專利名稱：包含持續(xù)釋放的包衣或基質(zhì)和nmda受體拮抗劑的組合物，以及向受治療者施用該nmda受 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDAr)拮抗劑的組合物以及使用這些組合物的方法。

背景技術(shù)：
急性和慢性的神經(jīng)和神經(jīng)精神學上的疾病是世界上引起死亡、殘疾并導致經(jīng)濟開銷的主要原因。在治療這些疾病的過程中主要的挑戰(zhàn)之一是控制正常和異常神經(jīng)功能上的神經(jīng)傳導之間的高度的相互作用。
興奮性的氨基酸受體，包括N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體，是腦部興奮性突觸傳遞(如神經(jīng)元刺激)的重要介體，這些介體對正常和異常的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)具有較廣泛的影響。NMDA受體及其締合的鈣(Ca2+)滲透離子通道可通過谷氨酸鹽，一種存在于腦部和脊髓中的普通的興奮性神經(jīng)傳遞介質(zhì)和輔助激動劑氨基乙酸來激活。NMDA受體(NMDAr)的活性以及隨后Ca2+的內(nèi)向通量對于長期的增強(學習和記憶間的關(guān)聯(lián))是必需的。
異常谷氨酸鹽受體的活性受到大量的CNS-相關(guān)的病癥的影響，這些病癥包括如抑郁及其它的神經(jīng)精神學上的病癥、帕金森綜合癥、癲癇、疼痛、ALS(肌萎縮性側(cè)索硬化或魯蓋瑞氏癥)以及亨廷頓舞蹈病。在這些病癥下，谷氨酸鹽濃度升高帶來的NMDA受體的異常激活會導致受體離子通道的持續(xù)的活性(通常持續(xù)數(shù)分鐘而不是數(shù)毫秒)，從而導致Ca2+產(chǎn)生累積。這使得病人出現(xiàn)癥狀并且神經(jīng)系統(tǒng)受到破壞性的影響。
某些NMDAr拮抗劑，如美金胺(memantine)和金剛胺(amantadine)，容易穿過血-腦屏障，獲得與在腦組織和全身性血清周圍的外細胞液中相似的濃度。在理想狀態(tài)下，NMDAr拮抗劑在不會導致人體衰弱的副作用下，應(yīng)產(chǎn)生足夠的濃度以降低疾病的癥狀和損害影響。然而在目前的劑量形式下，這些藥盡管具有相對較長的半衰期，仍需要經(jīng)常服用并在治療初期增大劑量以避免初期暴露于治療劑時所帶來的副作用。這使得病人不樂意配合這種服藥形式，而這種不樂意程度又進一步被用于治療神經(jīng)和神經(jīng)精神學上的紊亂所需要的復雜的治療劑量形式所加劇。
因此，需要更好的方法和組合藥物來治療神經(jīng)紊亂和延緩其發(fā)展。


發(fā)明內(nèi)容
一般來講，本發(fā)明提供了藥物組合物，通過施用該藥物組合物，向受治療者輸送一定量的NMDAr拮抗劑，其劑量足以治療由潛在的疾病所帶來的癥狀或破壞作用，并避免不期望的副作用，特別是CNS副作用。這些組合物可在比目前使用的組合物更低的頻率下被用于施用NMDAr拮抗劑(即一天一次(q.d.)，對一天兩次(b.i.d)或一天三次(t.i.d))，從而使病人更樂意配合，并方便了照顧者。這些組合物由于在治療初期提供治療有效量的NMDAr拮抗劑，從而使病人更樂意配合和堅持，并在較短時間內(nèi)獲得NMDAr拮抗劑的有效治療的穩(wěn)態(tài)濃度，故特別有用。這就產(chǎn)生了早期的有效治療，以及增加了這些治療試劑在那些需要在短時間內(nèi)得以治療的疾病和癥狀中的應(yīng)用。另外，本發(fā)明的組合物，通過其設(shè)計，允許更高劑量的NMDAr拮抗劑被安全地施用，再次增加了這些試劑對多種適應(yīng)癥的有效性。本發(fā)明還提供了這些組合物的制備方法、劑量和使用方法。
