛋白質(zhì)"、"肽"、"寡肽"或"多肽"是指包括通過(guò)肽鍵連在一起的兩個(gè)或多個(gè)氨基酸的任意組合物。應(yīng)當(dāng)知道，多肽經(jīng)常包含與20種天然存在的氨基酸不同的氨基酸，并且許多氨基酸，包括末端氨基酸，都可以在特定的多肽中或者通過(guò)天然過(guò)程例如糖基化以及其它翻譯后修飾，或者通過(guò)本領(lǐng)域內(nèi)熟知的化學(xué)修飾技術(shù)而被修飾。本發(fā)明的多肽中可能存在的已知的修飾包括但不局限于乙酰化、?；DP-核糖基化、酰胺化、黃酮類(lèi)或血紅素部分的共價(jià)連接、多核苷酸或多核苷酸衍生物的共價(jià)連接、脂質(zhì)或脂質(zhì)衍生物的共價(jià)連接、磷脂酰肌醇的共價(jià)連接、交聯(lián)、環(huán)化、二硫鍵形成、去甲基化、形成共價(jià)交聯(lián)、胱氨酸形成、焦谷氨酸鹽形成、曱?；-羧化、糖化、糖基化、形成糖基磷脂酰肌醇(GPI)膜錨定、羥基化、碘化、曱基化、肉豆蔻?；?、氧化、蛋白水解、磷酸化、異戊烯化、外消旋、硒?；?、硫酸鹽化、轉(zhuǎn)運(yùn)RNA介導(dǎo)的向多肽上添加氨基酸例如精氨?；捅樵诘鞍谆Ｐg(shù)語(yǔ)"蛋白質(zhì)"也包括"人工蛋白質(zhì)"，它是指由交替的肽重復(fù)部分(例如SEQIDNO:l-256)和間隔區(qū)組成的線性或非線性多肽。編碼肽和間隔區(qū)交替重復(fù)部分的DNA構(gòu)建體可以采用本領(lǐng)域內(nèi)已知的方法合成(R6tzschke等人，1997，Proc.Natl.Acad.Sci.USA94:14642-14647)。以上方法允許增加肽的抗原性以及以高水平插入表達(dá)載體內(nèi)。這里使用的術(shù)語(yǔ)"阿片樣物質(zhì)"是指阿片樣受體的所有激動(dòng)劑和拮抗劑，例如]Ll,k，S阿片樣受體以及它們的亞型。關(guān)于阿片樣受體和亞型的討論參見(jiàn)Goodman和Gilman的T7ieP/iannaco/ogZca/5,、o/J^era/7ew"'cs9thed.J.G.HarmanandL.E.LimirdEds.,McGraw-HillNewYork,1996,pp.521-555,該文獻(xiàn)通過(guò)參考引入本文。阿片樣物質(zhì)可以是任何已知的或要發(fā)展的阿片樣受體激動(dòng)劑或拮抗劑。優(yōu)選的阿片樣物質(zhì)與阿片樣受體或k-和5-阿片樣受體相互作用。阿片樣物質(zhì)優(yōu)選阿片樣受體激動(dòng)劑。本文的術(shù)語(yǔ)"生物體"可以是，例如，；微生物(例如病毒或細(xì)菌)，植物(例如農(nóng)作物如大豆、小麥、大麥、水稻、玉米、甘蔗等)，或動(dòng)物。動(dòng)物包括哺乳動(dòng)物(例如畜牧動(dòng)物，驢、山羊、雞、兔、狗、貓、豬、牛、綿羊、馬或靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物)和非哺乳動(dòng)物(如昆蟲(chóng)和鳥(niǎo))。動(dòng)物優(yōu)選是哺乳動(dòng)物，或更優(yōu)選人。本文中用于描述多肽、多核苷酸或其它組合物的術(shù)語(yǔ)"純化的"，是指與在其自然狀態(tài)下通常結(jié)合的一種或多種化合物分離的多肽、多核苷酸或其它組合物。這些其它組合物可以是例如，其它多肽或多核香酸、糖、脂質(zhì)等。術(shù)語(yǔ)"純化的"也可以用來(lái)詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明的單體多肽與寡聚形式例如同或異二聚體、三聚體等的分離。"純化的"也可以用來(lái)詳細(xì)說(shuō)明共價(jià)封閉的(例如環(huán)形的)多核苷酸與線性多核苷酸的分離?；旧霞兊亩嚯幕蚨嗪塑账岬湫偷匕辽俅蠹s50%，60%，70%，80%或90%重量/重量的多肽或多核苷酸樣品，更優(yōu)選至少大約95%，96%,97%,98%,99%或99.5%重量/重量的多肽或多核苷酸樣品。作為優(yōu)選的實(shí)施方案，本發(fā)明的多肽或多核苷酸相對(duì)于異源多肽或多核苷酸分別應(yīng)至少10%,20%,30%,40%,50%，60%，70%,80%,90%，95%,96%,96%，98%，99%或100%純。組合物本文的組合物是基于一類(lèi)在系統(tǒng)發(fā)生上相關(guān)的植物還原酶具有序列SEQIDNOs:245-247的松脂醇-落葉松脂醇還原酶、異黃酮還原酶和苯基香豆?jié)M千基醚還原酶(Gang等人，J.Biol.Chem.，1999,274:7516-7527)，具有序列SEQIDNO:250的人卩-新內(nèi)啡肽-強(qiáng)啡肽前體(前腦啡肽B);具有序列SEQIDNO:253的來(lái)自于擬南芥(Arabidopsisthaliana)(E7M36)的蛋白質(zhì)，Epsinl,來(lái)自于人類(lèi)的具有序列SEQIDNO:254的Epsinl，EPS-15相互作用蛋白1,來(lái)自于人類(lèi)的具有序列SEQIDNO:255的磷脂酰肌醇多聚磷酸鹽5-磷酸酶異構(gòu)體，以及來(lái)自于ssRNA正鏈病毒的具有序列SEQIDNO:256的RNA2多聚蛋白(P2)。SEQIDNO:245是擬南芥苯基香豆?jié)M千基醚還原酶同系物Tpl[北美香柏(Thujplicata)(登記號(hào)AAF64183)],具有序列3AKLLEASLD1DHQGLVDVVKQVDVVISAVSGGLVRHHILDQLKLVEAIKEACJNIKRSE^BFGMDPDVVEDPLEPGMTFIDKRKVRRAIEAATrPYTyVSSNMFAGFFAGSLAQLQDAPRMMPASDKVUYGDGNVKGVYYYEKMARCHLYHHFIKGDLYNFEKSPNATEGTKLYPEVKYTTMDSYMERYLSEQIDNO:246是來(lái)自于擬南芥的松脂醇-落葉松脂醇還原酶(登記號(hào)NM—102944),具有序列MGESKRTBKTRVLWGATGYK5KRTVRACLAEGHETYVLQRPEIGLHEKVQLFLSFKKL(5ARIVEGSFSDflQSLVSAVKLVDVWSAMSGVHPRSHNILVQIJCLVEAIKEAGNVKRFLP犯PGMDPPRMGHALPPGRETFDQKMERQAIEAAGIPYTYVVGACFAAYFAGNLSQMVTIXPPKEKVNiyGDGNVKWFAPEDIXWJCYTAKXLNDPRTLNKTVMRPPDNVLTQLELVQIWEKLTGKELBSITOIAAQDFLANIEQMEIPHQAGIGHFYHIFYEGCLTOHEVGEDEEASSLYPDVKYKRMDmXEMFLSEQIDNO:247是擬南芥異類(lèi)黃酮還原酶同系物(登記號(hào)Z49777)的mRNA，具有序列MA丁EKSKILVIGGTGVIGKFLVEAS農(nóng)GHSTFALVKEATLSD雨GKTVQSFKDL(3VTILHGDLNDHBSLVICAIKQVDVVISTV(3SMQILDQTTKnSAIKEAGNYKR^^EKJVrrVDRTSAVEPAKSAFAGKIQRRTIEAEGIPYTYAVTGCFGGYYLPTLVQFEPGLTSPPRDICVTILGDGNAKAVINKEEDIAAYTKAVBOTRTLNKJLmPSNNTLSMNBimWEKKK3KSI^KTHLPEEQLLKSIQBSPIPINWLSINHAVFVNGDTNISIEPSFGVBASELYPDVKYTSVDEYLSYFASEQIDNO:250是人p-新內(nèi)啡肽-強(qiáng)啡肽前體(前腦啡肽B)(前強(qiáng)啡肽原)，(登記號(hào)P01213)，具有序列MATEKSKILVTOGTGYIGKFLVEASAKA鵬TFALVREATLSDPVKGKTVQSFKDLGVTILHGDLNDHESLVKAIKQVDWISTVGSMQILDQTKnSAIKBAGNVK5￡4￡SBFGyDVI>RTSAVEPAKSAPAGKIQIRRTffiAEGIPYTYAVTGCFGGYYLPTLVQFEPGLTSPPRDKVTILGDGNAKAVINKEEDIAAYTKAVD鵬TLNK3LY3KPSNNTLSMNEIVTLWEKKIGKSLEK:THLPEEQLLKSIQESPrPINVV:LSINHAVFVNGDTNISffiPSFGVEASBLYPDVKYTSVDEYLSYPASEQIDNO:253是來(lái)自于擬南芥的蛋白質(zhì)(E71436),具有序列MVKKIANDVSNKLFPLPKOTGDFVGIEDHIKAIKSILCLESKEAJRlMVGrWGQSGKJKSTKJRALFSQLSSQFHHRAFITYKSTSGSDVSGMKLSWEKBIXSEILGQKDDaDHFGVVEQRLKHKKVLILLDDVdnleflktlvgkaewfgsgsrhvrrq孤qllkahb肌vybvelpsqglalkmisqyafgkdsppddfolafevaelvgslplglsvlgsslkgrdkdbwvkmmprlrndsddkieetlrvgydrlnkk:nrdnvkellbddvgltmladksliritpdgdiemhnlleklgreidrakskqnpakrqfltnfemqewtektgtetvlgirwptvlfstrpixvinbespkgmqiglwskidlpqglvylplklkixkwnycplkislpsitkaeylvnlimkyskleklwegtlplgslkkmdlgcsnnlkeipdlslainleelnlskceslvtlpssiqnaiklrtlycsgvixidlkslegmcnleylsvdwssmearqguylpriakrlwwdycpvkrlpsnfkaeylvelrmensdleklwdgtqplgslkemylhgskylkeipdlslainlerlylfgceslvtlpssiqnatklinldmrdckklesrptdlnlesleyl薦gcpnlknfpaikmgcsyfeelqdrnerovedcfwnknlpagldyldclmrcmpcefrpeyltfldvsgckheklwb(51qihalldgyelaohldgsietnpaptlttnnwsanpqytlwkrqdrlifsaligaisppvqplvsratkasqiwktltntyakssydhikqlrtqikqlkkgtktideyvlshttlldqlailgkpmeheeqverileglpedyktvvdqiegkdntpsrreihekunheakllstaalsssslpmsanvaqqkhhnnnrnnnqnknrtqgntytnnwqpsannksgqkpfkpylgkcqicnvqghsarrcpqlqamqpsssssastfrpwqpranlamgapytannwlldsgarahitsdlnalalhqpyngddvmiadgtslkitktgst:g^nardltlne:vlyvpr)iqknlvsvyrlcntnq:vrsveffpasfqvkdr>rrgtlllqgrtkdelyewpvtnpkatalfttpspkttlsswhsrlghpsssilntliskfslpvsvsasnklacsdcfinkshklppsissikstspleyipsdvwmspilspdnykyylqksqvkstfiafkalvenrfqakirtlysdnggefialreflvsngishltspphtpehn(slserkhrhivetgltlltqasvprjbywpyafaaavylinrmptpvlsmespfqklfgskpnyerlrvfgclcfpwlrpythnkleersrrcvhx3ystqtaylcfdvehkrlytsrhwfdbasfpfsnltsqnslptvtfbqsssplvtpilssssvlpsclssjpctvlhqqqepvttpnsphssqpttspaplsphrsttmdfqvpqptapnengpepeaqsppigplsnpihea啦plpnpnrnptnemfrpaphpkpvkpttntrpnrttvsdashqptapqqnqhnmktraknnikkpntkfsltatlpnrspseptnvtqalkdkkwrfamsdefdaqqrnhtwdlvphesqixvgckwwklkylpngaidkykarlvakgfnqqygvbyaetfspvlkstnrlvldvavkkdweikqldynnaplqgtltkbvymaqppgfidkdrpthvcrlrkaiyglkqaprawymeixqhlfnigfvnslsdaslfiywsdkssidavltslaerjfsikdptdlhyflgieatrtkqglhrmqrkyikdllakhnmadakpvltplptspkltlhggtklndasbyrswgslqylaftrpdiayavnrlsqlmpqptedhwqaakrvlrylagtsthdwagdsddyvstnayviylgknpiswsskkqrgvarssteseyravanaasevkwlcsllsklhirlpirpsifcd鵬atylcanpvfhsrmkhiaidyhfvsnmiqsgalrvshvstodqladaltkplsrahfqsasfkigvrqlppsSEQIDNO:254是Epsin1,即來(lái)自于人類(lèi)的EPS-15相互作用蛋白1(登記號(hào)088339)，具有序列MSTSSLRRQMKMVHNYSEAEIKVREATSNDP衡PSSSUlSEIADLTyNVVAFSEIMSMIWKRLNDHGKNWRHVYKAMTLMEYLIKTGSEEySQQCKENMyAVQTLKDQYVDRDGKDQGYNVKEKAKQLVALLRDEDRLREERAHALKTKEKLAQTATASSAAVGSGPPPBAEQAWPQSSGEBELQLQLALamskeeadqppscgpeddvqlqlalslsreehdkeer1ezgddlrlqmaibeskretggkeesslmDLADWTTPAPPQASDPWGGPASVPTAWVAAAASDPWGAPAVP;PAADPWGGAAFrPASQDPWRPAAPTGPSVDPWGGTPAPAAGEGPTSDPWGSADGGAPVSGPPSSDPWAPAPAFSDPWGGSPAKPSSNGTAVGGH)TEPD鵬Dn)RLRTALPTSGSSTGELBLLAGEVPARSPGAFDMSGVGGSLAESVGSPPPAATPTPTPPTKKTPESJFLGPNAALVDLDSLVSRPGPTPPGAKASNP;g^GAPATGPSVTNMfQPAPPATLTLNQLRLSPVPPVPGAPFmSPLGGGPGLPPMMPP鵬APNTNPFIXSEQIDNO:255是來(lái)自于人類(lèi)的磷脂酰肌醇多聚磷酸鹽5-磷酸酶異構(gòu)體(登記號(hào)NP—000267)，具有序列MEPPLPVGAQPLATVEGMEMKGPLREPCALTLAQRNGQYELnQLHEKEQHYQDIIPINSHFRCVQEAEETLLIDIASNSGCKIRVQGDWIRERRFEIPDEEHCLKPLSAVLAAQKAQSQIXVPEQKDSSSWYqkldtkdkpsyfsgllgfed鵬smnldkkinsqnqptgihejepppppfsvnkmlprekeasnkeqpkvtntmrklfwntqsgqrbglikhilakrekeyvniqterffvgtwnvngqspdsglepwlncdPNPPDnrciGFQELDLSTEAFFVTFBSVKEQEWSMAVBRGLHSKAKYKKVQLVRLVGMMLLIFARKrmsfwpnqtlpqlnimkhewiwgdlnyrlcmpdanevkslinkkdlqrllkfdqlniqrtqk:kafvdfnegeekhptykydskxdrwdssokcrvpawcdrilwrgtnvnqlnyrshmelktsdhkpvsalfhigvkwdbrrybkvfedsvrimdrmends^lels咖fyfenvkfrqlqkekfqisnngqwchfshpklndsqyckpwlraepfegylkpnbtvdisldvyvskdsvtilnsgedkiedilEGASERPLQVPKJEIWIXVDHLFKYACHQEDLFQIPGMQEELQ卿CLDTSIPETIPGSNHSVAEAlLIFLEALPBPVICyELYQRCLDSAYDPRICRQVISQLPRCHRNVPRYLMAFLRELLKFSBYNSVNANMIATLFTSLLLRPPPNLMARQTPSDRQRAIQFIXGFLLGSEEDSEQIDNO:256是來(lái)自于ssRNA正鏈病毒豇豆花葉病毒科的RNA2多聚蛋白(P"(登記號(hào)Q9YK98)，具有序列MSESGNTTSMPGCGRMCALR5TWSKRAFLVACKDGALTSDGRCPQYGCGALVSITKGVQQPKKTASAKWKCLCWVQPARWCEKHSKGPASPNGSVTTKSSNSARAAPAPLPYKKQTCDVWTVGPLELVYPALVSEELPTPVAATPTKVEEVPIPBLPLWLAPAWMVEQPYAATPEVLCLTQREHFAIXKKRLTRKGKLLQRRATHARFEARAALARVRAATQRKVEEVTALVIKGRRILAAHQ1XRELBBVAPLSQAQEQLVASSCAAAAARQEECASFLRRAKAWRKSISATPPVAATAVASKWSATMPWAHLGLSLGGUAVPTLDGTLGAKQWNAKTIATWVLKPWSCVQSVHAKVRDWLHSQPBVGVTNTKVPLVLPEVCLGVLSPPSLSEEIVDNPQETSQSGIWHKBMGVRNIYYFHDDSWETSPEEDENYTYTFSRQCGIPYLLVBGRGAEERKNTILGWDFSLHNDGFBi^P犯EEGYTKELVTPVALEEBDKYSTASSCGFFSLDDVSSAITIQCPGLLSADADVHFFDGPGYRCSSKPRDFRPPWRGCDYESRVKASIQRKIENPLQEKJFrrVLREKRKKNKKKBFHSFSACFAPKRKQIQWPPTPNEMVNEWEEYCIAQAWLPFBWVTDEIBDVTPLYPGGRJDYNCNSQLLFPLAPLSTVYCDDSCFHPNDffWTTDGNGKHERLSPQFVLPDWMVHRVTRQLPQHLYDLGIGDLTCNSGYQAENLQE邁QERMEDRSEEKPVPSIDnjSKLSKRSTKVK(3AGENRYADRHSLTEKAIFHQPGALSJRMRSGKEKTIVAANHNSDQISVRMAECGEPVFTPLPRMSDBMLRKFLEKGLGSTSTVALDIGIQSHIPQGMPTVAFVNVMDTRIEDPLYSSLCGSYIDLGRDRAKTLCLPLVNFPMSKLAEDVDDVLNGLMLCTHFQDSTKFGVGKPAFQYGTLEFQBPKPSAYSDFSRVKDWDAIAKQQNTPNDRILA鵬VLGAVSQAYNQALPVFKSVELVAPPKRKPWATFQNPTTLGRSNTTRSFRMPTMDLPRSTGRDAPIPIVHRR]SiNNDVHFDBATPARFSTCDSGLVADTTLAFAKMYQCKKDAKAGHVLATEDIQBCVFEDNEZVALDWLAHGLASFKYDLQLTVDSNPFVGVTLGrrVDAFDRLLPQISDEVIAVPLAFQLPTYLFPISKKGTFTQTIDFAAIAGYNFFPHVAAFGRPKirVYIVSDJNDLPASDTWMCLVBLHMTRLESSTLACSPTLVLPQAFGGDLPLDLmGPYTFPLGGGTKRLSTSLDIGTSTTTVSGWRTVSPAAYALFLQGHGGSLVGEWHTGSAAVSCALHLCISFGGAPFTLEEALVFPOFRLPSaBGKHnKVQTPYGRLSTLTPDCALYVYLAGGMAVAPMSVPYQFCIHLERLVDDGAPPimGLIREFNWATINNPKSDDITFAIPARLSDLVLTCGDVTMSTNPLALLIGSCGFFRGNLTVVLBWATFLKAGDKECJKAKQIRYLMNVELDENFELYGRTDPLKNTAPAFASTSSAPNES來(lái)自于SEQIDNOs:245-247的阿片樣肽包括SEQIDNOs:1-24和50-152的肽。