專利名稱：用于治療或預(yù)防血脂異常的胺、胺和釩的組合物以及胺釩鹽的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用作抗血脂異常劑的藥物組合物，其包括胺、胺與藥學(xué)可 接受的釩化合物的組合或胺釩鹽。
背景技術(shù)：
血脂異常是各種血脂含量失調(diào)的總稱，其與冠心病(CHD)的風(fēng)險(xiǎn)的增 加有關(guān)，特別是對(duì)于患有II型糖尿病的病人。血脂異常與可導(dǎo)致胰腺炎的 血清甘油三酯的升高有關(guān)，且與LDL膽固醇、或LDL膽固醇和甘油三酯 的升高有關(guān)。這個(gè)狀況會(huì)提高動(dòng)脈粥樣硬化癥的風(fēng)險(xiǎn)，包括冠心病、外周 動(dòng)脈疾病和腦血管疾病。血脂異常還與以胰島素耐受為特征的癥狀有關(guān)， 并且表現(xiàn)為II型糖尿病代謝綜合癥的主要特征之一。實(shí)際上， 一般認(rèn)為胰 島素耐受可以導(dǎo)致血脂異常，而且是造成代謝異常的原因，代謝異常大大 提高患有代謝綜合癥的患者的心血管風(fēng)險(xiǎn)。在這一點(diǎn)上，特別強(qiáng)調(diào)達(dá)到脂質(zhì)(lipid profile)目標(biāo)的重要性；例如， 在歐洲，總膽固醇為5mmol/L ，低密度脂蛋白(LDL)膽固醇為3 mmol/L， 而在美國，目標(biāo)是總膽固醇小于200mg/dL且LDL小于100mg/dL。然而， 本領(lǐng)域一直需要提高利用有限的醫(yī)療保健資源達(dá)到這些治療的目標(biāo)值的 信心。近些年，已報(bào)道了幾種無機(jī)化合物在體內(nèi)以及離體細(xì)胞和組織中模擬 胰島素的作用，并且已經(jīng)評(píng)價(jià)了其克服與II型糖尿病相關(guān)的胰島素耐受的 能力。這些化合物包括釩(IV)/(V)化合物(參見Heyliger等人，"Effect of vanadate on elevated blood glucose and depressed cardiac performance of diabetic rats", Science 1985, vol. 227， pp. 1474-7);硒酸鹽(參見McNeill等 人,"Insulin-like effects of sodium selenate in streptozotrocin畫induced diabetic rats", Diabetes 1991, vol. 40, pp. 1675-8、鋰鹽(參見Rodriguez-Gil 等人,"Lithium restores glycogen synthesis from glucose in hepatocytes from diabetic rats"， Arch. Biochem. Biophys. 1993, vol. 301, pp. 411-5)、禾口鴇(VI) 化合物(參見US 5,595,763)。其中，已經(jīng)研究過的作為胰島素模擬物的釩衍生物為釩酸鹽和過氧 化釩絡(luò)合物(與氧結(jié)合的+5氧化態(tài)釩，特別是原釩酸根VO,，參見 US4，882，171)、以及氧釩V()2+鹽和絡(luò)合物(+4氧化態(tài)釩；參見US5，300,496)。 本發(fā)明人以前已經(jīng)表明例如芐胺或酪胺的胺類與低濃度的釩酸鹽的某些 組合物刺激大鼠脂肪細(xì)胞內(nèi)的葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)(見Enrique-Tarancon等人, 1998， C/zem. 273:8025-8032; Marti等人，1998, /尸/wnwaco/. ￡jcp.7T^r 285:342-349)。另外，用芐胺和釩酸鹽進(jìn)行的慢性治療在患鏈脲霉 素介導(dǎo)的糖尿病的大鼠中(Marti等人，2001， Diabetes 50: 2061-2068)或患 Goto-Kakizaki糖尿病的大鼠中(Abdla等人，2003 Diabetes 52: 1004-1013) 發(fā)揮潛在的抗糖尿病效果。使用釩化合物的主要缺點(diǎn)是其在治療有效劑量下有毒性。為了要在動(dòng) 物中獲得胰島素模擬作用，給藥濃度必須接近于毒性水平。釩治療總是伴 隨著相當(dāng)大的副作用，其與所用的釩的化學(xué)形式無關(guān)(Domingo等人，1991, "Oral vanadium administration to streptozocin畫diabetic rats has marked negative side-effects wich are independent of the form of vanadium used", Toxicology 66: 279-87、。在能夠降低血糖的所有劑量中，都可觀察到釩化 合物毒性的明顯跡象，包括顯著的死亡率?？梢灶A(yù)見的是，有效作為胰島 素模擬物的釩化合物濃度也是達(dá)到改善或緩解血脂異常效果所必需的。因此，本領(lǐng)域迫切需要開發(fā)充分降低釩化合物劑量，同時(shí)保持其胰島 素模擬物活性足以同步降低血脂異常的制劑。發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供藥物組合物和制劑，其包括藥學(xué)可接受的釩(IV)/(V)化合 物和藥學(xué)可接受的胺，與藥學(xué)可接受的賦形劑或載體的混合，所述胺是氮 基脲敏感性胺氧化酶(SSAO)或其他含銅胺氧化酶的底物。所述組合物和制 劑用于治療和/或預(yù)防哺乳動(dòng)物特別是人類的血脂異常。在一定的實(shí)施方式 中，血脂異常與I型或II型糖尿病有關(guān)。這里，包括組合物或制劑的組合 的活性成分為同時(shí)、分別或順序給藥。本發(fā)明的組合物或制劑可以腸胃外 給藥，或優(yōu)選口服給藥。