NMDAr拮抗劑最好是以可控制的或延長釋放的形式提供，其中可含或不含即刻釋放成分，從而使NMDAr拮抗劑產(chǎn)生最佳治療效果并減少不期望的副作用。在不含改進的釋放成分(這里指可控制的、延長的或延緩的釋放成分)的情況下，NMDAr拮抗劑需要數(shù)分鐘到數(shù)小時釋放并輸送到體液中。在優(yōu)選的實施方式中，本發(fā)明的組合物包含NMDAr拮抗劑和持續(xù)釋放成分，例如經(jīng)包衣的持續(xù)釋放基質(zhì)、持續(xù)釋放基質(zhì)、或持續(xù)釋放珠基質(zhì)，在一實施例中，在不使用即刻釋放成分下，將美金胺(例如5-80mg)配入聚合物基質(zhì)(例如聚丙烯酸樹脂(Eudragit))、羥丙基甲基纖維素(HPMC)和聚合物包衣(例如聚丙烯酸樹脂)。這樣的配方被壓制成固體藥片或顆粒，并用可控制的釋放材料如

或

包衣。
NMDAr拮抗劑 NMDAr拮抗劑可以是氨基金剛(aminoadamantine)的衍生物，如美金胺(1-氨基-3，5-二甲基金剛烷)，金剛乙胺(1-(1-氨基乙基)金剛烷)或金剛胺(1-氨基-金剛烷)，以及以下描述的其他衍生物。
賦形劑 用于制造配方的賦形劑可包括膨脹劑、潤滑劑、助流劑和釋放控制劑。這些材料中的許多可在″RemingtonThe Science and Practice of Pharmacy，Twentieth Edition，″Lippincott Williams&Wilkins，Philadelphia，PA中找到，并且本領(lǐng)域技術(shù)人員都熟知這些材料。具體使用何種特異性賦形劑需要通過施用劑量的要求來確定，包括使用的靶劑量頻率、藥物釋放和吸收的速度以及釋放途徑。在一實施方式中，配方中不含酪蛋白鹽。
劑量形式 NMDAr拮抗劑可被配制成懸浮液、膠囊、藥片、栓劑、藥液、貼片或裝置(如皮下植入傳遞裝置或呼吸泵)。在優(yōu)選實施方式中，提供的劑量形式為口服，如膠囊。
釋放分布 這里描述的組合物經(jīng)配制，使得NMDAr拮抗劑具有比即刻釋放(IR)配方較慢的體外溶解分布。如在此使用的，用于美金胺的即刻釋放(IR)配方是指目前市售的5mg和10mg藥片(即Forest Laboratories，Inc.的Namenda(鹽酸美金剛商品名)，或具有與Namenda基本相似的釋放分布的配方)；金剛胺的即刻釋放(IR)配方是指目前市售的100mg藥片(即Endo Pharmaceuticals，Inc.的Symmetrel(金剛胺的商品名)，或具有與Symmetrel基本相似的釋放分布的配方)。這些組合物可含有即刻釋放、持續(xù)或延長釋放，延緩釋放組分或它們的組合。因此，本組合物可進行配方，以使得NMDAr拮抗劑釋放的比例大于或等于0.01(0.297+0.0153*e(0.515*t))，且小于l-e(-10.9*t)，這是使用USP 2型(攪拌槳)溶解系統(tǒng)，在50rpm，溫度37±0.5℃，在水中進行，其中，t是時間，以小時記，t大于0，等于或小于17。因此，采用USP 2型(攪拌槳)溶解系統(tǒng)，在50rpm，溫度37±0.5℃，中性pH(例如水或緩沖液)或酸性(如0.1N HCl)溶解介質(zhì)中測得的被釋放的NMDAr拮抗劑的比例在15分鐘內(nèi)小于93％，在12小時內(nèi)為7.7％-100％。