已知的來(lái)自于SEQIDNO:250的阿片樣肽是卩_新內(nèi)啡肽(SEQIDNO:16);強(qiáng)啡肽A(SEQIDNO:19);腦啡肽原(leumorphin)(SEQIDNO:249);Rimorphin(SEQIDNO:248);亮氨酸腦啡肽(SEQIDNO:15)。另夕卜，SEQIDNO:1也來(lái)自于SEQIDNO:250和253-256。這些肽突出顯示在以上的序列表中。在一些實(shí)施方案中，本文的組合物是來(lái)自于以上基因序列的合成肽或是以上基因序列的片段。這些肽片段包括具有如下氨基酸序列的片段，該序列包含、基本上由、或由SEQIDNOs:1-14,50-152和248-249組成，包括它們的同系物和類(lèi)似物。當(dāng)本發(fā)明的多肽包含任意以上肽序列時(shí)，它的C-末端或N-末端的額外氨基酸殘基可以來(lái)自于以上任意基因序列或與以上基因序列同源或類(lèi)似的任意序列。例如，SEQIDNO:1來(lái)自于SEQIDNO:250以及SEQIDNO:246。因此，在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及來(lái)自于SEQIDNO250的5-mer，例如KFLPS或FLPSI,或來(lái)自于SEQIDNO246的5-mer,例如RFLPS或FLPSE。在本文的任何實(shí)施方案中，多肽可以是3-mer、4畫(huà)mer、5-mer、6-mer、7-mer、8-mer、9-rner、10畫(huà)mer、ll-mer、12國(guó)mer、13-mer、14-mer、15-mer或更大的多肽，但是優(yōu)選可達(dá)40、30、20或10個(gè)氨基酸長(zhǎng)度。為了克服進(jìn)入細(xì)胞后馬上降解的弱點(diǎn)，可以使用本文的任意多肽的反向序列(包括或不包括D-氨基酸)，尤其是包含、基本上由、或由SEQIDNOs:1-152和245-256組成的多肽。這些反向序列包括SEQIDNOs:153-244。這些反向的多肽可以保持基本上相同的功能(例如減輕疼痛M旦是可以耐受降解。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，組合物包含由SEQIDNOs:1-14,50-152,248-249,或更優(yōu)選SEQIDNOs:1，2和15或它們的同系物、類(lèi)似物或片段組成的多肽。在人和植物體內(nèi)都能找到SEQIDNOs:1和2的序列。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及SEQIDNO:3以及SEQIDNO:3的各種片段,例如SEQIDNOs:2-14。在一些實(shí)施方案中，本文的組合物包括具有與以上任意氨基酸序列反向的氨基酸序列的肽，例如SEQIDNOs:153-244。在一個(gè)方面，本發(fā)明涉及以上合成的肽以及來(lái)自于松脂醇-落葉松脂醇還原酶、異黃酮還原酶和苯基香豆?jié)M千基醚還原酶的所有其它肽片段和衍生物。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及來(lái)自于松脂醇-落葉松脂醇還原酶的肽片段，其長(zhǎng)度在3-50,3-40,3-30,3-20或3-10個(gè)氨基酸之間。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及來(lái)自于異黃酮還原酶的肽片段，其長(zhǎng)度在3-50,3-40，3-30,3-20或3-10個(gè)氨基酸之間。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及來(lái)自于苯基香豆?jié)M千基醚還原酶的肽片段，其長(zhǎng)度在3-50,3-40,3-30,3-20或3-10個(gè)氨基酸之間。優(yōu)選地，這些肽至少具有一個(gè)苯丙氨酸或至少兩個(gè)苯丙氨酸。在一些實(shí)施方案中，這些肽包含Phe-Leu-Pro-Ser序列。本文涉及任何肽的正向和反向序列。SEQIDNOs:152-244是SEQIDNOs:1-14和50-151的反向序列。在另一方面，本發(fā)明涉及編碼以上任意肽的核酸以及特異性結(jié)合以上任意肽的抗體。在一些實(shí)施方案中，以上組合物(例如肽)可以用于調(diào)節(jié)或提高阿爾茨海默病肽AI31-42—SEQIDNO:49的作用。在一些實(shí)施方案中，以上組合物(例如肽)可以用于調(diào)節(jié)或提高已知阿片樣肽SEQIDNOs:15-48，248-249的作用。在一些實(shí)施方案中，以上組合物(例如肽)可以用于產(chǎn)生一個(gè)文庫(kù)，來(lái)分析調(diào)節(jié)線粒體活性的化合物和組合物的功能。在一些實(shí)施方案中，以上組合物(例如肽)可以用于篩選不同線粒體活性的拮抗劑、激動(dòng)劑以及調(diào)節(jié)劑。i.本發(fā)明涉及包含、基本上由、或由一種或多種多肽組成的組合物，該多肽包含、基本上由、或由選自SEQIDNOs:1-244，248-249,以及以上序列的反向序列的氨基酸序列組成，和它們的任意同系物、類(lèi)似物、鹽、前藥、片段、代謝物和組合。優(yōu)選地，本文的組合物包含具有含SEQIDNOs1-14或50-244,248-249的氨基酸序列的多肽，或基本上由具有包含SEQIDNOs:1-14或50-244,248-249的氨基酸序列的多肽組成，或由具有包含SEQIDNO:1-14或50-244，248-249的氨基酸序列的多肽組成，或包含SEQIDNOs:1-2，或基本上由SEQIDNOs:l-2組成，或由SEQIDNOs:1-2組成，或包含SEQIDNO:1,或基本上由SEQIDNO:1組成，或由SEQIDNO:l組成。在一些實(shí)施方案中，組合物包含多于1、2、3、4和5個(gè)的上述多肽。本文的多肽可以通過(guò)本領(lǐng)域內(nèi)所知的任意合成方法制備(合成法合成或采用重組DNA^支術(shù))。在一些實(shí)施方案中，它們可以在N-末端包括一個(gè)額外的曱硫氨酸(例如SEQIDNO:105，MFAGYFAG),或者可以向其添加N-末端曱碌^氨酸。在一些實(shí)施方案中，本文的多肽具有可達(dá)大約100,95，90，85，80,75，70,65，60,55，50,45,40,35,30,25，20,19,18，17,16，15,14,13,12,11，10,9,8，7,6,5或更優(yōu)選4個(gè)氨基酸殘基；或至少大約3，4，5,6,7，8,9,10，11,12,13,14，15,16，17,18,19,20,25，30,35，40,45或50個(gè)氨基酸殘基；或大約在2-50，2-40,2-30或2-10個(gè)氨基酸殘基之間。在一些實(shí)施方案中，本文的多肽具有可達(dá)500，000，100,000，75,000,50，000,15，000，14,000,13,000，12，000,11,000，10,000,9，000,8，000,7，000,6，000,5，000，4，000，3,000，2，000,1,000，900,800,700,600,500，400，300或200道爾頓。在一些實(shí)施方案中，本文的多肽具有200-200，000，300-100,000，400-50,000或500-1000道爾頓。本文的多肽優(yōu)選是分離的，使它不含通常在體內(nèi)與其相關(guān)的其它化合物或分子。例如，本發(fā)明的分離的肽可以組成包含它的樣品的至少大約50%,更優(yōu)選大約55%，更優(yōu)選大約60%,更優(yōu)選大約65%，更優(yōu)選大約70%,更優(yōu)選大約75%，更優(yōu)選大約80%,更優(yōu)選大約85%,更優(yōu)選大約90%，更優(yōu)選大約95%，更優(yōu)選大約99%w/w。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的多肽是純化的。在一些實(shí)施方案中，本文的多肽為了緩慢釋放而被修飾或改變。這些^f奮飾可以包括一個(gè)或一個(gè)以上、2個(gè)或2個(gè)以上、3個(gè)或3個(gè)以上、4個(gè)或4個(gè)以上氨基酸殘基從L-氨基酸殘基到D-氨基酸殘基的取代。在一些實(shí)施方案中，多肽中至少大約10%,20%，30%，40%,50%,60%,70%，80%，90%或1000/o的殘基是D-氨基酸。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的多肽包括一個(gè)或多個(gè)翻譯后修飾，例如N-連接的或O-連接的糖鏈，N-末端或C-末端加工，化學(xué)部分與氨基酸骨架的連接，N-連接的或O-連接的糖鏈的化學(xué)修飾，和原核宿主細(xì)胞表達(dá)導(dǎo)致的N-末端甲硫氨酸殘基的增加或刪除。多肽也可以用可4全測(cè)的標(biāo)記修飾，例如酶、熒光素、同位素或親和標(biāo)記，以允許檢測(cè)和分離該多肽。本發(fā)明也提供本發(fā)明多肽的化學(xué)修飾的4汙生物，它們可以具有另外的優(yōu)勢(shì)，如增強(qiáng)的多肽溶解性、穩(wěn)定性和循環(huán)時(shí)間，或降低的免疫原性。參見(jiàn)美國(guó)專(zhuān)利號(hào)4,179,337?？梢赃x擇用于衍生的化學(xué)部分。參見(jiàn)美國(guó)專(zhuān)利號(hào)4,179,337,將其全部?jī)?nèi)容通過(guò)參考引入本文。用于衍生的化學(xué)部分可以選自水溶性聚合物，如聚乙二醇(PEG)、共聚物、羧曱基纖維素、葡聚糖、聚乙烯醇等。這些衍生化可以發(fā)生在分子內(nèi)隨機(jī)的位置上，或在分子內(nèi)預(yù)先確定的位置上，并且可以包括一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或多個(gè)附著的化學(xué)部分。例如，在一些實(shí)施方案中，用于衍生化的化學(xué)部分可以是任意分子量的聚合物，可以是具有分支或沒(méi)有分支的。如果PEG用于衍生化，為便于操作和生產(chǎn)，優(yōu)選的分子量是大約1kDa到大約100kDa之間("大約"表明在制備PEG過(guò)程中，一些分子會(huì)比所述分子量重一些，一些會(huì)輕一些)。其它大小也可以使用，取決于所需的治療作用(例如，所需持續(xù)釋放的時(shí)間，(如果有的話)對(duì)生物活性的影響，處理的難易程度，抗原性缺乏程度，以及其它已知的PEG對(duì)治療性多肽或類(lèi)似物的作用)。考慮到對(duì)多肽的功能或抗原結(jié)構(gòu)域的作用，PEG分子(或其它化學(xué)部分)應(yīng)當(dāng)附著在多肽上。對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，可以利用許多附著方法，例如EP0401384(偶聯(lián)PEG到粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)上)，Malik等,(1992)，Exp.Hematol.20:1028-1035。這篇文章才艮道了采用三氟代乙烷磺酰氯(tresylchloride)對(duì)粒細(xì)胞/巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)的聚乙二醇化，它的全部?jī)?nèi)容引入作為參考。例如，PEG可以通過(guò)反應(yīng)性基團(tuán)如自由氨基或羧基與氨基酸殘基共價(jià)結(jié)合。反應(yīng)性基團(tuán)是那些活化的PEG分子能夠與之結(jié)合的基團(tuán)。具有自由氨基的氨基酸殘基包括賴(lài)氨酸殘基和N-末端氨基酸殘基；具有自由羧基的氨基酸殘基包括天冬氨酸殘基、谷氨酸殘基和C-末端氨基酸殘基。巰基也可以用作連接PEG分子的反應(yīng)性基團(tuán)。優(yōu)選的治療目的是在氨基處連接，例如在N-末端或賴(lài)氨酸基團(tuán)處連接。本文的多肽可以在N-末端進(jìn)行化學(xué)修飾。采用PEG作為本發(fā)明組合物的一個(gè)說(shuō)明，可以從多種PEG分子中選擇(根據(jù)分子量、分支等)，選擇PEG分子與多肽分子在反應(yīng)混合物中的比例，要進(jìn)行的聚乙二醇化反應(yīng)的類(lèi)型，以及獲得選擇的N-末端聚乙二醇化的多肽的方法。獲得N-末端聚乙二醇化的制品的方法(即，如果需要，將該部分與其他單聚乙二醇化的部分分離)可以通過(guò)從聚乙二醇化的多肽分子群體中純化N-末端聚乙二醇化的物質(zhì)。N-末端選擇性的多肽化學(xué)修飾可以通過(guò)還原烷基化反應(yīng)，該反應(yīng)利用了在特定多肽中可用于衍生的不同類(lèi)型伯胺基團(tuán)(賴(lài)氨酸相對(duì)于N-末端)的不同反應(yīng)性。在適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)條件下，包含羰基的聚合物對(duì)多肽在N-末端處進(jìn)行了基本上選擇性的衍生化。在本文的任意實(shí)施方案中，本發(fā)明的多肽可以在N-末端進(jìn)行修飾。N-末端修飾的例子包括N-末端曱硫氨酸、N-末端信號(hào)肽或前序列。N-末端曱硫氨酸可以用于多肽的重組表達(dá)。"信號(hào)序列"或"前序列"是指與本文的多肽(例如，氨基酸序列SEQIDNOs:1-244,248-249或它們的任意同系物或類(lèi)似物)的N-末端部分連4妻的、參與多肽分泌的任意氨基酸序列。在這里術(shù)語(yǔ)"前序列，，用于指與本文的多肽的成熟形式(例如氨基酸序列SEQIDNOs:1-244,248-249或它們的任意同系物或類(lèi)似物)連接的氨基酸序列，當(dāng)除去"前序列"時(shí)導(dǎo)致出現(xiàn)多肽的"成熟"形式(例如氨基酸序列SEQIDNOs:1-244,248-249或它們的任意同系物或類(lèi)似物)。優(yōu)選地，前序列自動(dòng)剪切或被天然存在的酶剪切，在成熟多肽需要激活的區(qū)域可以發(fā)現(xiàn)這些酶。在一些實(shí)施方案中，本文的多肽包括一個(gè)或多個(gè)保守取代。這些取代選自表I。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員也知道其它已知的保守取代。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的多肽經(jīng)修飾后更耐受蛋白水解。例如，包含、基本上由、或由SEQIDNOs:1-244,248-249的(或編碼的)氨基酸序列(以上任意序列在N-末端具有甲硫氨酸)組成的多肽，或其任何同系物、類(lèi)似物或片段可以包括一個(gè)或多個(gè)肽鍵，其中-CONH-肽鍵被修飾并被取代為不可切割的鍵，例如，(CH2NH)還原的鍵、(NHCO)逆反式鍵、(CH2—O)亞甲基-氧鍵、(CH2—S)硫亞曱基鍵、(CH2CH2)碳鍵、(CO—CH2)乙酰亞甲基鍵、(CHOH—CH2)羥基亞乙基鍵、(N-N)鍵、E-烯烴鍵或-CH—CH-雙鍵。在一些實(shí)施方案中，本文的多肽序列用它的反向序列來(lái)構(gòu)建從而防止降解。反向序列的例子包括SEQIDNOs:153-244。2.核酸本發(fā)明也提供編碼本文的任意多肽的核酸。例如，在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及編碼多肽的核酸序列，該多肽包含、基本上由、或由選自SEQIDNOs:1-256，或選自SEQIDNOs:1-244，248-249，或選自SEQIDNOs:1-14或50-244,248-249,或選自SEQIDNOs:1,2和15，或更優(yōu)選SEQIDNO:1的氨基酸序列(以上任意序列在N-末端具有曱硫氨酸)或它們的片段、同系物或類(lèi)似物組成。例如，本發(fā)明提供了包含、基本上由、或由如下序列組成的多核脊酸序列[SEQIDNO:251:tttctgccctea];SEQIDNO:252:tttctgcccteagaatttggagtagacgtagacaga]，或其它編石馬本發(fā)明的肽的才亥酸序列，包括密碼子簡(jiǎn)并性允許的所有核酸序列，密碼子簡(jiǎn)并性是允許核苷酸序列變化而不影響所編碼多肽的氨基酸序列的遺傳密碼趨異。因此，本發(fā)明涉及編碼這里列出的所有或相當(dāng)一部分氨基酸序列的任意核酸序列。本文的任意核香酸序列優(yōu)選為分離的和/或純化的。本發(fā)明也包括含有這里描述的一種或多種核苷酸序列的重組構(gòu)建體。這些構(gòu)建體包括載體，例如質(zhì)?；虿《据d體，本發(fā)明的核酸序列以正向或反向的方向插入到該載體中。在該實(shí)施方案一個(gè)優(yōu)選的方面中，構(gòu)建體進(jìn)一步包括調(diào)節(jié)序列，包括，例如，與序列可操作連接的啟動(dòng)子。本領(lǐng)域技術(shù)人員知道大量合適的載體和啟動(dòng)子，它們可以購(gòu)買(mǎi)獲得。Sambrook等也描述了用于原核和真核宿主的合適的表達(dá)和克隆載體(2001,Afo/ecw/arC/ow/打g:爿丄a6orator少M(fèi)(tmwa/,ColdSpringHarborPress)。這種表達(dá)載體的例子包括染色體、非染色體和合成的DNA序列，例如，猿猴病毒40(SV40)的衍生物；細(xì)菌質(zhì)粒；噬菌體DNA;桿狀病毒；酵母質(zhì)粒；質(zhì)粒和噬菌體DNA、病毒DNA(例如痘苗病毒、腺病毒、禽痘病毒和偽狂犬病病毒)的組合衍生的載體。