專利名稱：：調(diào)節(jié)b細(xì)胞功能的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明一般涉及調(diào)節(jié)細(xì)胞功能的方法和用于此的藥劑。更具體地，本發(fā)明涉及用式(i)的化合物調(diào)節(jié)b細(xì)胞功能如b細(xì)胞增殖的方法。此外，本發(fā)明的方法可用于治療和/或預(yù)防以異常的、不需要的或其他不適當(dāng)?shù)腷細(xì)胞功能為特征的疾病，如自身免疫性疾病和b細(xì)胞瘤形成。在相關(guān)方面，本發(fā)明涉及通過給予式a)的化合物來治療性和/或預(yù)防性處理類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的方法。
背景技術(shù)：
：說明書中通過作者參考的出版物的文獻(xiàn)細(xì)節(jié)按字母順序收錄在說明書末尾。在本說明書提及任何現(xiàn)有技術(shù)時不是、也不應(yīng)當(dāng)做是承認(rèn)或以任何形式暗示該現(xiàn)有技術(shù)在澳大利亞構(gòu)成了共有常規(guī)知識的一部分。"自身免疫性疾病"描述了一組免疫系統(tǒng)出錯并攻擊一種或多種實(shí)際需要保護(hù)的器官的疾病。約75%的自身免疫性疾病發(fā)生于婦女，更通常發(fā)生在妊娠期。免疫系統(tǒng)是細(xì)胞和細(xì)胞組分的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)，其通常作用是保護(hù)機(jī)體和消除由細(xì)菌、病毒和其它入侵微生物造成的感染。當(dāng)一個人患有自身免疫性疾病時，免疫系統(tǒng)錯誤地攻擊自身，靶向患者自身的細(xì)胞、組織和器官。免疫系統(tǒng)的細(xì)胞和分子在靶點(diǎn)上的聚集通常被稱為炎癥。有許多不同類型的自身免疫性疾病，它們各自可用不同方式影響身體。例如，自身免疫反應(yīng)針對多發(fā)性硬化中的髓磷脂和克羅恩病中的消化道。類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎以針對關(guān)節(jié)中結(jié)締組織的免疫應(yīng)答發(fā)作為特征。在其它自身免疫性疾病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡(狼瘡)中，受影響的組織和器官在患病個體中可以是不同的。一名狼瘡患者的皮膚和關(guān)節(jié)可能受到影響，而另一名患者的皮膚、腎臟和肺可能受到影響。最終，免疫系統(tǒng)對某些組織的損害可能是永久的，如1型糖尿病中對胰腺的胰島素產(chǎn)生細(xì)胞的破壞。自身免疫性疾病的觸發(fā)因素各不相同，包括免疫、遺傳、病毒、藥物誘導(dǎo)和激素因素，它們可單獨(dú)或組合作用。目前已經(jīng)鑒定了許多個別的機(jī)制，但它們?nèi)绾闻c免疫網(wǎng)絡(luò)相互作用從而導(dǎo)致這種異常應(yīng)答可能在一種情形或疾病狀況與另一種情形或疾病狀況之間各不相同，且基本上還未闡明。已知最終造成自身耐受性崩潰的機(jī)制包括(1)病毒對身體組織的感染，(2)由于某些藥物結(jié)合到細(xì)胞表面而造成自身抗原改變，(3)某些抗體對細(xì)菌抗原和自身決定子的交叉反應(yīng)性，(4)體內(nèi)產(chǎn)生新暴露的抗原，(5)激素的影響，和(6)識別自身的免疫網(wǎng)絡(luò)崩潰。自身免疫性疾病通常是慢性的，需要終身照顧和監(jiān)控。目前幾乎不能治愈自身免疫性疾病。有時可實(shí)現(xiàn)對自身免疫性疾病誘導(dǎo)的炎性應(yīng)答的控制。例如，對于狼瘡或類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，免疫抑制藥有時可減緩或停止免疫系統(tǒng)對靶組織的破壞。在這方面使用的藥物包括皮質(zhì)類固醇(波尼松)、氨甲喋呤、環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤和環(huán)孢菌素。不幸的是，這些藥物也抑制了免疫系統(tǒng)對抗感染的能力并因此具有其它潛在的嚴(yán)重副作用。然而，即便疾病得到緩解，患者也很難停藥。因此必需將停藥后疾病復(fù)發(fā)的可能性與長期治療的副作用如免疫抑制相平衡。類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是一種結(jié)締組織的進(jìn)行性衰弱性炎性疾病。這種疾病最常影響的部位是關(guān)節(jié)。該病以急性期和之后的緩解期為特征。這種全身性疾病可能涉及的其它器官包括肺、眼、皮膚和神經(jīng)系統(tǒng)。疾病的進(jìn)程是可變的，但在活躍的進(jìn)行形式中通常會由于感染或治療并發(fā)癥而可能導(dǎo)致死亡。該病的原因還未知，但已知EB病毒(EBV)感染可能導(dǎo)致滑液B淋巴細(xì)胞激活從而產(chǎn)生異常IgG抗體。針對這種IgG新Fc區(qū)的免疫應(yīng)答可能會產(chǎn)生類風(fēng)濕因子，該因子隨后可能導(dǎo)致滑液中形成免疫復(fù)合物。類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎通常影響可自由活動的關(guān)節(jié)，骨的末端被關(guān)節(jié)軟骨覆蓋并通過稱為關(guān)節(jié)囊的纖維組織囊維持在一起。這種關(guān)節(jié)囊由韌帶外層和分泌滑液的滑液膜內(nèi)襯構(gòu)成，滑液作為關(guān)節(jié)潤滑劑。在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中，免疫復(fù)合物的形成引起并放大了炎性應(yīng)答，造成滑液膜受損和細(xì)胞溶解。補(bǔ)體片段C3a和C5a具有過敏毒性(anaphylatoxic)和趨化性。過敏活性導(dǎo)致肥大細(xì)胞和單核細(xì)胞局部釋放組胺，產(chǎn)生類似于關(guān)節(jié)腫脹、發(fā)紅和疼痛的癥狀。趨化因子可導(dǎo)致吞噬細(xì)胞流向該位置。這些細(xì)胞也可能受激而在滑液空間中釋放溶酶體酶，這進(jìn)一步促進(jìn)了滑膜的炎性和增生反隨著炎癥的惡化，T和B細(xì)胞也可被檢測，且它們的相互作用可確保持續(xù)產(chǎn)生免疫球蛋白，繼續(xù)這種免疫復(fù)合物綜合征的惡性循環(huán)。循環(huán)的淋巴細(xì)胞可從稱為高內(nèi)皮小靜脈的小靜脈進(jìn)入關(guān)節(jié)組織。在急性期中，滑膜的增殖細(xì)胞可生長到關(guān)節(jié)活動區(qū)域(activity)并形成關(guān)節(jié)翳。關(guān)節(jié)翳由可侵入關(guān)節(jié)腔并將炎癥傳播到關(guān)節(jié)軟骨的血管化纖維性瘢痕組織構(gòu)成。釋放的水解酶可侵蝕軟骨，導(dǎo)致關(guān)節(jié)破壞和其它并發(fā)癥。許多物質(zhì)可活化滑膜細(xì)胞，其中包括IL-1和單核細(xì)胞衍生的腫瘤壞死因子。另外，隨著可刺激滑膜細(xì)胞增殖的神經(jīng)肽物質(zhì)P的釋放，神經(jīng)系統(tǒng)也可參與其中。物質(zhì)P通常參與疼痛信號的傳遞，但當(dāng)被感覺神經(jīng)釋放到關(guān)節(jié)組織中時，它可剌激類風(fēng)濕性滑膜細(xì)胞釋放前列腺素和膠原酶。IL-1和TNF也可導(dǎo)致這些結(jié)果。因此，現(xiàn)在正需要開發(fā)治療以免疫細(xì)胞功能異常為特征的疾病、如自身免疫性疾病的新方法?？紤]到與現(xiàn)有療法有關(guān)的副作用的嚴(yán)重性，開發(fā)能替代基于類固醇和免疫抑制的治療的治療性和/或預(yù)防性治療方案是高度有價(jià)值的。N-[3，4-二甲氧基肉桂酰]-鄰氨基苯甲酸(也稱為2-[[3-(3,4-二甲氧基苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸，曲尼司特(tranilast)，TNL)是一種最初被鑒定為肥大細(xì)胞脫粒抑制劑的抗過敏劑[ZampiniP等，1983]。在導(dǎo)致本發(fā)明的工作中，確定了IDO介導(dǎo)的色氨酸代謝物或其衍生物，尤其是式(I)的化合物，可下調(diào)B細(xì)胞功能。這些分子對于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎也特別有效式中，R'和W各自獨(dú)立選自氫原子或d-C4烷基，RS和W各為氫原子或一起形成另一化學(xué)鍵，各X獨(dú)立選自羥基、鹵原子、d-C4垸基或d-C4烷氧基，或當(dāng)兩個X基團(tuán)是垸基或烷氧基時，它們可相連形成環(huán)，且n為l-3的整數(shù)。這些發(fā)現(xiàn)非常重要，因?yàn)殛U明下調(diào)B細(xì)胞功能的方法提供了選擇性調(diào)節(jié)B細(xì)胞免疫應(yīng)答的方法。這可用于許多情況，如治療以B細(xì)胞應(yīng)異常答為特征的疾病。因此，本發(fā)明現(xiàn)在提供了一種選擇性下調(diào)B細(xì)胞功能的有力方法，這種方法可避免與常規(guī)的免疫抑制有關(guān)的副作用，這種常規(guī)的免疫抑制方式涉及下調(diào)所有免疫細(xì)胞的功能。發(fā)明概述除非另有說明，在該說明書和之后的權(quán)利要求書中，"包括"和變化形式如"包含"和"含有"將被理解為意指包括所提到的整數(shù)或步驟或者一組整數(shù)或步驟，但不排除任何其它整數(shù)或步驟或者一組整數(shù)或步驟。本發(fā)明的一個方面涉及下調(diào)B細(xì)胞功能的方法，所述方法包括使所述B細(xì)胞接觸有效量的一種或多種IDO介導(dǎo)的色氨酸代謝物或其衍生物或其藥學(xué)上可接受的±卜XEELo本發(fā)明的另一方面涉及下調(diào)B細(xì)胞增殖的方法，所述方法包括使所述B細(xì)胞接觸有效量的一種或多種IDO介導(dǎo)的色氨酸代謝物或其衍生物或其藥學(xué)上可接受的±卜根據(jù)該優(yōu)選實(shí)施方案，提供了一種在哺乳動物中下調(diào)B細(xì)胞功能的方法，所述方法包括給予所述哺乳動物有效量的一種或多種IDO介導(dǎo)的色氨酸代謝物或其衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽。更具體地，提供了一種在哺乳動物中下調(diào)B細(xì)胞增殖的方法，所述方法包括給予所述哺乳動物有效量的一種或多種IDO介導(dǎo)的色氨酸代謝物或其衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明的另一方面涉及一種在哺乳動物中上調(diào)IDO介導(dǎo)的色氨酸代謝物或其衍生物抑制的B細(xì)胞功能的方法，所述方法包括給予所述哺乳動物有效量的IDO介導(dǎo)的色氨酸代謝物或其衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽的拮抗劑。本發(fā)明的另一方面涉及一種在哺乳動物中治療和/或預(yù)防以異常的或不需要的B細(xì)胞活性為特征的疾病的方法，所述方法包括給予所述哺乳動物有效量的一種或多種IDO介導(dǎo)的色氨酸代謝物或其衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽。更具體地，提供了一種在哺乳動物中治療和/或預(yù)防以異常的或不需要的B細(xì)胞功能為特征的疾病的方法，所述方法包括在足以下調(diào)所述B細(xì)胞功能的時間內(nèi)和條件下給予所述哺乳動物有效量的曲尼司特。優(yōu)選地，本發(fā)明涉及一種在哺乳動物中治療和/或預(yù)防以異常的或不需要的B細(xì)胞功能為特征的自身免疫性疾病的方法，所述方法包括給予所述哺乳動物有效量的一種或多種IDO介導(dǎo)的色氨酸代謝物或其衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明的一個相關(guān)方面涉及一種在哺乳動物中治療和/或預(yù)防炎性關(guān)節(jié)疾病的方法，所述方法包括給予所述哺乳動物有效量的一種或多種IDO介導(dǎo)的色氨酸代謝物或其衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明的再一方面涉及一種或多種IDO介導(dǎo)的色氨酸代謝物或其衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制造用于治療以異常的或不需要的B細(xì)胞功能為特征的疾病的藥物中的應(yīng)用，其中，給予所述化合物能下調(diào)所述B細(xì)胞功能。本發(fā)明的再一方面涉及一種或多種IDO介導(dǎo)的色氨酸代謝物或其衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制造用于治療以異常的或不需要的B細(xì)胞功能為特征的疾病的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明的再一方面涉及一種或多種IDO介導(dǎo)的色氨酸代謝物或其衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制造用于治療炎性關(guān)節(jié)疾病的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明的再一方面涉及用于本發(fā)明方法的IDO介導(dǎo)的色氨酸代謝物或其衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其拮抗劑。圖1是通過腹膜內(nèi)給予曲尼司特緩解己經(jīng)發(fā)生的膠原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎(CIA)的圖示。DBA/1小鼠用以完全弗氏佐劑配制的牛II型膠原免疫以誘導(dǎo)關(guān)節(jié)炎。臨床疾病發(fā)作后將小鼠隨機(jī)分配到不同治療組并以100、200或400mg/kg/天給予曲尼司特或賦形劑對照。用實(shí)施例中所述的臨床評分系統(tǒng)評估治療期的臨床評分。每只小鼠的最大可能評分為8。每個治療組有7-10只小鼠。圖2是通過給予曲尼司特緩解已經(jīng)發(fā)生的CIA的圖示。DBA/1小鼠用以完全弗氏佐劑配制的牛II型膠原免疫以誘導(dǎo)關(guān)節(jié)炎。臨床疾病發(fā)作后將小鼠隨機(jī)分配到不同治療組并以100、200或400mg/kg/天(i.p.)給予曲尼司特或賦形劑對照。在治療過程中測量爪腫脹。每個治療組有7-10只小鼠。圖3是曲尼司特抑制B細(xì)胞增殖的圖示。用LPS和l-100pg/ml曲尼司特體外活化B細(xì)胞。通過FAC分析測得的BrdU攝取評價(jià)增殖情況。在72%的細(xì)胞中發(fā)生LPS誘導(dǎo)的增殖。曲尼司特劑量依賴性地抑制增殖，最大抑制為75%。圖4是曲尼司特抑制LPS和抗-CD40誘導(dǎo)的B細(xì)胞增殖的圖示。用LPS或抗-CD40抗體和6.25-100叫/ml曲尼司特體外活化B細(xì)胞。用s[H]胸苷摻入評價(jià)增殖情況。LPS和抗-CD40導(dǎo)致胸苷摻入分別提高92倍和258倍。100pg/ml和50pg/ml的曲尼司特顯著抑制LPS或抗-CD40誘導(dǎo)的B細(xì)胞增殖，100jig/ml劑量時分別抑制99%和97%。圖5是曲尼司特抑制LPS和抗-CD40和抗-IgM誘導(dǎo)的B細(xì)胞增殖的圖示。用LPS或抗-CD40抗體或抗-IgM抗體以及12.5-100pg/ml曲尼司特體外活化B細(xì)胞。用3[H]胸苷摻入評價(jià)增殖情況。LPS、抗-CD40和抗-IgM導(dǎo)致胸苷摻入分別提高91倍、81倍和60倍。37.5ng/ml的曲尼司特顯著抑制LPS或抗-CD40誘導(dǎo)的B細(xì)胞增殖，而所有測試劑量都抑制抗-IgM誘導(dǎo)的增殖。用100pg/ml曲尼司特觀察到最大抑制，為96%(LPS)、91。/q(抗-CD40)和98。/。(抗-IgM)。圖6是用3，4-DAA治療已經(jīng)發(fā)生的CIA的圖示。DBA/1小鼠用完全弗氏佐劑中的II型膠原免疫并檢測關(guān)節(jié)炎的進(jìn)展。在關(guān)節(jié)炎的第一天，以日基準(zhǔn)給小鼠腹膜內(nèi)注射3,4-DAA。用卡規(guī)測量爪厚度。臨床評分系統(tǒng)如下0=正常，1=輕微腫脹和/或發(fā)紅，2=明顯的水腫性腫脹明顯的水腫性腫脹。將各肢分級，每只小鼠的最大評分為8。用以下評分系統(tǒng)對蘇木精和曙紅染色的部分進(jìn)行關(guān)節(jié)炎的組織學(xué)評價(jià)0，正常；1，無軟骨/骨侵蝕的輕微滑膜炎；2，有一些邊緣侵蝕但關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)得以維持的滑膜炎；3，正常關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)喪失的嚴(yán)重的滑膜炎和侵蝕。每組有14只小鼠(兩次獨(dú)立實(shí)驗(yàn)的數(shù)據(jù))。*，PO.05(相比對照組)。圖7是用3，4-DAA治療導(dǎo)致體內(nèi)IL-10水平升高的圖示。用3，4-DAA或賦形劑(n=7)治療已經(jīng)發(fā)生CIA的小鼠10天(見圖6)，然后采血。