另外，釋放的NMDAr拮抗劑的比例也可以是大于或等于0.01(0.297+0.0153*e(0.515*t))，且小于1-e(-0.972*t)，這是使用USP 2型(攪拌槳)溶解系統(tǒng)，在50rpm，溫度37±0.5℃，在水中進行，其中，t是時間，以小時記，t大于0，等于或小于17。另外，釋放的NMDAr拮抗劑的比例還可以是大于或等于0.01(-2.75+2.75*e(0.21*t))，且小于或等于1-e(-0.40*t)，這是使用USP 2型(攪拌槳)溶解系統(tǒng)，在50rpm，溫度37±0.5℃，在水中進行，其中，t是時間，以小時記，t大于0，等于或小于17。因此，采用USP 2型(攪拌槳)溶解系統(tǒng)，在50rpm，溫度37±0.5℃，中性pH(例如水或緩沖液)或酸性(如0.1N HCl)溶解介質(zhì)中測得的釋放的NMDAr拮抗劑的比例可在1小時內(nèi)為0.1％-62％，在兩小時內(nèi)為0.2％-86％，在6小時內(nèi)為0.6％-100％，在10小時內(nèi)為2.9％-100％，在12小時內(nèi)為7.7％-100％。另外，采用USP 2型(攪拌槳)溶解系統(tǒng)，在50rpm，溫度37±0.5℃，中性pH(例如水或緩沖液)或酸性(如0.1N HCl)溶解介質(zhì)中測得的釋放的NMDAr拮抗劑的比例也可是在1小時內(nèi)為0.6％-33％，在兩小時內(nèi)為1.4％-55％，在6小時內(nèi)為6.9％-91％，在10小時內(nèi)為19.7％-98％，在12小時內(nèi)為31％-100％。另外，在酸性(如0.1N HCl)溶解介質(zhì)中的具有中性pH的溶解介質(zhì)中測得的NMDAr拮抗劑具有的釋放分布是在1小時內(nèi)為0.1％-20％，在兩小時內(nèi)為5％-30％，在6小時內(nèi)為40％-80％，在10小時內(nèi)為70％或更高(例如70％-90％)，在12小時內(nèi)為90％或更高(例如，90％-95％)。例如，在具有中性pH(例如水或緩沖水溶液)的溶解介質(zhì)或在酸性(0.1N HCl)的溶解介質(zhì)中，含有美金胺的配方可具有的釋放分布為在1小時內(nèi)為0-60％或0.1-20％，在兩小時內(nèi)為0-86％或5-30％，在6小時內(nèi)為0.6-100％或40-80％，在10小時內(nèi)為3-100％或50％或更高(例如50-90％)，在12小時內(nèi)為7.7-100％。
在一實施方式中，NMDAr拮抗劑在使用USP II型(攪拌槳)溶解系統(tǒng)，在50rpm，溫度為37±0.5℃的水中具有的體外溶解分布在15分鐘內(nèi)低于25％、15％、10％或5％，在30分鐘內(nèi)低于50％、30％、25％、20％、15％或10％，并且在16小時后超過60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％。令人滿意的是，NMDAr拮抗劑在pH值為1.2的溶解介質(zhì)中在10小時內(nèi)能夠溶解至少65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％。
令人滿意的是，此處描述的組合物具有的體外分布能夠基本等同于圖2A-2C中顯示的溶解分布，并且受治療者在基本恒定的日劑量的施用下，得到的血清濃度分布基本等同于圖2D中所顯示的濃度分布。