在優(yōu)選的實(shí)施方式中，藥物組合物或制劑包括釩化合物，所述釩化合 物為釩酸鹽，過氧化釩絡(luò)合物，氧釩鹽或氧釩絡(luò)合物。特別優(yōu)選的實(shí)施方 式為包括釩酸鹽的藥物組合物或制劑，且更優(yōu)選的藥物組合物或制劑包括原釩酸鈉Na3V04 。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，藥物組合物或制劑包括胺，所述胺為酪胺、芐 胺、3-苯基-丙胺、2-(4-氟-苯基)-乙胺、4-苯基-丁胺、4-氟-芐胺、2,3-二甲 氧基芐胺、l-萘甲胺、去氧腎上腺素、腎上腺素、去甲腎上腺素、多巴胺、 組胺、p-苯基乙胺、N-乙酰腐胺、色胺、n-辛胺、n-戊胺、犬尿胺、3-甲 氧基酪胺、或n-癸胺、己基乙醇胺、鰭魚胺、精胺、亞精胺、N-乙酰精 胺、或N-乙酰亞精胺。特別優(yōu)選的組合物或制劑包括芐胺、3-苯基-丙胺、2-(4-氟-苯基)-乙胺、 4-苯基-丁胺、4-氟-芐胺、2,3-二甲氧基芐胺、或l-萘甲胺。所述胺還可以 為與本領(lǐng)域已知的任何藥學(xué)可接受的有機(jī)或無機(jī)酸的鹽的形式。特別優(yōu)選 的胺是氨基脲敏感性胺氧化酶或其他含銅胺氧化酶的底物，如在2004年8 月2日申請(qǐng)的共有和共同未決的美國專利申請(qǐng)60/598010中所公開的。更有利的用于實(shí)踐本發(fā)明的胺在2004年11月11日申請(qǐng)的共有和共 同未決的美國專利申請(qǐng)10/430,23 5 、公開號(hào)為US 2004-0224031 A1中公開。本發(fā)明的另一方面涉及治療和/或預(yù)防哺乳動(dòng)物特別是人類的血脂異 常的方法，包括施用本發(fā)明的藥物組合物或制劑的步驟。藥學(xué)可接受的釩 (IV)/(V)化合物和藥學(xué)可接受的胺或其鹽的混合物在制備治療和/或預(yù)防血 脂異常的藥物中的應(yīng)用也是本發(fā)明的一部分。通過下面對(duì)于一些優(yōu)選的實(shí)施方案的更加詳細(xì)的描述和權(quán)利要求書， 本發(fā)明特別優(yōu)選的實(shí)施方式將會(huì)更加明確。


部分結(jié)果在下列附圖中用圖表顯示圖1是膽固醇(Ch)血漿濃度的柱狀圖(用mmol/L表示)，測(cè)量對(duì)象為未 患糖尿病大鼠(C)、鏈脲霉素介導(dǎo)的糖尿病大鼠(D)或用單日口服量的 六(,銨)十釩酸鹽(hexaquis(benzylammonium)decavanadate)治療了 17天 的糖尿病大鼠(BV)(在第0 7天為5 pmol/kg/天，在第8 17天為101imol/kg/天)。D組與C組的膽固醇濃度具有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著差異，p0.05。 圖2A至圖2D是胰島素(圖2A)、葡萄糖(圖2B)、游離脂肪酸(圖 2C)和甘油三酯(圖2D)的血漿濃度的柱狀圖，測(cè)量對(duì)象為未患糖尿病 的大鼠(C)、鏈脲霉素介導(dǎo)的糖尿病大鼠(Diab)或用皮下灌射十釩酸 鹽(decanadate) (V10, 1.25 (imol/kg/天)或兩種不同劑量(1.25 nmol/kg/天 或2.5 iamol/kg/天)的六(芐銨)十釩酸鹽治療了 28天的糖尿病大鼠(B6V10) 。 *顯示出與Diab組的差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，p<0.05。圖3A至圖3D顯示總膽固醇(圖3A),未酯化的膽固醇(圖3B)，酯 化的膽固醇(圖3C)和HDL-膽固醇(圖3D)的血漿濃度的柱狀圖，測(cè)量 對(duì)象為未患糖尿病大鼠(C)、鏈脲霉素介導(dǎo)的糖尿病大鼠(Diab)或用 皮下注灌十釩酸鹽(VIO， 1.25 pmol/kg/天)或兩種不同劑量(1.25 jimol/kg/ 天或2.5 pmol/kg/天)的六(芐銨)十釩酸鹽治療了 28天的糖尿病大鼠(B6V10) 。 *顯示出與Diab組的差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，p<0.05。
具體實(shí)施方式
本發(fā)明提供包括含釩化合物和胺的組合或制劑的藥物組合物，用于治 療和/或預(yù)防血脂異常，特別是與I型或II型糖尿病相關(guān)的血脂異常。這里，術(shù)語"含釩化合物"是要包括任何含有任何氧化態(tài)的釩原子的有機(jī)或無機(jī)化合物。這里特別地，釩化合物包括釩酸鹽、過氧化釩絡(luò)合 物、氧釩鹽或氧釩絡(luò)合物。特別提供包括釩酸鹽的藥物組合物或制劑，尤 其是原釩酸鈉Na3V04 。這里特別提供釩(IV)/(V)化合物。如這里公開的，術(shù)語"藥學(xué)可接受 的釩(IV)/(V)化合物"意指包括由一種或多種以+4或+5氧化態(tài)存在的釩原 子形成的任何化學(xué)實(shí)體，其本身與藥學(xué)可接受的化學(xué)結(jié)構(gòu)結(jié)合。陽離子 V"和VS+從未發(fā)現(xiàn)是分離的，其通常帶有由配位層部分形成的化學(xué)部分。 該配位層可以由無機(jī)配位體(氧化物、氫氧化物、過氧化物等)形成，例如， 原釩酸鹽陰離子VOZ (VS+和由四個(gè)氧化物離子形成的配位層)和氧釩陽離 子VC^ (V"和由一個(gè)氧化物離子形成的配位層)。配位層還可以由有機(jī)配 體形成，該有機(jī)配位體是通過屬于不同的藥學(xué)可接受的有機(jī)化合物(例如藥 學(xué)可接受的醇、硫醇、羧酸、胺、氨基酸、含N雜環(huán)等)的O、 S或N與 釩原子連接的分子或離子。