通過ELISA測量血清中的IL陽IO。圖8是用3,4-DAA或賦形劑對照治療已經(jīng)發(fā)生CIA的小鼠10天的圖示。然后殺死小鼠并在不存在或存在II型膠原時培養(yǎng)引流(腹股溝)淋巴結(jié)細(xì)胞72小時。通過ELISA測量IFN-y和IL-5的產(chǎn)生，發(fā)現(xiàn)在給予400mg/kg3,4-DAA的小鼠中其產(chǎn)生顯著下降。然而，用膠原重新刺激后各組間的差異不顯著，說明在沒有藥物時T細(xì)胞對抗原刺激的反應(yīng)能力恢復(fù)正常。圖9是治療停止4天后關(guān)節(jié)炎復(fù)發(fā)的圖示。在關(guān)節(jié)炎的第1-5天用3,4-DAA(400mg/kg/天)治療已經(jīng)發(fā)生CIA的小鼠(n=6),并檢測關(guān)節(jié)炎的臨床嚴(yán)重性直到第12天。發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)炎在大約第9天復(fù)發(fā)。圖10是3，4-DAA和3-HAA在體外抑制B和T細(xì)胞增殖的圖示。在存在不同劑量的3,4-DAA或3-HAA時分別用抗-CD40(a)或抗-CD3/抗-CD28(b)刺激純化的B和T細(xì)胞72小時。通過3H-胸苷摻入評價(jià)可知，3,4-DAA和3-HAA都劑量依賴性地抑制B和T細(xì)胞增殖。3，4-DAA和3-HAA治療都劑量依賴性地降低T細(xì)胞的IFN-y產(chǎn)生(c)。3,4-DAA劑量依賴性地抑制IL-10和IL-5產(chǎn)生(d，e)，而3-HAA增加T細(xì)胞的IL-10和IL-5產(chǎn)生。發(fā)明詳述本發(fā)明在某種程度上是基于這種令人吃驚的測定，即IDO介導(dǎo)的色氨酸代謝物或其衍生物，尤其是式(I)的化合物，下調(diào)B細(xì)胞功能，尤其是B細(xì)胞增殖。與這些發(fā)現(xiàn)一致，且在相關(guān)方面，本發(fā)明還認(rèn)為，IDO介導(dǎo)的色氨酸代謝物或其衍生物，尤其是式(I)的化合物，對于下調(diào)與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎有關(guān)的自身免疫應(yīng)答特別有效。這些發(fā)現(xiàn)現(xiàn)在被用來對治療性或預(yù)防性處理以異常的或不需要的B細(xì)胞功能為特征的疾病的方法進(jìn)行理性設(shè)計(jì)。這種疾病的例子包括自身免疫性疾病如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。因此，本發(fā)明的一個方面涉及一種下調(diào)B細(xì)胞功能的方法，所述方法包括使所述B細(xì)胞接觸有效量的一種或多種IDO介導(dǎo)的色氨酸代謝物或其衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽。提及"IDO介導(dǎo)的色氨酸代謝物"時應(yīng)理解為是指經(jīng)IDO酶系統(tǒng)按照色氨酸的代謝生成的任何分子。這種代謝物的例子包括但不限于3-羥基犬尿烯酸(3-HKA)，3-羥基鄰氨基苯甲酸(3-HAA)、吡啶甲酸(PA)和喹啉酸(QA)。本發(fā)明還應(yīng)理解為可延伸到使用IDO介導(dǎo)的色氨酸代謝物的衍生物，如曲尼司特。N-[3，4-二甲氧基肉桂酰]-鄰氨基苯甲酸(也稱為2-[[3-(3,4-二甲氧基苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸，曲尼司特，TNL)是一種最初被鑒定為肥大細(xì)胞脫粒抑制劑的抗過敏劑[ZampiniP等，1983]。根據(jù)本發(fā)明，己知這種分子(是3-HAA的合成衍生物)的作用是下調(diào)B細(xì)胞功能。在一優(yōu)選實(shí)施方案中，所述IDO介導(dǎo)的色氨酸代謝物或其衍生物是式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>(I)式中，Ri和W各自獨(dú)立選自氫原子或CrC4烷基，RS和W各為氫原子或一起形成另一化學(xué)鍵，各X獨(dú)立選自羥基、鹵原子、d-C4垸基或d-C4烷氧基，或當(dāng)兩個X基團(tuán)是烷基或垸氧基時，它們可相連形成環(huán)，且n為l-3的整數(shù)。式(I)的化合物中的羧基可出現(xiàn)在芳環(huán)的2-、3-或4-位。優(yōu)選地，羧基出現(xiàn)在2-位。優(yōu)選地，W和W中至少有一個是氫原子。更優(yōu)選地，W和I^都是氫原子。優(yōu)選地，113和114一起形成化學(xué)鍵。這種具有非飽和鍵的化合物可以是E或Z幾何異構(gòu)體的形式。優(yōu)選地，n是l或2，并且各X可以相同或不同，選自鹵素、CrCt烷基或d-C4垸氧基。優(yōu)選地，X選自鹵素或CrC4烷氧基。更優(yōu)選地，n是2，兩個X都選自CrC4烷氧基，尤其是兩個X都是甲氧基。特別優(yōu)選的用于本發(fā)明的式(I)的化合物是式(II)所示的那些化合物式中，X和n如式(I)中的定義。式(II)的化合物的例子包括2-[[3-(2-甲基苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸2-[[3-(3-甲基苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸2-[[3-(4-甲基苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸2-[[3-(2-乙基苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸2-[[3-(3-乙基苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸2-[[3-(4-乙基苯基)-l-氧代-2-丙烯蜀氨基]苯甲酸2-[[3-(2-丙基苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨蜀苯甲酸2-[[3-(3-丙基苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨蜀苯甲酸2-[[3-(4-丙基苯基)-l-氧代-2-丙烯蜀氨基]苯甲酸2-[[3-(2-羥基苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨蜀苯甲酸2-[[3-(3-羥基苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨蜀苯甲酸2-[[3-(4-羥基苯基)-l-氧代-2-丙烯蜀氨蜀苯甲酸2-[[3-(2-氯苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(3-氯苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(4-氯苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(2-氟苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(3-氟苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨蜀苯甲酸；2-[[3-(4-氟苯萄-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(2-溴苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(3-溴苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(4-溴苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(2,3-二甲氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯萄氨萄苯甲酸；2-[[3-(3，4-二甲氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(2,4-二甲氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(2,3-二甲基苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(3，4-二甲基苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(2,4-二甲基苯基)-l-氧代-2-丙烯基腐基]苯甲酸；2-[[3-(2,3-二乙氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(3，4-二乙氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯萄氨基]苯甲酸；2-[[3-(2,4-二乙氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(2，3-二丙氧基苯基)~1-氧代-2~丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(3，4-二丙氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯萄氨萄苯甲酸；2-[[3-(2,4-二丙氧基苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(2,3-二乙基苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(3,4-二乙基苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(2,4-二乙基苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(2,3-二丙基苯基H-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(3,4-二丙基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(2,4-二丙基苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(2-甲氧基-3-甲基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸2-[[3-(3-甲氧基-4-甲基苯萄-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸2-[[3-(2-甲氧基-3-甲基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸2-[[3-(2-甲氧基-4-甲基苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸2-[[3-(2-甲氧基-3-氯苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(3-甲氧基-4-氯苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(2-甲氧基-3-氯苯基)-1-氧代-2-丙烯蜀氨基]苯甲酸；2-[[3-(2-甲氧基-4-氯苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(2-甲氧基-3-羥基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(3-甲氧基-4-羥基苯基)-l-氧代-2-丙烯蜀氨基]苯甲酸；2-[[3-(2-甲氧基-3-羥基苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(2-甲氧基-4-羥基苯基)-l-氧代-2-丙烯基嵐基]苯甲酸；2-[[3-(3,4-三亞甲基苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(2,3-三亞甲基苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(3,4-亞甲二氧基苯基)-l-氧代-2-丙烯基廣基]苯甲酸；和2-[[3-(3，4-乙二氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸。特別優(yōu)選的用于本發(fā)明的式(II)的化合物是2-[[3-(3，4-二甲氧基苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸(曲尼司特，TNL)。在另一個優(yōu)選實(shí)施方案中，IDO介導(dǎo)的色氨酸代謝物或其衍生物是式(III)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽式中，X選自N和CR6;=表示單鍵或雙鍵；R'選自H、C,-4烷基、OH、CM垸氧基、鹵素、C02H和C02d-4烷基；le選自H、d-4烷基、OH、cl4烷氧基、鹵素，或者Ri和R"—起形成任選取代的稠合苯環(huán)；r3選自H、Cl4焼基、OH、CM烷氧基和鹵素；r4選自H、Cm焼基、c2-4鏈烯基、OH、cl4烷氧基、c02H、c02cm烷基和r9R10r5選自Cm焼基、OH、CM烷氧基、鹵素、C02H、C02CM烷基、NHjnNHR12;r6選自H、Cl4院基、OH和CM烷氧基；R7、R8、RS和R^各自獨(dú)立為H和CM垸基，或者W和RS—起形成氧代基團(tuán)，或117和119形成一鍵；R"選自CH(C02H)NH2、CH(C02Cl4院基)NH2、C(0)C02H、C(0)C02Cl4院基、C(O)H、C02H、C02CL4烷基、C(0)NH2、C(O)NHR13、CH2NH2、CH2NHCL4烷基和CH2N(Cm院基)2;R"選自H、CM烷基和C(O)H;禾口R"是H、CM烷基和任選取代的苯基，其中任選取代的苯基被以下一個或多個基團(tuán)任選取代Cm院基、OH、dv烷氧基、C02H、C02Cm焼基、鹵素、NH2、NHCM烷基和N(CL4烷基)2。優(yōu)選地，所述式(III)的化合物是3-HKA、3HAA、PA或QA。文中，術(shù)語"d-Q烷基"指含有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基。這種基團(tuán)的例子包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基和叔丁基。文中，術(shù)語"C2-C4鏈烯基"指含有2-4個碳原子和1或2個雙鍵的線形或分支烴鏈。這種基團(tuán)的例子包括乙烯基、丙烯基、丁烯基和丁間二烯基。文中，術(shù)語"d-C4垸氧基"指被含有1-4個碳原子的直鏈或支鏈垸基取代的羥基。這種基團(tuán)的例子包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。文中，術(shù)語"鹵素"或"鹵素"指氟、氯或溴原子。合適的藥學(xué)上可接受的鹽包括但不限于藥學(xué)上可接受的無機(jī)酸的鹽或藥學(xué)上可接受的有機(jī)酸的鹽，所述無機(jī)酸如鹽酸、硫酸、磷酸、硝酸、碳酸、硼酸、氨基磺酸和氫溴酸，所述有機(jī)酸如乙酸、丙酸、丁酸、酒石酸、馬來酸、羥基馬來酸、富馬酸、馬來酸、檸檬酸、乳酸、粘酸、葡糖酸、苯甲酸、琥珀酸、草酸、苯乙酸、甲磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、水楊酸、磺胺酸、天冬氨酸、谷氨酸、依地酸、硬脂酸、棕櫚酸、油酸、月桂酸、泛酸、單寧酸、抗壞血酸和纈草酸。堿鹽包括但不限于那些由藥學(xué)上可接受的陽離子如鈉、鉀、鋰、鈣、鎂、銨和烷基銨形成的鹽。堿性含氮基團(tuán)可被以下試劑季銨化低級烷基鹵化物，如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物、碘化物；二烷基硫化物，如二甲基和二乙基硫化物；等等。式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽是已知的，并可用本領(lǐng)域已知的方法制備，參見US3，940，422，其內(nèi)容通過引用納入本文。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>式(III)的化合物如3-羥基鄰氨基苯甲酸、喹啉酸、吡啶甲酸、犬尿素、黃尿烯酸和犬尿烯酸可購自專門的化學(xué)品公司。或者，式(in)的化合物可用精通本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的合成技術(shù)合成。例如，3-甲氧基鄰氨基苯甲酸和8-甲氧基犬尿烯酸可通過用例如重氮甲垸將羥基甲基化分別從3-羥基鄰氨基苯甲酸和黃尿烯酸制備。或者，式(m)的化合物可通過酶轉(zhuǎn)化制備，例如，3-羥基-犬尿烯酸可通過用犬尿烯酸羥化酶(EC1.14.992)氧化然后再用犬尿烯酸-7,8-二氫二醇脫氫酶(EC1.3丄18)重芳構(gòu)化(rearomatisation)從犬尿烯酸制備。還應(yīng)當(dāng)認(rèn)識到，一些式(I)、(II)和(III)的化合物可具有不對稱中心，因此能夠以一種以上的立體異構(gòu)形式存在。