體內(nèi)的初始釋放率 此處所使用的“C”表示在生物樣品，如病人樣品(例如血液、血清和腦脊髓液)中活性藥物成分的濃度。在生物樣品中的藥物濃度可通過本領(lǐng)域中已知的任何標準化驗方法測定。術(shù)語“Cmax”表示在生物樣品中使用既定劑量的藥物所能達到的最大濃度。術(shù)語“Cmean”表示在一段時間內(nèi)樣品中藥物的平均濃度。Cmax和Cmean可進一步定義為表示與藥物施用相關(guān)的具體的時間段。在特定的病人樣品類型中達到最大濃度(″Cmax″)所需要的時間表示為″Tmax″。濃度的變化被表示為″dC″和在指定的時間內(nèi)的濃度變化被表示為″dC/dT″。
令人滿意的是，NMDAr拮抗劑能夠以較低的速度被釋放到受治療者的體內(nèi)，該速度低于即刻釋放(IR)配方中相同數(shù)量的拮抗劑的釋放速度。在IR配方中，這種在生物樣品中的速率變化在0到Tmax的特定時間內(nèi)被測得為dC/dT，并且NMDAr拮抗劑的dC/dT速率要低于IR配方(例如Namenda，商業(yè)上可獲得的美金胺IR配方)的約80％、70％、60％、50％、40％、30％、20％或10％的速率。在一些實施方式中，dC/dT速率要低于IR配方的約80％、70％、60％、50％、40％、30％、20％或10％的速率。類似地，在本發(fā)明中的溶解研究中測得的NMDAr拮抗劑的釋放速率在初始的1、2、4、6、8、10或12小時內(nèi)要低于相同的NMDAr拮抗劑在IR配方的約80％、70％、60％、50％、40％、30％、20％或10％的釋放速率。
在優(yōu)選的實施方式中，所提供的劑量形式是非劑量遞增的，一天兩次或一天一次。在這些情況下，濃度斜面(或Tmax效果)可被降低，從而作為時間函數(shù)的濃度的變化(dC/dT)隨之改變，以降低或消除藥物劑量增加的需要。dC/dT的降低可通過例如以相對成比例的方式增加Tmax來獲得。這樣，Tmax值增加兩倍可大致降低2個因子的dC/dT。因此，NMDAr拮抗劑可在其釋放速率比即刻釋放(所謂的IR)的劑量形式大為降低的情況下提供，同時提供相應(yīng)的在Tmax上的延遲。藥物組合物經(jīng)配方可提供達24小時、16小時、8小時、4小時、2小時或至少1小時的Tmax的移動。相關(guān)的dC/dT的降低的因子大致為0.05、0.10、0.25、0.5或至少為0.8。在一些實施方式中，通過在1小時這樣的施用過程中，釋放低于30％、50％、75％、90％，或95％的NMDAr拮抗劑到循環(huán)或神經(jīng)系統(tǒng)中來達成。
另外，改進的釋放配方顯示出，血漿濃度曲線具有的初始(例如，從施用后2小時到施用后4小時)斜率要小于相同劑量的相同NMDAr拮抗劑在IR配方的75％、50％、40％、30％、20％或10％的斜率。給定個體的精確的斜率將隨著使用的NMDAr拮抗劑、遞送量或其他因素，包括一些無論病人是否服用的活性藥物試劑而改變。對于其他劑量，例如上述提及的，斜率改變與劑量直接相關(guān)。
通過使用此處描述的持續(xù)釋放配方或施用方法，NMDAr拮抗劑可在施用后的3、5、7、9、10、12、15或20天內(nèi)達到治療有效的穩(wěn)定態(tài)血漿濃度。例如，此處描述的配方在以基本恒定的劑量(如每天一劑量的范圍在15mg-80mg，優(yōu)選在20mg-65mg，并且更加優(yōu)選在20mg-45mg)施用時，可以在比使用劑量遞增療法的約70％、60％、50％、40％、30％的時間或更短的時間內(nèi)達到穩(wěn)定狀態(tài)的血漿濃度。