也可能是無機(jī)/有機(jī)配位層的混合物，例如過氧化釩絡(luò)合物離子[VO(02)2L-L':T ， L-L'是有機(jī)二配位體，例如1,10-二氮雜 菲。當(dāng)由釩原子和其配位層形成的結(jié)構(gòu)不是中性時(shí)，術(shù)語"化學(xué)部分 (chemical moiety)"還包括任何藥學(xué)可接受的離子種類，其使得整個(gè)化合物 呈中性。例如，釩酸鹽陰離子通常與陽離子(例如鈉、鉀、鎂、鈣)相伴而 形成中性鹽，所述鹽也包括在本發(fā)明的含釩化合物中。術(shù)語"藥學(xué)可接受 的釩(IV)/(V)化合物"還包括任何藥學(xué)可接受的所述化合物的溶劑合物(例 如水合物)。這里公開的在藥物組合物或其組合中的釩酸鹽的有效濃度比釩酸鹽 單獨(dú)給藥時(shí)所需的濃度低了一個(gè)數(shù)量級(jí)(或更低)。這意味著在釩化合物 與胺之間存在協(xié)同作用。從實(shí)際角度出發(fā)，這樣的協(xié)同作用意味著，與單 獨(dú)施用含釩化合物相比，施用胺+含釩化合物的組合物以達(dá)到特定的改善 血脂異常的效果時(shí)，所施用的含釩化合物的量以及由此產(chǎn)生的藥物毒性大 大降低。這表明本發(fā)明的藥物組合物相對(duì)于本領(lǐng)域已知的釩組合物在治療 和/或預(yù)防血脂異常上具有重要的優(yōu)點(diǎn)。如這里所用的，術(shù)語"胺"或"含胺化合物"意指包括任何化合物， 優(yōu)選含有一級(jí)或取代胺部分的有機(jī)化合物。本發(fā)明特別提供的是一級(jí)胺, 例如酪胺、芐胺、3-苯基-丙胺、2-(4-氟-苯基)-乙胺、4-苯基-丁胺、4-氟-芐胺、2,3-二甲氧基芐胺、l-萘甲胺、去氧腎上腺素、腎上腺素、去甲 腎上腺素、多巴胺、組胺、p-苯基乙胺、N-乙酰腐胺、色胺、n-辛胺、n-戊胺、犬尿胺、3-甲氧基酪胺、或n-癸胺、己基乙醇胺、鰭魚胺、精胺、 亞精胺、N-乙酰精胺、或N-乙酰亞精胺。特別優(yōu)選的胺是氨基脲敏感性胺 氧化酶或其他含銅胺氧化酶的底物，如在2004年11月11日申請(qǐng)的共有 的和共同未決的美國專利申請(qǐng)10/430，23 5 ，公開號(hào)為US 2004-0224031 A1; 和在2004年8月2日申請(qǐng)的美國專利申請(qǐng)60/598010中所公開的。本發(fā)明提供的特別的含有藥物組合物和制劑的胺包括具有如下結(jié)構(gòu) 式的氨基脲敏感性胺氧化酶或其他含銅胺氧化酶的底物
<formula>formula see original document page 11</formula>其中R!、 R2、 R3、 R4和R5為基團(tuán)，獨(dú)立地選自H、 OH、 (C廣C6)-垸基、(d-Q)-垸氧基、NR6R7、 (CH2)PNR8R9、 0(CH2)qPh、 CONRk)Rh、 COR12、 CF3、 OCF3、 F、 Cl、 Br、 N02或CH2NHC(=NH)NH2;或者另選的，和R2相連形成與苯稠合的環(huán)；p和q為1~3的整數(shù)；R6、 R7、 R8、 R9、 R1()、 Rn和Ru為基團(tuán)，其獨(dú)立地為H、 (C廣C4)-垸 基或芳基，特別是苯基；且其中n為1~3的整數(shù)。這里，所述胺進(jìn)一步優(yōu)選與藥學(xué)可接受的釩(IV)/(V)化合物同時(shí)、分 別或順序給藥，優(yōu)選釩酸鹽、過氧化釩絡(luò)合物、氧釩鹽或氧釩絡(luò)合物。在 一定的實(shí)施方式中，所述釩化合物具有化學(xué)式[HxVn)C^]y—，其中x為0 2 的整數(shù)，y為4 6的整數(shù)，條件是x+y:6。如這里所用的本發(fā)明中"烷基"、"CrC6垸基"和"d-C6垸基"意指具有1-6個(gè) 碳原子的直鏈或支鏈垸基，例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、 仲丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、異戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己 基和3-甲基戊基。本發(fā)明中"烷氧基"、"d-C6烷氧基"和"d-C6烷氧基"意指具有 1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、異 丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、2-戊基、異戊氧基、 新戊氧基、己氧基、2-己氧基、3-己氧基和3-甲基戊氧基。本發(fā)明中術(shù)語"鹵素"意指氟、溴、氯和碘。本發(fā)明中"環(huán)烷基"，例如C3-C7環(huán)垸基，意指有3-7個(gè)原子的環(huán)烷