因此，本發(fā)明也涉及在一個或多個不對稱中心上充分純的同分異構(gòu)形式的化合物(例如大于約90%ee，如約95-97%ee，或大于99%ee)，以及混合物，包括其外消旋混合物。這種同分異構(gòu)體可通過不對稱合成如采用手性中間體或通過手性拆分制備。不使本發(fā)明局限于任何一種理論或作用模式，式(I)的化合物是口服活性抗過敏化合物。特別優(yōu)選的本發(fā)明化合物的化學(xué)名為N-[3,4-二甲氧基肉桂酰]-鄰氨基苯甲酸或2-[[3-(3,4-二甲氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸，也可稱為曲尼司特。此外，其化學(xué)式為C18H17N05，商品名為Rizaben。N-[3，4-二甲氧基肉桂酰]-鄰氨基苯甲酸的結(jié)構(gòu)如下提及"B細(xì)胞"(也稱為"B淋巴細(xì)胞")時應(yīng)理解為是指表達(dá)細(xì)胞表面免疫球蛋白分子且在活化之后最終分化成分泌抗體的細(xì)胞的免疫細(xì)胞。因此，它包括例如常規(guī)的B細(xì)胞、CD5B細(xì)胞(也稱為B-l細(xì)胞和移行CD5B細(xì)胞)。提及"B細(xì)胞"時還應(yīng)理解為包括B細(xì)胞突變體。"突變體"包括但不限于經(jīng)天然和非天然修飾的B細(xì)胞，如被遺傳修飾的細(xì)胞。提及"B細(xì)胞"時還應(yīng)理解為延伸到展示出向B細(xì)胞形象(image)定型(commitment)的B細(xì)胞。這些細(xì)胞可處于發(fā)育的任何分化階段，因此不必表達(dá)表面免疫球蛋白分子。B細(xì)胞定型可以發(fā)生免疫球蛋白基因重排為特征，或者可與定型早期階段相一致，早期階段以一些其它表型或功能特征如細(xì)胞表面表達(dá)CD45R、MHCII、CDIO、CD19和CD38為特征。分化各階段的B細(xì)胞的例子包括早期B祖細(xì)胞、早期原B細(xì)胞、晚期原B細(xì)胞、原B細(xì)胞、未成熟的B細(xì)胞、成熟的B細(xì)胞和血漿細(xì)胞。提及B細(xì)胞"功能"應(yīng)理解為是指處于發(fā)育中任何分化階段的B細(xì)胞能夠執(zhí)行的任何一種或多種功能活性。這包括，例如，增殖、分化、免疫球蛋白基因重排、合成和分泌免疫球蛋白以及抗原遞呈。優(yōu)選地，主要功能是B細(xì)胞增殖。在這點(diǎn)看來，通過防止B細(xì)胞群擴(kuò)張可直接影響并有效下調(diào)B細(xì)胞的功能終點(diǎn)，如抗原遞呈和免疫球蛋白分泌。因此，調(diào)節(jié)B細(xì)胞數(shù)目是一種高度有價(jià)值且有效調(diào)節(jié)與抗原遞呈或抗體分泌有關(guān)的B細(xì)胞范圍和功效的方法。在另一個優(yōu)選實(shí)施方案中，所述功能是與B細(xì)胞增殖同時發(fā)生的任何變化無關(guān)的抗體產(chǎn)生。本發(fā)明的另一方面涉及一種下調(diào)B細(xì)胞增殖的方法，所述方法包括使所述B細(xì)胞接觸有效量的一種或多種IDO介導(dǎo)的色氨酸代謝物或其衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽。優(yōu)選的IDO介導(dǎo)的色氨酸代謝物或其衍生物是上述式(I)、(II)和(III)的化合物，尤其是曲尼司特、3-HKA、3-HAA、PA和QA。應(yīng)理解，作為本發(fā)明所述方法調(diào)節(jié)主體的細(xì)胞可以是分離的B細(xì)胞或作為一群細(xì)胞如分離的組織一部分的B細(xì)胞。所述B細(xì)胞也可定位于哺乳動物中，也就是說不是分離的，因此需要在體內(nèi)進(jìn)行上述方法。當(dāng)所述細(xì)胞是一群細(xì)胞或組織的一部分時，無論是否是分離的，所述方法可調(diào)節(jié)該組中所有B細(xì)胞或該組中僅一種B細(xì)胞亞群的功能。類似地，在調(diào)節(jié)生物功能或哺乳動物發(fā)育時，應(yīng)理解所述調(diào)節(jié)可通過系統(tǒng)性或局部調(diào)節(jié)B細(xì)胞功能實(shí)現(xiàn)。此外，無論采用何種方法，這種改變對B細(xì)胞功能的細(xì)胞影響可發(fā)生在所有細(xì)胞中或僅發(fā)生在相關(guān)環(huán)境內(nèi)的細(xì)胞亞群中。提及"調(diào)節(jié)"時應(yīng)當(dāng)理解為是指上調(diào)或下調(diào)哺乳動物B細(xì)胞的功能活性。在文中提及"下調(diào)"時應(yīng)理解為是指預(yù)防、降低(例如減慢)或以其他方式抑制所述活性的一個或多個方面，而在文中提及"上調(diào)"時應(yīng)理解為具有相反含義。應(yīng)理解，按照本發(fā)明方法處理的B細(xì)胞可以是離體的或位于體內(nèi)。"離體"是指細(xì)胞已從對象的身體中取出，其中對其活性調(diào)節(jié)將在體外啟動。例如，所述細(xì)胞可以是B細(xì)胞，該細(xì)胞被用作研究以B細(xì)胞活性異常為特征的自身免疫性疾病病理的任何一個或多個方面的模型。在一優(yōu)選實(shí)施方案中，所述細(xì)胞位于體內(nèi)。根據(jù)該優(yōu)選實(shí)施方案，提供了一種在哺乳動物中下調(diào)B細(xì)胞功能的方法，所述方法包括給予所述哺乳動物有效量的一種或多種IDO介導(dǎo)的色氨酸代謝物或其衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽。更具體地，提供了一種在哺乳動物中下調(diào)B細(xì)胞增殖的方法，所述方法包括給予所述哺乳動物有效量的一種或多種IDO介導(dǎo)的色氨酸代謝物或其衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽。在這些方法的優(yōu)選實(shí)施方案中，所述IDO介導(dǎo)的色氨酸代謝物或其衍生物是式(1)、(II)或(m)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，尤其是曲尼司特、3-HKA、3-HAA、PA和QA或其藥學(xué)上可接受的鹽。術(shù)語"哺乳動物"在這里包括人類、靈長類、家畜(如羊、豬、牛、馬、驢)、試驗(yàn)動物(如小鼠、兔、大鼠、豚鼠)、陪伴動物(如狗、貓)和捕獲的野生動物(如狐貍、袋鼠、鹿)。優(yōu)選地，所述哺乳動物是人或試驗(yàn)動物。更優(yōu)選地，所述哺乳動物是人。盡管優(yōu)選的方法是下調(diào)B細(xì)胞功能，但在某些情況下也需要上調(diào)這種活性。例如，在某些疾病中，給予一種或多種IDO介導(dǎo)的色氨酸代謝物或其衍生物可能是一種合適的系統(tǒng)治療。因此，這種治療的副作用可能是某些細(xì)胞群或某些組織部位的B細(xì)胞功能也被不需要地下調(diào)了。當(dāng)停止給予所述一種或多種IDO介導(dǎo)的色氨酸代謝物或其衍生物不可能校正這種情況時，可能就需要給予(例如以位點(diǎn)定向的方式)所述一種或多種IDO介導(dǎo)的色氨酸代謝物或其衍生物的拮抗劑。在另一個實(shí)施例中，在用一種或多種IDO介導(dǎo)的色氨酸代謝物或其衍生物治療時可能需要使用所述一種或多種IDO介導(dǎo)的色氨酸代謝物或其衍生物的拮抗劑以抑制已經(jīng)進(jìn)入哺乳動物但需要減慢或終止其功能活性的化合物的功能。因此，當(dāng)提及"一種或多種IDO介導(dǎo)的色氨酸代謝物或其衍生物抑制的B細(xì)胞功能"時應(yīng)理解為是指由于一種或多種IDO介導(dǎo)的色氨酸代謝物或其衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽的作用而顯示出被抑制、減慢或延遲的哺乳動物的至少一些B細(xì)胞功能。因此，本發(fā)明的另一方面涉及一種在哺乳動物中上調(diào)IDO介導(dǎo)的色氨酸代謝物抑制的B細(xì)胞功能的方法，所述方法包括給予所述哺乳動物有效量的IDO介導(dǎo)的色氨酸代謝物或其衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽的拮抗劑。提及"IDO介導(dǎo)的色氨酸代謝物或其衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽的拮抗劑"時應(yīng)理解為是指直接或間接抑制、延遲或以其他方式下調(diào)IDO介導(dǎo)的色氨酸代謝物或其衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽的細(xì)胞功能抑制活性的任何蛋白質(zhì)或非蛋白質(zhì)分子?？捎镁ū绢I(lǐng)域的技術(shù)人員熟知的方法鑒定適用于本發(fā)明的拮抗劑。本發(fā)明的再一方面涉及將本發(fā)明用于治療和/或預(yù)防疾病癥狀或其它不需要的癥狀或發(fā)生這種疾病的傾向。更具體地，本發(fā)明涉及治療以異常的或不需要的B細(xì)胞功能、如異常的或不需要的B細(xì)胞增殖為特征的疾病癥狀。不使本發(fā)明局限于任何一種理論或作用模式，可用本發(fā)明的方法治療的疾病包括但不限于自身免疫性疾病、急性和慢性器官排斥和B細(xì)胞瘤形成。在自身免疫性疾病中，可用本發(fā)明的方法治療的疾病包括但不限于(i)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎已知B細(xì)胞對于滑膜炎癥很重要并且具有作為治療靶點(diǎn)的潛能(Takemura等，//www"o/.2001;167(8):4710-4718;Silverman等，^W/〃to7"77^.2003;5(增刊4):Sl-S6;Looney等，Cw/r.(9;/w.7tewmWo/.2004;16:180-185;Oligino等，爿W/^/似7"7TzM2003;5(增刊4):S7-S11;Silverman等，JW/w7.^i/ewm.2003;48(6):1484-1492;Gorman等，^w/^toi"77^,2003;5(增刊4):S17-S21)。骨髓通過產(chǎn)生誘導(dǎo)骨內(nèi)膜骨形成的富含B細(xì)胞的損傷而參與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(Hayer等，M,'"^;"2004，19(6):990-998)。B細(xì)胞對類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的貢獻(xiàn)已經(jīng)由臨床試驗(yàn)得到的數(shù)據(jù)加以證實(shí)，該數(shù)據(jù)顯示，用利妥昔單抗(rituximab)耗盡B細(xì)胞具有高度治療價(jià)值(Edwards等，A^E"g/./Med2004;350(25):2572-2581)。(ii)多發(fā)性硬化過去的研究大都關(guān)注于T細(xì)胞對多發(fā)性硬化的功效，但最近的研究揭示了B細(xì)胞對于疾病進(jìn)程的潛在作用(Archelos等，爿朋.Wewra/.2000;47(6):694-706;Iglesias等，G/^2001;36(2):220-234;Hemmer等，Ato.iev.A^wmsc/.2002;3(4):291-301;Hemmer等，O^r.O//".7Vewra/.2002;15(3):227-231;Qin等，2003;10(4):110-120;Burgoon等，5/osc/.2004;1(9):786-796;Alter等，/wmw"o/2003;170:4497-4505)。在多發(fā)性硬化中，B細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答是中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性反應(yīng)的早期事件(Qin等，/"ve"2003;83(7):1081-1088;Haubold等，j朋.7Vewra/.2004，56(1):97-107)。B細(xì)胞的貢獻(xiàn)可能主要是通過脫髓鞘作用(Svensson等，五wrJ/mm""o/2002;32(7):1939-1946)。曲尼司特可抑制多發(fā)性硬化中的炎性應(yīng)答和脫髓鞘作用。(m)系統(tǒng)性紅斑狼瘡B細(xì)胞在系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)的發(fā)病機(jī)制中起著中心作用(Looney等，2004，同上；Chan等，/mmw"o/.Zev.1999;169:107-121;Looney等，爿W/zn'^.W/ewm.2004;50(8):2580-2589;Anolik等，C贓Op/",i/ze謂她/.2004;16(5):505-512;Looney等，Z^w2004;13(5):381-390;Baker等，爿Mto/mmw".2004;3(5):368-375;Higuchi等，//附mw"o/.2002;168(1):9-12;Desai-Mehta等，/C//"./wve"1996;97(9):2063-2073)。己在鼠科動物的狼瘡中證實(shí)了B細(xì)胞的不依賴于抗體的作用(Chan等，/mm柳o/1999;163(7):3592-3596;Chan等，/五x;.Med1999;189(10):1639-1648)。這已通過在甚至不存在實(shí)質(zhì)性血清應(yīng)答時用利妥昔單抗治療的患者中疾病活性顯著改善加以證實(shí)(Looney等，2004，同上)。用利妥昔單抗成功治療SLE證明了在這種疾病中以B細(xì)胞為靶標(biāo)的價(jià)值(Looney等，2004，同上)。(iv)銀屑病關(guān)節(jié)炎有證據(jù)表明，在銀屑病關(guān)節(jié)炎中抗原激活的B細(xì)胞參與慢性滑膜炎的發(fā)展(Gerhard等，Z.i/zewmato/2002，61(6):718-727)。(v)炎性腸病炎性腸病(IBD)的兩種主要形式是克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎。據(jù)報(bào)道，在克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎中存在針對結(jié)腸上皮細(xì)胞的循環(huán)抗體(Hibi等，C""./mww"o/1983;54(1):163-168;Takahashi等，/C7/"./"veW.1985;76(1):311-318;Sadlack等，Ce〃1993;75(2):253-261)。有證據(jù)表明，IBD的發(fā)病機(jī)制可由最初的B細(xì)胞機(jī)制通過B細(xì)胞上CD40配體(CD40L)的異位表達(dá)而引發(fā)(Kawamura等，//mww"o/.2004;172(10):6388-6397)。B細(xì)胞中CD40L的類似的異位表達(dá)可誘導(dǎo)狼瘡樣疾病，并且在SLE中B細(xì)胞表達(dá)的CD40L增加(Desai-Mehta等，1996，同上)。一些報(bào)告還描述了IBD和SLE之間的關(guān)系，從而支持了IBD和SLE都可由最初失調(diào)的B細(xì)胞引發(fā)的想法(Ishikawa等，JDwmato/.1995;22(4):289-291;Kritikos等，JGaWrae"fera/.//印ato/.1998;10(5):437-439)。在克羅恩病的鼠類模型中還顯示B細(xì)胞通過抑制調(diào)節(jié)T細(xì)胞而可能對炎癥發(fā)展有重要作用(01son等，/C//"./we"2004;114(3):389-398)。(vi)1型糖尿病在非肥胖糖尿病小鼠中，B細(xì)胞作為抗原遞呈細(xì)胞對于T細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫性1型糖尿病的發(fā)展發(fā)揮關(guān)鍵作用(Noorchashm等，D/Weto1997;46(6):941-946;Noorchashm等，/www"o/.1999;163(2):743-750;Greeley等，J/wmwwoZ.2001;167(8):4351-4357;Akashi等，/W./mmw"o/1997;9(8):1159-1164;Serreze等，/fx/.Med1996;184(5):2049-2053;Serreze等，J/mww"o/.1998;161(8):3912-3918;Chiu等，D/a6etes2001;50(4):763-770;Silveira等，五w.//www"o/.2002;32(12):3657-3666;Serreze等，C匿汲^咖扁肌2003;6:212-227;Silveim等，7mm腳/,2004;172(8):5086-5094)。在自身免疫性糖尿病中，T細(xì)胞和B細(xì)胞之間的協(xié)作表明，能下調(diào)B細(xì)胞功能的藥物如曲尼司特將是有效的。還有證據(jù)表明，對于B細(xì)胞的干涉在疾病的晚期階段可能是有用的(Kendall等，￡^//wmw"o/.2004;34(9):2387-2)。這對于早期診斷和適當(dāng)預(yù)防性測量比較困難的人1型糖尿病的治療而言是重要的。(vii)銀屑病銀屑病現(xiàn)在被認(rèn)為是一種T細(xì)胞介導(dǎo)的疾病(Mord等，/^Wo/mmw".1992;5(4):465-477;Bachelez等，/爿wto!mm朋.1998;11(1):53-62;Boyman等，JMeaf.2004;199(5):731-736)。