降低的Cmax，延長的Tmax 在本發(fā)明的優(yōu)選實施方式中，在改進的或延長的藥劑釋放形式中以及對受治療者(比如哺乳動物，例如人)施用組合物的過程中，提供的NMDAr拮抗劑的濃度至少為75％、90％、95％、97％、98％、99％或者甚至為100％，當使用這樣的施用過程并且當施用時間約1、1.5、2小時到至少6、9、12、18、21、24小時后，NMDAr拮抗劑達到的Cmax/Cmean約為2.5、2、1.5或1.0。如果需要，NMDAr拮抗劑的釋放還可以為單相的或多相的(例如雙相的)。令人滿意的是，NMDAr拮抗劑的99％、98％、95％、90％、85％、80％、70％、50％或30％在一小時這樣的施用過程中仍然能保持延長釋放的劑量形式。
劑量給藥頻率的降低 本發(fā)明的組合物和方法也能夠降低劑量給藥頻率。例如，當使用IR劑量形式時，NMDAr拮抗劑一天需正常施用二到四次才可以給受治療者提供本發(fā)明中描述的一天服用一到二次所提供的劑量。在一些實施方式中，此處所描述的組合物可以以更低的頻率，例如每兩天、每三天、每周或每月施用。
無劑量遞增 NMDAr拮抗劑的即刻釋放(IR)配方是典型的劑量遞增施用方式，頻繁地以低劑量的試劑開始。盡管醫(yī)生可進行劑量調(diào)節(jié)或根據(jù)個人情況調(diào)節(jié)藥物組合物的劑量，此處描述的組合物可以在治療初期即以基本恒定的、治療有效的劑量形式施用，從而提高病人和醫(yī)護人員對治療的配合和堅持，并給治療帶來了方便。
此外，此處所描述的組合物能夠使用較高劑量的NMDAr拮抗劑，而帶來的副作用等于或小于相同試劑在IR配方所觀察到的副作用，從而提高了NMDAr拮抗劑對此處描述的病癥的應(yīng)用。
降低達到治療濃度和效果的時間 在治療初期即施用治療有效劑量的此處所描述的組合物，能夠在較短的時間內(nèi)(如比使用劑量遞增療法少20％、30％、50％、70％、90％的時間)獲得穩(wěn)定態(tài)的藥物濃度，從而可以對更加急性的疾病如疼痛和神經(jīng)精神紊亂，包括抑郁、焦慮、雙極躁郁癥和藥物依賴、撤藥或耐藥性進行治療。經(jīng)受治療的病癥 可使用本發(fā)明的組合物來治療或減輕與NMDA受體活性失調(diào)相關(guān)的癥狀，或這些病癥可隨這種失調(diào)的活性的降低而改善。此外，許多NMDAr拮抗劑還具有其它已知的活性(例如金剛胺的多巴胺能活性、金剛乙胺的抗病毒活性)。本發(fā)明的組合物還可用于治療、預防或降低任何受治療者中存在或可能存在的與這些活性相關(guān)的病癥。典型的病癥包括癲癇、疼痛綜合癥、神經(jīng)變性疾病(包括運動神經(jīng)元病、脊髓病、神經(jīng)根病以及交感神經(jīng)系統(tǒng)紊亂)、癡呆、腦血管癥、運動疾病、腦創(chuàng)傷、顱神經(jīng)紊亂、神經(jīng)精神紊亂，以及其它神經(jīng)疾病(包括病毒性神經(jīng)疾病、糖尿病型的神經(jīng)疾病、吉蘭-巴雷(Guillian-Barre)綜合癥、不良蛋白血癥、運甲狀腺素蛋白導致的神經(jīng)疾病，以及腕管綜合癥)。
替代的施用途徑 在一種實施方式中，此處所描述的組合物被配制成藥片或膠囊用于口服，或制成貼片的形式使NMDAr拮抗劑通過表皮滲透。此外，還可以通過其它方法將組合物制備成這些施用形式(如制成用于口服的懸浮液)或其它特異性的施用方式，如靜脈注射、局部、鼻腔、亞局部經(jīng)上皮(subtopicaltransepithelial)、皮下或吸入輸送。
如果沒有特別說明，此處所使用的所有技術(shù)和科學術(shù)語都是本領(lǐng)域的技術(shù)人員通常所知道的意思。盡管與此處所描述的相似或相同的方法和材料也可以被用在本發(fā)明的測試過程中，但下面將對合適的方法和材料進行描述。此處提及的所有公開的內(nèi)容、專利申請、專利以及其它的參考文獻被全部并入作為參考。在有出入的情況下，以本說明書，包括其中的定義為準。此外，材料、方法和實施例僅用來進行說明，并且不會產(chǎn)生限制。除非特別說明，否則所有的比例及百分比均以重量表示。