盡管如此，可以使用任何其它的載體，只要它在宿主細(xì)胞中可以存活并復(fù)制。適當(dāng)?shù)暮怂嵝蛄锌梢越?jīng)過(guò)多種過(guò)程插入載體中。一般來(lái)說(shuō)，通過(guò)本領(lǐng)域熟知的程序，將編碼本文的多肽的核酸序列插入適當(dāng)?shù)南拗苾?nèi)切酶位點(diǎn)。本領(lǐng)域技術(shù)人員知道這種程序和相關(guān)的亞克隆程序。在表達(dá)載體中的核酸序列優(yōu)選有效地連接于適當(dāng)?shù)霓D(zhuǎn)錄控制序列(啟動(dòng)子)來(lái)指導(dǎo)mRNA合成。這些啟動(dòng)子的例子包括逆轉(zhuǎn)錄病毒長(zhǎng)末端(LTR)或SV40啟動(dòng)子，大腸桿菌lac或trp啟動(dòng)子，噬菌體入PL啟動(dòng)子，以及其它原核或真核細(xì)胞或它們的病毒中已知控制基因表達(dá)的啟動(dòng)子。表達(dá)載體也包含用于翻譯起始的的核糖體結(jié)合位點(diǎn)和轉(zhuǎn)錄終止子。載體也可以包括用于擴(kuò)增表達(dá)的適當(dāng)序列。另外，表達(dá)載體優(yōu)選包括一種或多種選擇性標(biāo)志基因來(lái)提供用于選擇被轉(zhuǎn)化宿主細(xì)胞的表型性狀，例如用于真核細(xì)胞培養(yǎng)的二氫葉酸還原酶或新霉素抗性，或例如在大腸桿菌中的四環(huán)素或氨千青霉素抗性。包含如上所述的適當(dāng)核酸序列以及適當(dāng)啟動(dòng)子或控制序列的載體，可以用來(lái)轉(zhuǎn)化適當(dāng)?shù)乃拗?，從而允許宿主細(xì)胞表達(dá)本文的肽(例如SEQIDNOs:1-256,更優(yōu)選SEQIDNOs:1-24,50-244和248-249,或更優(yōu)選SEQIDNOs:1-2,或更優(yōu)選SEQIDNO:1)。這些載體可以用在基因治療中。適當(dāng)?shù)谋磉_(dá)宿主的例子包括細(xì)菌細(xì)胞，例如，大腸桿菌、鏈霉菌、鼠傷寒沙門(mén)氏菌；真菌細(xì)胞，例如酵母；昆蟲(chóng)細(xì)胞，例如果蠅和草地夜蛾(Spodopterafrugiperda)(Sf9);動(dòng)物細(xì)胞，例如CHO、29COS、HEK293或Bowes黑素瘤；腺病毒；植物細(xì)胞等?；诒疚牡慕虒?dǎo)，本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠選擇適當(dāng)?shù)乃拗?。本發(fā)明并不受所使用的宿主細(xì)胞所限制。因此，在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及生產(chǎn)止痛肽的方法，包括用包含編碼肽的核普酸序列的表達(dá)載體轉(zhuǎn)染宿主細(xì)胞，該肽包含、基本上由、或由以下序列組成SEQIDNOs:1-244，248-249的(或編碼的)氨基酸序列，或在N-末端具有曱硫氨酸的上述任意序列，或它們的任意止痛片段，或它們的任意同系物或類(lèi)似物。然后在合適的條件下培養(yǎng)這些宿主細(xì)胞，從而表達(dá)這些肽。本發(fā)明進(jìn)一步涉及采用編碼本文的一種或多種多肽(例如SEQIDNOs:1-256，更優(yōu)選SEQIDNOs:1-24,50-244和248-249，或更優(yōu)選SEQIDNOs:l-2,或更優(yōu)選SEQIDNO:l)的核酸或它們的同系物或類(lèi)似物進(jìn)行的基因治療。優(yōu)選地，這些基因治療是輩巴向的。耙向基因治療包括使用在系統(tǒng)給藥后能夠靶向特定的器官或組織的載體(器官和腫瘤導(dǎo)靶肽)。載體由抗生物素蛋白和單克隆抗體與受體共價(jià)連接組成。例如，為了轉(zhuǎn)運(yùn)到大腦，嵌合肽被單生物素化，成為藥物轉(zhuǎn)運(yùn)載體。載體由抗生物素蛋白和OX26單克隆抗體與轉(zhuǎn)鐵蛋白受體共價(jià)連接組成。由于大腦毛細(xì)血管內(nèi)高濃度的轉(zhuǎn)鐵蛋白受體，OX26靶向至大腦并且經(jīng)過(guò)受體介導(dǎo)的胞轉(zhuǎn)作用通過(guò)血腦屏障(Bickel等，1993,Proc.Nat.Acad.Sci.90:2618-2622)。另一個(gè)例子是載體介導(dǎo)的阿片樣肽向大腦的輸送(NIDAResMonogr.1995,154:28-46)。在一些實(shí)施方案中，這些核酸用于產(chǎn)生轉(zhuǎn)基因植物或動(dòng)物，其中轉(zhuǎn)基因植物或動(dòng)物對(duì)于本發(fā)明的多核苷酸而言是轉(zhuǎn)基因的，并且表達(dá)本發(fā)明的多肽。為了把編碼一種或多種本發(fā)明肽的核酸引入植物細(xì)胞內(nèi)，引入過(guò)程可以通過(guò)傳統(tǒng)的基因工程才支術(shù)實(shí)施，例如，土壤桿菌感染、電穿孔進(jìn)入原生質(zhì)體、基因槍方法等。在一些實(shí)施方案中，以上的核酸與第二個(gè)核酸序列或基因一起引入。在一些實(shí)施方案中，第二個(gè)核酸序列可以作為啟動(dòng)子等。優(yōu)選地，被引入植物細(xì)胞內(nèi)的核酸整合到具有選擇性標(biāo)記基因的載體中。例如，編碼SEQIDNOs:1-256，更優(yōu)選SEQIDNOs:1-24，50-244和248-249,或更優(yōu)選SEQIDNOs:1-2,或更優(yōu)選SEQIDNO:1的核酸，或它們的同系物或類(lèi)似物，能被整合到一種這樣的載體(例如pGEM-T和pBIN二元載體)中。載體然后通過(guò)同源重組進(jìn)入植物細(xì)胞的染色體(Fraley等，1983，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，80;4803)。4兆選表達(dá)該核酸的植物細(xì)胞?？蛇x擇地，核酸可以在載體中被引入到植物細(xì)胞內(nèi)，在該載體中該核酸與啟動(dòng)子和任選的終止子有效連接，該啟動(dòng)子和終止子在植物細(xì)胞中都能起作用。在植物細(xì)胞中起作用的啟動(dòng)子的非限制性的例子包括來(lái)自于T-DNA的組成型啟動(dòng)子，例如胭脂氨酸合酶基因啟動(dòng)子，章魚(yú)氨酸合成酶基因啟動(dòng)子等，來(lái)自于植物病毒的啟動(dòng)子，例如來(lái)自于花椰菜花葉病毒的19S和35S啟動(dòng)子等，誘導(dǎo)型啟動(dòng)子，例如苯丙氨酸氨解酶基因啟動(dòng)子，查耳酮合酶基因啟動(dòng)子，與發(fā)病機(jī)理相關(guān)的多肽基因啟動(dòng)子等。在植物細(xì)胞中起作用的終止子的非限制性的例子包括來(lái)自于T-DNA的終止子，例如胭脂氨酸合酶終止子，來(lái)自于植物病毒的終止子，例如來(lái)自于大蒜病毒GV1、GV2的終止子等。引入這些核酸的植物細(xì)胞包括植物組織、整個(gè)植物、培養(yǎng)的細(xì)胞、種子等。引入基因的植物種的例子包括雙子葉植物，例如煙草、棉花、油菜籽、甜菜、擬南芥、蕓莒、亞麻、向日葵、馬鈴薯、紫花苜蓿、萵苣、香蕉、大豆、豌豆、豆莢(legume)、松樹(shù)、白楊、蘋(píng)果、葡萄、柑桔水果、堅(jiān)果等；單子葉植物，例如玉米、水稻、小麥、大麥、黑麥、燕麥、高粱、甘蔗、草等。也可以將第二個(gè)基因引入到這些植物細(xì)胞中。表達(dá)一種或多種本文的多肽或其同系物的轉(zhuǎn)化植物細(xì)胞可以如下獲得在選擇性培養(yǎng)基中培養(yǎng)已轉(zhuǎn)入基因的細(xì)胞，該選擇性培養(yǎng)基對(duì)應(yīng)于與基因座連接的選擇性標(biāo)記，例如，包含細(xì)胞生長(zhǎng)抑制劑的培養(yǎng)基等，然后分離能夠在該培養(yǎng)基中生長(zhǎng)的克隆。進(jìn)而，當(dāng)酶活性的改變形式也出現(xiàn)在轉(zhuǎn)化植物細(xì)胞中時(shí)，選擇性培養(yǎng)基應(yīng)當(dāng)還對(duì)應(yīng)于與第二基因座連接的選擇性標(biāo)記?？蛇x擇地，以上轉(zhuǎn)化植物細(xì)胞可以如下選擇在含有提供抗性的除草化合物的培養(yǎng)基中培養(yǎng)已導(dǎo)入基因的植物細(xì)胞，并且分離能夠在該培養(yǎng)基中生長(zhǎng)的克隆。表達(dá)需要的肽的植物可以由如上獲得的轉(zhuǎn)化株細(xì)胞獲得，方法是按照傳統(tǒng)的植物細(xì)胞培養(yǎng)方法，例如，尸/aWMam》w/a"owM(fl冊(cè)a/，M"/zod/orPrcxi腦7zgrraw，m'cP/a塗,1996，UCHIMIYA，KodanshaScientific中描述的方法，再生整個(gè)植物。這樣，可以得到轉(zhuǎn)化的植物，例如植物組織、整個(gè)植物、培養(yǎng)的細(xì)胞、種子等。例如，表達(dá)編碼所需肽的基因的水稻和擬南芥具有如下特征(i)耐熱，(ii)抗炎癥，(iii)抗胂瘤活性，或(iv)表達(dá)對(duì)病原體的抗性，或(v)表達(dá)發(fā)育變化，例如按照Expen'mewto/iVofoco/o/Mode/P/awte,i/ceAfotwe-五a廠Oes;s1五d/"'ow，第四章(1996,Supervisors:Shimamoto和Okada,Shujun-sha)描述的方法獲得花朵數(shù)目的增加(例如SEQIDNOs:1-256，更優(yōu)選SEQIDNOs:1-24,50-244和248-249,或更優(yōu)選SEQIDNOs:1-2,或更優(yōu)選SEQIDNO:1,或它們的同系物或類(lèi)似物)，進(jìn)一步，按照該方法，使用基因槍將基因引入大豆不定胚中，得到表達(dá)編碼所需肽的基因的大豆。同樣地，按照Fromm等，1990,Bio/Technol.,8:838中描述的方法，使用基因槍將基因引入玉米不定胚中，可以獲得表達(dá)該基因的玉米。按照Takumi,1995，J.BreedingSoc，44:Extra,1:57中描述的傳統(tǒng)方法，使用基因槍將基因引入無(wú)菌培養(yǎng)的小麥不成熟盾片中，獲得表達(dá)該基因的小麥。同樣地，按照Hagio等，1995，J.BreedingSoc,44;Extra,1:67中描述的傳統(tǒng)方法，使用基因槍將基因引入無(wú)菌培養(yǎng)的大麥不成熟盾片中，可以獲得表達(dá)編碼以上多肽的基因的大麥。另一個(gè)實(shí)施方案涉及相應(yīng)核酸序列的片段，或它們的互補(bǔ)物，例如，可以用作雜交探針或反義寡核苷酸。這些核酸片段通常具有至少大約10個(gè)核苷酸的長(zhǎng)度，優(yōu)選至少大約20個(gè)核苷酸的長(zhǎng)度，優(yōu)選至少大約30個(gè)核苷酸的長(zhǎng)度，更優(yōu)選至少大約40個(gè)核苦酸的長(zhǎng)度，更優(yōu)選至少大約50個(gè)核苷酸的長(zhǎng)度，其中上下文中出現(xiàn)的"大約"是指所述的核苷酸序列長(zhǎng)度加上或減去該長(zhǎng)度的10%。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及分離編碼本發(fā)明肽(SEQIDNOs:1-256,更優(yōu)選SEQIDNOs:1-24,50-244和248-249,或更優(yōu)選SEQIDN0s:l-2,或更優(yōu)選SEQIDNO:1,或它們的同系物或類(lèi)似物)以及來(lái)自于各種生物體的其同系物或類(lèi)似物的基因或基因片段的方法。這些基因或基因片段可以具有如下特性(i)耐熱，(ii)抗炎癥，(iii)抗腫瘤活性，或(iv)表達(dá)針對(duì)病原體的抗性，或(v)表達(dá)發(fā)育變化，例如花朵數(shù)目的增加。這些基因或基因片段可以通過(guò)進(jìn)行PCR來(lái)鑒別，該P(yáng)CR采用具有所需基因的生物體基因組DNA或cDNA作為模板，使用以核苷酸序列為基礎(chǔ)產(chǎn)生的引物，該引物相應(yīng)于多肽的大致N-末端和C-末端，以擴(kuò)增所需的基因。進(jìn)一步，編碼肽的基因可以從不同生物體(例如，克隆、植物、動(dòng)物等)獲得。例如，首先，通過(guò)從生物體獲得mRNA,并使用該mRNA作為才莫板用反轉(zhuǎn)錄酶合成cDNA,并且把cDNA整合進(jìn)入噬菌體載體(例如ZAPII等)或質(zhì)粒載體(如pUC等)，來(lái)構(gòu)建cDNA文庫(kù)。該cDNA文庫(kù)可以引入大腸桿菌，然后進(jìn)行互補(bǔ)測(cè)試來(lái)選擇包含來(lái)自于所需生物體的所需基因的克隆。進(jìn)一步，為了擴(kuò)增包含至少一部分所需基因的DNA片段，可以采用以上構(gòu)建的cDNA文庫(kù)作為模板，并使用以肽的核苷酸序列為基礎(chǔ)設(shè)計(jì)和合成的引物，進(jìn)行PCR擴(kuò)增。使用這樣獲得的DNA片段作為探針進(jìn)行cDNA文庫(kù)的篩選，以選擇陽(yáng)性克隆。所需的基因，即編碼基本具有(i)到(v)中至少一個(gè)特征的肽的基因，可以通過(guò)測(cè)定所選克隆的核苷酸序列來(lái)證實(shí)。3.抗體在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了能夠與本文的多肽特異性結(jié)合的抗體。例如，本發(fā)明涉及與一種肽特異性結(jié)合的抗體，該肽具有包含、基本上由、或由SEQIDNOs:1-244,248-249，或更優(yōu)選SEQIDNOs:1-14和50-244，或更優(yōu)選SEQIDNOs:1-2,或更優(yōu)選SEQIDNO:1,或在N-末端具有曱硫氨酸的上述任意序列，或它們的任意片段、同系物或類(lèi)似物組成的氨基酸序列。術(shù)語(yǔ)"抗體"包括多克隆抗體、單克隆抗體、它們的片段例如F(ab'》和Fab片段、以及任意重組產(chǎn)生的結(jié)合配偶體。可以采用傳統(tǒng)方法來(lái)制備抗體，例如免疫人或動(dòng)物，如小鼠、大鼠、豚鼠、兔、馬、綿羊、山羊、雞(參見(jiàn)Messerschmid,1996，BlOforum，11:500-502)，隨后分離抗血清；或建立雜交瘤細(xì)胞，隨后純化分泌的抗體；或克隆以及表達(dá)核苦酸序列或其修飾形式，該氨基酸序列編碼負(fù)責(zé)天然抗體與抗原和/或半抗原結(jié)合的氨基酸序列。本發(fā)明的抗體特別是那些能與多肽結(jié)合的抗體，該多肽包含、基本上由、或由選自SEQIDNOs:1-256,更優(yōu)選SEQIDNOs:1-24,50-244和248-29,更優(yōu)選SEQIDNOs:1-24，50-163,248-249,更優(yōu)選SEQIDNOs:1-2,或更優(yōu)選SEQIDNO:1的氨基酸組成。在一些實(shí)施方案中，這些多肽具有少于100個(gè)氨基酸殘基，具有90、80、70、60、50、40、30、20、10、9、8、7、6、5或4個(gè)氨基酸殘基。在一些實(shí)施方案中，這些多肽具有4-100、4-50、4-40、4-30或4-20個(gè)氨基酸殘基。優(yōu)選地，這些抗體選擇性結(jié)合氨基酸序列Phe-Leu-Pro-Ser-Glu-Phe-Gly-Val-Asn-Val-Asn國(guó)Arg(SEQIDNO:2)，或更優(yōu)選氨基酸序列Phe-Leu-Pro-Ser(SEQIDNO:1)。本文的抗體優(yōu)選以大于等于大約104M"、優(yōu)選大約105M"、更優(yōu)選大約106M"、再更優(yōu)選1CTM"的Ka值特異性結(jié)合。采用傳統(tǒng)技術(shù)可以4艮容易地確定結(jié)合配偶體或抗體的親和力，例如Scatchard等，1949(Ann.N.Y.Acad.Sci.51:660)描述的技術(shù)，或Wolff等,1993(CancerRes.53:2560;BIAcore/Biosensor,Piscataway，NJ)描述的表面等離振子共振技術(shù)，這些文獻(xiàn)引入本文作為參考。釆用本領(lǐng)域熟知的程序，可以從很多來(lái)源很容易地產(chǎn)生多克隆抗體，例如，馬、牛、山羊、綿羊、狗、雞、兔、小鼠或大鼠。通常，適當(dāng)偶聯(lián)的本發(fā)明分離的多肽(例如，包含、或基本上由、或由SEQIDNOs:1-244,248-249的(或編碼的)氨基酸序列，或在N-末端具有甲硫氨酸的以上任意序列組成的多肽)典型地通過(guò)胃腸外注射施用于宿主動(dòng)物。使用佐劑(例如弗氏完全或不完全佐劑)可以增強(qiáng)多肽的免疫原性。在加強(qiáng)免疫后，收集少量血清樣本，并檢測(cè)其與多肽的反應(yīng)性?？捎糜谶@種檢測(cè)的各種的測(cè)定法的例子包括在JwWoc/Zw爿丄a60raf07Ma肌a/,HarlowandLane(eds.)，ColdSpringHarborLaboratoryPress,1988中描述的測(cè)定法；以及諸如反電向免疫電泳(CIEP)、放射性免疫測(cè)定(RIA)、放射免疫沉淀法、酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)、斑點(diǎn)印跡法以及夾心法試驗(yàn)等測(cè)定法，例如，參見(jiàn)美國(guó)專(zhuān)利號(hào)4,376,110和4,486,530,或其它本領(lǐng)域已知的相似的測(cè)定法?？梢圆捎檬熘某绦騺?lái)很容易地制備對(duì)于所需多肽抗原(如這里描述的肽)具有特異性的單克隆抗體，例如，O^reWiVoMco/sz>z/mmwwo/ogWiley&Sons,NY，Coligan等人,eds.，1994;美國(guó)專(zhuān)利號(hào)RE32,011,4,902,614,4,543,439和4,411,993;Mowoc/o朋/1980，PlenumPress,Kennett等，eds)中描述的程序。簡(jiǎn)要地說(shuō)，宿主動(dòng)物(例如小鼠)至少腹膜內(nèi)注射一次，優(yōu)選以大約三周的間隔至少兩次注射分離和純化的本發(fā)明的多肽(例如，多肽包含、或基本上由、或由SEQIDNOs:1-244,248-249的(或編碼的)氨基酸序列組成的多肽)，或偶聯(lián)的多肽，任選含有佐劑。然后通過(guò)傳統(tǒng)的斑點(diǎn)印跡技術(shù)或抗體捕獲(ABC)來(lái)測(cè)定小鼠血清，來(lái)確定哪一種動(dòng)物最適合作為脾細(xì)胞來(lái)源與骨髓瘤配對(duì)細(xì)胞系融合。大約2-3周后，通過(guò)靜脈內(nèi)推注將多肽注入小鼠體內(nèi)。然后處死小鼠，按照建立的方案將脾細(xì)胞與商業(yè)上可買(mǎi)到的骨髓瘤細(xì)胞(例如Ag8.653(ATCC))融合。