據(jù)報(bào)道，在非關(guān)節(jié)炎性銀屑病患者的損傷組織中B細(xì)胞浸潤增加(GriffithsCE.J爿caJ.Dem^o/K"era/2003;17(增刊2):1-5)。銀屑病和克羅恩病相互關(guān)聯(lián)(Sarwal等，W五"g/./2003;349(2):125-138)。B細(xì)胞參與克羅恩病的病理并可能對銀屑病的發(fā)展有貢獻(xiàn)(Olson等，2004，同上)。(viii)格雷夫斯病(Gra，'i^e,)、橋本甲狀腺炎和自身免疫性甲狀腺炎B細(xì)胞參與格雷夫斯病和自身免疫性甲狀腺炎的病理(Hasselbalch，/mm肌丄饑2003;88(1):85-86;Nielsen等，￡w/mmw"o/，2004;34(1):263-272)。(ix)全身性硬化癥在硬皮病中擾亂的B細(xì)胞穩(wěn)態(tài)和增強(qiáng)的記憶B細(xì)胞超活性說明，B細(xì)胞可能是治療硬皮病的靶標(biāo)(Sato等，^^^&A/2eww.2004;50(6):1918-1927;Asano等，爿m,/尸a組2004;165(2):641-650)。(x)慢性免疫血小板減少性紫癜耗盡B細(xì)胞對于治療慢性免疫血小板減少性紫癜是有效的(Stasi等，別oot/2001;98(4):952-957;Cooper等，///oemato/.2004;125(2):232-239;Ahmad等，^肌JW簡to/2004;77(2):171-176)。(xi)其它自身免疫性疾病B細(xì)胞耗盡療法對于以下疾病也有效舍格倫綜合征(Sjogren'ssyndrome)、自身免疫性多神經(jīng)病(Levine和Pestronk，A^wra/ogy1999;52(8):1701-1704)、韋格納肉芽腫(Wegener'sgranulomatosis)(Specks等，JW/z"."'s及/et/w.2001;44(12):2836-2840)、與惰性淋巴瘤相關(guān)的冷凝集素病(Cohen等，丄e欣Z^m//zoma2001;42(6):1405-1408;Berensen等，S/ood2004;103(8):2925-2928)、突發(fā)性膜性神經(jīng)病(Ruggenenti等，^m,Soc.iVe;/wo/.2003;14(7):1851-1857)、II型混合性冷球蛋白血癥(Zaja等，2003;101(10):3827-3834)、獲得性因子VIII抑制劑(Wiestner等，2002;100(9):3426-3428;Stasi等，2004;103(12):4424-4428)、氟達(dá)拉濱(fludarabine)相關(guān)的免疫性血小板減少性紫癜(Hegde等，2002;100(6):2260-2262)、難治性皮肌炎(Levine，^W/^/fei/zewm.2002;46增干lj9:S488)、尋常型天皰范(Dupuy等，Arch.Dermatol2004;140(1):91-96)和重癥肌無力(Zaja等，A^wra/ogy2000;55(7):1062-1063;Wylam等，《/尸e&a扠2003;143(5):674-677;Gajra等，^m.//ewato/2004;77(2):196-197)?？捎帽景l(fā)明的方法治療的非自身免疫性疾病包括(i)慢性移植排斥由于慢性排斥的主要組分是抗體介導(dǎo)的，抑制B細(xì)胞的藥物可減少抗體的產(chǎn)生(PescovitzM.D.2004，同上)。霉酚酸酯和西羅莫司在移植受體中能抑制B細(xì)胞增殖和減少對新生抗原的抗體形成(Kimball等，Tra"5p/awto"o"1995;60(12):1379-1383;Pescovitz等，7>ww/7/a"A2003;3(4):497-500)。(ii)B細(xì)胞淋巴瘤抗-CD20單克隆抗體利妥昔單抗是治療非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin'slymphoma)的標(biāo)準(zhǔn)療法并被用于許多其它B細(xì)胞惡性腫瘤，包括惰性和濾泡性淋巴瘤、套細(xì)胞淋巴瘤、慢性淋巴細(xì)胞性白血病、小淋巴細(xì)胞性淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、原發(fā)性皮膚B細(xì)胞淋巴瘤、急性淋巴細(xì)胞性白血病、伯基特淋巴瘤(Burkitt'slymphoma)、HIV相關(guān)淋巴瘤、原發(fā)性CNS淋巴瘤、移植后淋巴增生性障礙和霍奇金病(Hodgkin'sdisease)(Boye等，O"coZ2003;14(4):520-535;Avivi等，Sr.Owc^2003;89(8):1389-1394;Rastetter等，iev.2004;55:477-503)。這說明曲尼司特單獨(dú)以及與標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)療法的組合在淋巴瘤治療中的作用。(iii)移植物抗宿主病(GVHD)GVHD的特征為，B細(xì)胞在這種疾病中發(fā)揮致病作用(Ratanatharathorn等，說o/.5/0odMa〃owrrara;/awf2003;9(8):505-511)。(iv)急性移植排斥浸潤的B細(xì)胞在急性移植排斥中發(fā)揮關(guān)鍵作用(Sarwal等，2003，同上;Krukemeyer等，Tra"5p/oW加'o"2004;78(1):65-70)。B細(xì)胞II類MHC介導(dǎo)的抗原遞呈對于急性同種異體移植物排斥的發(fā)病機(jī)制有貢獻(xiàn)(Akashi等，1997，同上)。因此，本發(fā)明的另一方面涉及一種在哺乳動物中治療和/或預(yù)防以異常的或不需要的B細(xì)胞活性為特征的疾病的方法，所述方法包括給予所述哺乳動物有效量的一種或多種IDO介導(dǎo)的色氨酸代謝物或其衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽。優(yōu)選地，所述IDO介導(dǎo)的色氨酸代謝物或其衍生物是式(I)、(II)或(III)的化合物，尤其是曲尼司特、3-HKA、3-HAA、PA或QA。更具體地，提供了一種在哺乳動物中治療和/或預(yù)防以異常的或不需要的B細(xì)胞功能為特征的疾病的方法，所述方法包括在足以下調(diào)所述B細(xì)胞功能的條件下給予所述哺乳動物有效量的曲尼司特一段時間。優(yōu)選地，所述B細(xì)胞功能是B細(xì)胞增殖。提及以"異常的或不需要的"B細(xì)胞功能為特征的疾病時應(yīng)理解為是指B細(xì)胞功能不正?；蛘咴谏砩险５遣贿m當(dāng)?shù)募床恍枰?。這種疾病的例子包括但不限于自身免疫性疾病，如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、克羅恩病、炎性腸病、I型糖尿病、銀屑病、格雷夫斯病、自身免疫性甲狀腺炎、全身性硬化癥、慢性免疫血小板減少性紫癜、自身免疫性溶血性貧血、自身免疫性多神經(jīng)病、韋格納肉芽腫病、與惰性淋巴瘤相關(guān)的冷凝集素病、突發(fā)性膜性神經(jīng)病、II型混合性冷球蛋白血癥、獲得性因子VIII抑制劑、氟達(dá)拉濱相關(guān)的免疫性血小板減少性紫癜、難治性皮肌炎、尋常型天皰瘡和重癥肌無力，非自身免疫性疾病，如移植物抗宿主病、急性和慢性移植排斥、感染性休克、胰島素抵抗、細(xì)胞凋亡疾病，或者腫瘤疾病，如多發(fā)性骨髓瘤、B-慢性淋巴細(xì)胞性白血病和其它的B細(xì)胞瘤形成。應(yīng)理解，所述功能可能與不需要的免疫球蛋白分泌或不需要的抗原遞呈或者這兩者相對應(yīng)。因此在下文中，所述疾病可能以不需要的T細(xì)胞應(yīng)答為特征，此時，T細(xì)胞應(yīng)答的功效與B細(xì)胞抗原遞呈有關(guān)。因此，通過下調(diào)B細(xì)胞抗原遞呈的水平，例如，通過下調(diào)所涉及的B細(xì)胞群的擴(kuò)張，不需要的T細(xì)胞應(yīng)答的功效可能被下調(diào)。IDO介導(dǎo)的色氨酸代謝物或其衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽也可與其它療法一起使用，如與化療或放療一起使用以治療B細(xì)胞瘤形成，或與免疫抑制或抗炎療法一起使用以治療自身免疫性疾病。優(yōu)選地，本發(fā)明涉及一種在哺乳動物中治療和/或預(yù)防以異常的或不需要的B細(xì)胞功能為特征的自身免疫性疾病的方法，所述方法包括給予所述哺乳動物有效量的一種或多種IDO介導(dǎo)的色氨酸代謝物或其衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽。優(yōu)選地，所述IDO介導(dǎo)的色氨酸代謝物或其衍生物是式(I)、(II)或(III)的化合物，尤其是曲尼司特、3-HKA、3-HAA、PA或QA。優(yōu)選地，所述疾病是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、克羅恩病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、炎性腸病、l型糖尿病、銀屑病、急性移植排斥、慢性移植排斥、格雷夫斯病、自身免疫性甲狀腺炎、全身性硬化癥、慢性免疫血小板減少性紫癜、自身免疫性溶血性貧血、自身免疫性多神經(jīng)病、韋格納肉芽腫病、與惰性淋巴瘤相關(guān)的冷凝集素病、突發(fā)性膜性神經(jīng)病、II型混合性冷球蛋白血癥、獲得性因子VIII抑制劑、氟達(dá)拉濱相關(guān)的免疫性血小板減少性紫癜、難治性皮肌炎、尋常型天皰瘡、重癥肌無力、GVHD、感染性休克、胰島素抵抗和細(xì)胞凋亡疾病。更優(yōu)選地，所述B細(xì)胞功能是B細(xì)胞增殖。在一相關(guān)方面，我們驚奇的發(fā)現(xiàn)，IDO介導(dǎo)的色氨酸代謝物或其衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，尤其是式(I)的化合物，對于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎特別有益。不使本發(fā)明局限于任何一種理論或作用模式，在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中，據(jù)信該化合物在細(xì)胞水平上的作用實(shí)際上更加廣泛，不僅僅限于下調(diào)B細(xì)胞功能，因此為治療這種特定疾病和所有形式的炎性關(guān)節(jié)疾病提供了一種極其有效的方法。實(shí)際上，用曲尼司特治療之后，相比未治療的動物，對象顯示出臨床評分降低、爪腫脹水平降低以及滑膜炎、軟骨損失和骨侵蝕水平降低。因此，本發(fā)明的相關(guān)方面涉及一種在哺乳動物中治療和/或預(yù)防炎性關(guān)節(jié)疾病的方法，所述方法包括給予所述哺乳動物有效量的一種或多種IDO介導(dǎo)的色氨酸代謝物或其衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽。優(yōu)選地，所述IDO介導(dǎo)的色氨酸代謝物或其衍生物是式(I)、(n)或(m)的化合物，尤其是曲尼司特、3-HKA、3-HAA、PA或QA。提及"炎性關(guān)節(jié)疾病"時應(yīng)理解為是指以位于骨骼關(guān)節(jié)區(qū)域內(nèi)的組織發(fā)炎為特征的疾病狀況。這種組織包括排列在構(gòu)成關(guān)節(jié)的骨相對表面的軟骨、纖維和軟(滑液)組織。提及"關(guān)節(jié)"時應(yīng)理解為是指三類關(guān)節(jié)，即動關(guān)節(jié)、微動關(guān)節(jié)和不動關(guān)節(jié)。所述炎癥可以是任何原因或病因造成的，且不限于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的自身免疫性疾病造成的炎癥。然而在優(yōu)選實(shí)施方案中，所述炎性關(guān)節(jié)疾病是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。因此，本發(fā)明的相關(guān)方面涉及一種在哺乳動物中治療和/或預(yù)防類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的方法，所述方法包括給予所述哺乳動物有效量的一種或多種IDO介導(dǎo)的色氨酸代謝物或其衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽。優(yōu)選地，所述IDO介導(dǎo)的色氨酸代謝物或其衍生物是式(I)、(II)或(III)的化合物，尤其是曲尼司特、3-HKA、3-HAA、PA或QA。"有效"量是指至少部分地實(shí)現(xiàn)所需反應(yīng)或延遲發(fā)作或抑制進(jìn)展，或者總之是停止要治療的特定疾病的發(fā)作或進(jìn)展所需的量。所述量可根據(jù)要治療個體的健康和身體狀況、要治療個體的分類群、所需的保護(hù)程度、組合物的配方、醫(yī)學(xué)狀況的評估以及其它相關(guān)因素而變化。預(yù)計(jì)該量將落入可通過常規(guī)試驗(yàn)確定的相對較廣的范圍內(nèi)。文中，當(dāng)提及"治療"和"預(yù)防"時應(yīng)理解為其廣義含義。術(shù)語"治療"不必意味著被治療的對象完全恢復(fù)。類似地，"預(yù)防"也不必意味著對象將最終不受疾病狀況感染。因此，治療和預(yù)防包括改善特定疾病的癥狀或者預(yù)防或以其他方式降低特定疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。例如，在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中，這可包括緩解或預(yù)防部分關(guān)節(jié)但不必是所有關(guān)節(jié)內(nèi)的炎癥。這可通過，例如，將所述化合物局部給予部分但非所有受影響的關(guān)節(jié)而發(fā)生。術(shù)語"預(yù)防"可理解為降低特定疾病的嚴(yán)重性或發(fā)作。"治療"也可降低已有疾病的嚴(yán)重性。以藥物組合物的形式給予IDO介導(dǎo)的色氨酸代謝物或其衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其拮抗劑(文中稱為"調(diào)節(jié)劑")可通過任何常規(guī)方法進(jìn)行。當(dāng)根據(jù)特定狀況給予一定量的藥物組合物的調(diào)節(jié)劑時預(yù)計(jì)其可產(chǎn)生治療活性。該量可根據(jù)例如人類或動物以及選擇的調(diào)節(jié)劑而改變?？刹捎幂^寬的劑量范圍。對于患者而言，例如，每天每公斤體重可給予約0.1-1mg調(diào)節(jié)劑?？烧{(diào)節(jié)劑量方案以提供最佳治療反應(yīng)。例如，可每天、每周、每月或其它合適的時間間隔給予一些分份劑量，或者可根據(jù)情況的緊急程度適當(dāng)降低劑量。所述調(diào)節(jié)劑可通過常規(guī)方式給予，例如通過口、靜脈內(nèi)(當(dāng)可溶于水時)、腹膜內(nèi)、肌內(nèi)、皮下、真皮內(nèi)或栓劑途徑或植入物(例如采用緩釋分子)。所述調(diào)節(jié)劑可以藥學(xué)上可接受的無毒鹽的形式給予，如酸加成鹽或與例如鋅、鐵等的金屬復(fù)合物(對于該應(yīng)用目的被認(rèn)為是鹽)。這種酸加成鹽的例子有鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、馬來酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、抗壞血酸鹽、酒石酸鹽等。如果活性成分以片劑形式給予，則所述片劑可含有粘合劑如黃蓍膠、玉米淀粉或明膠；崩解劑如海藻酸；和潤滑劑如硬脂酸鎂。所述調(diào)節(jié)劑可與任何蛋白質(zhì)或非蛋白質(zhì)分子連接、結(jié)合或以其他方式關(guān)聯(lián)。例如，在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，所述調(diào)節(jié)劑可與能夠靶向至局部區(qū)域的分子關(guān)聯(lián)。給藥途徑包括但不限于呼吸道(respiratorally)、氣管內(nèi)、鼻咽、靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、皮下、顱內(nèi)、真皮內(nèi)、肌內(nèi)、眼內(nèi)、鞘內(nèi)、小腦內(nèi)(intracereberally)、鼻內(nèi)、灌輸、口、直腸、IV滴注、透皮貼和植入物。根據(jù)這些方法，本發(fā)明定義的試劑可與一種或多種其它化合物或分子共同給予。"共同給予"是指通過相同或不同途徑在相同制劑或兩種不同制劑中同時給予，或者通過相同或不同途徑依次給予。例如，所述試劑可與激動劑(agonisticagent)—起給予以增強(qiáng)其功效。"依次"給予是指給予兩種類型分子之間的時間間隔為數(shù)秒、數(shù)分、數(shù)小時或數(shù)天。這些分子可以任何順序給予。本發(fā)明的再一方面涉及一種或多種IDO介導(dǎo)的色氨酸代謝物或其衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制造用于治療以異常的或不需要的B細(xì)胞功能為特征的疾病的藥物中的應(yīng)用。優(yōu)選地，所述B細(xì)胞功能是B細(xì)胞增殖或抗體產(chǎn)生。