基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基。"芳基"意指芳香族碳環(huán)基團(tuán)，其具有單環(huán)(例如苯基)、多環(huán)(例如聯(lián)苯基)或其中至少有一個(gè)芳香族的多稠環(huán)，(例如，1，2,3,4-四氫萘基、萘基、 蒽基或菲基)，其任選地被例如如下基團(tuán)單、二或三取代鹵素、C,-Q烷 基、d-C6垸氧基、d-C6烷硫基、三氟甲基、CrC6酰氧基、芳基、雜芳 基和羥基。優(yōu)選的芳基包括苯基、茚滿基、聯(lián)苯基和萘基，如此處所定義 的，其各自任選的被取代。更優(yōu)選的芳基包括苯基和萘基，如此處所定義 的，其各自任選的被取代。"雜芳基"意指芳環(huán)或芳環(huán)系統(tǒng)，其中各環(huán)含有5、 6或7個(gè)環(huán)原子， 其中至少1個(gè)，至多4個(gè)環(huán)原子選自氮、氧或硫。該雜芳基包括，例如， 噻吩基、呋喃基、噻唑基、咪唑基、(異)惡唑基、比啶基、嘧啶基、(異) 喹啉基、剛哚基、萘啶基、苯并咪唑基和苯并惡唑基。優(yōu)選的雜芳基為噻 唑基、嘧啶基、嘧啶-2-基、B引哚基、比啶基、l-咪唑基、2-噻吩基、1-喹 啉基或2-喹啉基、l-異喹啉基或2-異喹啉基、l-四氫異喹啉基或2-四氫異 喹啉基、2-呋喃基或3-呋喃基和2-四氫呋喃基。"雜環(huán)垸基"意指一個(gè)或多個(gè)3、 4、 5、 6或7元環(huán)的碳環(huán)系統(tǒng)，其 包括9-ll個(gè)原子的稠環(huán)系統(tǒng)，含有至少l個(gè)至多4個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧和 硫的雜原子。本發(fā)明優(yōu)選的雜環(huán)包括嗎啉基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉基S-氧化物、硫代嗎啉基S,S-二氧化物、哌嗪基、高哌嗪基、比咯垸基、比咯 啉基、四氫比喃基、哌啶基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、高哌啶基、高嗎 啉基、高硫代嗎啉基、高硫代嗎啉基S,S-二氧化物、惡唑烷酮基、二氫比 唑基、二氫比咯基、二氫比嗪基、二氫比啶基、二氫嘧啶基、二氫呋喃基、 二氫比喃基、氮雜環(huán)庚烷基、二氮雜環(huán)庚烷基、四氫噻吩基S-氧化物、四 氫噻吩基S，S-二氧化物和高硫代嗎啉基S-氧化物。這里，以兩種分離的化合物、兩個(gè)的鹽或包括含釩化合物和胺的單個(gè) 化合物的形式提供包括含釩化合物和胺的藥物組合物。本發(fā)明的化合物用作藥劑，且可以以藥物組合物形式提供。藥物組合 物可以由本身已知的方法制備，例如通過常規(guī)的混合、溶解、制粒、制糖 衣、水飛(levigating)、乳化、裝膠囊、包埋或凍干過程的方式。藥物組合物可以以常規(guī)的方式使用一種或多種生理學(xué)可接受的載體
而配制，所述載體包括賦形劑和輔助劑，其促進(jìn)活性化合物進(jìn)入藥學(xué)可使 用的制劑中。適合的劑型依賴于所選擇的給藥途徑。無毒的藥用鹽包括下列酸形成的鹽例如鹽酸、磷酸、氫溴酸、硫酸、 亞磺酸、甲酸、甲苯磺酸、甲磺酸、硝酸、苯甲酸、檸檬酸、酒石酸、馬來酸、氫碘酸、鏈垸酸等，例如乙酸、HOOC-(CH2)n-CH3 ，其中n為0畫4。 無毒的藥用堿加成鹽包括下列堿的鹽例如鈉、鉀、鈣、銨等。本領(lǐng)域技 術(shù)人員知道大量的無毒的藥學(xué)可接受的加成鹽。對(duì)于注射劑，根據(jù)本發(fā)明方法制備的化合物可配制在適當(dāng)?shù)乃芤?中，例如生理學(xué)可相容的緩沖劑例如Hanks's溶液、Ringer's溶液，或生理 鹽水緩沖劑。對(duì)于透粘膜和透皮給藥，制劑中使用適宜向屏障滲透的滲透 劑。該滲透劑通常是本領(lǐng)域已知的。對(duì)于口服給藥，所述化合物可以容易地通過將活性化合物與本領(lǐng)域已 知的藥學(xué)可接受的載體組合而配制。該載體使本發(fā)明的化合物配制成片 劑、丸劑、糖衣劑、膠囊劑、液體劑、凝膠劑、糖漿劑、膏劑、混懸劑等 等，供待治療患者口服攝入?？诜褂玫乃幬镏苿┛梢耘c固體賦形劑獲得， 任選研磨所得的混合物，以及加工顆粒混合物，其后如果需要的話再加入 適合的輔助成分，以獲得片劑或糖衣劑的芯片。合適的賦形劑為，特別是， 填充劑例如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；纖維素制品，例如， 玉米淀粉、小麥淀粉、米淀粉、馬鈴薯淀粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、 羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯比咯烷酮(PVP)。如果 需要，可以加入崩解劑，例如交聯(lián)聚乙烯比咯烷酮、瓊脂或藻酸或其鹽， 例如藻酸鈉。糖衣劑的芯片具有適宜的包衣。為了這一目的，可以使用濃縮的糖溶 液，其可任選地含有阿拉伯膠、滑石粉、聚乙烯比咯烷酮、卡波普膠(carbopo1 gd)、聚乙二醇和/或二氧化鈦、膠漆(lacquer)溶液，以及適合的有機(jī)溶劑 或溶劑混合物。染料或色素可加至片劑或糖衣劑包衣中以供鑒別或表征活 性化合物劑量的不同組合?？梢杂糜诳诜乃幬镏苿┌髂z制成的套合(push-fit)膠囊，以及明 膠和增塑劑(例如甘油或山梨醇)制成的軟的密封膠囊。該套合膠囊可以 在與下列物質(zhì)的混合物中包含有活性成分填充劑例如乳糖，粘合劑例如
淀粉，和/或潤滑劑例如滑石粉或硬脂酸鎂以及任選的穩(wěn)定劑。在軟膠囊中， 該活性化合物可溶解或混懸于合適的液體中，例如脂肪油、液體石蠟或液 體聚乙二醇。此外，可以加入穩(wěn)定劑。所有的口服制劑都以適于給藥的劑 量制成。對(duì)于含服給藥，該組合物可以用常規(guī)方式制成片劑或錠劑形式。對(duì)于通過吸入給藥，根據(jù)本發(fā)明的方法制備的化合物，以氣霧劑噴霧 的形式方便地遞送，其由增壓包裝或霧化器的形式呈現(xiàn)，與適合的推進(jìn)劑 使用，例如二氯二氟甲垸、三氯氟甲烷、二氯四氟乙垸、二氧化碳或其它 適宜的氣體。在增壓氣霧劑的情況下，劑量單位可以通過提供閥門以釋放 計(jì)量的量而確定。用于吸入器或吹入器的例如明膠的膠囊和藥筒，可以被 配制成含有化合物和合適的粉末基質(zhì)(例如乳糖或淀粉)的粉末混合物。所述化合物可以配制成通過注射的腸胃外給藥，例如，通過推注或持 續(xù)灌注。