簡(jiǎn)要地說(shuō)，骨髓瘤細(xì)胞在培養(yǎng)基中清洗幾次，按照大約三個(gè)脾細(xì)胞對(duì)一個(gè)骨髓瘤細(xì)胞的比例與小鼠脾細(xì)胞融合。融合劑可以是本領(lǐng)域內(nèi)使用的任何合適的試劑，例如PEG。將包含融合細(xì)胞的細(xì)胞懸浮液倒入包含有允許融合細(xì)胞選擇性生長(zhǎng)的培養(yǎng)基的培養(yǎng)板里。融合細(xì)胞生長(zhǎng)大約八天。收集獲得的雜交瘤的上清液，并加入到預(yù)先用山羊抗小鼠Ig包被的平板中。洗滌后，向各孔中加入標(biāo)記例如mi-結(jié)合的多肽(例如，包含、或基本上由、或由SEQIDNOs:1-244,248-249的(或編碼的)氨基酸序列或在N-末端具有甲碌u氨酸的上述任意序列組成的多肽)加入到每孔中隨后孵育。隨后通過(guò)射線自顯影法檢測(cè)出陽(yáng)性孔。陽(yáng)性克隆可以在大批培養(yǎng)中生長(zhǎng)，然后用多肽A柱(Pharmacia)純化上清液?？梢圆捎每晒┻x擇的技術(shù)來(lái)生產(chǎn)本發(fā)明的單克隆抗體，例如Alting-Mees等.,1990f2lfo打oc/o打a/^4wd6oc(yE"x/ressz.owZJ6rarz.es..爿"tovz^'ve場(chǎng)6r油應(yīng)s，/5Vra&g7'M,Mol.Biol.3:1-2469)中描述的技術(shù)。相似地，采用重組DNA技術(shù)摻入編碼特異性結(jié)合抗體的基因的可變區(qū)可以構(gòu)建結(jié)合配偶體。Larrick等在Biotechnol，7:394，1989中描述了這種技術(shù)?？梢圆捎眠@里提供的信息結(jié)合本領(lǐng)域的知識(shí)來(lái)生產(chǎn)其它類(lèi)型抗體。例如，包含能夠與包含本發(fā)明肽序列的任意肽或多肽特異性結(jié)合的人抗體元件的工程化抗體也包含在本發(fā)明中。篩選能與多肽、肽或它們的片段特異結(jié)合的抗體的另外一種方法是釆用噬菌體展示法，例如Whiter等.，1994,A醒.Rev.Immunol.12:433;Burton等，1994,Adv.Immunol.57:191?？梢栽谑删w載體中建立人或鼠免疫球蛋白可變區(qū)基因組合文庫(kù)，篩查該文庫(kù)能夠選擇與多肽、肽或它們的片段特異性結(jié)合的Ig片段(Fab、Fv、sFv或它們的多聚體)。參見(jiàn)，例如，美國(guó)專(zhuān)利號(hào)5,223,409;Huse等.，1989,Science:1275;Kang等人，1991Proc.Natl.Acad.Sci.88:4363;Hoogenboom等，1992，J.Molec.Biol.227:381;Schlebusch等,1997，Hybridoma16:47,以及這里引用的參考文獻(xiàn)。例如，含有多個(gè)編碼Ig可變區(qū)片段的多核苷酸序列的文庫(kù)可以插入到絲狀噬菌體(例如M13或其變體)的基因組中，與編碼噬菌體外殼多肽的序列(例如，M13的基因III或基因VIII)符合閱讀框，由此產(chǎn)生M13融合多肽。融合多肽可以是外殼多肽與輕鏈可變區(qū)結(jié)構(gòu)域和/或重鏈可變結(jié)構(gòu)域的融合體。一旦分離和純化，抗體可以用來(lái)通過(guò)已建立的分析方法才企測(cè)樣品中本發(fā)明多肽或肽的存在。進(jìn)一步，本發(fā)明的抗體可以治療性地用于與本36發(fā)明的肽結(jié)合，并改變它們的體內(nèi)活性。制劑本文的任何組合物都可以配制為給生物體施用的藥物、獸藥、化妝品和/或農(nóng)業(yè)制劑。這些制劑典型地包括一種或多種可接受的載體、賦形劑或稀釋劑。本領(lǐng)域公知用于治療的藥學(xué)可接受的載體，例如在i^m/"g,ow's_P/mmacew"ca/iSc/e打ces,Gennaro，AR,ed.,20thedition,2000:WilliamsandWilkinsPA,USA中描述，該文獻(xiàn)引入本文作為參考。本領(lǐng)域公知用于治療或預(yù)防植物的農(nóng)業(yè)上可接受的載體。本領(lǐng)域內(nèi)也公知化妝品和獸藥賦形劑。例如，本文的組合物可以與一種或多種天然的或合成的、有枳i的或無(wú)機(jī)的材料組合，便于它們應(yīng)用到植物上。這樣的載體通常是惰性的以及農(nóng)業(yè)上可接受的。這樣的載體可以是固體(例如粘土、天然或合成的硅酸鹽、硅土、樹(shù)脂、蠟或固體肥料)或液體(例如水、酒精、酮、石油餾分、芳香烴或鏈烷烴、氯化烴或液化氣體)。藥物制劑或農(nóng)業(yè)制劑也可以包含任何種類(lèi)的其它相容的成分，例如，保護(hù)性膠體、粘合劑、增稠劑、觸變劑、穿透劑、穩(wěn)定劑、掩蔽劑、肥料、防凍劑、驅(qū)蟲(chóng)劑、顏色添加劑、防腐劑、防水劑、UV-穩(wěn)定劑、色素、染料或聚合物。在一些實(shí)施方案中，本文的組合物可以配成鹽以及與許多酸成鹽，這些酸包括但不局限于鹽酸、石危酸、乙酸、乳酸、酒石酸、馬來(lái)酸、琥珀酸等。鹽比相應(yīng)的自由石威形式更易溶于水溶液或其它質(zhì)子性溶劑。在其它情況下，優(yōu)選的制劑可以是包含以下任意或所有成分的凍干粉1-50mM組氨酸，0.1%-2%蔗糖以及2-7%甘露醇，使用前與緩沖液混合調(diào)節(jié)pH值在4.5到5.5范圍內(nèi)。制備好藥物制劑和生理學(xué)上可接受的組合物之后，它們可以放在適當(dāng)?shù)娜萜髦?，貼上標(biāo)簽標(biāo)明治療的疾病。任何已知的合適的載體都可以用在本發(fā)明的藥物制劑中，但是根據(jù)給藥模式以及是否需要持續(xù)釋放來(lái)改變載體的類(lèi)型。給藥途徑可以包括口服、吸入、口腔含化、鼻內(nèi)和經(jīng)皮膚途徑，以及諸如用于肽口服給藥的保護(hù)性脂質(zhì)體等新給藥體系。對(duì)于農(nóng)業(yè)應(yīng)用，制劑優(yōu)選為液體或噴霧或其它干燥制劑。對(duì)于胃腸外給藥，例如皮下注射，載體優(yōu)選包含水、生理鹽水、酒精、脂肪、蠟或緩沖液。對(duì)于口服給藥，載體優(yōu)選包含碳水化合物或多肽填充物，例如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇；來(lái)自于玉米、小麥、水稻、馬鈴薯或其它植物的淀粉；纖維素，例如甲基纖維素、羥丙曱基纖維素或羰甲基纖維素鈉；樹(shù)膠，包括阿拉伯樹(shù)膠和黃蓍膠；以及多肽，例如凝膠和膠原。如果需要，可以加入崩解劑或增溶劑，例如交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、瓊脂、褐藻酸或它們的鹽，例如褐藻酸鈉。如果需要，可以在納米膠嚢中遞送藥物，這樣可以保護(hù)藥物不被蛋白酶水解。這些載體能夠使本文的組合物制成片劑、丸劑、糖衣劑、膠嚢、液體、凝膠、糖漿、漿液、懸浮劑等，供病人攝取。口服藥物制劑可以如下獲得將活性化合物與固體賦形劑混合，任選地研磨該混合物，并在根據(jù)需要加入合適的輔助劑后加工該顆?；旌衔铮@得片劑或糖衣劑核心。由于組合物可以是肽，這些肽優(yōu)選放入脂質(zhì)體制劑中來(lái)避免降解。優(yōu)選地，本文的藥物制劑通過(guò)靜脈注射或局部應(yīng)用給藥(例如局部或皮下)。局部應(yīng)用制劑可以使用溶液載體、乳液載體以及軟膏或凝月交基質(zhì)。例如，基質(zhì)可以包含一種或多種以下成分礦脂、羊毛脂、PEG、蜂蠟、礦物油、稀釋液例如水和酒精，以及乳化劑和穩(wěn)定劑。增稠劑可以存在于局部應(yīng)用的藥物組合物中。如果是為了經(jīng)皮膚給藥，組合物可以包括透皮貼劑或電離子透入裝置。生物可降解的樣i球體(例如聚乳酸(polylacticgalactide))可以用于本發(fā)明的藥物組合物的載體。例如，合適的生物可降解的孩b求體在美國(guó)專(zhuān)利號(hào)4,897,268和5,075,109中乂^開(kāi)。在這點(diǎn)上，優(yōu)選大于大約25|im的^t球體。藥物組合物也可以包括稀釋劑例如緩沖液，抗氧化劑例如抗壞血酸，低分子量(少于約10個(gè)殘基)的多肽，多肽，氨基酸，糖類(lèi)包括葡萄糖、蔗糖或糊精，螯合劑例如EDTA,谷胱甘肽和其它穩(wěn)定劑和賦形劑。中性緩沖生理鹽水或混合有非特異性血清白蛋白的生理鹽水是合適的稀釋液的例子。優(yōu)選地，使用適當(dāng)?shù)馁x形劑溶液(例如蔗糖)作為稀釋液來(lái)將產(chǎn)品配制為凍干品。藥學(xué)可接受的制劑包括為了達(dá)到預(yù)定目的而具有有效劑量的活性成分(例如，包含、基本上由、或由SEQIDNOs:1-244，248-249的(或編碼的)氨基酸序列或其類(lèi)似物或同系物組成的多肽)的組合物。有效量或劑量的確定在本領(lǐng)域技術(shù)人員的能力范圍內(nèi)。典型地，本發(fā)明中用于系統(tǒng)給藥的多肽(例如，包含、基本上由、或由SEQIDNOs:1-244，248-249的(或編碼的)氨基酸序列或其類(lèi)似物或同系物組成的多肽)的有效劑量在每劑量大約0.001)ag到大約100g之間，或更優(yōu)選大約0.01Kig到大約50g之間，或更優(yōu)選大約O.ljig到大約1g之間，或更優(yōu)選大約lmg到大約500mg之間。為了局部應(yīng)用，本文的組合物可以以可達(dá)組合物的大約99%、95%、90%、80%、70%、60%、50%、40%或30%w/w的劑量給藥。在一些實(shí)施方案中，SEQIDNOs:1-256的治療有效劑量是1-1000mg/L、5-500mg/L、或10-100mg/L、或10-20mg/L活性成分的血清濃度。本文的任意組合物可以與第二種治療試劑共同配制或共同給藥。治療試劑的例子包括但不局限于止痛劑、解熱藥(退燒藥)、麻醉劑、抗風(fēng)濕劑、抗炎劑、抗抑郁藥、抗腫瘤劑、抗微生物劑(例如抗生素、抗病毒劑和抗真菌劑)、殺蟲(chóng)劑、除草劑、血管生成劑、抗血管生成劑、神經(jīng)遞質(zhì)抑制劑或神經(jīng)遞質(zhì)、已知可治療神經(jīng)退行性疾病和創(chuàng)傷愈合的任何藥劑，以及它們的組合。應(yīng)用于植物時(shí)，本發(fā)明組合物中活性成分的濃度優(yōu)選在0.01到30.0重量％范圍內(nèi)、尤其在0.1到30.0重量％范圍內(nèi)。在一個(gè)基本的組合物中，活性成分的量可以廣泛改變，例如，可以是組合物的5到95重量％。對(duì)于本文的任意組合物，治療有效劑量最初可以在細(xì)胞(例如肺瘤細(xì)胞)培養(yǎng)試驗(yàn)中估計(jì)，也可以在動(dòng)物模型(通常是小鼠、兔、狗或豬)中估計(jì)。動(dòng)物模型也可以用于確定適當(dāng)?shù)臐舛确秶徒o藥方式。這些信息然后可以用于確定對(duì)于人的有用劑量以及給藥方式。本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠由一種模型(體外或體內(nèi)模型)推斷。治療有效劑量是指能改善癥狀或狀況的活性成分的量，該活性成分例如是包含、基本上由、或由SEQIDNOs:1-244和248-249的(或編碼的)氨基酸序列或其任何片段、同系物或類(lèi)似物組成的多肽。療效和毒性可以在細(xì)胞培養(yǎng)或?qū)?驗(yàn)動(dòng)物中通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)的藥學(xué)程序來(lái)確定，例如EDso(在群體的50%中治療有效的劑量)和LDso(對(duì)群體的50%致死的劑量量)。療效和毒性作用之間的劑量比率是治療指數(shù)，可以用LD5Q/ED50的比值來(lái)表示。優(yōu)選顯示出較高治療指數(shù)的藥學(xué)和生理學(xué)上可接受的組合物。從細(xì)胞培養(yǎng)試驗(yàn)以及動(dòng)物研究中得到的數(shù)據(jù)可以用于表述用于人的劑量范圍。這些組合物中包含的劑量?jī)?yōu)選在低毒或無(wú)毒的循環(huán)濃度范圍內(nèi)，包括ED5o。根據(jù)使用的劑型、患者的敏感度以及給藥方式，劑量在這個(gè)范圍內(nèi)變化。醫(yī)生會(huì)按照與需要治療的患者相關(guān)的因素確定準(zhǔn)確劑量。調(diào)整劑量和給藥方式以提供足夠的活性成分水平或保持所需作用。需要考慮的因素包括疾病的嚴(yán)重程度、患者的一般健康狀況、年齡、體重及性別、飲食、給藥的時(shí)間和頻率、藥物組合、反應(yīng)敏感性以及對(duì)治療的耐受性/反應(yīng)性。長(zhǎng)效藥學(xué)和生理學(xué)上可接受的組合物可以每3到4天、每周或每?jī)芍芙o藥，這取決于特定制劑的半衰期和清除率。正常的劑量可以從0.001iug到100g變化，最高總劑量大約lg，這取決于給藥方式。在文獻(xiàn)中提供了具體劑量和給藥方法的指導(dǎo)，本領(lǐng)域技術(shù)人員通常可以獲得本領(lǐng)域技術(shù)人員可以使用不同于多肽或其抑制劑的核苷酸制劑。相似地，多核苦酸或多肽的遞送對(duì)于特定細(xì)胞、細(xì)胞型、被治療的生物體、病癥、位置等是特異性的。例如，對(duì)于疼痛的預(yù)防或治療，止痛劑的適當(dāng)劑量取決于以上定義的治療的疾病類(lèi)型、疾病的嚴(yán)重程度和進(jìn)程、施用藥劑是為了預(yù)防還是為了治療或作為與其它藥物的組合、早先的治療、患者的病史以及對(duì)藥劑的應(yīng)答，以及主治醫(yī)生的判斷。藥劑一次或在一系列治療中合適地施用給患者。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)為人類(lèi)治療有效劑量的確定提供了可靠的指導(dǎo)。有效劑量的種間比例縮放(scaling)可以按照Mordenti,J,和Chappell,W."Theuseofinterspeciesscalingintoxicokinetics"inTbx/coh'we"'"awdiVewZ)n/gZ)eve/o戸e^Yacobi等人，eds.，PergamonPress，NewYorkl989，pp.42-96中描述的原理來(lái)實(shí)施。例如，才艮據(jù)疾病的類(lèi)型和嚴(yán)重程度，給患者施用的最初候選劑量為大約0.001iug/kg到1000mg/kg治療劑，例如，不管是一次或多次分開(kāi)的給藥還是連續(xù)輸注。典型的每日劑量可以從大約1g/kg到100g/kg或更多，這取決于以上提到的因素。對(duì)于局部給藥，可能需要更低的劑量。對(duì)于在幾天內(nèi)或更長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)的重復(fù)給藥，根據(jù)病癥，治療持續(xù)到疾病癥狀發(fā)生所需的抑制為止。盡管如此，其它劑量方案也是有用的。通過(guò)常規(guī)技術(shù)和試驗(yàn)可以很容易地監(jiān)控治療的進(jìn)程。特定劑量和給藥方法的指導(dǎo)在文獻(xiàn)中提供；參見(jiàn)，例如，美國(guó)專(zhuān)利號(hào)4,657,760;5,206,344;或美國(guó)專(zhuān)利號(hào)5,225,212?？梢灶A(yù)期不同的制劑對(duì)不同的治療化合物以及不同的疾病是有效的，例如，靶向一個(gè)器官或組織的給藥可能需要以不同于針對(duì)另一個(gè)器官或組織的方式給藥。組合物可以以固體、液體、凝膠或氣體(氣溶膠)的形式給藥。藥物組合物配制為允許其中包含的活性成分在給患者施用組合物后是生物可利用的。給患者施用的組合物采取一種或多種劑量單位的形式，例如，片劑可以是單個(gè)劑量單位，氣溶膠形式的一種或多種本發(fā)明化合物的容器中可以裝有多個(gè)劑量單位。對(duì)于口服給藥，可能需要賦形劑和/或粘合劑。例子有蔗糖、高嶺土、甘油、淀粉糊精、褐藻酸鈉、羧曱基纖維素以及乙基纖維素?？赡苄枰珓┖?或調(diào)味劑。可以使用包衣外殼。組合物可以是液體形式，例如酏劑、糖漿、溶液、乳狀液或懸浮液。作為兩個(gè)例子，液體可以用于口服給藥或注射給藥。當(dāng)預(yù)期用于口服給藥時(shí)，除了本文的組合物外，優(yōu)選的組合物還包含一種或多種甜味劑、防腐劑、染料/著色劑以及增香劑。在預(yù)期用于注射給藥的組合物中，可以包含一種或多種表面活性劑、防腐劑、濕潤(rùn)劑、分散劑、懸浮劑、緩沖液、穩(wěn)定劑和等滲劑。本文的組合物的注射制劑優(yōu)選是無(wú)菌制劑。獲得無(wú)菌的方法是本領(lǐng)域所熟知的。為了給皮膚和/或上皮施用，采用眾所周知的方法和材料制備利用主動(dòng)或被動(dòng)經(jīng)皮遞送載體的皮膚貼劑和遞送體系，所述材料包括例如，微孔膜、硅聚合物和擴(kuò)散基質(zhì)。例如，這些材料和方法在ie附/wgtow'51_P/jflrmacewca//SWewces(見(jiàn)上文)中有描述。為了用于植物，通常對(duì)種子、植物或它們的生活環(huán)境施用本發(fā)明的組合物。因此，本文的組合物可以在條播之前、之中或之后直接用到土壤上，目的是使土壤中的活性化合物能夠控制損傷種子的病原體生長(zhǎng)。當(dāng)用本文的組合物直接處理土壤時(shí)，可以釆用任何與土壤密切混合的方法施用，例如，通過(guò)噴霧、播撒固體形式的顆粒，或在條播的同時(shí)通過(guò)將其插入與種子相同的溝中應(yīng)用活性成分。合適的應(yīng)用比例是每公頃0.005到1000g，更優(yōu)選每公項(xiàng)0.10到500g?？晒┻x擇地，活性化合物可以直接施用在植物上，例如當(dāng)病原體開(kāi)始出現(xiàn)在植物上時(shí)或在病原體出現(xiàn)之前作為保護(hù)性措施噴霧或噴粉。在這兩種情況下，優(yōu)選的應(yīng)用模式是葉子噴霧。通常來(lái)講，在植物生長(zhǎng)早期很好地控制病原體是很重要的，因?yàn)檫@個(gè)時(shí)期植物可能被最嚴(yán)重地?fù)p害。如果認(rèn)為必要的話，噴霧劑或粉末劑還可包括在出現(xiàn)之前或之后的除草劑。有時(shí)，在種植前或種植過(guò)程中處理根部、鱗莖、塊莖或植物的其它無(wú)性繁殖體是可行的，例如，通過(guò)把根浸在合適的液體或固體組合物中。當(dāng)活性化合物直接應(yīng)用在植物上時(shí)，合適的應(yīng)用比率是每公項(xiàng)0.002到5kg，優(yōu)選每公項(xiàng)0.005到1kg,或更優(yōu)選每公項(xiàng)0.01到0.05kg。影響動(dòng)物和4直物的疾病在一些方面，本發(fā)明涉及諸如本文(表才各v)/^開(kāi)的肽的組合物在在調(diào)節(jié)、預(yù)防或治療生物體的疾病中的用途。這些生物體可以是動(dòng)物和/或一直物。