優(yōu)選地，所述疾病是多發(fā)性硬化、克羅恩病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、炎性腸病、1型糖尿病、銀屑病、急性移植排斥、慢性移植排斥、格雷夫斯病、自身免疫性甲狀腺炎、全身性硬化癥、慢性免疫血小板減少性紫癜、自身免疫性溶血性貧血、自身免疫性多神經(jīng)病、韋格納肉芽腫病、與惰性淋巴瘤相關(guān)的冷凝集素病、突發(fā)性膜性神經(jīng)病、n型混合性冷球蛋白血癥、獲得性因子vm抑制劑、氟達(dá)拉濱相關(guān)的免疫性血小板減少性紫癜、難治性皮肌炎、尋常型天皰瘡、重癥肌無力、移植物抗宿主病、感染性休克、胰島素抵抗和細(xì)胞凋亡疾病。本發(fā)明的再一方面涉及一種或多種IDO介導(dǎo)的色氨酸代謝物或其衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制造用于治療炎性關(guān)節(jié)疾病的藥物中的應(yīng)用。優(yōu)選地，所述炎性關(guān)節(jié)疾病是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。優(yōu)選地，所述iDO介導(dǎo)的色氨酸代謝物或其衍生物是式(i)、(n)或(m)的化合物，尤其是曲尼司特、3-HKA、3-HAA、PA或QA。本發(fā)明的再一方面涉及一種或多種IDO介導(dǎo)的色氨酸代謝物或其衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽的應(yīng)用。優(yōu)選地，所述IDO介導(dǎo)的色氨酸代謝物或其衍生物是式(I)、(n)或(iii)的化合物，尤其是曲尼司特、3-HKA、3-HAA、PA或QA。本發(fā)明涉及單獨(dú)給予或以藥物組合物的形式給予一種或多種IDO介導(dǎo)的色氨酸代謝物或其衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述藥物組合物含有一種或多種上文所定義的IDO介導(dǎo)的色氨酸代謝物或其衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其拮抗劑以及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體和/或稀釋劑。所述試劑被稱為活性成分。適合注射使用的藥物形式包括無菌水溶液(當(dāng)可溶于水時)或分散液，以及用于臨時制備無菌注射溶液或分散液的無菌粉末，或者可以是乳膏形式或適合局部應(yīng)用的其它形式。它必需在制造和儲存條件下穩(wěn)定，并且在保存時必需防止微生物如細(xì)菌和真菌的污染作用。載體可以是溶劑或分散介質(zhì)，其包含例如水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇和液態(tài)聚乙二醇等等)、它們的合適混合物以及植物油。例如通過使用如卵磷脂等涂層、在分散液的情況下通過維持所需粒度、以及通過使用超級表面活性劑(superfactant)，可保持適當(dāng)?shù)牧鲃有浴８鞣N抗菌劑和抗真菌劑如對羥基苯甲酸酯類、氯代丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等可防止微生物的作用。多數(shù)情況下優(yōu)選包含等滲劑，如糖類或氯化鈉。在所述組合物中使用延遲吸收劑如單硬脂酸鋁和明膠可以致使所述注射用組合物的延長吸收。將溶于適當(dāng)溶劑的所需量的活性化合物與所需的上述各種其它成分組合、然后再過濾除菌制備無菌注射溶液。通常，分散液是將各種滅菌的活性成分與含有基礎(chǔ)分散介質(zhì)的無菌賦形劑以及所需的上述其它成分組合制備的。當(dāng)用無菌粉末制備無菌注射溶液時，優(yōu)選的制備方法是真空干燥和凍干技術(shù)，這種技術(shù)可從之前其無菌過濾溶液產(chǎn)生活性成分加任何其它所需成分的粉末。當(dāng)活性成分被適當(dāng)保護(hù)時可將它們與例如惰性稀釋劑或可同化的可食用載體一起口服給予，或者可將它們包裹在硬殼或軟殼明膠膠囊中，或者可將它們壓縮成片劑，或者可將它們直接摻入食物中。對于經(jīng)口治療性給予，所述活性化合物可與賦形劑混合并以可攝入的片劑、含片、錠劑、膠囊、酏劑、懸浮液、糖漿、扁囊片(wafer)等形式使用。這種組合物和制品應(yīng)含有至少1重量％的活性化合物。當(dāng)然，組合物和制品的百分比是可變的，通?？烧紗挝恢亓康募s5-80%。這種有治療功效的組合物中活性化合物的量為將獲得合適劑量的量。優(yōu)選的本發(fā)明的組合物或制品被制成口服單位劑型中含有約0.1pg到2000mg活性化合物。所述片劑、錠劑、丸劑、膠囊劑等也可含有下述組分粘合劑，如樹膠、阿拉伯膠、玉米淀粉或明膠；賦形劑，如磷酸氫鈣；分散劑，如玉米淀粉、土豆淀粉、海藻酸等；潤滑劑，如硬脂酸鎂；以及甜味劑，如可加入蔗糖、乳糖或糖精，或調(diào)味劑如薄荷、冬青油或櫻桃香精。當(dāng)單位劑型為膠囊劑時，除上述類型的材料外，它可含有液體載體?？纱嬖诟鞣N其它材料作為涂層或者以其他方式修飾劑量單位的物理形式。例如，片劑、丸劑或膠囊劑上可涂有紫膠、糖或這兩者。糖漿劑或酏劑可含有所述活性化合物、作為甜味劑的蔗糖、作為防腐劑的對羥基苯甲酸甲酯或?qū)αu基苯甲酸丙酯、染料和調(diào)味料如櫻桃或桔子香精。當(dāng)然，用于制備任何單位劑型的任何材料都應(yīng)是藥物純的，且在使用量上充分無毒的。此外，所述活性化合物可被摻入緩釋制品或制劑。本發(fā)明的再一方面涉及用于本發(fā)明方法的如上文所定義的IDO介導(dǎo)的色氨酸代謝物或其衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其拮抗劑。將通過以下非限制性實(shí)施方案進(jìn)一步定義本發(fā)明。實(shí)施例1曲尼司特對己經(jīng)發(fā)生的膠原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎的功效材料和方法II型膠原的制備按之前的描述(9)純化和制備牛II型膠原(CII)，并在0.1M乙酸中4。C攪拌過夜以使其溶解。免疫小鼠用完全弗氏佐劑(CFA)(DifcoLaboratories,WestMoseley，UK)乳化的牛CII(200fig/小鼠)對8-12周齡的雄性DBA/1小鼠(7-8只動物/組)進(jìn)行皮內(nèi)(i.d，)免疫。從免疫后第14天開始每天檢查小鼠以了解關(guān)節(jié)炎信號，并在關(guān)節(jié)炎出現(xiàn)的第1天開始治療。該研究得到了當(dāng)?shù)貍惱韺彶檫^程委員會(EthicalReviewProcessCommittee和英國家庭辦公室(HomeOfficeoftheUnitedKingdom)的許可。治療關(guān)節(jié)炎通過加熱至7(TC以將曲尼司特溶于1%NaHC03，并以100、200或400mg/kg/天腹膜內(nèi)(i.p.)注射。關(guān)節(jié)炎的臨床評價(jià)在試驗(yàn)期間每天評價(jià)關(guān)節(jié)炎的發(fā)展。關(guān)節(jié)炎的臨床嚴(yán)重性按以下標(biāo)準(zhǔn)分級0=正常，1=輕微腫脹和/或發(fā)紅，2=明顯的水腫性腫脹。將各肢分級，每只動物的最大臨床評分為8。后爪的腫脹用一對卡規(guī)記錄。所有臨床評價(jià)都以盲試方式進(jìn)行。關(guān)節(jié)炎的組織學(xué)評價(jià)在治療期結(jié)束時殺死小鼠、采血并處理它們的關(guān)節(jié)以進(jìn)行組織學(xué)分析。將第一個顯示出關(guān)節(jié)炎臨床證據(jù)的肢取出、固定、脫鈣并包埋，然后切片并用蘇木精(haemotoxylin)和曙紅染色。以盲試方式通過顯微術(shù)檢測矢向(saggital)切片，并按以下標(biāo)準(zhǔn)對關(guān)節(jié)分級0=正常；1=無軟骨或骨侵蝕的輕微滑膜炎；2=存在侵蝕但正常關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)得以維持的中等或嚴(yán)重滑膜炎；3=有大范圍侵蝕且正常關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)被破壞的嚴(yán)重滑膜炎。結(jié)果對已經(jīng)發(fā)生的膠原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎的小鼠腹膜內(nèi)注射100、200或400mg/kg/天的曲尼司特10天。對照僅接受載體。該治療期間對臨床評分進(jìn)行評估并用卡規(guī)監(jiān)測爪腫脹。觀察到曲尼司特以劑量依賴性方式降低臨床評分，400mg/kg/天使臨床評分得到最大降低(圖1)。此外，觀察到曲尼司特以劑量依賴性方式減輕爪腫脹(圖2)。在10天的治療期結(jié)束時，殺死小鼠并處理關(guān)節(jié)以進(jìn)行組織學(xué)分析。如該實(shí)施例所述以盲試方式進(jìn)行組織學(xué)評價(jià)。相比對照小鼠，用曲尼司特處理的小鼠的滑膜炎、軟骨損失和骨侵蝕水平降低。這反映在用200或400mg/kg曲尼司特處理的組中觀察到的組織學(xué)評分顯著降低(表1)。<table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table>用溶于完全弗氏佐劑的牛II型膠原免疫DBA/1小鼠以誘導(dǎo)關(guān)節(jié)炎。臨床疾病發(fā)生后將小鼠隨機(jī)分配到不同的治療組并給予100、200或400mg/kg/天(i.p.)曲尼司特或載體對照。治療連續(xù)10天，之后殺死小鼠并對爪進(jìn)行處理以進(jìn)行組織學(xué)分析。以盲試方式對關(guān)節(jié)進(jìn)行組織學(xué)分級。實(shí)施例2用FACS分析檢測B細(xì)胞增殖材料和方法B細(xì)胞純化所有離心在1500rpm進(jìn)行5分鐘。用兔抗小鼠IgM微珠和MACS系統(tǒng)從小鼠脾臟制備B細(xì)胞。從8-12周齡的雄性DBA/1小鼠中取出3脾臟。通過細(xì)胞篩制備單細(xì)胞懸液。加入5ml紅血細(xì)胞溶胞緩沖液(Sigma)并培育5分鐘以溶解紅血細(xì)胞。在細(xì)胞懸液中加入5mlRPMI，然后洗滌2次，用臺盼藍(lán)(Sigma)染色計(jì)數(shù)活細(xì)胞。以90|111/1(^106細(xì)胞將細(xì)胞重懸于IMAG緩沖液(BD)，每1(^106細(xì)胞加入10(il大鼠抗小鼠IgM微珠(MACS)。將細(xì)胞-珠懸浮液在冰箱中培育15分鐘。將迷你MACS柱(每7xl(^細(xì)胞1柱)放在磁鐵(MACS)上并用0.5mlMACS緩沖液通過重力流動洗滌。柱用0.5mlIMAG緩沖液洗滌3次。從磁鐵上取下柱。在各柱中加入2mlIMAG緩沖液，并用柱塞推動溶液以除去B細(xì)胞。在存在LPS(20(ig/ml)以及100-25(ig/ml曲尼司特或載體(DMSO)時在2ml含有谷氨酰胺的完全RPMI(10。/。FCS、1%青霉素/鏈霉素、50nM2-巰基乙醇、1mM丙酮酸鈉)中以lxl0S細(xì)胞/ml培養(yǎng)細(xì)胞。在各孔中加入20pMBrdU(Sigma)并孵育過夜。然后通過移液收獲細(xì)胞，并在FACS試管中單獨(dú)對BrdU(非常靈敏，但不能使細(xì)胞表面染色)或?qū)D40、CD19和BrdU(靈敏度低，但能共定位(co-localisation))染色。單BrdU染色方案室溫下，將細(xì)胞團(tuán)在ln/。的甲醛的PBS溶液中重懸5分鐘，并用2mlPBS洗滌。在細(xì)胞團(tuán)中加入冰冷的70%的乙醇(同時渦漩振蕩)，并在-2(TC培育至少一夜(通常要過個周末)。用2mlPBS洗滌細(xì)胞2次，并在室溫下將細(xì)胞團(tuán)在含0.2mg胃蛋白酶的1ml2NHCl(pH1.5)中重懸(渦漩攪拌)1小時。不時溫和渦漩攪拌以混合細(xì)胞。在細(xì)胞團(tuán)中加入1ml0.1M硼砂，然后用2mlPBS洗滌離心的細(xì)胞2次。將細(xì)胞團(tuán)重懸于2mlPBS(通過渦漩攪拌)并在室溫孵育15分鐘，以從細(xì)胞上濾去所有胃蛋白酶/硼砂。細(xì)胞用2mlPBS、1%FCS、0.1%疊氮化鈉洗滌。在細(xì)胞團(tuán)中加入100|il以1:10稀釋于PBS、1%FCS、0.1%疊氮化鈉的小鼠抗-BrdU-FITC和DNA酶(BD)抗體，并在黑暗中室溫孵育30分鐘。在細(xì)胞中加入4mlPBS以洗滌。將細(xì)胞團(tuán)重懸于100|ilP/。甲醛-PBS。在BDLSR流式細(xì)胞計(jì)上進(jìn)行FACS染色分析。CD40、CD19和BrdU染色方案細(xì)胞用2mlPBS洗滌兩次并重懸于含2.5|il抗CD40-RPE(ImmunoKontact)和5(il抗CD19-PerCP-CY5.5(BD)的100[ilPBS/1%FCS、0.1%疊氮化鈉。細(xì)胞在黑暗中室溫孵育30分鐘。在細(xì)胞中加入4mlPBS以洗滌，將細(xì)胞團(tuán)重懸于0.5ml冰冷的0.15MNaCl。邊溫和攪動邊在試管中加入1.2ml冰冷的95%乙醇，并將細(xì)胞在冰上培育30分鐘。在試管中加入2mlPBS以洗滌細(xì)胞，并將細(xì)胞團(tuán)重懸于1ml"/。甲醛-PBS。細(xì)胞在室溫培育30分鐘。使細(xì)胞沉淀并重懸于100^1含10pl抗-BrdUDNA酶(BD)的PBS、1%BSA、0.1%疊氮化鈉，然后在黑暗中室溫培育30分鐘。加入4mlPBS洗滌細(xì)胞，并重懸于100|il1。/。甲醛-PBS。在BDLSR流式細(xì)胞計(jì)上進(jìn)行FACS染色分析。CD40刺激為進(jìn)行CD40刺激，像LPS刺激一樣使細(xì)胞與20嗎不含疊氮化物的抗-小鼠CD40一起生長(在96孔板的200|iil中)。結(jié)果進(jìn)行研究以評價(jià)曲尼司特對B細(xì)胞增殖的影響。用LPS和l^ig-lOOpg曲尼司特體外培養(yǎng)B細(xì)胞。用BrdU培育細(xì)胞，并通過FACS分析測量攝取。LPS誘導(dǎo)75%的B細(xì)胞發(fā)生增殖(BrdU標(biāo)記)。曲尼司特劑量依賴性地抑制增殖(圖3)。用100ng/ml曲尼司特觀察到最大增殖抑制，該值為75%。實(shí)施例3B細(xì)胞增殖的[311]檢測材料和方法B細(xì)胞的純化和刺激一如FACS所述。所有離心在1500rpm進(jìn)行5分鐘。用兔抗小鼠IgM微珠和MACS系統(tǒng)從小鼠脾臟制備B細(xì)胞。從8-12周齡的雄性DBA/1小鼠中取出3脾臟。通過細(xì)胞篩制備單細(xì)胞懸液。加入5ml紅血細(xì)胞溶胞緩沖液(Sigma)并培育5分鐘以溶解紅血細(xì)胞。在細(xì)胞懸液中加入5mlRPMI，然后洗滌2次，用臺盼藍(lán)(Sigma)染色計(jì)數(shù)活細(xì)胞。以90i!l/10xl(^細(xì)胞將細(xì)胞重懸于IMAG緩沖液(BD)，每1(^106細(xì)胞加入10(il大鼠抗小鼠IgM微珠(MACS)。將細(xì)胞-珠懸浮液在冰箱中培育15分鐘。將迷你MACS柱(7x107細(xì)胞每柱)放在磁鐵(MACS)上并用0.5mlMACS緩沖液通過重力流動洗滌。柱用0.5mlIMAG緩沖液洗滌3次。從磁鐵上取下柱。在各柱中加入2mlIMAG緩沖液，并用柱塞推動溶液以除去B細(xì)胞。對細(xì)胞進(jìn)行氚-脈沖并收獲在存在LPS(20嗎/ml)、不含疊氮化物的抗-CD40單克隆抗體(10pg/ml)或抗-IgM單克隆抗體的不含疊氮化物的F(ab')2片段(20pg/ml)以及100-6.25嗎/ml曲尼司特或載體(DMSO)時在200^1含有谷氨酰胺的完全RPMI(10%FCS、1%青霉素/鏈霉素、502-巰基乙醇、lmM丙酮酸鈉)中以lxl()S細(xì)胞/ml在96孔平板上培養(yǎng)細(xì)胞48小時。在各孔中加入lpCi3[H]胸苷并培育過夜。用Skaton細(xì)胞收集器將細(xì)胞收集在預(yù)濕潤的濾器墊(filtermat)上。濾器墊在微波爐中750W干燥2分鐘。用平板密封器將干燥的濾器墊密封在袋子中并切去一角。在袋子中放入10ml閃爍液，使其均勻分布在濾器墊上。重新密封袋子并在Wallac1205平板閱讀器上閱讀。結(jié)果用"H]胸苷摻入評價(jià)曲尼司特在體外對B細(xì)胞增殖的影響。B細(xì)胞用LPS、抗《040或抗-1§^4抗體激活，并給予最多達(dá)100pg/ml曲尼司特。將細(xì)胞與s[H]胸苷一起培育并評估攝取。LPS誘導(dǎo)B細(xì)胞攝取的胸苷提高了92倍(圖4)和91倍(圖5)，這被曲尼司特劑量依賴性地抑制。用100jig/ml曲尼司特觀察到最大抑制，該值為99%。抗-CD40抗體誘導(dǎo)胸苷攝取提高了238倍(圖4)和81倍(圖5)。用曲尼司特治療又觀察到劑量依賴性地抑制，用100jig/ml曲尼司特檢測到最大抑制，該值為97%?？?IgM抗體誘導(dǎo)B細(xì)胞增殖增加了60倍(圖5)。曲尼司特劑量依賴性地抑制抗-IgM誘導(dǎo)的增殖，且在所有評估劑量下都是有效的。實(shí)施例4曲尼司特和3-羥基鄰氨基苯甲酸對已經(jīng)發(fā)生的膠原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎的影響材料和方法試劑按描述的方法從牛軟骨純化II型膠原[Williams,R.O.2004，A/"/zoAMo/.Med98:207-216]，并于4。C在乙酸(0.1M)或Tris緩沖液(0.05MTris，含0.2MNaCl，pH7.4)中攪拌過夜以溶解。