圖1A中的曲線表示24小時內(nèi)的美金胺血漿濃度，該圖與版本為4.0.2的Gastro-Plus軟件所模擬的結(jié)果一致，其中美金胺(Namenda)以即刻釋放(IR)配方的單劑量方式施用或美金胺(NPI-6701)以持續(xù)釋放配方的方式施用。持續(xù)釋放配方在初始階段顯示出的dC/dT為即刻釋放(IR)配方的約20％的dC/dT。
圖1B中的曲線表示28天內(nèi)的美金胺血漿濃度，該圖與版本為4.0.2的Gastro-Plus軟件所模擬的結(jié)果一致，其中美金胺(Namenda)以即刻釋放(IR)配方的單劑量方式施用或美金胺(NPI-6701)以持續(xù)釋放配方的方式施用。當Namenda以美國FDA批準的生產(chǎn)商所認可的增量療法施用時，在30天內(nèi)可達到穩(wěn)定狀態(tài)的治療有效的血漿濃度。美金胺以恒定劑量(例如22.5mg/天)的持續(xù)釋放配方的方式施用可在13天內(nèi)達到穩(wěn)定的治療有效的血漿濃度，時間上可比通過增量療法減少60％。
圖2A中的曲線和數(shù)據(jù)表表示美金胺(NPI-6601，NPI-6701，NPI-6801，NPI-6990和NPI-6804)和Namenda的各種持續(xù)釋放配方的體外溶解分布。使用水作為溶解介質(zhì)，并使用USP II型(攪拌槳)系統(tǒng)獲得其溶解分布。
圖2B中的曲線表示美金胺(NPI-6601，NPI-6701，NPI-6801，NPI-6990和NPI-6804)和Namenda的各種持續(xù)釋放配方的溶解分布，該溶解分布使用0.1N且pH＝1.2的氯化氫溶液作為溶解介質(zhì)，并使用USP II型(攪拌槳)系統(tǒng)而獲得。
圖2C中的曲線表示使用中性(如水)和酸性(pH 1.2)溶解介質(zhì)，美金胺被配制成持續(xù)釋放的形式而得到的溶解分布。
圖2D中的曲線和數(shù)據(jù)表表示24小時內(nèi)的美金胺血漿濃度，其與版本為4.0.2的Gastro-Plus軟件所模擬的結(jié)果一致，藥物施用遵從Namenda(10mg b.i.d.或單劑量20mg)或美金胺(如NPI-6601，NPI-6701，NPI-6801，NPI-6804和NPI-6990以單劑量22.5mg施用)的各種持續(xù)釋放配方。
圖3A中的曲線和數(shù)據(jù)表表示各種持續(xù)釋放的美金胺珠/膠囊配方的溶解分布。使用水(pH＝7)作為溶解介質(zhì)，并使用USP II型攪拌槳系統(tǒng)而獲得的實驗溶解分布。
圖3B中的曲線和數(shù)據(jù)表表示簡單的二珠復合膠囊(13％的5001-6991和87％的5001-6992)的預測溶解分布。
圖4中的曲線表示美金胺的改進的釋放配方和美金胺的IR配方(Namenda)的溶解分布。
從下面詳細的描述和權(quán)利要求中可以看出本發(fā)明的其它特征和優(yōu)點。