動(dòng)物優(yōu)選家畜或人類(lèi)。一直物優(yōu)選農(nóng)作物，如小麥、大麥、水稻、玉米、甘蔗或大豆；蔬菜或水果，如蘋(píng)果、梨、柑橘、漿果和堅(jiān)果；和/或開(kāi)花植物，如玫瑰、梔子花、蘭花、康乃馨、天堂鳥(niǎo)等。但本發(fā)明也涉及其它植物或植物的部分(例如提供木材的樹(shù)木，如水杉、紅木、+>樹(shù)等)。本發(fā)明組合物調(diào)節(jié)、預(yù)防或治療的疾病可以寬泛地分類(lèi)為代謝性或線粒體疾病。更具體而言，這些疾病例如是產(chǎn)熱性或致熱性疾病。這些疾病可能與(例如)疼痛、體溫調(diào)節(jié)、炎癥、腫瘤生長(zhǎng)(例如癌)、先天性免疫應(yīng)答激活、對(duì)抗寄生蟲(chóng)和病原體的能力、皮膚病、糖尿病相關(guān)疾病、創(chuàng)傷愈合、藥物不良副作用和神經(jīng)性及神經(jīng)退化性疾病相關(guān)。這些疾病可在一個(gè)細(xì)胞、一組細(xì)胞或纟皮治療的整個(gè)生物體中發(fā)生。1.疼痛在一方面，本發(fā)明涉及疼痛的治療。本發(fā)明所涉及的疼痛疾病的例子包括但不局限于頭痛(例如三叉神經(jīng)痛、竇炎、叢集性頭痛、偏頭痛等)、腰背痛、癌癥痛、關(guān)節(jié)炎痛、月幾肉痙攣痛(肌肉痙攣)、骨痛、燒傷引起的疼痛、與撞傷有關(guān)的疼痛、與擦傷相關(guān)的痛、炎癥痛(由于感染或關(guān)節(jié)炎疾病)、梗阻引起的疼痛、肌筋膜痛、神經(jīng)創(chuàng)傷引起的疼痛(營(yíng)養(yǎng)不良/灼痛)、幻肢痛、受壓性神經(jīng)病變(例如腕管綜合征)、周?chē)窠?jīng)病變和諸如手術(shù)、事故或自我傷害創(chuàng)傷等創(chuàng)傷引起的疼痛。疼痛的病理生理學(xué)可以寬泛地分為三類(lèi)(i)傷害性疼痛，(ii)神經(jīng)性疼痛，(iii)特發(fā)性疼痛(Willis,W.D.,1985，77^戶(hù)&"6>Wem,7VervowsSj^/em.尸fl/wa打d//eac/ac/ze,vol.8,GildenbergPL(Ed.)KargerPublishers，NewYork)。傷害性疼痛是組織損傷刺激感受器的結(jié)果。其涉及有害刺激對(duì)感受傷害系統(tǒng)的正常激活。傷害性疼痛的例子包括扭傷、骨折、燒傷、撞傷、擦傷、炎癥(感染或關(guān)節(jié)炎引起)、梗阻、肌筋膜痛(可能顯示異常的肌肉應(yīng)力)、頭痛、腰背痛、癌癥痛、關(guān)節(jié)炎痛。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物被用于預(yù)防或治療傷害性疼痛。優(yōu)選地，這些組合物是SEQIDNO:l-244，248-249的(或編碼的)氨基酸序列。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物可聯(lián)合第二種治療藥物如NSAID(非甾體抗炎藥)和或阿片類(lèi)藥物來(lái)治療傷害性疼痛。因此在一方面，本發(fā)明涉及本發(fā)明的化合物在治療傷害性疼痛中的用途。這種方法包括對(duì)患有或易患傷害性疼痛的受試者施用一種或多種本發(fā)明的組合物。這種組合物優(yōu)選是包含、基本上由、或由選自SEQIDNO:1-244,248-249或選自SEQIDNO:l-14，50-152和248-249或選自SEQIDNO:l-2或SEQIDNO:l的氨基酸序列組成的多肽。在一個(gè)實(shí)施方案中，這種組合物包含編碼如下多肽的核酸序列，該多肽包含、基本上由、或由選自SEQIDNO:1-244，248-249或選自SEQIDNO:l-14，50-152和248-249或選自SEQIDNO:l-2或SEQIDNO:l的氨基酸序列組成。在一個(gè)實(shí)施方案中，這種組合物包含特異性結(jié)合如下多肽的抗體，該多肽包含、基本上由或由選自SEQIDNO:l-244，248-249或選自SEQIDNO:l-14，50-152和248-249或SEQIDNO:l-2或SEQIDNO:l的氨基酸序列組成。第二類(lèi)疼痛，即神經(jīng)性疼痛，是周?chē)蛑袠猩窠?jīng)系統(tǒng)損傷或功能障礙的結(jié)果。神經(jīng)性疼痛的例子包括皰療后(或帶狀皰滲后)神經(jīng)痛、反射性交感神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)不良/灼痛(神經(jīng)損傷)、癌癥疼痛成分、幻肢痛、受壓性神經(jīng)病變(例如腕管綜合征)和最常由糖尿病或慢性飲用酒精引起的周?chē)窠?jīng)病變。神經(jīng)性疼痛常由損傷所觸發(fā)，但這種損傷可能涉及或可能不涉及對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的實(shí)際損害。例如，神經(jīng)可被肺瘤浸潤(rùn)或壓迫，被瘢44痕組織勒住，或感染引起的發(fā)炎，這可引起神經(jīng)性疼痛。神經(jīng)性疼痛可能在任何受損組織已明顯愈合后持續(xù)數(shù)月或數(shù)年。因此，神經(jīng)性疼痛常常是慢性的，不完全可逆的，而且傾向于對(duì)阿片樣治療的反應(yīng)不好，但對(duì)諸如抗驚厥藥(卡馬西平、丙戊酸和加巴噴丁)和神經(jīng)調(diào)節(jié)藥物(包括三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥，如阿米替林、米帕明和地昔帕明)等藥物可有反應(yīng)。本發(fā)明涉及這些組合物在治療神經(jīng)性疼痛中的用途。特別是，本發(fā)明包括通過(guò)對(duì)患者使用一種或多種達(dá)到治療有效量的治療或預(yù)防神經(jīng)性疼痛的組合物的治療方法。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，用于治療神經(jīng)病變性疼痛的組合物優(yōu)選基本包含或包含多肽，該多肽包含、或基本上由SEQIDNO:l-2或SEQIDNO:l-14和50-244或SEQIDNO:l-2或SEQIDNO:l.組成的氨基酸序列中選出。在一個(gè)實(shí)施方案中，這種組合物包含編碼這種多肽的核酸序列。在一個(gè)實(shí)施方案中，這種組合物包含特異性結(jié)合多肽的抗體。第三種疼痛，即特發(fā)性疼痛，是一種排除性診斷，其中患者患疼痛6個(gè)月以上但沒(méi)有物理原因并且沒(méi)有特別的精神障礙。特發(fā)性疼痛的例子包括，但不限于，關(guān)節(jié)炎、纖維肌痛、慢性疲勞綜合征、腸易激綜合征、間質(zhì)性膀胱炎，外陰痛、腕管綜合征等。一方面，本發(fā)明涉及本發(fā)明的化合物在治療特發(fā)性疼痛中的用途。這種方法包括對(duì)特發(fā)性疼痛患者和易感者施用一種或多種本發(fā)明的組合物。這種組合物優(yōu)選包括一種多肽，該多肽包含、基本由、或由選自SEQIDNO:l-244，248-249或選自SEQIDNO:l-14和50-244或SEQIDNO:l-2或SEQIDNO:l的氨基酸序列組成。在一種實(shí)施方案中，這種組合物包含編碼一種多肽的核酸序列，該多肽包含、基本由、或由選自SEQIDNO:1-244，248-249或選自SEQIDNO:l畫(huà)14和50-244或SEQIDNO:l畫(huà)2或SEQIDNO:l的氨基酸序列組成。在一種實(shí)施方案中，這種組合物包含特異性結(jié)合一種多肽的抗體，該多肽包含、基本上由、或由選自SEQIDNO:1-244，248-249或選自SEQIDNO:l-14和50-244或SEQIDNO:l-2或SEQIDNO:l的氨基酸序列組成。本文的組合物可以單獨(dú)使用或與第二種治療藥物如止痛劑或抗炎劑聯(lián)合使用。在一些實(shí)施方案中，將第二種治療藥物和一種或多種本文的組合物一起配成制劑。按照國(guó)家藥物分類(lèi)(NDC)，止痛劑被分為一般性止痛劑、麻醉性止痛劑、非麻醉性止痛劑、抗關(guān)節(jié)炎藥物、抗偏頭痛/頭痛藥物、中樞疼痛綜合征藥物、非甾體抗炎藥、退熱藥和抗月經(jīng)痛藥物。這些分類(lèi)可組合成更廣泛的止痛劑分類(lèi)，名稱(chēng)為麻醉性止痛劑、非麻醉性止痛劑、非甾體抗炎藥。本發(fā)明涉及一種藥物制劑，其包括本文的多肽和一種或多種選自一般止痛劑、麻醉性止痛劑、非麻醉性止痛劑、抗關(guān)節(jié)炎藥物、抗偏頭痛/頭痛藥物、中樞疼痛綜合征藥物、非甾體抗炎藥、退熱藥和抗月經(jīng)痛藥物的止痛劑的組合。本發(fā)明也涉及一種藥物制劑，其包括本文的多肽和一種或多種選自麻醉性止痛劑、非麻醉性止痛劑、非甾體抗炎藥的止痛劑的組合。本發(fā)明還涉及治療疼痛患者(例如傷害性疼痛、神經(jīng)性疼痛和特發(fā)性疼痛)的方法，包括對(duì)所述患者使用一種或多種本文的組合物和一種或多種這里描述的止痛劑(單獨(dú)或聯(lián)合使用，作為共同制劑或兩種單獨(dú)的制劑)。優(yōu)選地，多肽包含、或基本上由、或由選自SEQIDNO:l-14和50-244或SEQIDNO:l國(guó)2或SEQIDNO:l的氨基酸序列組成。麻醉性止痛劑的例子包括但不局限于阿芬他尼；烯丙苯哌啶；曱替啶；阿米苯唑，阿尼利定，苯曱酰腙(Benzoylhydrazone),節(jié)嗎啡，氰苯咪哌啶，Nor-Binaltorphimine,布馬佐辛；丁丙諾啡#又丁啡；布托啡諾(Stadol);氯尼他秦；可待因；CTOP;環(huán)唑辛；DAMGO;二氫脫氧嗎啡；嗎散痛；地佐辛；地恩丙胺；二氫可待因；二氬可待因烯醇醋酸鹽；二氫嗎啡；苯醋胺乙酯；美沙醇；二曱漆丁；嗎苯丁酯；地匹哌酮；二丙"i若啡；DPDPE;氫溴酸依他佐辛；氫氮革乙酯；乙基氯代環(huán)唑星；乙曱噻嗯廠烯；依托尼秦；埃托啡；芬太尼(sublimaze,duragesic);二氫可4寺因酮；二氬嗎啡酮(dilaudid);羥基哌替啶；異美沙酮；凱托米酮；左嗎南；烯丙左嗎喃；羅芬太尼；氯苯哌酰胺；哌替啶(demerol);消痛定；間唑辛；美沙酮(Dolophine);美托酮；嗎啡(Roxanol);麥羅啡；環(huán)丁甲羥氫嗎啡；納美芬；烯丙嗎啡；納洛酮；納曲。引哚；納曲酮；那碎因；尼可嗎啡，左旋3-羥嗎啡烷；去曱美沙酮；去曱嗎啡；二苯哌己酮；阿片；羥氬可待酮(OxyContin);氧嗎啡酮；潘托幫；巽粟堿；噴他佐辛；非那多松；非那唑辛；非諾哌啶；皮米諾定；氰苯雙哌酰胺；丙庚。秦；二曱哌替啶；丙吡胺；丙氧酚(Darvon);雷米芬太尼；螺朵林；舒芬太尼；痛立定；U50,488;和U69,593。一些產(chǎn)品是組合藥物；可待因/樸熱息痛(APAP;泰諾林#3);二氫可待因酮/對(duì)乙酰氨基酚(Vicodin);幾氫可4寺酮/ASA(Percodan);羥氫可待酮/APAP(Percocet);丙氧酚/ASA(Darvon化合物)；丙氧酚/萘磺酸酯(Darvocet-N);二氬可待因酮/布洛芬(Vicoprofen);噴他佐辛/納洛酮(Talwin-Nx)。非麻醉性止痛劑的例子包括但不局限于對(duì)乙酰氨基酚(樸熱息痛；泰i若才木)；阿斯匹林(乙酰水楊酸；Anacin，Ascriptin、Bayer,百月艮寧，Ecotrin,Excedrin);氨基苯曱酸；,束祐"威(Zostrix和Zostrix畫(huà)HP);卡巴匹林釣；膽堿和水楊酸鎂(CMT,Tricosal,Trilisate);水楊酸膽堿(Arthropan);依那西普；氟強(qiáng)的松龍；硫代蘋(píng)果酸金鈉；硫代硫酸金鈉；透明質(zhì)酸；水楊酸三曱環(huán)己酯；來(lái)氟米特；水楊酸鎂(Arthritab,BayerSelect,道恩藥丸，Magan,Mobidin,Mobogesic);薄荷醇；曱氨喋呤；水楊酸辛酯；羥基保泰松；水楊酸苯酯；保泰松；潑尼松龍；水楊酰胺；雙水楊酯(Amigesic，聚羥曱脲750，Disalcid，Marthritic;Mono國(guó)Gesic,Salflex，Salsitab);透明質(zhì)酸鈉；水楊酸鈉；鄰乙酰水楊酰氯；；琉柳酸鈉(Thiocyl);曲螞多；曲安西龍；三乙醇胺水楊酸酯(Trolamine);苯酰吡酸鈉。一些產(chǎn)品，例如Excedrin,是組合藥物(Excedrin是對(duì)乙酰氨基酚、ASA和咖啡因)。其它非麻醉性止痛劑加巴噴丁(Neurontin);拉莫三。秦和抗驚厥劑以及三環(huán)抗抑郁藥例如卡馬西平、普加巴林和度洛西汀。非甾體抗炎藥的例子包括但不局限于溴芬酸鈉；塞來(lái)考昔(西樂(lè)葆)；雙氯芬酸鉀(凱扶蘭)；雙氯酚酸鈉(扶他林，扶他林XR);雙氯酚酸鈉和膠體次枸櫞酸鉍(奧斯克)；雙氟尼酸(Dolobid);乙咮乙酸(Lodine,LodineX);依托度酸；非諾洛芬鈣(Nalfon);氟布洛芬(Ansaid);布洛芬(Motrin,雅維，Nuprin);。引咮美辛(Indocin，IndocinSR);優(yōu)洛芬(Actron,Orudis,OrudisKT,歐露維)；曱氧胺苯酸鈉(Meclomen);曱芬那酸(Ponstel);美洛昔康(莫比可)；萘普酉同(瑞力芬)；曱氧茶丙酸(Naprosyn,Naprelan，Alleve，Anaprox);奧沙普秦(Daypro);吡羅昔康(Feldene);吡羅昔康(Feldene);羅非考昔(萬(wàn)絡(luò))；舒林酸(奇諾力)；舒洛芬；托美丁鈉(托來(lái)汀)；伐地考昔(Bextm)。此外，多種自然存在或合成的阿片樣藥物可用于治療疼痛。見(jiàn)以下表II。表II.阿片樣肽列表<table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table>合成肽[D-Ala2，N誦Me-Phe4,Gly5-ol]-腦啡肽(DAMGO;DAGO)[Tyr-D-Ala-Gly-N-曱基-Phe-Gly-ol(SEQIDNO:25)D-Pen2'5]-腦啡肽(DPDPE)[Tyr-D-Pen-Gly-Phe-D-Pen(SEQIDNO:26)D-Pen2'5]-腦啡肽(pCl-DPDPE)Tyr-D-Pen-Gly-D-氯-Phe-D-Pen(SEQIDNO:27)[D-Pen2,Pen八-腦啡肽(DPLPE)Tyr-D陽(yáng)Pen-Gly-Pen-Pen(SEQIDNO:28)[D-Ser2，D-Leu5]-腦啡肽-Thr(DSLET)Tyr-D隱Ser-Gly-Phe-Leu-Thr(SEQIDNO:29)[D-Ala2,D-Leu5]-腦啡肽(DADLE)Tyr-D-Ala-Gly-Phe-D-Leu(SEQIDNO:30)Met-腦啡肽-Arg-Phe(MERF)Tyr-Gly陽(yáng)Gly-Phe-Met-Arg-Phe(SEQIDNO:31)CTOPD-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Orn-Thr陽(yáng)Pen-Thr(SEQIDNO:32)Ac-RYYRIKAc隱Arg陽(yáng)Tyr-Arg-Ile誦Lys(SEQIDNO:33)([D-Arg2,Lys4]-皮啡肽l)-酰胺(DALDA)Tyr-D-Arg-Phe誦Lys(SEQIDNO:34)(D-Ala2,N-曱基-Phe4，Met(0)5-ol]-腦啡肽(FK-33824)Tyr陽(yáng)D-Ala-Gly-N-曱基-Phe-Gly-ol(SEQIDNO:35)TD-Ala2,Leu5，Cys6]-腦啡肽(DALCE)Tyr-D-Ala-Gly-Phe-D-Leu-D-Cys(SEQIDNO:36)[D-Ala2Glu4]-DeltorphinIITyr-D-Ala-Phe陽(yáng)Glu-Val-Val-Pro-Gly-酰胺(SEQIDNO:37)[D-Ala2]Deltorphin1Tyr-D-Ala-Phe扁Asp-Val-Val隱Gly(SEQIDNO:38)PL-017Tyr-Pro-曱基陽(yáng)Phe-D-Pro(SEQIDNO:39)ICI174,8674N,N-二丙烯基-Tyr-Aib-Aib-Phe-Leu(SEQIDNO-AO)其他嗎啡MorphiceptinYPFP(SEQIDNO:41)NociceptinorphaninFQFGGFTGARKSARKLANQ(SEQIDNO:42)NocistatinTEPGLEEVGEIEGQKQLQ(SEQIDNO:43)神經(jīng)肽AF人(NPAF)AGEGLNSQFWSLAAPQRF(SEQIDNO:44)神經(jīng)肽SF人(NPSF)SQAFLFQPQRF(SEQIDNO:45)基質(zhì)PRPKPQQFFGLM(SEQIDNO:46)P-人-CasomorphinYPFVEPI(SEQIDNO:47)(3-牛-CasomorphinTPFPGPI(SEQIDNO:49)49在以上阿片樣肽中，(3-內(nèi)啡肽、腦啡肽和強(qiáng)啡肽是三種人類(lèi)內(nèi)源性阿片樣肽。|3-內(nèi)啡肽主要存在于下丘腦的弓形核和垂體中，這是其區(qū)別于腦啡肽的特征，腦啡肽不存在于這個(gè)區(qū)域。腦啡肽可被分為兩種類(lèi)型曱硫氨酸腦啡肽(met-腦啡肽)和亮氨酸腦啡肽(leu-腦啡肽)，它們的比例為4:1。它們?cè)谀X中的分布比p-內(nèi)啡肽廣得多，存在于幾個(gè)區(qū)域中，包括下丘腦核、邊緣結(jié)構(gòu)、尾狀核、腦干、背角的幾層、周?chē)窠?jīng)和腎上腺髓質(zhì)。阿片樣肽中最強(qiáng)的強(qiáng)啡肽可見(jiàn)于整個(gè)中樞及周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)。一些研究支持它們?cè)诩顾杷秸{(diào)節(jié)疼痛、在下丘腦水平影響進(jìn)食行為、并且和其它內(nèi)源性阿片樣肽一起調(diào)節(jié)心血管系統(tǒng)的理論。強(qiáng)啡肽也可能與抑制腸運(yùn)動(dòng)有關(guān)，當(dāng)身體感覺(jué)疼痛時(shí)出現(xiàn)這種現(xiàn)象。垂體前葉中存在這種阿片樣肽的大前體提示它有很多周?chē)繕?biāo)。另一種被稱(chēng)為新內(nèi)啡肽的阿片樣肽也被歸類(lèi)為強(qiáng)啡肽類(lèi)。內(nèi)源性阿片樣肽系統(tǒng)已經(jīng)通過(guò)一種被稱(chēng)為神經(jīng)強(qiáng)化的技術(shù)用來(lái)治療慢性疼痛，該技術(shù)包括電刺激大腦的特定區(qū)域來(lái)增加內(nèi)源性阿片樣肽的數(shù)量和反應(yīng)性。在使用神經(jīng)強(qiáng)化治療的患者中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)部分或完全的疼痛緩解；在嚴(yán)重的腫瘤患者中有效性較差。脊髓刺激已經(jīng)成功用于治療與惡性胂瘤無(wú)關(guān)的慢性疼痛。