曲尼司特由AngiogenPharmaceuticalsPty.Ltd合成。為進(jìn)行體內(nèi)研究，通過在7(TC加熱1小時將曲尼司特以10mg/ml的最大濃度溶于1%碳酸氫鈉。冷卻后形成乳劑。為進(jìn)行體外研究，將曲尼司特溶于二甲亞砜(DMSO)。3-羥基-鄰氨基苯甲酸(3-HAA)購自Sigma(Poole，UK)并溶于PBS。關(guān)節(jié)炎的誘導(dǎo)和評價(jià)用乳化于完全弗氏佐劑(CFA;Difco，WestMolesley，UK)的牛II型膠原(200嗎)在雄性DBA/1小鼠(8-12周齡)尾巴基部進(jìn)行皮內(nèi)免疫。用以下評分系統(tǒng)臨床監(jiān)測關(guān)節(jié)炎0=正常，1=輕微腫脹和/或發(fā)紅，和2=明顯的水腫性腫脹。將各肢分級，每只小鼠的最大評分為8。此外，用卡規(guī)測量爪腫脹。以盲試方式對脫鈣的蘇木精和曙紅染色切片進(jìn)行關(guān)節(jié)炎的組織學(xué)評價(jià)，采用以下評分系統(tǒng)0，正常；1，無軟骨/骨侵蝕的輕微滑膜炎；2，有一些邊緣侵蝕但關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)得以維持的滑膜炎；3，正常關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)喪失的嚴(yán)重的滑膜炎和侵蝕。該研究得到了當(dāng)?shù)貍惱韺彇诉^程委員會(EthicalReviewProcessCommittee)和英國家庭辦公室(HomeOfficeofGreatBritain)的許可。血清抗-膠原抗體水平ELISA平板(Nunc，Uxbridge，UK)用在Tris緩沖液(0.05MTris，含0.2MNaCl，pH7.4)中溶解過夜的2ng/ml牛CII涂布，用2。/。牛血清白蛋白(BSA)封閉，然后與測試血清的連續(xù)稀釋液一起培育。各板上都含有參比樣品。與HRP-偶聯(lián)的羊抗小鼠IgG、IgGl或IgG2a—起培育、然后與TMB底物一起培育以檢測結(jié)合的總IgG、IgGl或lgG2a。在450nm測量光密度。分析T細(xì)胞應(yīng)答從曲尼司特處理的小鼠和對照小鼠取出腹股溝淋巴結(jié)?；蛘?，從未處理的關(guān)節(jié)炎小鼠(關(guān)節(jié)炎的第1-5天)取出腹股溝淋巴結(jié)并在體外加入曲尼司特。兩種情況下LNC都在存在或不存在II型膠原(50pg/ml)時在含F(xiàn)CS(10%v/v)、2-巰基乙醇(20(iM)、L-谷氨酰胺(1%w/v)、青霉素(IOOU/ml)和鏈霉素(100嗎/ml)的RPMI1640中培養(yǎng)。72小時后通過ELISA測量分泌的細(xì)胞因子(IFN-Y、IL-5、TNFa和IL-IO)。簡言之，96孔ELISA平板用各自的捕獲抗體涂布，用牛血清白蛋白(2。/。w/v)封閉，然后在4'C與LNC培養(yǎng)物上清(純的)培育過夜。洗滌后用生物素化的檢測抗體檢測結(jié)合的細(xì)胞因子。用已知的適當(dāng)重組細(xì)胞因子的濃度生成標(biāo)準(zhǔn)曲線，并參考標(biāo)準(zhǔn)曲線估計(jì)培養(yǎng)物上清中存在的細(xì)胞因子的濃度。B和T細(xì)胞的純化和增殖通過細(xì)胞濾器切碎脾臟并用氯化銨溶液(Sigma，StLouis，MO，USA)溶解紅細(xì)胞以制備單細(xì)胞懸液。按照制造商的指導(dǎo)(MiltenyiBiotec，BergischGladbach，德國)，用抗-IgMMACS微珠正富集B細(xì)胞，并用抗-CD4MACS微珠和MACS系統(tǒng)正富集T細(xì)胞。通過流式細(xì)胞分析評價(jià)純度(B細(xì)胞〉90。/bCD19+，T細(xì)胞〉90%CD4+)。如上所述，在平底96孔板中將細(xì)胞以5xl()S細(xì)胞/ml培養(yǎng)于200|il完全RPMI并培育72小時。B細(xì)胞用抗-CD40單克隆抗體(10iag/ml;BD)刺激，T細(xì)胞用5pg/ml與板結(jié)合的抗-CD3(BD)、5嗎/ml可溶性抗-CD28(BD)刺激。將上述濃度的曲尼司特、3-HAA或載體(DMSO)與培養(yǎng)物一起培育。刺激48小時后收集100nl培養(yǎng)基，并用每孔lpCi"H胸苷將細(xì)胞脈沖18小時。然后收獲細(xì)胞并評價(jià)平板以了解摻入情況。每次試驗(yàn)至少進(jìn)行3次。顯示了一次代表性試驗(yàn)的數(shù)據(jù)，并表示為平均值土培養(yǎng)物3次重復(fù)的標(biāo)準(zhǔn)差(SD)。如上所述，通過ELISA評價(jià)培養(yǎng)基中的IFN-Y、IL-10和IL-5水平。統(tǒng)計(jì)學(xué)分析通過單向方差分析分析組平均值，在適當(dāng)情況下隨后進(jìn)行Dunnett多重比較檢驗(yàn)。結(jié)果曲尼司特抑制膠原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎的發(fā)展為評價(jià)曲尼司特的抗關(guān)節(jié)炎潛能，從用乳化于CFA中的II型膠原免疫的那天開始就給DBA/1小鼠注射曲尼司特(200mg/kg/天)。在第28天，用載體處理的7只小鼠中有5只(71%)已經(jīng)發(fā)生中等嚴(yán)重性的關(guān)節(jié)炎(臨床評分為2.8±0.6)，而用曲尼司特處理的7只小鼠中只有1只(14%)發(fā)生輕微關(guān)節(jié)炎(臨床評分為1)。分析處理小鼠和對照小鼠的血清顯示，曲尼司特處理小鼠中的抗-膠原IgGl或lgG2a水平無變化。曲尼司特降低了已經(jīng)發(fā)生的關(guān)節(jié)炎的嚴(yán)重性測試了曲尼司特治療已經(jīng)發(fā)生的CIA的能力。小鼠用乳化于CFA的II型膠原免疫。在臨床關(guān)節(jié)炎的第1天(第一次觀察到關(guān)節(jié)炎的那天)將小鼠隨機(jī)分配到不同的治療組并在10天的周期內(nèi)給予曲尼司特(100mg/kg/天、200mg/kg/天或400mg/kg/天)或僅給予載體。在2個獨(dú)立實(shí)驗(yàn)中，在曲尼司特處理的小鼠中觀察到臨床評分和爪腫脹劑量依賴性地降低(圖6)。從第3天開始直到治療期結(jié)束(第10天)觀察到曲尼司特治療的小鼠和對照小鼠之間有顯著差異。在第10天時殺死小鼠，并對第一個出現(xiàn)關(guān)節(jié)炎臨床證據(jù)的爪進(jìn)行處理以進(jìn)行組織學(xué)分析。對關(guān)節(jié)進(jìn)行盲試以了解炎癥和關(guān)節(jié)侵蝕的嚴(yán)重性。同樣，在曲尼司特處理的小鼠中觀察到明顯的劑量依賴性的關(guān)節(jié)炎組織學(xué)嚴(yán)重性的降低(圖6)。分析對照小鼠和處理小鼠的血清以了解抗-II型膠原IgGl和IgG2a的水平，但任何組之間沒有觀察到差異。還對血清進(jìn)行分析以了解IL-10產(chǎn)生，并在用曲尼司特治療之后檢測到循環(huán)IL-10水平劑量依賴性的增加(圖7)。在該實(shí)驗(yàn)結(jié)束時，將獲自對照小鼠和處理小鼠的引流(腹股溝)LNC在存在或不存在II型膠原時培育72小時。通過ELISA測量IFN-y和IL-5的產(chǎn)生。發(fā)現(xiàn)在給予400mg/小鼠曲尼司特的小鼠中IFNY的產(chǎn)生顯著降低(圖8)。然而，在用膠原刺激時組間差異不顯著，說明一旦從系統(tǒng)中除去曲尼司特T細(xì)胞響應(yīng)抗原刺激的能力就返回正常。用曲尼司特治療對IL-5的產(chǎn)生沒有影響。顯然，感興趣的是當(dāng)停止用曲尼司特治療時發(fā)生了什么。疾病是否會發(fā)作且如果疾病發(fā)作它是否會在治療停止后立即發(fā)生？因此，對于關(guān)節(jié)炎小鼠組在關(guān)節(jié)炎的第1-5天用曲尼司特(400mg/kg/天)治療(圖9)。然后停止治療并再監(jiān)測小鼠7天。像以前一樣，治療期的關(guān)節(jié)炎嚴(yán)重性顯著降低。當(dāng)在第5天停止治療時，從第9天開始觀察到關(guān)節(jié)炎的惡化，盡管關(guān)節(jié)炎的嚴(yán)重性未達(dá)到對照值的水平。曲尼司特在體外抑制B和T細(xì)胞增殖為研究曲尼司特抗炎作用的可能機(jī)制，將治療濃度下曲尼司特同時針對B和T細(xì)胞的抗增殖作用與其天然類似物3-HAA進(jìn)行了比較(圖10)。分別用抗-CD40和抗-CD3/CD28誘導(dǎo)純化的B(圖IOA)和T(圖IOB)細(xì)胞的活化，并通過3&胸苷摻入評估增殖。曲尼司特和3-HAA都劑量依賴性地抑制B和T細(xì)胞增殖。計(jì)算每種藥物的IC50。曲尼司特和3-HAA抑制B細(xì)胞增殖的ICso分別為73.09pM和64.66|iM。然而，曲尼司特抑制T細(xì)胞增殖的IC5Q為27.99pM，而3-HAA為100.12^M。曲尼司特和3-HAA治療都劑量依賴性地降低了T細(xì)胞產(chǎn)生的IFNi(圖IOC)。相反，曲尼司特劑量依賴性地抑制IL-10產(chǎn)生(圖IOD)，而3-HAA增加了T細(xì)胞產(chǎn)生的IL-IO，說明曲尼司特的作用機(jī)制可能不同于3-HAA。實(shí)施例5曲尼司特抑制抗-n型膠原抗體的產(chǎn)生上面的實(shí)施例顯示，曲尼司特對在體外用脂多糖、抗-CD40單克隆抗體或抗-IgM抗體刺激的B細(xì)胞有強(qiáng)烈的抗增殖效應(yīng)。因此，現(xiàn)在的問題是，曲尼司特是否能抑制體內(nèi)抗體應(yīng)答以及是否因此可用于治療由抗體扮演病原角色自身免疫性疾病，這包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、格雷夫斯病、橋本甲狀腺炎、舍格倫綜合征和系統(tǒng)性紅斑狼瘡。材料和方法在第l天用100[ig溶于0.05MTris/0.2MNaCl，pH7.4的牛II型膠原腹膜內(nèi)免疫雌性DBAA小鼠(10周齡)。通過在7(TC加熱1小時將曲尼司特溶于1%碳酸氫鈉(10mg/ml)。冷卻后有乳劑形成。曲尼司特以每2-3天400mg/kg的劑量腹膜內(nèi)給予3周(從第l天開始)。對照僅接受載體。每組6只小鼠。在第28天將小鼠采血并通過ELISA測量抗-II型膠原IgGl和IgG2a的血清水平，如下1.用溶于0.2MNaCl/0.05MTris，pH7.4的DEAE-純化的牛II型膠原(5嗎/ml)涂布聚苯乙烯微量滴定板(Immulon2，DynatechLaboratories)，4°C過夜。2.平板用磷酸緩沖鹽水(PBS)洗滌，并用含BSA的PBS(2y。w/v)溶液室溫封閉1小時。3.用含Tween20(0.05%v/v)的PBS洗滌之后，用PBS/Tween連續(xù)稀釋血清，加到平板中并室溫孵育2小時。4.用PBS/Tween洗滌之后，通過室溫孵育羊抗-小鼠IgGl或抗-小鼠IgG2a-HRP偶聯(lián)物(1/1000)2小時來檢測結(jié)合的IgG。5.用TMB底物進(jìn)行顏色反應(yīng)。用4.5NH2S04終止反應(yīng)。6.在微量滴定板閱讀器上于450nm閱讀平板。結(jié)果來自對照組的一只小鼠在研究期間死亡而無法采血。對照組的抗-II型膠原IgGl水平明顯高于曲尼司特治療組(P^.03;MannWhitney檢驗(yàn))。未檢測膠原特應(yīng)性IgG2a抗體。針對各小鼠的光密度和終點(diǎn)滴度示于表2。表2.用曲尼司特處理的小鼠和對照小鼠的抗-II型膠原IgGl的水平。<table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table>那些精通本領(lǐng)域的技術(shù)人員將了解，這里描述的本發(fā)明除了那些特定的描述可有變化和修飾。應(yīng)理解，本發(fā)明包括所有這種變化和修飾。本發(fā)明還包括說明書中單獨(dú)或一起提到或表述的所有的步驟、特征、組合物和化合物，以及任何兩個或多個所述步驟或特征的任何或所有組合。參考文獻(xiàn)Ahmad等，爿肌Hewwto/.2004;77(2):171-176AkashiT.，NagaflichiS.，AnzaiK.，KondoS.，KitamuraD.，WakanaS.，OnoJ.，KikuchiM.，NihoY.，WatanabeT.DirectevidenceforthecontributionofBcellstotheprogressofinsulitisandthedevelopmentofdiabetesinnon-obesediabeticmice(B細(xì)胞對非肥胖型糖尿病小鼠中胰島炎發(fā)展和糖尿病進(jì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)(:02(^.4烷基、C(O)H、C02H、C02C,-4烷基、C(0)NH2、C(O)NHR13、CH2NH2、CH2NHC,.4烷基和CH2N(cm烷基)2;R"選自H、CM烷基和C(O)H;和R's是H、CM烷基和任選取代的苯基，其中任選取代的苯基被以下一個或多個基團(tuán)任選取代C,V烷基、OH、Cw垸氧基、C02H、C02d-4垸基、鹵素、NH2、NHCM烷基和N(dv烷基)2。8.如權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，所述式(III)的化合物是3-羥基犬尿烯酸、3-羥基鄰氨基苯甲酸、吡啶甲酸或喹啉酸。9.如權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述B細(xì)胞功能是B細(xì)胞增殖。10.如權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述B細(xì)胞功能是抗體產(chǎn)生。11.一種在哺乳動物中治療和/或預(yù)防以異常的或不需要的B細(xì)胞功能為特征的疾病的方法，所述方法包括在足以下調(diào)所述B細(xì)胞功能的條件下給予所述哺乳動物有效量的一種或多種IDO介導(dǎo)的色氨酸代謝物或其衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽一段時間。12.如權(quán)利要求11所述的方法，其特征在于，所述IDO介導(dǎo)的色氨酸代謝物或其衍生物是式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>式中，R'和W各自獨(dú)立選自氫原子或d-C4烷基，113和114各為氫原子或一起形成另一化學(xué)鍵，各X獨(dú)立選自羥基、鹵原子、d-C4垸基或d-C4烷氧基，或當(dāng)兩個X基團(tuán)是烷基或烷氧基時，它們相連形成環(huán)，且n為l-3的整數(shù)。13.如權(quán)利要求12所述的方法，其特征在于，所述IDO介導(dǎo)的色氨酸代謝物或其衍生物是式(II)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>(II)式中，X和n如權(quán)利要求12所定義。14.