作為注射劑的制劑可以以附加防腐劑的單位劑型存在，例如，在安瓿或多劑量容器(multidosecontainers)中。該組合物可以是如下形式混 懸液、溶液或油或水性載體的乳液，并可以含有配料(formulatory agent) 例如混懸劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑。腸胃外給藥的藥物制劑包括水溶形式存在的活性化合物的水性溶液。 此外，活性化合物的混懸液可以制成適合的油性注射混懸液。適合的親脂 性溶劑或載體包括例如芝麻油的脂肪油；或合成脂肪酸酯，例如油酸乙酯 或甘油三酯；或者脂質(zhì)體。水性注射混懸液可以含有增加混懸液粘度的物 質(zhì)，例如羧甲基纖維素鈉、山梨醇或右旋糖酐。任選地，該混懸液還可以 包含合適的穩(wěn)定劑或增加化合物溶解度的物質(zhì)，用于高濃度溶液的制備。 另選地，該活性成分可以是粉末形式，用于在使用前與適合的載體例如滅 菌無熱原水配制。該化合物還可以配制成含有常規(guī)的栓劑基質(zhì)(如可可脂或 其它甘油酯)的直腸用組合物，例如栓劑或保留灌腸劑。除了前述制劑以外，該化合物還可以配制成儲(chǔ)庫制劑。這種長(zhǎng)效制劑 可以通過植入給藥(例如皮下或肌內(nèi))或通過肌內(nèi)注射給藥。這樣，例如， 該化合物可以與以下組分配制適合的聚合或疏水材料(例如可接受的油 中的乳劑)或離子交換樹脂、或如微溶衍生物，例如微溶的鹽。式I的疏水化合物的藥物載體為共溶劑體系，包括苯甲醇、非極性表 面活性劑、水可混溶的有機(jī)聚合物和水相。該共溶劑體系可以是VPD共 溶劑系統(tǒng)。VPD是含有3%w/v苯甲醇、8%w/v非極性表面活性劑聚山梨 醇酯80和65%w/v聚乙二醇300，并在無水乙醇中定容的溶液。該VPD 共溶劑體系(VPD:5W)由用5%右旋糖水溶液以1:1比例稀釋的VPD組成。 該共溶劑體系能很好地溶解疏水性化合物，并且其本身在全身給藥時(shí)產(chǎn)生 的毒性低。當(dāng)然，共溶劑體系的比例的變化可以相當(dāng)大，同時(shí)不破壞它的 溶解性和毒性特征。此外，共溶劑組分的個(gè)體是可以改變的；例如，可以 使用其它低毒性的非極性表面活性劑代替聚山梨醇酯80;聚乙二醇的部分 大小可以改變；其它生物相容的聚合物可以替代聚乙二醇，例如聚乙烯比 咯烷酮；而且其它糖類或多糖可以替換右旋糖。另選地，疏水性藥物化合物可以使用其它的遞送系統(tǒng)。脂質(zhì)體和乳劑 是疏水性藥物的遞送載劑(vehides)或載體的公知實(shí)例。某些有機(jī)溶劑，例 如二甲亞砜也可以使用，盡管通常以毒性增加為代價(jià)。此外，該化合物可 以使用持續(xù)釋放系統(tǒng)遞送，例如含有治療劑的固體疏水性聚合物的半滲透 基質(zhì)。各種持續(xù)釋放用材料已經(jīng)確定并且是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的。根據(jù) 它們的化學(xué)性質(zhì)，持續(xù)釋放膠囊可以用幾周至超過IOO天時(shí)間釋放該化合 物。根據(jù)治療劑的化學(xué)性質(zhì)和生物學(xué)穩(wěn)定性，可以使用其它策略以使蛋白 質(zhì)和核酸穩(wěn)定。該藥物組合物還可以包括適合的固體或凝膠相的載體或賦形劑。這種 載體或賦形劑的實(shí)例包括但不限于碳酸鈣、磷酸鈣、各種糖類、淀粉、纖 維素衍生物、明膠和諸如聚乙二醇的聚合物。本發(fā)明的化合物可以以帶有藥學(xué)相容的補(bǔ)償離子的鹽的形式提供。藥 學(xué)相容的鹽可以由很多酸形成，包括但不限于鹽酸、硫酸、乙酸、乳酸、 酒石酸、蘋果酸、琥珀酸、磷酸、氫溴酸、亞磺酸、甲酸、甲苯磺酸、甲 磺酸、硝酸(nitric)、苯甲酸、檸檬酸、酒石酸、馬來酸、氫碘酸、鏈烷酸 等，例如乙酸、HOOC-(CH2)n-CH3 ，其中n為0-4。鹽在對(duì)應(yīng)游離堿形式 的水性或其他質(zhì)子溶劑中趨于更加穩(wěn)定。無毒的藥物堿加成鹽包括下列堿 的鹽鈉、鉀、鈣、銨等。本領(lǐng)域技術(shù)人員知道大量的無毒的藥學(xué)可接受 的加成鹽。本發(fā)明的方法制備的化合物的藥物組合物可以通過多種方式配制和 給藥，包括全身、局部或外用給藥。配制和給藥技術(shù)可以從"Remington's Pharmaceutical Sciences, " Mack Publishing Co. , Easton， PA中找至U 。給藥模 式可以選擇最大限度地遞送到體內(nèi)所需靶位。適合的給藥途徑可以包括， 例如口服的、直腸的、經(jīng)粘膜的、透皮的或腸內(nèi)給藥；潛在遞送(potential delivery),包括肌內(nèi)的、皮下的、髓內(nèi)的注射，以及鞘內(nèi)的、直接心室內(nèi) 的、靜脈的、腹膜內(nèi)的、鼻內(nèi)的或眼內(nèi)的注射。
另選地，可以通過局部而不是全身的方式施用該化合物，例如通過將 化合物直接注射到特定的組織中，其經(jīng)常以儲(chǔ)庫或持續(xù)釋放劑型施用。
適用的藥物組合物包括含有有效量的活性成分的組合物，以達(dá)到其預(yù) 期目的。更特別地，治療有效量指能有效預(yù)防發(fā)展或緩解被治療的受試者 顯現(xiàn)的癥狀的量。在本領(lǐng)域技術(shù)人員的能力范圍內(nèi)很容易確定有效量，特 別是在此提供的詳細(xì)公開的基礎(chǔ)上。
對(duì)于向非人類動(dòng)物給藥，該藥物或含有該藥物的藥物組合物還可以加 到動(dòng)物詞料或飲用水中。可以方便地配制具有預(yù)定藥物劑量的動(dòng)物飼料和 飲用水產(chǎn)品，以便使動(dòng)物能與其飲食一同攝取適宜量的藥物。還可以方便 地將含有藥物的預(yù)混合物大約在動(dòng)物食用之前立即加到飼料或飲用水中。