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及本文所述的任意阿片樣肽(無(wú)論是否自然存在)在調(diào)節(jié)這里詳細(xì)描述的植物和/或動(dòng)物體內(nèi)的產(chǎn)熱、先天性免疫機(jī)制或線粒體活性中的用途。2.體溫調(diào)節(jié)一方面，本發(fā)明的組合物也可用于通過(guò)調(diào)節(jié)機(jī)體的熱量流出和流入來(lái)調(diào)節(jié)動(dòng)物或植物的體溫。發(fā)熱，即體溫升高，是常伴隨炎癥和/或感染的最常見(jiàn)的體溫調(diào)節(jié)改變。動(dòng)物和植物體內(nèi)熱量的一個(gè)主要來(lái)源是線粒體。動(dòng)物體內(nèi)熱量的另一個(gè)主要來(lái)源是肌肉收縮。但是，通常難以測(cè)量植物的個(gè)體/附件的溫度，因?yàn)楫a(chǎn)生的熱量相對(duì)較少并且大量熱量丟失到環(huán)境中。在人類(lèi)中，已經(jīng)用于緩解疼痛的阿片樣肽一定程度地與體溫調(diào)節(jié)相關(guān)聯(lián)。尤其是，一些證據(jù)提示在神經(jīng)系統(tǒng)和體溫調(diào)節(jié)之間存在聯(lián)，手、("77^ermo廠6gw/af/oM,T^w^A/打ferwa&owa//Sywzposz'wmowZ厶eP/m環(huán)aco/ogyo/T7e削o廠egw/加'ow.BlarteisCM,Ed,,Annal.NYAcad.Sci.vol.,813，1997),更具體的是在阿片樣肽和體溫調(diào)節(jié)之間(AdlerMW等,1988,Qp/o/d5^mTempera/wreiegw/a"ow,Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.,Vol.28:429-450)存在聯(lián)系。一方面，本發(fā)明涉及一個(gè)驚奇的發(fā)現(xiàn)，即止痛劑(例如可用于治療人類(lèi)疼痛的阿片樣肽)也可用于調(diào)節(jié)植物的產(chǎn)熱。因此，本發(fā)明涉及本發(fā)明的任意組合物在調(diào)節(jié)植物(例如農(nóng)作物或開(kāi)花植物)的產(chǎn)熱中的用途，這些組合物包括，例如(i)包含、基本上由、或由SEQIDNO:l畫(huà)244，248-249或SEQIDNO:l-14和50-244或SEQIDNO:l-2或SEQIDNO:l的氨基酸序列組成的多肽；(ii)編碼任何以上多肽的核酸；和(iii)特異性結(jié)合以上任意多肽的抗體。這種產(chǎn)熱調(diào)節(jié)可用于(例如)防止種子和植物受霜凍傷害。它也可增加植物的先天免疫應(yīng)答(下面詳細(xì)描述)。以上用途可通過(guò)對(duì)植物或種子施用以上任意組合物及農(nóng)業(yè)賦形劑來(lái)實(shí)現(xiàn)，施用是通過(guò)噴霧、滴灌或其它灌溉、將至少一部分所述植物或種子浸入所述組合物中、用上述組合物至少部分涂覆上述植物或種子等。在另一種實(shí)施方案中，編碼任何以上組合物的核酸序列可轉(zhuǎn)染到植物中來(lái)調(diào)節(jié)它們的產(chǎn)熱。另一方面，本發(fā)明涉及應(yīng)用以上組合物調(diào)節(jié)植物和動(dòng)物的線粒體活性的方法。調(diào)節(jié)線粒體活性可用于預(yù)防、治療或改善植物和動(dòng)物的線斗立體疾病。線粒體疾病的例子包括但不局限于Alpers病(進(jìn)行性嬰兒腦灰質(zhì)萎縮)；Barth綜合4正(心肌病-中性粒細(xì)胞減少綜合征)；致死性嬰兒心肌病(LIC);Beta氧化缺陷；肉毒堿缺乏和障礙；慢性進(jìn)行性外眼肌麻痹綜合征(CPEO);Kearns-Sayre綜合征(KSS);乳酸酸中毒；Leber遺傳性視神經(jīng)病(LHON);Leigh病(亞急性壞死性腦脊髓病)；長(zhǎng)鏈?；o酶A脫氫酶缺乏(LCAD);Luft?。恢墟滜；o酶A脫氬酶缺乏(MCAD);線粒體細(xì)胞病；線粒體腦脊髓病乳酸酸中毒和中風(fēng)樣發(fā)作(MELAS);線粒體腦病；線粒體肌??；多酰基輔酶A脫氬酶缺乏(MAD);II型戊二酸尿癥；肌陣攣性癲癇破碎紅纖維病(MERRF);肌神經(jīng)胃腸功能障礙和腦病(MNGIE);神經(jīng)病性共濟(jì)失調(diào)和視網(wǎng)膜色素變性(NARP);pearson綜合征；丙酮酸羧化酶缺乏；丙酮酸脫氫酶缺乏(PHD);和短鏈?；o酶A脫氫酶缺乏(SCAD)。其它線粒體疾病的例子包括呼吸鏈功能障礙，例如復(fù)合物I:NADH脫氬酶(NADH-CoQ還原酶)缺乏；復(fù)合物II:琥珀酸脫氬酶缺乏；復(fù)合物III:泛醌-細(xì)胞色素C氧化還原酶缺乏；復(fù)合物IV:細(xì)胞色素C氧化酶(COX)缺乏；和復(fù)合物V:ATP合酶缺乏。在一個(gè)實(shí)施方案中，生物體(如植物或動(dòng)物)可通過(guò)遺傳篩選來(lái)診斷染色體病。在一些實(shí)施方案中，可以分析生物體的遺傳DNA或染色體DNA。在一些實(shí)施方案中，分析生物體的RNA、mRNA、siRNA或cRNA。然后可以給患有或易患線粒體疾病的生物體施用一種或多種本發(fā)明的組合物來(lái)調(diào)節(jié)、治療或預(yù)防該疾病。這些組合物包括但不局限于(i)包含選自SEQIDNO:l-14和50-244的氨基酸序列的多肽或其類(lèi)似物、同系物、模擬物或鹽；(ii)至少部分編碼包含選自SEQIDNO:l-14和50-244的氨基酸序列的多肽的核酸序列；和(iii)特異性結(jié)合包含選自SEQIDNO:1-14和50-244的氨基酸序列的多肽的抗體或抗體片段。3.作為組織破壞、異常免疫反應(yīng)或神經(jīng)損傷的結(jié)果，急性和慢性疼痛常常與炎癥有關(guān)。一方面，本發(fā)明的組合物也可用于治療、調(diào)節(jié)或預(yù)防生物體的炎癥。炎癥可能由于多種內(nèi)部或外部損傷引起，例如感染物、物理性損傷、缺氧、或體內(nèi)幾乎任何器官或組織中具有一種或多種下列癥狀的疾病過(guò)程發(fā)紅、發(fā)熱、壓痛/疼痛和肺脹。本發(fā)明的組合物可治療的炎癥性疾病的其他例子包括，例如類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎性腸病、硬皮病、皮膚紅斑狼癡、系統(tǒng)性紅斑狼癡、1和II型糖尿病、哮喘、多發(fā)性硬化病、膿腫、創(chuàng)傷、腦膜炎、腦炎、血管炎和心血管疾病。自從一百多年前發(fā)現(xiàn)水楊酸(SA)作為一種抗炎化合物和其后合成了阿司匹林(ASA)以來(lái)，已經(jīng)有幾類(lèi)結(jié)構(gòu)不同的化合物可用于治療人類(lèi)炎癥性疾病。這些化合物被通稱(chēng)為非甾體抗炎藥，它們和阿司匹林有共同的抗炎癥反應(yīng)機(jī)制，它們通過(guò)該才幾制發(fā)揮其抗炎癥作用。目前認(rèn)為炎癥是一類(lèi)引導(dǎo)免疫系統(tǒng)成分到損傷或感染部位的免疫應(yīng)答，并且是引起多種疾病的主要原因。炎癥可局限于創(chuàng)傷或損傷部位也可是全身的。最近的研究顯示心血管疾病和炎癥可能有關(guān)，例如，C反應(yīng)多肽水平(炎癥的一種分子標(biāo)記物)與膽固醇水平并列作為未來(lái)冠心病的指示。一方面，本發(fā)明涉及本發(fā)明的組合物在治療炎癥性疾病中的用途，這些組合物包括，例如(i)包含、基本上由、或由SEQIDNO:l-151或更優(yōu)選SEQIDNO:1-14，50-244,248-249或更優(yōu)選SEQIDNO:1-2或更優(yōu)選SEQIDNO:l的氨基酸序列組成的多肽；(ii)編碼以上任意多肽的核酸；和(iii)特異性結(jié)合任何以上多肽的抗體。在一些實(shí)施方案中，以上組合物可聯(lián)合一種或多種其它抗炎藥來(lái)緩解炎癥。4.腫瘤生長(zhǎng)細(xì)胞分裂和生長(zhǎng)是器官和組織發(fā)育和修復(fù)所必需的。然而過(guò)度或失控的生長(zhǎng)是諸如癌癥等疾病的重要原因。內(nèi)源性阿片樣肽起調(diào)節(jié)免疫和腫瘤生長(zhǎng)的作用。阿片樣肽除了在治療疼痛上的應(yīng)用以外，似乎在正常和腫瘤組織的生長(zhǎng)調(diào)節(jié)上也很重要(Rasmussen等人，2002,NEL.23:193-198)。例如，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)內(nèi)源性阿片樣肽的釋》文刺激了大鼠乳腺癌的生長(zhǎng)并且阿片樣受體拮抗劑減小了這些腫瘤的生長(zhǎng)(Balslev等人，1989,Am.J.Path.,134:473-479)。在另一個(gè)例子中，環(huán)氧合酶-2(COX-2)和前列腺素由于其酶活性也顯示出在調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)和人類(lèi)腫瘤發(fā)展上起作用。證據(jù)包括COX-2的表達(dá)和人類(lèi)及動(dòng)物模型中癌癥發(fā)生率之間的直接關(guān)系、對(duì)COX-2遺傳處理后腫瘤發(fā)生增加、以及非甾體抗炎藥在動(dòng)物模型和某些人類(lèi)癌癥中的重要抗腫瘤特性。此外，最近的數(shù)據(jù)顯示COX-2和衍生的前列腺素與細(xì)胞生長(zhǎng)、凋亡和通過(guò)一組被稱(chēng)為過(guò)氧化物酶體增生物激活受體的核受體(PPARs;TrifanandHla，2003，J.Cell.Mol.Med.7:207-222;Martinsgreen等人，1994，CancerRes.54:4334-4341)的信號(hào)控制有關(guān)。因此，本發(fā)明的任意組合物也可以用于治療、預(yù)防或調(diào)節(jié)異常的細(xì)胞生長(zhǎng)，特別是癌癥。本發(fā)明的組合物可調(diào)節(jié)、治療和預(yù)防的癌癥的非限制性例子包括但不局限于乳腺癌、皮膚癌、骨癌、前列腺癌、肝癌、肺癌、腦癌、喉癌、膽嚢癌、胰腺癌、直腸癌、曱狀旁腺癌、曱狀腺癌、腎上腺癌、神經(jīng)組織癌、頭頸癌、結(jié)腸癌、胃癌、支氣管癌、腎癌、基底細(xì)胞癌、潰瘍型和乳頭型鱗狀細(xì)胞癌、轉(zhuǎn)移性皮膚癌、骨肉瘤、尤因肉瘤、兩狀細(xì)胞肉瘤、骨髓瘤、巨細(xì)胞瘤、小細(xì)胞肺癌、膽結(jié)石、胰島細(xì)胞瘤、原發(fā)性腦瘤、急性及慢性淋巴細(xì)胞和粒細(xì)胞瘤、多毛細(xì)胞白血病、腺瘤、增生、髓樣癌、嗜鉻細(xì)胞瘤、粘膜神經(jīng)瘤、腸神經(jīng)節(jié)細(xì)胞瘤、增生性角月莫神經(jīng)腫瘤、marfanoidhabitus腫瘤、Wilm瘤、精原細(xì)胞瘤、卵巢腫瘤、平滑肌腫瘤、宮頸非典型增生和原位癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、軟組織肉瘤、惡性類(lèi)癌、局部皮膚損傷、蕈樣肉芽胂、橫紋肌肉瘤、卡波西肉瘤、骨源性和其它肉瘤、惡性高鈣血癥、腎細(xì)胞腫瘤、真性紅細(xì)胞增多癥、腺癌、多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、白血病、淋巴瘤、惡性黑色素瘤、表皮樣癌和其它癌和肉瘤。最大的一類(lèi)腫瘤屬于外胚層/內(nèi)胚層類(lèi)別。這類(lèi)中包括導(dǎo)致人類(lèi)死亡的最主要原因(支氣管癌、結(jié)腸腺癌、乳癌和前列腺癌)和人類(lèi)最常發(fā)生(雖然通常非致死)的胂瘤(皮膚鱗狀細(xì)胞癌和皮膚基底細(xì)胞癌)。其它腫瘤為中胚層系腫瘤(包括所有肉瘤)和神經(jīng)外胚層系腫瘤。這樣，在一些實(shí)施方案中，可以給易患或患有癌癥的患者施用本發(fā)明的組合物(例如SEQIDNO:l)來(lái)治療、調(diào)節(jié)或預(yù)防疾病。這些組合物包括，例如(i)包含、基本上由、或由SEQIDNO:1-244，248-249、或更優(yōu)選SEQIDNO:l-14和50-244、或更優(yōu)選SEQIDNO:l-2、或更優(yōu)選SEQIDNO:l的氨基酸序列組成的多肽；(ii)編碼以上任意多肽的核酸；和(iii)特異性結(jié)合任何以上多肽的抗體，用于治療炎癥性疾病。這些組合物可與一種或多種抗腫瘤藥物一起給藥也可與一種或多種抗肺瘤藥物一起配成制劑來(lái)增強(qiáng)它們的療效?？鼓[瘤藥物可分為以下一般的類(lèi)別烷化劑、抗代謝藥、有絲分裂抑制劑、抗腫瘤抗生素、激素和混合物。烷化劑的例子如用于治療人類(lèi)何杰金氏病的鹽酸氮芥?？勾x藥的例子如二氫葉酸還原酶抑制劑曱氨喋呤。有絲分裂抑制劑的例子如抗微管劑紫杉醇和紫杉辟。抗胂瘤抗生素的例子如蒽環(huán)類(lèi)抗生素相關(guān)的蒽二酮一米托蒽醌、阿霉素和博來(lái)霉素。激素的例子如糖皮質(zhì)激素。其它抗腫瘤藥物的例子包括但不局限于阿西維辛；阿柔比星；鹽酸阿考達(dá)唑；阿克羅寧；阿多來(lái)新；阿地白介素；六曱密胺；安波霉素；醋酸雙氫胺蒽醌；氨苯哌酮；安沙可林；阿納托唑；安曲霉素；天冬酰胺酶；曲林菌素；氮雜胞苷；氮替派；疊氮霉素；巴馬司他；千替派；比卡魯胺；鹽酸比生群；二甲磺酸雙奈法德；比折來(lái)新；硫酸博來(lái)霉素；布會(huì)那鈉；溴匹立明；白消安；放線菌素C;卡普睪酮；卡醋胺；卡貝替姆；卡鉑；卡氮芥；鹽酸卡柔比星；卡折來(lái)新；西地芬戈；苯丁酸氮芥；西羅里霉素；順鉑；克拉屈濱；曱磺酸克立那托；環(huán)磷酰胺；阿糖胞苷；氮烯咪胺；放線菌素D;鹽酸柔紅霉素；地西他濱；右?jiàn)W馬鉑；地扎呱寧；曱磺酸地扎呱寧；地吖醌；紫杉薛；阿霉素；鹽酸阿霉素；屈洛昔芬；檸檬酸屈洛昔芬；丙酸甲雄烷酮；偶氮霉素；依達(dá)曲沙；鹽酸依洛尼塞；依沙蘆星；恩洛鉑；苯環(huán)丙炔酯；雙環(huán)氧哌啶；鹽酸表柔比星；厄布洛唑；鹽酸依索比星；磷雌氮芥；磷雌氮芥磷酸鈉；依他硝唑；乙碘油I131;依托樸沙；磷酸依托樸沙；氯苯乙嘧胺；鹽酸法羅唑啉；法扎拉濱；芬維A胺；氟尿嘧啶脫氧核苷；磷酸氟達(dá)拉濱；氟尿嘧啶；氟環(huán)胞苷；磷p奎酮；福司曲星鈉；吉西他濱；鹽酸吉西他濱；GoldAu198;羥基脲；鹽酸伊達(dá)比星；異磷酰胺；Imofosine;干擾素a-2a;干擾素a-2b;干擾素a-nl;干擾素a-n3;干擾素J3-Ia;干擾素y-Ib;異丙鉑；鹽酸依立替康；醋酸蘭樂(lè)肽；來(lái)曲唑；醋酸亮丙瑞林；鹽酸利阿唑；洛美曲索鈉；洛莫司?。畸}酸洛索蒽醌；馬丙考；美登素；鹽酸氮芥；醋酸甲地孕酮；醋酸美侖孕酮；美法侖；美諾立爾；巰基嘌呤；曱氨喋呤；甲氨喋呤鈉；氯苯氨啶；美妥替哌；米丁度胺；米托卡星；絲裂紅素；絲裂吉菌素；絲裂馬菌素；絲裂霉素；絲裂帕菌素；米托坦；鹽酸米托蒽醌；霉酚酸；噻氨酯噠唑；諾加霉素；奧馬鉑；亞磺酰吡啶；紫杉醇；天門(mén)冬酰胺酶；佩里霉素；溴新斯的明；硫酸培來(lái)霉素；過(guò)磷酰胺；溴丙哌噪；溱消安；鹽酸吡羅蒽醌；光神霉素；普洛美坦；卟吩姆鈉；泊非霉素；潑尼莫司?。畸}酸曱基芐肼；嘌呤霉素；鹽酸嘌呤霉素；吡唑呋喃菌素；異戊烯腺苷；洛太米特;沙芬戈；鹽酸沙芬戈；司莫司??；辛曲秦；磷乙酰天冬氨酸鈉；司帕霉素，鹽酸螺旋鍺；螺莫司??；順螺鉑；鏈黑霉素；鏈唑霉素；氯化鍶Sr89;磺氯苯脲；他利霉索；紫杉烷；紫杉烷類(lèi)；替可加蘭鈉；四氫呋喃氟尿嘧啶；鹽酸替洛蒽醌；替莫泊芬；鬼臼噻吩甙；替羅昔?。徊G內(nèi)酯；硫咪嘌呤；硫代鳥(niǎo)嘌呤；塞替派；瘞唑呋林；替拉扎明；鹽酸托泊替康；枸櫞酸托瑞米芬；醋酸7-甲諾酮；磷酸曲西立濱；曲美沙特；曲美沙特葡萄糖醛酸；曲普瑞林；鹽酸妥布氯唑；尿嘧啶氮芥；尿烷亞胺；伐普肽；維替泊芬；硫酸長(zhǎng)春堿；硫酸長(zhǎng)春新堿；長(zhǎng)春花堿酰胺；硫酸長(zhǎng)春花堿酰胺；硫酸長(zhǎng)春匹定；；琉酸長(zhǎng)春甘酯；硫酸環(huán)氧長(zhǎng)春石威；酒石酸長(zhǎng)春瑞濱；硫酸異長(zhǎng)春堿；硫酸長(zhǎng)春利定；伏氯唑；折尼拉??；凈司他丁和鹽酸柔紅霉素苯腙。5.先天性免疫系統(tǒng)生物體具有天生的防御機(jī)制或先天免疫系統(tǒng)來(lái)抵御病原體的侵害。本文的組合物可用于調(diào)節(jié)、預(yù)防和/或治療人類(lèi)和植物的病原體(細(xì)菌、病毒和真菌、農(nóng)作物害蟲(chóng)等)侵害。在人類(lèi)，穿過(guò)皮膚、粘膜、睫毛和pH屏障的少量微生物通常被先天免疫系統(tǒng)清除，這種作用在病原體侵入后立即就開(kāi)始了。如果吞噬作用不能快速清除病原體，則通過(guò)合成細(xì)胞因子和急性期多肽誘發(fā)炎癥。這種早期誘發(fā)的反應(yīng)不是抗原特異性的。只有當(dāng)炎癥過(guò)程不能成功清除病原體時(shí)，獲得性免疫系統(tǒng)才被激活。植物也存在抵御病原體和其它非生物應(yīng)激的自身防御機(jī)制。(Cohen等人，(2001)Curr.Opin.Immunol.13:55-62)。水楊酸在誘導(dǎo)對(duì)廣譜的多種不同病原體(如真菌、細(xì)菌或病毒，例如細(xì)菌丁香假單胞菌(Pseudomonassyringae)和煙草花葉病毒(TMV))的抗性中起重要作用。雖然常規(guī)殺蟲(chóng)劑以病原體為靶標(biāo)，但大部分非常規(guī)殺蟲(chóng)劑(生物殺蟲(chóng)劑)基于通過(guò)增加遺傳物質(zhì)或微生物產(chǎn)生小分子，這增強(qiáng)了植物抵抗病原體的能力。因此，在一些實(shí)施方案中，本文的組合物用于增強(qiáng)種子、植物(例如農(nóng)作物)或植物插枝對(duì)病原體(例如細(xì)菌、病毒、真菌、農(nóng)作物害蟲(chóng))的先天免疫應(yīng)答。這可幫助減少農(nóng)作物損失。本文的組合物可預(yù)防或減少的可導(dǎo)致農(nóng)作物損失的情況的其它例子包括應(yīng)激狀態(tài)，如干旱、水凍或溫度降低，和其它不利的環(huán)境條件(見(jiàn)以上關(guān)于體溫調(diào)節(jié)的討論)?？捎帽疚牡慕M合物治療的植物的例子包括栽培植物，如小麥、大麥、黑麥、燕麥、水稻、高粱等；包括藜科，例如糖甜菜和飼料甜菜；梨果和核果和漿果，如蘋(píng)果、梨、李子、杉匕、杏、櫻桃、草莓、紅莓和黑莓；豆科，如菜豆、小扁豆、豌豆、大豆；十字花科，如油菜、芥菜、甘藍(lán)和蕪菁；葫蘆科，如南瓜、小黃瓜、甜瓜、黃瓜、南瓜；纖維植物，如棉花、亞麻、大麻、黃麻；柑橘水果，如桔子、檸檬、柚子、中國(guó)桔子；蔬菜，如菠菜、萵苣、,,、花生；胡蘿卜、洋蔥、西紅柿、馬鈴薯、辣椒和甜椒；月桂樹(shù)樣植物，如鱷梨、肉桂、樟腦樹(shù)；或植物，如玉米、煙草、堅(jiān)果、咖啡、甘蔗、茶、蔓生植物、蛇麻、香蕉、橡膠樹(shù)、罌粟、橄欖、向日葵、椰子、蓖麻油植物、可可，以及觀賞植物，如花、灌木、落葉樹(shù)木和常綠樹(shù)木如針葉樹(shù)。