如權(quán)利要求13所述的方法，其特征在于，所述式(II)的化合物選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>2-[[3-(2-甲基苯基)-]"氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸2-[[3-(3-甲基苯基)-]l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸2-[[3-(4-甲基苯基)-]l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸2-[[3-:2-乙基苯基)l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸2-[[3-(3-乙基苯基)[-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸2-[[3陽(4-乙基苯基)-][-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸2-[[3-(2-丙基苯基)-]L-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸2-[[3-(3-丙基苯基)-]L-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸2-[[3-(4-丙基苯基)-]l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸2-[[3-(2-羥基苯基)-]l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸2-[[3-(3-羥基苯基)-]卜氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸2-[[3-(4-羥基苯基)-][-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸2-[[3-(2-氯苯基)-l-氧代-2-丙烯萄氨基]苯甲酸；2隱[[3-(3-氯苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸2陽[[3-(4-氯苯基)-1-氧代-2-丙烯基嵐萄苯甲酸2-[[3-(2-氟苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸2-[[3-(3-氟苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸2-[[3-(4-氟苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸2-[[3-(2-溴苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸2-[[3-(3-溴苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸2-[[3-(4-溴苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸2-[[3-(2，3-二甲氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基嵐萄苯甲酸；2-[[3-(3,4-二甲氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨萄苯甲酸；2-[[3-(2，4-二甲氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(2，3-二甲基苯基)-1-氧代-2-丙烯基腐基]苯甲酸；2-[[3-(3，4-二甲基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(2,4-二甲基苯基)-1-氧代-2-丙烯基腐基]苯甲酸；2-[[3-(2，3-二乙氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(3，4-二乙氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(2,4-二乙氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(2,3-二丙氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基腐基]苯甲酸；2-[[3-(3,4-二丙氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(2,4-二丙氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(2,3-二乙基苯基)-1-氧代-2-丙烯基腐基]苯甲酸；2-[[3-(3,4-二乙基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(2,4-二乙基苯基)-1-氧代-2-丙烯基腐基]苯甲酸；2-[[3-(2,3-二丙基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2陽[[3-(3,4-二丙基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨萄苯甲酸；2-[[3-(2，4-二丙基苯基)-1-氧代-2-丙烯基腐基]苯甲酸；2-[[3-(2-甲氧基-3-甲基苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(3_甲氧基_4-甲基苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(2-甲氧基-3-甲基苯基)-l-氧代-2-丙烯萄氨基]苯甲酸；2-[[3-(2-甲氧基-4-甲基苯基)-l-氧代-2-丙烯基嵐基]苯甲酸；72-[[3-(2-甲氧基-3-氯苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(3-甲氧基-4-氯苯基)-1-氧代-2-丙烯基腐基]苯甲酸；2-[[3-(2-甲氧基-3-氯苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氮基]苯甲酸；2-[[3-(2-甲氧基-4-氯苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(2-甲氧基-3-羥基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(3-甲氧基-4-羥基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(2-甲氧基-3-羥基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(2-甲氧基-4-羥基苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(3,4-三亞甲基苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨萄苯甲酸；2-[[3-(2,3-三亞甲基苯基)-1-氧代-2-丙烯基腐基]苯甲酸；2-[[3-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；禾口2-[[3-(3,4-乙二氧基苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸。15.如權(quán)利要求13所述的方法，其特征在于，所述式(n)的化合物是2-[[3-(3,4-二甲氧基苯基)-l-氧代-2-丙烯基腐基]苯甲酸(曲尼司特)。16.如權(quán)利要求11所述的方法，其特征在于，所述IDO介導(dǎo)的色氨酸代謝物或其衍生物是式(III)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽則<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>X選自N禾口CR6;表示單鍵或雙鍵;R'選自H、CM烷基、R2選自H、CM烷基-的稠合苯環(huán)；R選自H、Cm院基、R4選自H、Cm綜基、OH、C,.4垸氧基、鹵素、C02H和C02Cm院基；OH、CM垸氧基、鹵素，或者R'和W—起形成任選取代OH、CL4垸氧基和鹵素；C2-4鏈烯基、OH、CM烷氧基、C02H、C02CM垸基和<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>R5選自CM烷基、OH、CM烷氧基、卣素、C02H、C02Cm院基、NHjPNHR12;R6選自H、Cu4烷基、OH和CM烷氧基；R7、R8、RS和R^各自獨(dú)立為H和Cu4烷基，或者W和RS—起形成氧代基團(tuán)，或w和Rg形成一鍵；R"選自CH(C02H)NH2、CH(C02Cm院基)NH2、C(0)C02H、C(0)C02Cm院基、C(O)H、C02H、C02C,-4烷基、C(0)NH2、C(O)NHR13、CH2NH2、CH2NHC,4烷基和CH2N(cm烷基)2;R'2選自H、Cm院基和C(O)H;禾口RU是H、cl4烷基和任選取代的苯基，其中任選取代的苯基被以下一個或多個基團(tuán)任選取代Cm院基、OH、cm烷氧基、C02H、C02Cm院基、鹵素、NH2、NHCM垸基和N(CL4烷基)2。17.如權(quán)利要求16所述的方法，其特征在于，所述式(III)的化合物是3-羥基犬尿烯酸、3-羥基鄰氨基苯甲酸、吡啶甲酸或喹啉酸。18.如權(quán)利要求11-17中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述B細(xì)胞功能是B細(xì)胞增殖。19.如權(quán)利要求11-17中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述B細(xì)胞功能是抗體產(chǎn)生。20.如權(quán)利要求18或19所述的方法，其特征在于，所述疾病是自身免疫性疾病。21.如權(quán)利要求20所述的方法，其特征在于，所述自身免疫性疾病是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、克羅恩病、炎性腸病、I型糖尿病、銀屑病、舍格倫綜合征、格雷夫斯病、自身免疫性甲狀腺炎、全身性硬化癥、慢性免疫血小板減少性紫癜、自身免疫性溶血性貧血、自身免疫性多神經(jīng)病、韋格納肉芽腫病、與惰性淋巴瘤相關(guān)的冷凝集素病、突發(fā)性膜性神經(jīng)病、II型混合性冷球蛋白血癥、獲得性因子VIII抑制劑、氟達(dá)拉濱相關(guān)的免疫性血小板減少性紫癜、難治性皮肌炎、尋常型天皰瘡或重癥肌無力。22.如權(quán)利要求18或19所述的方法，其特征在于，所述疾病是非自身免疫性疾病。23.如權(quán)利要求22所述的方法，其特征在于，所述非自身免疫性疾病是移植物抗宿主病、急性或慢性移植排斥、感染性休克、胰島素抵抗、細(xì)胞凋亡疾病或腫瘤疾病。24.如權(quán)利要求23所述的方法，其特征在于，所述腫瘤疾病是B細(xì)胞瘤形成。25.如權(quán)利要求24所述的方法，其特征在于，所述B細(xì)胞瘤形成是B慢性淋巴細(xì)胞性白血病、惰性和濾泡性淋巴瘤、套細(xì)胞淋巴瘤、小淋巴細(xì)胞性淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、原發(fā)性皮膚B細(xì)胞淋巴瘤、急性淋巴細(xì)胞性白血病、伯基特淋巴瘤、HIV相關(guān)淋巴瘤、原發(fā)性CNS淋巴瘤、移植后淋巴增生性障礙或霍奇金病。26.—種在哺乳動物中治療和/或預(yù)防炎性關(guān)節(jié)疾病的方法，所述方法包括給予所述哺乳動物有效量的一種或多種IDO介導(dǎo)的色氨酸代謝物或其衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽。27.如權(quán)利要求26所述的方法，其特征在于，所述IDO介導(dǎo)的色氨酸代謝物或其衍生物是式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽式中，W和I^各自獨(dú)立選自氫原子或d-C4垸基，W和W各為氫原子或一起形成另一化學(xué)鍵，各X獨(dú)立選自羥基、鹵原子、CpQ垸基或CVC4烷氧基，或當(dāng)兩個X基團(tuán)是烷基或烷氧基時，它們相連形成環(huán)，且n為l-3的整數(shù)。28.如權(quán)利要求27所述的方法，其特征在于，所述IDO介導(dǎo)的色氨酸代謝物或其衍生物是式(II)的化合物式中，X和n如權(quán)利要求27所定義。29.如權(quán)利要求28所述的方法，其特征在于，所述式(II)的化合物選自:2-[[3-(2-甲基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(3-甲基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2_[[3_(4-甲基苯基)-1-氧代-2-丙烯基腐基]苯甲酸；2-[[3-(2-乙基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(3-乙基苯基)-1-氧代-2-丙烯基腐基]苯甲酸；2-[[3-(4-乙基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(2-丙基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3誦(3-丙基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(4-丙基苯基)-1-氧代-2-丙烯基廣基]苯甲酸；2-[[3-(2-羥基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(3-羥基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(4-羥基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2陽[[3-(2-氯苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(3-氯苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(4-氯苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3匿(2-氟苯基)-1-氧代-2-丙烯基腐基]苯甲酸；2-[[3-(3-氟苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(4-氟苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(2-溴苯基)-1-氧代-2-丙烯基腐基]苯甲酸；2-[[3陽(3-溴苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨萄苯甲酸；2-[[3隱(4-溴苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(2，3-二甲氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(3，4-二甲氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(2,4-二甲氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯萄氨基]苯甲酸；2-[[3-(2,3-二甲基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(3，4-二甲基苯基)-1-氧代-2-丙烯基腐基]苯甲酸；2-[[3-(2,4-二甲基苯基)-1-氧代-2-丙烯基腐基]苯甲酸；2-[[3-(2,3-二乙氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(3，4-二乙氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基腐基]苯甲酸；2-[[3-(2,4-二乙氧基苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(2,3-二丙氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(3,4-二丙氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(2,4-二丙氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(2,3-二乙基苯基)-1-氧代-2-丙烯基腐基]苯甲酸；;,4-二乙基苯基)-l-氧代-2-丙烯基腐基]苯甲酸；〔2,4-二乙基苯基)-1-氧代-2-丙烯基腐基]苯甲酸；〔2,3-二丙基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；(3,4-二丙基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；(2,4-二丙基苯基)-1-氧代-2-丙烯基腐基]苯甲酸；(2-甲氧基-3-甲基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；"甲氧基-4-甲基苯基)-l-氧代-2-丙烯基廣萄苯甲酸；〔2-甲氧基-3-甲基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；〔2甲氧基-4-甲基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；〔2-甲氧基-3-氯苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；.甲氧基-4-氯苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；(2-甲氧基-3-氯苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；(2-甲氧基-4-氯苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；(2-甲氧基-3-羥基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；.甲氧基_4-羥基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；〔2-甲氧基-3-羥基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；〔2-甲氧基-4-羥基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；〔3,4-三亞甲基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；〔2,3-三亞甲基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；;,4-亞甲二氧基苯基)-l-氧代-2-丙烯萄氨基]苯甲酸；禾口;，4-乙二氧基苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸。30.如權(quán)利要求28所述的方法，其特征在于，所述式(II)的化合物是2-[[3-(3，4-二甲氧基苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸(曲尼司特)。31.