具體實施例方式 通常，本發(fā)明可延長或改進含有NMDAr拮抗劑配方的藥物組合物的釋放，從而在期望的時間周期內(nèi)能夠提供足夠高的血清或血漿濃度來保證治療的有效性，但藥物的釋放速度需要足夠低從而避免NMDAr拮抗劑所帶來的副作用。藥物釋放的控制是特別期望地能夠降低和延遲最高的血漿濃度，同時維持藥物的生物利用率的程度。因此，通過減小通常由即刻釋放配方帶來的虛弱的副作用，可達到治療水平。此外，由于延長了達到最高血清或血漿濃度的時間以及延長了治療有效的血清或血漿濃度的周期，因此可以降低劑量給藥頻率，如每天的劑量為一到兩次，從而提高病人配合性和堅持性。例如，通過使用控制釋放的方法將Tmax延長至更長的時間點，降低藥物的dC/dT，從而可降低副作用發(fā)生的嚴重程度和頻率，其中副作用包括施用NMDAr拮抗劑所帶來的精神病和感知能力的缺陷。降低藥物的dC/dT不僅可以增加Tmax，還可以降低在Tmax時的藥物濃度，并降低Cmax/Cmean的比率，從而在一定的時間內(nèi)給受治療者提供更加穩(wěn)定的藥物量，從而對適當?shù)陌Y狀增加劑量。
使NMDAr拮抗劑成為可控制的釋放配方 本發(fā)明的藥物組合物是將期望的NMDAr拮抗劑或拮抗劑與一種或多種成分結(jié)合而制得，其中的一種或多種成分是當受治療者施用時，能夠使得NMDAr拮抗劑以既定的速度在一定的時間內(nèi)釋放的成分。釋放分布，即NMDAr拮抗劑在期望的時間內(nèi)的釋放程度可以通過使用USP溶解設(shè)備在可控制的條件下，在既定的時間內(nèi)通過測定藥物的釋放而方便地確定。優(yōu)選的釋放分布是那些在中性的液體中，當NMDAr拮抗劑達到治療有效的濃度時，能夠降低NMDAr拮抗劑的吸收速率。本領(lǐng)域技術(shù)人員可使用NMDAr拮抗劑和下面所描述的配制方法制備具有期望釋放分布的組合。
NMDAr拮抗劑 任何NMDAr拮抗劑都可以用在本發(fā)明的方法和組合物中，特別是那些用在本發(fā)明的組合物中而無毒性的拮抗劑。術(shù)語“無毒性”具有相對含義，表示那些經(jīng)過美國食物和藥物管理局(″FDA″)批準的、可對人體施用的物質(zhì)，或遵守現(xiàn)行規(guī)則和實施，被FDA或任何國家的相似的管理機構(gòu)批準的，可對人或動物施用的物質(zhì)。
這里使用的術(shù)語″NMDAr拮抗劑″，包括任何氨基-金剛烷化合物，如美金胺(1-氨基-3，5-二甲基金剛烷)、金剛乙胺(1-(1-氨基乙基)金剛烷)、金剛胺(1-氨基-金剛烷)、以及它們的可藥用的鹽。例如，在美國專利3,391,142、5,891,885、5,919,826和6,187,338中描述的美金胺。例如，在美國專利3,152,180、5,891,885、5,919,826以及6,187,338中描述的金剛胺。例如，在美國專利4,346,112、5,061,703、5,334,618、6,444,702、6,620,845和6,662,845中還描述了其它的氨基金剛烷化合物。因此，所有的這些專利均被并入本申請作為參考。
其它可使用的NMDAr拮抗劑包括如氨基環(huán)己烷(如neramexane)、氯胺酮、依利羅地、艾芬地爾、地卓西平、立馬醋胺、拉莫三嗪、利魯唑、阿替加奈、苯環(huán)利定、氟吡啶、celfotel、非爾氨酯、精胺、亞精胺、左依莫帕米、右甲嗎南((+)-3-羥基-N-甲基嗎啡喃)及其代謝物、右羥嗎喃((+)-3-羥基-N-甲基嗎啡喃)、其可藥用的鹽、衍生物或酯類、或任何上述物質(zhì)的代謝前體。
另外，本發(fā)明的NMDAr拮抗劑為美金胺，而不是金剛胺或右甲嗎喃。