根據(jù)本發(fā)明方法制備的優(yōu)選化合物具有某些藥理學(xué)性質(zhì)。這些性質(zhì)包 括，但不限于口服生物利用度、低毒性、低血清蛋白結(jié)合率和期望的體外 和體內(nèi)半衰期?？墒褂脺y(cè)定法預(yù)測(cè)這些期望的藥理學(xué)性質(zhì)。用于預(yù)測(cè)生物 利用度的測(cè)定法包括穿過人腸細(xì)胞單層的傳送，包括Caco-2細(xì)胞單層。 血清蛋白結(jié)合可以從白蛋白結(jié)合測(cè)定法預(yù)測(cè)。這些測(cè)定法描述于Oravcovd 等人的綜述中(1996, Jowrwa/ o/ C7zn9附o^ogn3p/^ ^-^zVwwec/z'ca/ ^4/7/7//ca"ows 677:1-28)?；衔锏陌胨テ谂c化合物的給藥頻率成反比。化合物的體外半 衰期可通過如Kuhnz和Gieschen所述的微粒體半衰期的測(cè)定法(1998, i>wg A/eto6o//>s 2 flwd D/s/ oW"o", 2^: 1120-1127)予頁領(lǐng)|| 。
該化合物的毒性和治療效果可以通過在細(xì)胞培養(yǎng)物或試驗(yàn)動(dòng)物中的 常規(guī)藥學(xué)過程測(cè)定，例如，測(cè)定LD5o(50^群體的致死劑量)和ED5。(50M群 體的治療有效劑量)。毒性和療效間的劑量比為治療指數(shù)，并且它可以表述 為L(zhǎng)D5o和EDso間的比例。顯示高治療指數(shù)的化合物是優(yōu)選的。從這些細(xì) 胞培養(yǎng)測(cè)定和動(dòng)物研究獲得的數(shù)據(jù)可用于配制用于人的劑量范圍。該化合 物的劑量?jī)?yōu)選在循環(huán)濃度的范圍內(nèi)，其包括具有小的或無毒性的EDso。該 劑量可以在這一范圍內(nèi)根據(jù)使用的劑型和給藥途徑而改變。確切的劑型、給藥途徑和劑量可以通過個(gè)別醫(yī)生根據(jù)患者的癥狀選擇(見，例如Fingl等 人，1975, "The Pharmacological Basis of Therapeutics", Ch.l， p.l)。劑量和給藥間隔可以個(gè)別地調(diào)節(jié)，以使活性部分的血漿水平足以保持 細(xì)菌的細(xì)胞生長(zhǎng)-抑制效應(yīng)。通?；颊呓?jīng)全身給藥的劑量范圍為lmg/天 200 mg/天。以患者體表面積來說，通常的劑量范圍為50 mg/m"天 910 mg/m2/天，更優(yōu)選0.06 mg/kg/天 0.25 mg/kg/天或2 mg/天 40 mg/天。 通常的平均血漿水平應(yīng)該保持在0.1 piM 1000 ^M。在局部給藥或選擇性吸收的情況下，化合物的有效局部濃度不能與血 漿濃度有關(guān)。本發(fā)明提供的化合物可用于治療或預(yù)防血脂異常，無論是否與I型或 II型糖尿病相關(guān)或與代謝綜合癥相關(guān)。預(yù)防應(yīng)該是與己經(jīng)遭受血脂異常或I型或II型糖尿病的前期癥狀的 人、或被認(rèn)為患這些疾病的風(fēng)險(xiǎn)提高的人的治療特別相關(guān)。有發(fā)生具體疾 病或癥狀風(fēng)險(xiǎn)的人， 一般包括那些對(duì)該疾病或癥狀有家族史的人、或是通 過基因測(cè)試或篩選確定的對(duì)于發(fā)生該疾病或癥狀特別易感的人。如本文所用，術(shù)語疾病的"處理"或"治療"包括(1)預(yù)防疾病， 即，使暴露在疾病下或易于染病但還未經(jīng)歷或表現(xiàn)該疾病癥狀的哺乳動(dòng)物 不產(chǎn)生疾病的臨床癥狀，(2)抑制疾病，即，制止或減少疾病的發(fā)展或 其臨床癥狀，或(3)消除疾病，即，導(dǎo)致疾病或其臨床癥狀消退。如本文所用，術(shù)語"治療有效量"意思是當(dāng)對(duì)哺乳動(dòng)物給藥以治療疾 病時(shí)，足以實(shí)現(xiàn)該疾病的治療的化合物量。"治療有效量"將依賴的化合 物、疾病和其嚴(yán)重性、以及待治療哺乳動(dòng)物的年齡、體重、或其它相關(guān)特 征而改變。本發(fā)明的化合物可以通過使用已知的化學(xué)反應(yīng)和步驟而制備。在下面 說明用于合成本發(fā)明的化合物的代表方法。應(yīng)當(dāng)理解，理想的目標(biāo)化合物 所需的取代基的性質(zhì)通常決定于優(yōu)選的合成方法。這些方法的所有可變基 團(tuán)如在一般說明中所述，如果它們不在下面作具體說明。根據(jù)本發(fā)明的方法制備的代表性化合物包括，但不限制于本文所公開 的化合物、及其藥學(xué)可接受的酸加成鹽和堿加成鹽。另外，如果所獲得的
化合物是酸加成鹽，能夠通過使酸鹽的溶液堿化以獲得游離堿。相反，如 果產(chǎn)物是游離堿，可以根據(jù)由堿化合物制備酸加成鹽的常規(guī)步驟，通過在 合適的有機(jī)溶劑中溶解游離堿，并用酸處理該溶液，來產(chǎn)生加成鹽，特別 是藥學(xué)可接受的加成鹽。在本申請(qǐng)中的所有文章和參考文件(包括專利)的公幵內(nèi)容，在這里 通過參考并入本文。以下實(shí)施例是提供作說明目的，并不是為了限制本發(fā)明的范圍。本發(fā) 明的范圍不會(huì)受示例性的實(shí)施方式限制，其是要舉例說明本發(fā)明的個(gè)別方 面。實(shí)際上，除了那些在本文所示和說明的，根據(jù)前述說明和附圖，本發(fā) 明的各種改良對(duì)本領(lǐng)域的技術(shù)人員是顯而易見的。這種改良是要使落在所 附的權(quán)利要求的范圍內(nèi)。實(shí)施例實(shí)施例1 口服長(zhǎng)期施用六(芐銨)十釩酸鹽對(duì)糖尿病大鼠的膽固醇血漿 水平的效果測(cè)試六(芐銨)十釩酸鹽的口服給藥以確定其是否改善與糖尿病相關(guān)的 血脂異常。