如權(quán)利要求26所述的方法，其特征在于，所述IDO介導(dǎo)的色氨酸代謝物或其衍生物是式(III)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽R32-[[3-2-[[3-2-[[3-2-[[3-2-[[3-2-[[3-2-[[3-2誦[[3-2-[[3-2-[[3-2-[[3-2-[[3-2-[[3-2-[[3-2-[[3-2-[[3-2-[[3隱2-[[3-2-[[3-2-[[3-2-r『3-R2,R4卿\,、RS式中，X選自N和CR6;=表示單鍵或雙鍵；R'選自H、Cm院基、OH、CM烷氧基、卣素、C02H和C02CM烷基;R"選自H、C"4烷基、OH、CM烷氧基、鹵素，或者R'和I^一起形成任選取代的稠合苯環(huán)；R3選自H、Cl4院基、OH、CM垸氧基和鹵素；R4選自H、Cw垸基、C2-4鏈烯基、OH、CM烷氧基、C02H、C02CM烷基和<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>R5選自Cm院基、OH、C"4烷氧基、鹵素、C02H、C02Cm院基、NH^PNHR12;R6選自H、Cm院基、OH和CM垸氧基；R7、R8、W和RW各自獨(dú)立為H和C,.4垸基，或者117和118—起形成氧代基團(tuán)，或117和119形成一鍵；R"選自CH(C02H)NH2、CH(C02Cm院基)NH2、C(0)C02H、C(0)C02CM烷基、C(O)H、C02H、C02CL4烷基、C(0)NH2、C(O)NHR13、CH2NH2、CH2NHCm院基和CH2N(dV烷基)2;R'2選自H、CM烷基和C(O)H;禾口R's是H、CM烷基和任選取代的苯基，其中任選取代的苯基被以下一個或多個基團(tuán)任選取代Cm院基、OH、cm烷氧基、C02H、C02CM烷基、鹵素、NH2、NHCM垸基和N(CM烷基)2。32.如權(quán)利要求31所述的方法，其特征在于，所述式(III)的化合物是3-羥基犬尿烯酸、3-羥基鄰氨基苯甲酸、吡啶甲酸或喹啉酸。33.如權(quán)利要求26-32中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述炎性關(guān)節(jié)疾病是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。34.—種在哺乳動物中上調(diào)由IDO介導(dǎo)的色氨酸代謝物抑制的B細(xì)胞功能的方法，所述方法包括給予所述哺乳動物有效量的IDO介導(dǎo)的色氨酸代謝物或其衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽的拮抗劑。35.—種或多種IDO介導(dǎo)的色氨酸代謝物或其衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制造用于治療以異常的或不需要的B細(xì)胞功能為特征的疾病的藥物中的應(yīng)用。36.—種或多種IDO介導(dǎo)的色氨酸代謝物或其衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制造用于治療炎性關(guān)節(jié)疾病的藥物中的應(yīng)用。37.如權(quán)利要求35所述的應(yīng)用，其特征在于，所述B細(xì)胞功能是B細(xì)胞增殖。38.如權(quán)利要求35所述的應(yīng)用，其特征在于，所述B細(xì)胞功能是抗體產(chǎn)生。39.如權(quán)利要求35、37或38中任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于，所述疾病是自身免疫性疾病。40.如權(quán)利要求39所述的應(yīng)用，其特征在于，所述自身免疫性疾病是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、克羅恩病、炎性腸病、I型糖尿病、銀屑病、舍格倫綜合征、格雷夫斯病、自身免疫性甲狀腺炎、全身性硬化癥、慢性免疫血小板減少性紫癜、自身免疫性溶血性貧血、自身免疫性多神經(jīng)病、韋格納肉芽腫病、與惰性淋巴瘤相關(guān)的冷凝集素病、突發(fā)性膜性神經(jīng)病、II型混合性冷球蛋白血癥、獲得性因子VIII抑制劑、氟達(dá)拉濱相關(guān)的免疫性血小板減少性紫癜、難治性皮肌炎、尋常型天皰瘡或重癥肌無力。41.如權(quán)利要求35、37或38中任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于，所述疾病是非自身免疫性疾病。42.如權(quán)利要求41所述的應(yīng)用，其特征在于，所述非自身免疫性疾病是移植物抗宿主病、急性或慢性移植排斥、感染性休克、胰島素抵抗、細(xì)胞凋亡疾病或腫瘤疾病。43.如權(quán)利要求42所述的應(yīng)用，其特征在于，所述腫瘤疾病是B細(xì)胞瘤形成。44.如權(quán)利要求43所述的應(yīng)用，其特征在于，所述B細(xì)胞瘤形成是B-慢性淋巴細(xì)胞性白血病、惰性和濾泡性淋巴瘤、套細(xì)胞淋巴瘤、小淋巴細(xì)胞性淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、原發(fā)性皮膚B細(xì)胞淋巴瘤、急性淋巴細(xì)胞性白血病、伯基特淋巴瘤、HIV相關(guān)淋巴瘤、原發(fā)性CNS淋巴瘤、移植后淋巴增生性障礙或霍奇金病。45.如權(quán)利要求36所述的應(yīng)用，其特征在于，所述炎性關(guān)節(jié)疾病是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。46.如權(quán)利要求35-45中任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于，所述IDO介導(dǎo)的色氨酸代謝物或其衍生物是式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>式中，W和I^各自獨(dú)立選自氫原子或CrC4烷基，113和114各為氫原子或一起形成另一化學(xué)鍵，各X獨(dú)立選自羥基、鹵原子、d-C4垸基或C,-C4烷氧基，或當(dāng)兩個X基團(tuán)是烷基或烷氧基時，它們相連形成環(huán)，且n為l-3的整數(shù)。47.如權(quán)利要求46所述的應(yīng)用，其特征在于，所述IDO介導(dǎo)的色氨酸代謝物或其衍生物是式(II)的化合物式中，X和n如權(quán)利要求46所定義。48.如權(quán)利要求47所述的方法，其特征在于，所述式(II)的化合物選自:2-[[3_P-甲基苯基)-][-氧代-2-丙烯基]氨萄苯甲酸2-[[3-(3-甲基苯基)-]-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸2-[[3-(4-甲基苯基)-][-氧代-2-丙烯萄氨基]苯甲酸2-[[3-(2-乙基苯基)[-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸2-[[3-(3-乙基苯基)-:[-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸2-[[3-(4-乙基苯基)-][-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸2-[[3-(2-丙基苯基)-]"氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸2-[[3-(3-丙基苯基)-][-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸2-[[3-(4-丙基苯基)-]l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸2-[[3-(2-羥基苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸2-[[3-(3-羥基苯基)-"氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸2-[[3-(4-羥基苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸2-[[3陽(2-氯苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2陽[[3-(3-氯苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(4-氯苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3陽(2-氟苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨萄苯甲酸；2隱[[3-(3-氟苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(4-氟苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(2-溴苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(3-溴苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(4-溴苯基)-1-氧代-2-丙烯基腐蜀苯甲酸；2-[[3-(2,3-二甲氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(3，4-二甲氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3誦(2，4-二甲氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3隱(2，3-二甲基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(3,4-二甲基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2陽[[3-(2,4-二甲基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(2,3-二乙氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨萄苯甲酸；2-[[3-(3,4-二乙氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基腐基]苯甲酸；2-[[3-(2,4-二乙氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基腐基]苯甲酸；2-[[3-(2,3-二丙氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(3，4-二丙氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(2,4-二丙氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(2,3-二乙基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(3，4-二乙基苯基)-1-氧代-2-丙烯基腐基]苯甲酸；2-[[3-(2,4-二乙基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(2，3-二丙基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(3，4-二丙基苯基)-1-氧代-2-丙烯萄氨基]苯甲酸；2陽[[3陽(2,4-二丙基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(2-甲氧基-3-甲基苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸;2-[[3隱(3-甲氧基-4-甲基苯基)-1-氧代-2-丙烯基腐基]苯甲酸;2-[[3-(2-甲氧基-3-甲基苯基)-l-氧代-2-丙烯基腐基]苯甲酸;2-[[3-(2-甲氧基-4-甲基苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸;2-[[3-(2-甲氧基-3-氯苯基)-l-氧代-2-丙烯基腐基]苯甲酸；2-[[3-(3-甲氧基-4-氯苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(2-甲氧基-3-氯苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(2-甲氧基-4-氯苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(2-甲氧基-3-羥基苯基)-l-氧代-2-丙烯基;i氨基]苯甲酸；2-[[3-(3-甲氧基-4-羥基苯基)-1-氧代-2-丙烯萄氨基]苯甲酸；2-[[3-(2-甲氧基-3-羥基苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(2-甲氧基-4-羥基苯基)-l-氧代-2-丙烯萄氨萄苯甲酸；2-[[3-(3，4-三亞甲基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(2,3-三亞甲基苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(3,4-亞甲二氧基苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；禾口2-[[3-(3，4-乙二氧基苯基)-l-氧代-2-丙烯基腐基]苯甲酸。49.如權(quán)利要求47所述的應(yīng)用，其特征在于，所述式(II)的化合物是2-[[3-(3,4-二甲氧基苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸(曲尼司特)。50.如權(quán)利要求35-45中任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于，所述IDO介導(dǎo)的色氨酸代謝物或其衍生物是式(III)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>式中，X選自N和CR6;=表示單鍵或雙鍵；R'選自H、C,v烷基、OH、CM烷氧基、鹵素、C02H和C02Cm院基；R"選自H、cm烷基、OH、cm烷氧基、鹵素，或者R'和I^一起形成任選取代的稠合苯環(huán)；R3逸自H、Cm院基、OH、cm烷氧基和鹵素；R4選自H、Cm院基、C2-4鏈烯基、OH、cl4烷氧基、C02H、C02Cm院基和R了R8<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>R5選自Cm院基、OH、CM垸氧基、鹵素、C02H、C02Cl4院基、NH^BNHR12;R6選自H、cm烷基、OH和cl4烷氧基；R7、R8、！^和R"各自獨(dú)立為H和C,.4烷基，或者W和RS—起形成氧代基團(tuán)，或117和119形成一鍵；R"選自CH(C02H)NH2、CH(C02Cm院基)NH2、C(0)C02H、C(O)C02Cm烷基、C(O)H、C02H、C02C,4烷基、C(0)NH2、C(O)NHR13、CH2NH2、CF^NHC,—4烷基和CH2N(Cm院基)2;R"選自H、Cm院基和C(O)H;禾口R's是H、cl4垸基和任選取代的苯基，其中任選取代的苯基被以下一個或多個基團(tuán)任選取代C,v烷基、OH、cm垸氧基、C02H、C02Cm院基、鹵素、NH2、NHCM垸基和N(Cm院基)2。51.如權(quán)利要求50所述的應(yīng)用，其特征在于，所述式(III)的化合物是3-羥基犬尿烯酸、3-羥基鄰氨基苯甲酸、吡啶甲酸或喹啉酸。52.—種用于如權(quán)利要求1-34中任一項(xiàng)所述方法的IDO介導(dǎo)的色氨酸代謝物或其衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽。53.如權(quán)利要求52所述的IDO介導(dǎo)的色氨酸代謝物或其衍生物，其特征在于，所述代謝物是式(I)、(n)或(iii)的化合物。54.如權(quán)利要求53所述的IDO介導(dǎo)的色氨酸代謝物或其衍生物，其特征在于，所述代謝物是曲尼司特、3-HLA、3-HAA、PA或QA。全文摘要本發(fā)明一般涉及調(diào)節(jié)細(xì)胞功能的方法。更具體地，本發(fā)明涉及用這里定義的IDO介導(dǎo)的色氨酸代謝物(這種IDO介導(dǎo)的色氨酸代謝物的具體例子包括3-羥基犬尿烯酸、3-羥基鄰氨基苯甲酸、吡啶甲酸、喹啉酸和曲尼司特)調(diào)節(jié)B細(xì)胞功能如B細(xì)胞增殖的方法。此外，本發(fā)明的方法可用于治療和/或預(yù)防以異常的、不需要的或其他不適當(dāng)?shù)腂細(xì)胞功能為特征的疾病，如抗體產(chǎn)生、自身免疫性疾病、B細(xì)胞增殖和瘤形成。在相關(guān)方面，本發(fā)明涉及通過給予上述化合物來治療性和/或預(yù)防性處理類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的方法。文檔編號A61P25/02GK101098687SQ200580046501公開日2008年1月2日申請日期2005年11月17日優(yōu)先權(quán)日2004年11月17日發(fā)明者J·J·英利斯,M·L·塞利,R·O·威廉姆斯申請人:安吉奧根制藥控股有限公司