此清單是為了闡明本發(fā)明，而并不限于這些。因此，在一些實(shí)施方案中，本文的組合物可應(yīng)用于植物或動(dòng)物來(lái)預(yù)防或治療病原體侵害。這些組合物包括，例如用于治療炎癥疾病的(i)包含、基本上由、或由SEQIDNO:1-244、248-249、或更優(yōu)選SEQIDNO:l-14和50-244、或更優(yōu)選SEQIDNO:l-2、或更優(yōu)選SEQIDNO:l的氨基酸序列組成的多肽；(ii)編碼以上任意多肽的核酸；和(iii)特異性結(jié)合任何以上多肽的抗體。這些組合物還可包含獸藥賦形劑、藥物賦形劑或農(nóng)用賦形劑。5.神經(jīng)疾病本文的組合物可以調(diào)節(jié)、治療或預(yù)防的神經(jīng)和神經(jīng)退化性病癥包括但不局限于焦慮性障礙、驚恐性障礙、強(qiáng)迫性障礙、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、社交恐怖癥(或社交焦慮障礙)、特異恐怖癥、以及一般焦慮癥。以上任何病癥還可能伴有或表現(xiàn)出其它病癥，例如抑郁、藥物濫用、酒精中毒、Aicardi綜合征、阿爾茨海默病、健忘癥、肌萎縮性側(cè)索硬化(LouGehrig病)、無(wú)腦畸形、焦慮、失語(yǔ)癥、蛛網(wǎng)膜炎、小腦延髓下疝畸形、Batten病、面神經(jīng)麻痹、臂叢損傷、腦損傷、腦腫瘤、Charcol-Marie牙病、張力障礙、腦炎、癲癇、特發(fā)性震顫、Guillain-Barre綜合征、腦積水、多汗、Krabbes病、腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良、腦膜炎、Moebius綜合征、多發(fā)性硬化癥、肌營(yíng)養(yǎng)不良、帕金森病、外周神經(jīng)病、強(qiáng)迫性障礙、直立性心動(dòng)過(guò)速綜合征、進(jìn)行性核上性麻痹、面容失認(rèn)、帶狀皰滲、Shy-Drager綜合征、痙攣性斜頸、脊柱裂、脊髓性肌萎縮、僵人綜合征、聯(lián)覺(jué)、脊髓空洞癥、胸廓出口綜合癥、tourette綜合征、弓形體病以及三叉神經(jīng)痛。V.篩選分析這里使用的術(shù)語(yǔ)"篩選"是指設(shè)計(jì)用于鑒定能夠改變(例如以統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著的方式增加或減少)本文的一種或多種組合物(例如包含、基本上由、或由SEQIDNOs:1-244、248-249的(或編碼的)氨基酸序列或在N-末端具有曱硫氨酸的上述任意序列組成的多肽)的試劑的試驗(yàn)的應(yīng)用。簡(jiǎn)要地說(shuō)，在某些實(shí)施方案中，當(dāng)本文的組合物與已知肽在候選試劑存在或不存在的情況下和足以發(fā)生多肽結(jié)合的條件下和時(shí)間內(nèi)接觸時(shí)，測(cè)定該試劑對(duì)多肽與本文組合物的結(jié)合相互作用的影響。候選試劑可以直接改變(例如通過(guò)與多肽在配體結(jié)合位點(diǎn)物理接觸)或間4妄改變(例如通過(guò)與多肽內(nèi)的一個(gè)或多個(gè)近側(cè)或遠(yuǎn)側(cè)位點(diǎn)相互作用)這里描述的任意參數(shù)，按照非限制性理論，通過(guò)與配體結(jié)合位點(diǎn)以外的其它位點(diǎn)相互作用(例如，電子轉(zhuǎn)移或紫外吸收)，或通過(guò)改變多肽構(gòu)象，可以改變所述參數(shù)。在一些實(shí)施方案中，候選試劑可以是肽、多肽、多肽或小分子，在某些優(yōu)選的實(shí)施方案中，候選制劑可以是一種或多種本發(fā)明組合物的結(jié)構(gòu)模擬物。典型地，在更優(yōu)選的實(shí)施方案中，例如高通量篩選的實(shí)施方案中，候選試劑以化合物、組合物或分子的"文庫(kù)"或集合的形式提供。這些分子典型地包括本領(lǐng)域內(nèi)公知為"小分子"且分子量低于104道爾頓、優(yōu)選低于105道爾頓的化合物。例如，可以將測(cè)試化合物文庫(kù)的成員施用紹、多個(gè)樣品，每一個(gè)包含至少一種本文的多肽的同系物和這里提供的已知多肽，然后測(cè)定它們改變以上描述的至少一個(gè)參數(shù)的能力。本發(fā)明提供用于(i)鑒定能改變本文的組合物的生物作用的試劑，以及(ii)鑒定功能類(lèi)似于本文的組合物的肽和擬肽的組合物、方法和試劑盒。以上一種或多種肽能夠用于篩選與SEQIDNOs:245-247、250、253-256相互作用的小分子和其它化合物(例如抗體、肽、肽核酸和核酸)。這些化合物的文庫(kù)可以包括至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、30、40、50、60或70個(gè)本文的多肽。候選試劑進(jìn)一步可以作為組合文庫(kù)的成員，該組合文庫(kù)優(yōu)選包括按照在多個(gè)反應(yīng)容器里進(jìn)行的多個(gè)預(yù)先確定的化學(xué)反應(yīng)制備的合成試劑。例如，使用一種或多種固相合成方法、記載的隨機(jī)混合方法以及記載的反應(yīng)裂分(reactionsplit)技術(shù)來(lái)制備各種起始化合物，該反應(yīng)裂分技術(shù)使特定成分可追蹤地經(jīng)歷多種預(yù)突變和/或反應(yīng)條件的組合。最終產(chǎn)物包括可以對(duì)其篩查然后進(jìn)行重復(fù)選擇和合成過(guò)程的文庫(kù)，例如肽的合成組合文庫(kù)。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解按照已建立的過(guò)程可以制備不同類(lèi)別的這樣的文庫(kù)，并采用已知多肽作為耙標(biāo)來(lái)測(cè)試。本領(lǐng)域技術(shù)人員知道有許多種測(cè)定形式用于沖企測(cè)多肽和它們的同源配體的結(jié)合相互作用。參見(jiàn)Harlow和Lane,1988In:爿""6o&^y:j丄aZ)ora,oo;A/awwa/，ColdSpringHarborLaboratory。在一個(gè)實(shí)施方案內(nèi)，與配體接觸之前多肽被固定在固體支持物上。然后可以采用與多肽(例如，在已知為或懷疑為配體相互作用位點(diǎn)的位點(diǎn)上)特異性結(jié)合的檢測(cè)試劑(例如抗體或其片段)，或采用多肽的可檢測(cè)部分(例如紫外吸收部分的直接檢測(cè)，或電子向接受分子轉(zhuǎn)移的檢測(cè))，來(lái)檢測(cè)結(jié)合。固體支持物可以是在本領(lǐng)域技術(shù)人員知道的任何材料。例如，固體支持物可以是在微量滴定板上的檢測(cè)孔或硝酸纖維素或其它合適的膜?？晒┻x擇地，支持物可以是珠子或圓盤(pán)，例如玻璃、纖維玻璃、橡膠或塑料材料例如聚苯乙烯或聚氯乙烯?？梢圆捎帽绢I(lǐng)域技術(shù)人員熟知的多種技術(shù)把多肽固定在固體支持物上，這些技術(shù)在專(zhuān)利和科學(xué)文獻(xiàn)中都有詳細(xì)描述。在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語(yǔ)"固定"是指非共價(jià)鍵結(jié)合，例如吸附，和共價(jià)吸附(可以是試劑和支持物上官能團(tuán)之間的直接連接或者可以是采用交聯(lián)劑的連接)。優(yōu)選吸附固定在微量滴定板的孔上或膜上。在這種情況下，可以通過(guò)在合適的通常在溶液條件下結(jié)合足以才企測(cè)結(jié)合配體的時(shí)間。通常通過(guò)測(cè)定一段時(shí)間內(nèi)的結(jié)合水平來(lái)確定合適的時(shí)間。在足以使本發(fā)明的多肽和候選受體試劑相互作用的條件下和時(shí)間內(nèi)溫育后，檢測(cè)配體-受體結(jié)合水平，并且與在本發(fā)明的多肽存在或不存在條件下的結(jié)合水平進(jìn)行比較。例如，在竟?fàn)幣潴w結(jié)合的適當(dāng)間隔后，除去未結(jié)合的配體，采用連接的報(bào)道基團(tuán)或單獨(dú)的包含報(bào)道基團(tuán)的可檢測(cè)標(biāo)記物來(lái)檢測(cè)結(jié)合的配體。使用的檢測(cè)結(jié)合的方法取決于使用的報(bào)道基團(tuán)的性質(zhì)。當(dāng)檢測(cè)電子轉(zhuǎn)移時(shí)，可以使用萸光或比色或其它技術(shù)。對(duì)于配體結(jié)合的放射定量(例如多肽結(jié)合位點(diǎn)的候選試劑對(duì)包含放射性基團(tuán)的可檢測(cè)標(biāo)記配體的竟?fàn)幰种疲摱嚯陌?、基本上由、或由SEQIDNOs:1_244、248-249的(或編碼的)氨基酸序列或在N-末端具有曱硫氨酸的上述任意序列組成)，通常來(lái)講，閃爍計(jì)數(shù)或放射自顯影技術(shù)是合適的。分光方法可以用于檢測(cè)染料、發(fā)光基團(tuán)和熒光基團(tuán)。可以采用連接在不同報(bào)道基團(tuán)(一般是放射性或焚光基團(tuán)或酶)上的抗生物素蛋白來(lái)檢測(cè)生物素。通?？梢酝ㄟ^(guò)加入底物(一般保持特定的時(shí)間)，隨后對(duì)反應(yīng)產(chǎn)物進(jìn)行分光或其它分析，來(lái)^r測(cè)酶報(bào)道基團(tuán)。與本發(fā)明多肽和/或包含本發(fā)明多肽的多肽復(fù)合物結(jié)合的試劑可以導(dǎo)致多肽與其天然受體的結(jié)合出現(xiàn)可檢測(cè)的減少或增加。這些改變的配體-受體結(jié)合水平可以根據(jù)與受體結(jié)合的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著的增加或減少來(lái)檢測(cè)。干擾受體-配體結(jié)合的這些試劑可以用作本發(fā)明組合物的抑制劑。以上一種或多種肽可以用于篩選與SEQIDNOs:245-247、250、253-256相互作用的小分子和其它化合物(例如抗體、肽、肽核酸和核酸)。這些化合物文庫(kù)包括至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、30、40、50、60或70個(gè)本發(fā)明的多肽。本發(fā)明提供了用于噬菌體展示文庫(kù)的組合物、方法和試劑盒，其中肽SEQIDNOs:1-244、248-249的變體的文庫(kù)在噬菌體病毒體外部表達(dá)，編碼每一個(gè)變體的DNA在病毒內(nèi)部。這就在每個(gè)變體蛋白序列和編碼它的DNA之間建立了物理連接，這允許基于與給定耙分子(抗體、酶、細(xì)胞表面受體等)的親和力通過(guò)被稱(chēng)為淘選的體外篩選方法(Whaleyet等，2000,Nature405:665-668)快速分區(qū)(partitioning)。本發(fā)明也提供了鑒定用于治療線粒體和代:射性疾病例如疼痛、炎癥、發(fā)燒、阿爾茨海默病和這里提到的其它任何疾病的先導(dǎo)化合物的方法。這些方法包括利用產(chǎn)熱植物研究候選試劑的體溫調(diào)節(jié)活性。產(chǎn)熱才直物的例子包^"例如天南星科(^raceae)成員斑葉掌龍，魔宇^4附0廠//70/7/"http://"5A:owy'ac)，花口十宇(S4rww"g/z'cw附)，j.t/z'oycon'(i^，Drac""cw/wv"/gan、/蓮花(蓮科)，馬兜鈴(馬兜鈴科)，棕櫚(棕櫚科和巴拿馬草科)，圓滑番荔枝(番荔枝科)，木蘭(木蘭科)，八角屬(八角科)，大花草屬(大花草科)，林仙樹(shù)(林仙科)和蘇鐵(蘇鐵科)。在一個(gè)例子中，采用斑葉掌龍作為實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?，在花序打開(kāi)的那天，斑葉掌龍附件(20-40cm長(zhǎng)，細(xì)長(zhǎng)的器官)變熱，達(dá)到32。C(Skubatz等人，1991，PlantPhysiol.95:1084-1088)。附件產(chǎn)生的熱是線粒體產(chǎn)生的。加入包括但不局限于水楊酸、阿司匹林、以及2，6-二羥基苯曱酸的酚類(lèi)化合物可以引發(fā)線粒體活性。施加測(cè)試試劑到植物上，監(jiān)測(cè)植物體內(nèi)溫度?？梢哉{(diào)節(jié)(增加、減少、持續(xù)或縮短)植物產(chǎn)生的熱量的測(cè)試試劑(例如多肽，如這里描述的那些)可以在動(dòng)物模型中用作先導(dǎo)化合物來(lái)測(cè)試它們治療/調(diào)節(jié)代謝性疾病的能力。在一些實(shí)施方案中，將測(cè)試化合物的小分子或模擬物施加到植物上。然后測(cè)試與測(cè)試試劑(例如多肽)具有相同作用的小分子或模擬物在動(dòng)物模型上治療/調(diào)節(jié)代謝性疾病的能力。在一些實(shí)施方案中，這些測(cè)試化合物是線粒體活性的激動(dòng)劑、拮抗劑和/或其它調(diào)節(jié)劑。施用本文的組合物(包括制劑)可以通過(guò)本領(lǐng)域/>知的4壬何方法系統(tǒng)或局部施用于植物或動(dòng)物。例如，本文的組合物可以通過(guò)胃腸外(包括皮下、靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、胸骨內(nèi)、腔內(nèi)、鞘內(nèi)和尿道內(nèi))、顱內(nèi)、眼眶內(nèi)、嚢內(nèi)、脊柱內(nèi)、腦池內(nèi)、肺內(nèi)(經(jīng)吸入)、經(jīng)口、靜脈內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、髓內(nèi)、鞘內(nèi)、心室內(nèi)、道內(nèi)(intrameatally)、經(jīng)皮膚、皮下、腹膜內(nèi)、鼻內(nèi)、經(jīng)腸、經(jīng)陰道、舌下或直腸給藥而施用于動(dòng)物如人。優(yōu)選地，本文的組合物可以局部、皮下或靜月永內(nèi)施用于動(dòng)物。在一些實(shí)施方案中，本文的組合物/制劑使用插入物、珠子、緩釋制劑、貼劑或快速釋放制劑來(lái)施用。對(duì)于植物，本文的組合物可以通過(guò)本領(lǐng)域Zi^知的任意方法施用，包括但不局限于噴霧、滴灌或其它灌溉方法、把上述植物或種子的至少一部分浸在上述組合物中、用上述組合物至少部分覆蓋上述檔:物或種子等。在另一個(gè)實(shí)施方案中，編碼任意以上組合物的核酸序列可以用于轉(zhuǎn)染植物，以調(diào)節(jié)它們的熱產(chǎn)生。本文的組合物/制劑優(yōu)選以有效劑量施用。對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，給藥的次數(shù)、頻率和持續(xù)時(shí)間取決于宿主的應(yīng)答是顯而易見(jiàn)的。對(duì)于治療性給藥，可以施用濃度為大約0.01iug/kg到大約1000mg/kg體重的藥劑，典型地通過(guò)皮內(nèi)、皮下、肌肉或靜脈途徑，或通過(guò)其它途徑。優(yōu)選的劑量是大約1嗎/kg到大約1000mg/kg,或大約5pg/kg到大約500mg/kg,或大約10jig/kg到大約100mg/kg。對(duì)于農(nóng)業(yè)遞送，試劑可以以農(nóng)業(yè)上治療有效的濃度施用，例如每公項(xiàng)大約50-3000g,優(yōu)選每公項(xiàng)大約50-1500g,更優(yōu)選每公項(xiàng)大約150-300g。假定組合物包含100%的活性成分，則總體上講，使用的所述組合物的量可以是種子重量的大約0.005%到25%,更優(yōu)選種子重量的大約0.01%到大約10%。在另一個(gè)實(shí)施方案中，使用的所述組合物的量是相對(duì)于種子重量0.01%到1%或0.05%到0.5%的活性成分。實(shí)施例實(shí)施例1研究中使用40只雄性SpragueDawley大鼠(HarlanSpragueDawleyInc.,Indianapolis,Indiana,USA)。這些大鼠是無(wú)特定病原體的并且在獲得時(shí)大約都在250g以上。大鼠祠養(yǎng)在干凈的聚碳酸酯塑料籠子里(48x27x20cm);每個(gè)籠子有兩只大鼠，直到手術(shù)前幾天，在剩下的研究過(guò)程中它們被單獨(dú)飼養(yǎng)。墊底材料是照射過(guò)的玉米穗(Bed-O-Cob,TheAndersons,Maumee,Ohio,USA)并且每周更換。在實(shí)驗(yàn)過(guò)程開(kāi)始之前大鼠需要兩周時(shí)間適應(yīng)環(huán)境。大鼠在整個(gè)研究中居住的籠子提供HEPA過(guò)濾的空氣，速度為每小時(shí)交換10-15倍空氣。溫度保持在18-26。C，相對(duì)濕度在30-70%。照明是12小時(shí)光/暗循環(huán)，在地面水平以上一米處大約300流明/m2。大鼠隨意獲取經(jīng)過(guò)檢驗(yàn)的橢圓形Picolab嚙齒類(lèi)飲食20(PMIFeedsInc.,Richmond,Indiana,USA)和去離子水。所有的大鼠都用吸入麻醉劑(異氟烷)來(lái)麻醉。清潔足底部準(zhǔn)備無(wú)菌手術(shù)。動(dòng)物俯臥》丈置。用#11刀片切開(kāi)一個(gè)1-246cm長(zhǎng)的切口，通過(guò)足底的皮膚和筋膜，從距踵部近端0.5cm處開(kāi)始，一直延伸到腳趾。纟是起跖肌縱向切開(kāi)。月幾肉起始點(diǎn)和插入處保持完整。如果需要，輕壓止血。皮膚用縫合材料縫合，傷口處涂覆三種抗生素藥膏。大鼠在籠子里恢復(fù)，直到恢復(fù)全部活動(dòng)性。手術(shù)后1到3天，給動(dòng)物施用適當(dāng)?shù)臏y(cè)試或?qū)φ栈衔?表III)。表III.第一次研究SEQIDNO:1對(duì)大鼠手術(shù)后疼痛的止痛作用的治療組<table>tableseeoriginaldocumentpage64</column></row><table>手術(shù)后1到3天，大鼠進(jìn)行機(jī)械異常性疼痛的VonFrey測(cè)試。采用校準(zhǔn)的細(xì)絲接觸患肢的腳底表面來(lái)測(cè)試觸覺(jué)靈敏性(即機(jī)械異常性疼痛)。一般過(guò)程是，將大鼠放在具有金屬網(wǎng)絲底部的塑料籠子里，允許適應(yīng)環(huán)境5到10分鐘。一旦動(dòng)物固定好，用2.0gvonFrey纟田絲接觸右后爪的腳底表面。