通過靜脈施用鏈脲菌素在大鼠中誘導(dǎo)糖尿病，與未患有糖尿病 的大鼠相比，導(dǎo)致其膽固醇的血漿濃度大大提高(圖1)。在這些條件下， 日劑量的六(芐銨)十釩酸鹽的口服治療顯著降低了膽固醇的血漿水平，使 得在對(duì)照組與六(芐銨)十釩酸鹽-治療的大鼠間沒有可測(cè)的差異。實(shí)施例2皮下長(zhǎng)期施用六(芐銨)十釩酸鹽對(duì)糖尿病大鼠的甘油三酯和游離脂肪酸的血漿水平的效果測(cè)試皮下施用六(芐銨)十釩酸鹽以確定其是否改善與糖尿病相關(guān)的血脂異常。通過靜脈施用大量鏈脲菌素(100mg/kg)在大鼠誘導(dǎo)糖尿病，導(dǎo) 致血漿胰島素完全消失，且葡萄糖的血漿濃度非常高(圖2A和圖2B)。 與未患有糖尿病的大鼠相比，誘導(dǎo)糖尿病也與游離脂肪酸和甘油三酯的血 漿濃度的大幅提高相關(guān)(圖2C和圖2D)。在這些條件下，以不同劑量的 六(芐銨)十釩酸鹽皮下治療使游離脂肪酸和甘油三酯的血漿濃度正?；?， 從而使在對(duì)照組與六(芐銨)十釩酸鹽-治療的大鼠間沒有可測(cè)的差異(圖2C 和圖2D)。在這些條件下，以十釩酸鹽治療沒有改變甘油三酯或游離脂 肪酸的血漿濃度(圖2C和圖2D)。實(shí)施例3皮下長(zhǎng)期施用六(芐銨)十釩酸鹽對(duì)糖尿病大鼠的膽固醇的血 漿水平的效果皮下施用六(芐銨)十釩酸鹽以確定對(duì)于與糖尿病相關(guān)的膽固醇的血漿 濃度的變化效果。通過向大鼠靜脈施用大量鏈脲菌素(100mg/kg)誘導(dǎo)糖 尿病。與未患有糖尿病的大鼠相比，實(shí)驗(yàn)誘導(dǎo)的糖尿病與總膽固醇和未酯 化的膽固醇的血漿濃度的大幅提高以及酯化的膽固醇濃度的降低相關(guān)(圖 3A)。糖尿病沒有改變HDL-膽固醇濃度(圖3B)。在這些條件下，以不 同劑量的六(芐銨)十釩酸鹽皮下治療，使總膽固醇和未酯化的膽固醇的血 漿濃度降低并提高酯化的膽固醇濃度，因此在對(duì)照組與六(芐銨)十釩酸鹽-治療的大鼠間沒有可測(cè)的差異(圖3C)。在這些條件下，以十釩酸鹽治療 也顯著降低了總膽固醇的水平，但是與未治療的患有糖尿病的大鼠相比， 未酯化的膽固醇和酯化的膽固醇的水平?jīng)]有明顯變化(圖3D)。應(yīng)當(dāng)理解，上述公開著重于本發(fā)明的某些特定實(shí)施方案，并且所有改 變或另外等同的選擇均在本發(fā)明的精神和范圍之內(nèi)，其如所附的權(quán)利要求 所闡述。本發(fā)明、制備方式和方法以及它的應(yīng)用已用完整、清楚、簡(jiǎn)明和準(zhǔn)確 的術(shù)語作了描述，使任何屬于本領(lǐng)域的技術(shù)人員能夠同樣制備和使用。可 以理解，本發(fā)明前述優(yōu)選的實(shí)施方式和修改可以不脫離如闡述于所附權(quán)利 要求中的本發(fā)明的精神和范圍。為了特別指出并清楚地要求本發(fā)明的主 旨，所附權(quán)利要求書總結(jié)了本說明書。
權(quán)利要求
1.抗血脂異常制劑，其包括藥學(xué)可接受的胺或所述胺的藥學(xué)可接受的鹽，與藥學(xué)可接受的賦形劑或載體的混合，所述胺是氨基脲敏感性胺氧化酶或其他含銅胺氧化酶的底物。
2. 如權(quán)利要求1所述的抗血脂異常制劑，其進(jìn)一步包括藥學(xué)可接受 的釩(IV)/(V)化合物。
3. 如權(quán)利要求2所述的抗血脂異常制劑，其中所述胺和釩化合物配 制成同時(shí)、分別或順序給藥的形式。
4. 如權(quán)利要求l、 2或3任一項(xiàng)所述的抗血脂異常制劑，其中所述釩 化合物為釩酸鹽、過氧化釩絡(luò)合物、氧釩鹽或氧釩絡(luò)合物。
5. 如權(quán)利要求2、 3或4任一項(xiàng)所述的抗血脂異常制劑，其中所述釩 化合物為釩酸鹽。
6. 如權(quán)利要求5所述的抗血脂異常制劑，其中所述釩化合物為原釩 酸鈉。
7. 如權(quán)利要求1、 2、 3、 4、 5或6任一項(xiàng)所述的抗血脂異常制劑， 其中所述胺為芐胺、酪胺、3-苯基-丙胺、2-(4-氟-苯基)-乙胺、4-苯基-丁 胺、4-氟-節(jié)胺、2，3-二甲氧基芐胺、l-萘甲胺、去氧腎上腺素、腎上腺素、 去甲腎上腺素、多巴胺、組胺、P-苯基乙胺、N-乙酰腐胺、色胺、n-辛胺、 n-戊胺、犬尿胺、3-甲氧基酪胺、或n-癸胺、己基乙醇胺、蟑魚胺、精胺、 亞精胺、N-乙酰精胺、或N-乙酰亞精胺。
8. 如權(quán)利要求7所述的抗血脂異常制劑，其中所述胺為芐胺、酪胺、 3-苯基-丙胺、2-(4-氟-苯基)-乙胺、4-苯基-丁胺、4-氟-節(jié)胺、2,3-二甲氧基 芐胺、或l-萘甲胺。
9. 如權(quán)利要求7所述的抗血脂異常制劑，其中所述胺為3-苯基-丙胺、 2-(4-氟-苯基)-乙胺、4-苯基-丁胺、4-氟-芐胺、2，3-二甲氧基芐胺、或1-萘甲胺。
10. 治療或預(yù)防動(dòng)物血脂異常的方法，其包括施用藥學(xué)可接受的胺或 所述胺的藥學(xué)可接受的鹽，所述胺是氨基脲敏感性胺氧化酶或其他含銅胺 氧化酶的底物。
11. 如權(quán)利要求10所述的方法，其進(jìn)一步包括施用藥學(xué)可接受的釩 (IV)/(V)化合物的步驟。
12. 如權(quán)利要求11所述的方法，其中所述胺和釩化合物同時(shí)、分別 或順序施用。
13. 如權(quán)利要求IO、 11或12任一項(xiàng)所述的方法，其中所述釩化合物 為釩酸鹽、過氧化釩絡(luò)合物、氧釩鹽或氧釩絡(luò)合物。
14. 如權(quán)利要求13所述的方法，其中所述釩化合物為釩酸鹽。
15. 如權(quán)利要求ll、 12或13任一項(xiàng)所述的方法，其中所述釩化合物 為原釩酸鈉。
16. 如權(quán)利要求10、 11、 12、 13、 14或15任一項(xiàng)所述的方法，其中 所述胺為酪胺、芐胺、3-苯基-丙胺、2-(4-氟-苯基)-乙胺、4-苯基-丁胺、 4-氟-芐胺、2，3-二甲氧基芐胺、l-萘甲胺、去氧腎上腺素、腎上腺素、去 甲腎上腺素、多巴胺、組胺、|3-苯基乙胺、N-乙酰腐胺、色胺、n-辛胺、 n-戊胺、犬尿胺、3-甲氧基酪胺、或n-癸胺、己基乙醇胺、蟑魚胺、精胺、 亞精胺、N-乙酰精胺、或N-乙酰亞精胺。
17. 如權(quán)利要求16所述的方法，其中所述胺為酪胺、芐胺、3-苯基-丙胺、2-(4-氟-苯基)-乙胺、4-苯基-丁胺、4-氟-芐胺、2，3-二甲氧基芐胺、 或l-萘甲胺。
18. 如權(quán)利要求16所述的方法，其中所述胺為3-苯基-丙胺、2-(4-氟 -苯基)-乙胺、4-苯基-丁胺、4-氟-芐胺、2,3-二甲氧基芐胺、或l-萘甲胺。
19. 治療和/或預(yù)防血脂異常的藥物組合物，其包括藥學(xué)可接受的胺或 所述胺的藥學(xué)可接受的鹽和藥學(xué)可接受的賦形劑，所述胺是氨基脲敏感性 胺氧化酶或其他含銅胺氧化酶的底物。
20. 如權(quán)利要求19所述的藥物組合物，其進(jìn)一步包括藥學(xué)可接受的 釩(IV)/(V)化合物。
21. 如權(quán)利要求20所述的藥物組合物，其包括同時(shí)、分別或順序施 用的所述胺和含釩化合物的聯(lián)合制劑。
22. 如權(quán)利要求20或21所述的藥物組合物，其中所述釩化合物為釩 酸鹽、過氧化釩絡(luò)合物、氧釩鹽或氧釩絡(luò)合物。
23. 如權(quán)利要求22所述的藥物組合物，其中所述釩化合物為釩酸鹽。
24. 如權(quán)利要求20或21所述的藥物組合物，其中所述釩化合物為原 釩酸鈉。
25. 如權(quán)利要求19、 20、 21、 22、 23或24任一項(xiàng)所述的藥物組合物， 其中所述胺為酪胺、芐胺、3-苯基-丙胺、2-(4-氟-苯基)-乙胺、4-苯基-丁 胺、4-氟-芐胺、2，3-二甲氧基芐胺、l-萘甲胺、去氧腎上腺素、腎上腺素、 去甲腎上腺素、多巴胺、組胺、(3-苯基乙胺、N-乙酰腐胺、色胺、n-辛胺、 n-戊胺、犬尿胺、3-甲氧基酪胺、或n-癸胺、己基乙醇胺、蟑魚胺、精胺、 亞精胺、N-乙酰精胺、或N-乙酰亞精胺。
26. 如權(quán)利要求25所述的藥物組合物，其中所述胺為酪胺、芐胺、 3-苯基-丙胺、2-(4-氟-苯基)-乙胺、4-苯基-丁胺、4-氟-芐胺、2，3-二甲氧基 芐胺、或l-萘甲胺。
27. 如權(quán)利要求25所述的藥物組合物，其中所述胺為3-苯基-丙胺、 2-(4-氟-苯基)-乙胺、4-苯基-丁胺、4-氟-芐胺、2，3-二甲氧基芐胺、或1-萘甲胺。
28. 如權(quán)利要求l、 2、 3、 4、 5或6任一項(xiàng)所述的抗血脂異常制劑， 其中所述胺是化合物或其藥學(xué)可接受的溶劑合物，包括水合物，其用于制 備治療或預(yù)防包括人類的哺乳動(dòng)物的血脂病癥的藥物，其中所述化合物具 有如下化學(xué)式<formula>formula see original document page 4</formula>其中R,、 R2、 R3、 R4和R5為基團(tuán)，獨(dú)立地選自H、 0H、 (C廣C6)-垸基、(d-CJ-烷氧基、NR6R7、 (CH2)PNR8R9、 0(CH2)q苯基、CONR!oRu、 COR12、 CF3、OCF3、 F、 Cl、 Br、 N02或CH2NHC(=NH)NH2;或者，&和112相連形成 與苯稠合的環(huán)；p和q為1 3的整數(shù)；R6、 R7、 R8、 R9、 R1()、 Ru和Ru為基團(tuán)，其獨(dú)立地為H、 (C廣C4)-垸 基或苯基或其他芳基；且 其中n為1~3的整數(shù)；其中x為0~2的整數(shù)，且其中y為4 6的整數(shù)，條件是x+y=6。
29. 如權(quán)利要求28所述的抗血脂異常制劑，其中Ri、 R2、 R3、 R4和 Rs為基團(tuán)，獨(dú)立地為H、 (C廣C6)-烷基、OH、 (d-C6)-垸氧基、0(CH2)qPh、 CF3、 OCF3、 F、 Cl、 Br和N02;或者，其中在式(I)的化合物中，和R2 相連形成與苯稠合的環(huán)。
30. 如權(quán)利要求28所述的抗血脂異常制劑，其中在式(I)的化合物中， n= 1。
31. 如權(quán)利要求28所述的抗血脂異常制劑，其中在式(I)的化合物中， x = 0 iy = 6。
32. 如權(quán)利要求31所述的抗血脂異常制劑，其中所述式(I)化合物為 二水合六(芐銨)十釩酸鹽(V)。
33. 如權(quán)利要求28所述的抗血脂異常制劑，其中在式(I)的化合物中， x = 1 且y = 5。
34. 如權(quán)利要求33所述的抗血脂異常制劑，其中所述式(I)化合物為 二水合六(芐銨)十釩酸鹽(V)。
35. 如權(quán)利要求22所述的抗血脂異常制劑，其中在式(I)的化合物中， x = 2且乂 = 4。
36. 如權(quán)利要求35所述的抗血脂異常制劑，其中所述式(I)化合物為 二水合六(芐銨)十釩酸鹽(V)。
全文摘要
本發(fā)明提供了包括釩(IV)/(V)化合物和藥學(xué)可接受的胺的組合物。其組合物用于治療或預(yù)防血脂異常、糖尿病、肥胖癥、代謝綜合癥或心血管疾病。
文檔編號(hào)A61K31/137GK101119736SQ200580046399
公開日2008年2月6日 申請(qǐng)日期2005年12月16日 優(yōu)先權(quán)日2004年12月16日
發(fā)明者亞歷克·米安, 盧克·馬蒂·克洛澤爾, 安東尼奧·索薩諾·奧托特 申請(qǐng)人:根梅迪卡治療公司