如果對(duì)最初選擇的細(xì)絲沒(méi)有腳爪縮回反應(yīng)，就采用更強(qiáng)一點(diǎn)的刺激；在出現(xiàn)腳爪縮回反應(yīng)時(shí)，就選擇下一個(gè)稍弱一點(diǎn)的刺激。釆用這種方式，利用獲得的陽(yáng)性和陰性應(yīng)答的模式確定腳爪縮回的閾l直。圖l.采用單通道ANOVA隨后Newman-Keuls'多重比較來(lái)分析數(shù)據(jù)。統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性是p0.05。結(jié)果顯示SEQIDNO:1能夠顯著減輕疼痛?？s寫(xiě)TA，測(cè)試物，就是SEQIDNO:l;sderm,皮下注射；top，局部應(yīng)用；veh,載體；surg，手術(shù)；morph,嗎啡。大鼠看上去艮放+>并且不怎么焦慮。實(shí)施例2在第二個(gè)獨(dú)立研究中，以三個(gè)不同的濃度1、15和50mg/kg給大鼠施用SEQIDNO:1,在手術(shù)后3小時(shí)和3天再次評(píng)估大鼠后爪縮回靈敏性。給藥途徑是在傷口附近皮下注射。手術(shù)后3小時(shí)和第3天大鼠分別接受一個(gè)劑量，第3組是按照表IV又一次給藥。用藥后15-20分鐘開(kāi)始進(jìn)行疼痛測(cè)試。如下測(cè)量基線疼痛行為對(duì)才幾械刺激的回縮反應(yīng)通過(guò)從籠子下面經(jīng)過(guò)塑料網(wǎng)絲底上的開(kāi)口(12X12mm)到士刀口附近區(qū)i或施力口vonFrey細(xì)絲來(lái)確定。每一個(gè)vonFrey細(xì)絲(目標(biāo)力為0.008g到300g)以0.008g力細(xì)絲應(yīng)用一次，或者持續(xù)到發(fā)生縮回應(yīng)答或達(dá)到300g力。從10分鐘內(nèi)進(jìn)行的三次測(cè)試得到的產(chǎn)生應(yīng)答的力的中值被認(rèn)為是縮回閾值。圖2說(shuō)明了縮回結(jié)果，顯示SEQIDNO:1在手術(shù)3小時(shí)后具有止痛作用。在生理鹽水處理過(guò)的對(duì)照組動(dòng)物中，手術(shù)后3小時(shí)是25.1，4.4和12.7g，表明明顯的痛覺(jué)過(guò)敏應(yīng)答在手術(shù)后立即產(chǎn)生，在手術(shù)后第3天減退。在用50和15mg/kg劑量的SEQIDNO:1皮下處理的動(dòng)物中，給藥前、手術(shù)前應(yīng)答是30.2和28.1g,與生理鹽水處理組相當(dāng)，說(shuō)明在所有三組中疼痛應(yīng)答的一致性。手術(shù)后第一天施用50mg/kgSEQIDNO:1的那組動(dòng)物的縮回應(yīng)答是9.9g,在同一時(shí)間點(diǎn)施用生理鹽水的那一組是4.4g,表明125%的作用。數(shù)據(jù)用平均數(shù)+標(biāo)準(zhǔn)差來(lái)表示，采用ANOVA隨后Tukey-HSD多重比較檢-驗(yàn)來(lái)分析。統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性是p0.05。圖3的縮回結(jié)果顯示SEQIDNO:1在手術(shù)后第3天具有止痛作用。與相應(yīng)時(shí)間點(diǎn)的生理鹽水組相比，沒(méi)有接受任何進(jìn)一步劑量的組在手術(shù)后第3天顯示了應(yīng)答時(shí)間增長(zhǎng)31%。在手術(shù)后一天施用1mg/kgNPL/PA2的動(dòng)物組中，手術(shù)后3小時(shí)測(cè)量顯示出疼痛閾值增長(zhǎng)39%。在手術(shù)后第3天，當(dāng)這些動(dòng)物經(jīng)皮下施用15.25mg/kgSEQIDNO:l時(shí)，縮回應(yīng)答是在21.3g處發(fā)生，相比生理鹽水組的縮回應(yīng)答是在12.7g處，顯示了68%的增長(zhǎng)。數(shù)據(jù)用平均數(shù)士標(biāo)準(zhǔn)差來(lái)表示，采用ANOVA隨后Tukey-HSD多重比較檢驗(yàn)來(lái)分析。統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性是p0.05。表IV.第一次研究SEQIDNO:1對(duì)大鼠手術(shù)后疼痛的止痛性質(zhì)的治療組<table>tableseeoriginaldocumentpage66</column></row><table>實(shí)施例3一名成年男性患者由于雙腿脛骨和腓骨多處骨折和嚴(yán)重的創(chuàng)傷性軟組織損傷而產(chǎn)生慢性疼痛，在疼痛區(qū)域(主要是膝和踝)局部施用包含SEQIDNO:1的多肽的組合物。施用的藥物制劑在0.01%的SilwetL-77中包含5pMSEQIDNO:1。應(yīng)用單劑量大約5pg/10cm2SEQIDNO:l后，在15分鐘內(nèi)發(fā)現(xiàn)疼痛緩解。緩解持續(xù)超過(guò)一星期。用分值1到10來(lái)評(píng)價(jià)治療效果，IO分代表患者感到劇烈疼痛完全不能行走，1分表示患者沒(méi)有疼痛可自由行走和移動(dòng)雙腿。治療前，患者得8-9分，表示慢性疼痛且長(zhǎng)距離行走困難。治療后，患者得2-3分，表示疼痛明顯減輕。治療效果持續(xù)約10天。實(shí)施例4圖4顯示在多種阿片樣肽和阿爾茨海默肽AP1-42的存在下，阿司匹林(ASA)在斑葉掌龍附件中產(chǎn)生熱量的調(diào)節(jié)。在熱量產(chǎn)生的前一天，將附件切片放進(jìn)不同的含有ASA及含或不含阿片樣肽的水溶液中。[Leu〗國(guó)腦啡肽，SEQIDNO:15;人(3-內(nèi)啡肽；SEQIDNO:19;強(qiáng)啡肽A,SEQIDNO:21;Endomorphin2,SEQIDNO:24;神經(jīng)肽AF，SEQIDNO:44;p-人類(lèi)-Casomorphin，SEQIDNO:47;阿爾茨海默肽，SEQIDNO:49。附件切片放進(jìn)蒸餾水中不產(chǎn)生任何熱量，作為對(duì)照(9)。通過(guò)與切片連接的熱電偶每5分鐘記錄一次溫度。y軸是高于室溫的附件溫度，x軸顯示一天內(nèi)的時(shí)間。該圖顯示阿片樣肽和神經(jīng)毒性阿爾茨海默肽A(31-42能調(diào)節(jié)植物和動(dòng)物的熱量產(chǎn)生，并作為線粒體調(diào)節(jié)劑。實(shí)施例5圖5顯示在人類(lèi)阿片樣肽(P-內(nèi)啡肽，SEQIDNO:19和神經(jīng)肽AF,SEQIDNO:44)和阿爾茨海默肽A(31-42，SEQIDNO:49和植物毒性細(xì)菌病原體(PstDC3000)存在下水楊酸(SA)熱量產(chǎn)生的調(diào)節(jié)。在熱產(chǎn)生前一天，將附件切片放進(jìn)含有水楊酸(SA)及含或不含肽或含細(xì)菌才直物病原體丁香^(艮單胞菌番茄致病變種(尸set^omo打as^nTzg^pv.rowWo,DC3000)的不同水溶液中。附件切片放進(jìn)蒸餾水中不產(chǎn)生任何熱量，作為對(duì)照(水)。通過(guò)與切片連接的熱電偶每5分鐘記錄一次溫度。y軸是高于室溫的附件溫度，x軸顯示一天內(nèi)的時(shí)間。該圖顯示這些肽調(diào)節(jié)植物和動(dòng)物的熱量產(chǎn)生，并作為線粒體調(diào)節(jié)劑。實(shí)施例6圖6顯示在阿爾茨海默肽A卩1-42,SEQIDNO:49和斑葉掌龍附件中植物基因衍生序列的存在下，2,6二羥苯甲酸的熱量產(chǎn)生的調(diào)節(jié)。在熱量產(chǎn)生前一天，將附件切片放進(jìn)含有2,6二羥苯甲酸(2,6-DHBA)及含或不含SEQIDNO:2(FLPSEFGNDVDR)和SEQIDNO:51的不同溶液中。通過(guò)與切片連接的熱電偶監(jiān)測(cè)熱量產(chǎn)生。置于蒸鎦水中的切片不產(chǎn)生任何熱量，為對(duì)照(水)。y軸是高于室溫的附件溫度，x軸顯示一天內(nèi)的時(shí)間。每5分鐘記錄一次溫度。而且，在第二個(gè)實(shí)驗(yàn)中，應(yīng)用高達(dá)50juM的SEQIDNO:2沒(méi)有產(chǎn)生熱量(數(shù)據(jù)未顯示)。該圖顯示這些肽調(diào)節(jié)植物和動(dòng)物的熱量產(chǎn)生，并作為線粒體調(diào)節(jié)劑。實(shí)施例7對(duì)擬南芥植物應(yīng)用10jLun在0.01。/oSilwetL-77中的SEQIDNO:1誘導(dǎo)早開(kāi)花和豐富的花和莢。實(shí)施例8在盆栽土中種植擬南芥哥倫比亞生態(tài)型(Col-O)的種子。植物種植在10小時(shí)白天(200jamol/米2/秒，22。C)和14小時(shí)夜晚(18。C)的周期和相對(duì)濕度80%的生長(zhǎng)室中。每星期一次給植物供應(yīng)水和改變的一半強(qiáng)度的霍格蘭氏營(yíng)養(yǎng)液2mMKNO5mMCa(N03)2和微量元素，pH7。植物毒性病原體，Pst丁香假單胞菌番茄致病變種，DC3000，在28。C下在含有40mg/L四環(huán)素的King培養(yǎng)基B中生長(zhǎng)。播種5天后給植物接種在0.01%SilwetL77(v/v)(表面活性劑)和蒸餾水中的1x107cfu/ml的病原體。然后將細(xì)菌懸浮液或?qū)φ杖芤?0.01%SilwetL77的水溶液)噴灑到;f直物上一次。擬南芥的疾病癥狀為水浸濕，病損擴(kuò)展，有時(shí)被萎黃邊緣包圍，最后導(dǎo)致產(chǎn)量損失和植物死亡。為4全驗(yàn)SEQIDNO:15的有效性，給一些健康的和患病的植物噴灑在0.01%SilwetL77中的水楊酸；給一些健康的和患病的^:物噴灑在0.01%SilwetL77中的SEQIDNO:15;給一些健康的和患病的才直物噴灑在0.01%SilwetL77中的水楊酸聯(lián)合SEQIDNO:15。對(duì)照組中，給一些《建康的和患病的才直物噴灑0.01%SilwetL77的水溶液。植物的癥狀按照被感染的葉子的百分比和感染的嚴(yán)重性分類(lèi)。發(fā)現(xiàn)對(duì)葉子應(yīng)用20pl濃度為lmM的水楊酸和20piSEQIDNO:15足以引發(fā)對(duì)毒性細(xì)菌溶液的系統(tǒng)抗性。表V.序列表<table>tableseeoriginaldocumentpage70</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage71</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage72</column></row><table>SEQBDNO序列177DDV趣TY178DDVAEITY179DDVSMTY180DNAAKITY181DDITKITY182DTSTAAKITF183GNVFVAH184GKVFVCH185GNVFVSH186GKWASH187GVFAAH188GRIYGAH189GKVFATHl卯GKVYSSH191GKVYSSH192CFAYFAG193CFAGYFLT194FFAGYSLP195YFGGYSLP196MFAGYFAG197PLFYGAFF198PLYYGGFC199GAFYAAFC200TLFYGAFC201PLSYGAPF202PLSYGGFY203GAFYGAFM204HAYQAFY205PLFFDAFW206FFAGYFPL207CFGGYYLP208VLFKGIYGT209VIFKGIYGT210AVFKGIYTG211VIYKGIYGT212VLYKGIYGT213VHRGIYGT214VHRGLYGT215VIRKGIYGT216VERKGIFGT217TGYIGKFLV218TGYIGKFTV219TGYIGKFVA220TGYIGKYIV221TGYIGKYLV222TGYIGRHV223TGYLGRHV224KILYIK225KVLYDC226KILYIR227KVLYIR228FJYLIR229KIYLVK230RIYLVK231LWEKKI232233LWEKKT234rWEKL235LWEDKJ<table>tableseeoriginaldocumentpage74</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage75</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage76</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage77</column></row><table>權(quán)利要求1.一種組合物，其包含包含選自SEQIDNOs1-14，50-244，248-249的氨基酸序列的多肽及其類(lèi)似物、同系物以及鹽，和藥物、化妝品、農(nóng)用或獸藥賦形劑。2.權(quán)利要求l的組合物，其中所述多肽具有可達(dá)100個(gè)氨基酸殘基或低于15000道爾頓。3.—種組合物，其包含編碼包含選自SEQIDNOs:1-14,50-244和248-249的氨基酸序列的多肽的核酸；以及藥物、化妝品、農(nóng)用或獸藥賦形劑。4.一種分離的多肽，其包含選自SEQIDNOs:1-14,50-244和248-249的氨基酸序列。5.—種分離的核酸序列，其編碼包含選自SEQIDNOs:1-14,50-244和248-249的氨基酸序列的多肽。6.—種抗體或抗體片段，其特異結(jié)合選自SEQIDNOs:1-14，50-244和248-249的氨基酸序列的表位。7.—種分離的多肽，其基本上由選自SEQIDNO:1,2或15的氨基酸序列組成。8.—種治療或減少植物或種子患病的可能性的方法，包括將選自以下的組合物施用于所述植物或所述種子的至少一部分上(i)包含選自SEQIDNOs:1-256的氨基酸序列的多肽或其類(lèi)似物或同系物；以及(ii)編碼所述多肽的核酸。9.權(quán)利要求8的方法，其中所述疾病選自細(xì)菌感染、真菌感染、病原體感染、病毒感染和農(nóng)作物害蟲(chóng)。10.權(quán)利要求8的方法，其中通過(guò)噴灑、把所述植物或種子的至少一部分浸在所述組合物中、轉(zhuǎn)染、用所述組合物至少部分涂覆所述植物或種子，而將所述組合物應(yīng)用于所述植物或種子。11.權(quán)利要求8的方法，其中所述植物是馬鈴薯、玉米、大豆、小麥、水稻、大麥、甘蔗、番茄、蘋(píng)果、桔子、柚子、香蕉、蘭花、玫瑰、郁金香、康乃馨、漿果。12.—種調(diào)節(jié)植物或動(dòng)物產(chǎn)熱的方法，包括給所述植物或動(dòng)物施用有效量的選自如下的組合物(i)包含選自SEQIDNOs:1-14,50-244和248-249的氨基酸序列的多肽或其類(lèi)似物、同系物、模擬物或鹽；以及(ii)編碼包含選自SEQIDNOs:1-14,50-244和248-249的氨基酸序列的多肽的核酸序列。13.—種治療植物或動(dòng)物線粒體疾病的方法，包括給所述才直物或動(dòng)物施用有效量的選自如下的組合物(i)包含選自SEQIDNOs:1-14,50-244和248-249的氨基酸序列的多肽或其類(lèi)似物、同系物、模擬物或鹽；以及(ii)編碼包含選自SEQIDNOs:1-14，50-244和248-249的氨基酸序列的多肽的核酸序列。14.一種抑制動(dòng)物炎癥的方法，包括給所述動(dòng)物施用有效量的選自如下的組合物(i)包含選自SEQIDNOs:1-14，50-244和248-249的氨基酸序列的多肽或其類(lèi)似物、同系物、模擬物或鹽；以及(ii)編碼包含選自SEQIDNOs:1-14，50-244和248-249的氨基酸序列的多肽的核酸序列。15.—種治療動(dòng)物腫瘤性疾病的方法，包括給所述動(dòng)物施用有效量的選自如下的組合物(i)包含選自SEQIDNOs:1-14，50-244和248-249的氨基酸序列的多肽或其類(lèi)似物、同系物、模擬物或鹽；以及(ii)編碼包含選自SEQIDNOs:1-14,50-244和248-249的氨基酸序列的多肽的核酸序列。16.—種治療動(dòng)物疼痛的方法，包括給所述動(dòng)物施用有效量的選自如下的組合物(i)包含選自SEQIDNOs:1-14,50-244和248-249的氨基酸序列的多肽或其類(lèi)似物、同系物、模擬物或鹽；以及(ii)編碼包含選自SEQIDNOs:1-14，50-244和248-249的氨基酸序列的多肽的核酸序列。17.—種治療或減少動(dòng)物阿爾茨海默病的發(fā)作或癥狀的方法，包括給所述動(dòng)物施用有效量的選自如下的組合物(i)包含選自SEQIDNOs:1-14,50-244和248-249的氨基酸序列的多肽或其類(lèi)似物、同系物、模擬物或鹽；以及(ii)編碼包含選自SEQIDNOs:1-14，50-244和248-249的氨基酸序列的多肽的核酸序列。18.—種治療或減少阿爾茨海默病的發(fā)作或癥狀的方法，包括給動(dòng)物施用有效量的包含氨基酸序列SEQIDNO:1或SEQIDNO:2或它們的類(lèi)似物、同系物、片段或鹽的藥物組合物。19.權(quán)利要求12-18的方法，其中所述組合物是適合緩慢釋放的。20.權(quán)利要求12-18的方法，其中所述多肽包含至少10%的D-氨基酸殘基。21.權(quán)利要求12-18的方法，其中所述施用是靜脈內(nèi)、真皮下、或局部施用。22，一種鑒定調(diào)節(jié)線粒體活性的試劑的方法，包括將測(cè)試試劑施用于產(chǎn)熱植物；測(cè)量所述產(chǎn)熱植物的溫度；確定所述測(cè)試試劑是否調(diào)節(jié)所述植物的溫度。23.權(quán)利要求22的方法，其中所述產(chǎn)熱植物選自24.權(quán)利要求22的方法，其中所述測(cè)試試劑是多肽或小分子。25.權(quán)利要求22的方法，進(jìn)一步包括將施用所述測(cè)試試劑后的產(chǎn)熱量與施用A卩1-42后的產(chǎn)熱量進(jìn)行比較。全文摘要本發(fā)明涉及包含SEQIDNOs1-244，248-249和它們的任意同系物、類(lèi)似物和片段的組合物。這些組合物可以用于治療、預(yù)防以及調(diào)節(jié)包括植物和動(dòng)物在內(nèi)的各種生物體的疼痛、炎癥以及代謝過(guò)程。這些組合物可以與藥學(xué)可接受的賦形劑一起配制，用于施用于人或植物。該組合物可以局部或系統(tǒng)施用。文檔編號(hào)A61K38/00GK101291683SQ200580046273公開(kāi)日2008年10月22日申請(qǐng)日期2005年11月25日優(yōu)先權(quán)日2004年11月24日發(fā)明者H·斯庫(kù)巴奇申請(qǐng)人:紐普羅研究有限公司