劑量、PK以及毒性 藥物組合物可被配制成包含范圍在1-200mg/天、1-80mg/天、2-80mg/天、5-80mg/天、5-65mg/天、5-40mg/天、15-45mg/天或10-20mg/天的美金胺、范圍在15-900mg/天、15mg-800mg/天、15mg-700mg/天、15mg-600mg/天、15-500mg/天、25-500mg/天、15-400mg/天、25-300mg/天、100-300mg/天、或100-200mg/天的金剛胺、范圍在1-5000mg/天、1-1000mg/天、100-800mg/天或者200-500mg/天的右甲嗎喃。兒童的劑量顯著低于成人劑量。
表1示出了美金胺、金剛胺以及金剛乙胺的典型的藥物代謝動力學的性質(zhì)(如Tmax和T 1/2) 表1.選擇的NMDAr拮抗劑在人體中的藥物代謝動力學以及Tox 賦形劑 “藥用或藥理學可接受的”包括那些當被施用于動物或人時，不產(chǎn)生副作用、過敏或其它不希望發(fā)生的反應(yīng)的分子實體和組合物。“可藥用的載體”包括任何的和所有的溶劑、分散介質(zhì)、包衣、抗菌和抗真菌試劑、等滲壓的和吸收延緩的試劑等。在藥用的活性物質(zhì)中經(jīng)常要使用的這些介質(zhì)和試劑已為本領(lǐng)域所熟知。除了那些與活性成分不相容的介質(zhì)或試劑外，其在治療組合物中的應(yīng)用是可預測的。補充的活性成分也可被加入到組合物中。“可藥用的鹽”包括酸性添加鹽，并且其是通過無機酸如鹽酸或磷酸，或者有機酸如醋酸、草酸、酒石酸、扁桃酸等形成的。與自由羧基形成的鹽可以來自于無機物質(zhì)如鈉、鉀、銨、鈣或氫氧化鐵，以及來自于有機物質(zhì)如異丙胺、三甲胺、組氨酸、普魯卡因等。
本發(fā)明的公開可使得本領(lǐng)域的技術(shù)人員了解這些藥用或藥理學組合物的制備。在″RemingtonThe Science and Practice of Pharmacy，TwentiethEdition，″Lippincott Williams&Wilkins，Philadelphia，PA.中記載了用于配方及藥物施用的一般工藝。這些配方的例子包括藥片、膠囊、藥丸、粉末、粒劑、糖衣丸、凝膠、漿狀物、貼片、溶栓劑、注射劑、吸入劑以及煙霧劑。
通過實施例，延長或改進釋放的口服配方可通過本領(lǐng)域所知的其它方法制得。例如，一種或兩種活性藥用成分的適當延長釋放形式可以為基質(zhì)藥片或膠囊組合物。合適的基質(zhì)形成材料包括如蠟(巴西棕櫚蠟、蜂蠟、固體石臘、地蠟、蟲膠蠟、脂肪酸和脂族醇)、油脂、凝固的油或脂肪(如凝固的菜籽油、蓖麻油、牛脂、棕櫚油以及豆油)，以及聚合物(羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素以及聚乙二醇)。其它合適的基質(zhì)藥片材料是微晶纖維素、粉末纖維素、羥丙基纖維素、乙基纖維素，這些材料與其它的載體和填料一起使用。藥片還可以包括顆粒、包衣粉末或微丸。藥片還可以是多層的。當活性成分具有明顯不同的藥物代謝動力學的分布時，尤其首選這種多層的藥片。另外，成品藥片可以是包衣的或是未包衣的。
典型的包衣組合物含有非溶性的基質(zhì)聚合物(大約占包衣組合物重量的15-85％)以及水溶性材料(大約占包衣組合物重量的15-85％)。另外還可使用或含有腸溶性聚合物(大約占包衣組合物重量的1-99％)。合適的水溶性材料包括聚合物如聚乙二醇、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇以及單體材料如糖(例如乳糖、蔗糖、果糖、甘露醇等)、鹽(例如氯化鈉、氯化鉀等)、有機酸(例如富馬酸、琥珀酸、乳酸和酒石酸)以及它們的混合物。合適的腸溶性聚合物包括羥丙基甲基纖維素、醋酸琥珀酸鹽、羥丙基甲基纖維素、鄰苯二甲酸酯、聚乙烯醋酸鄰苯二甲酸酯、纖維素醋酸鄰苯二甲酸酯、纖維素醋酸偏苯三酸酯、蟲膠、玉米醇溶蛋白以及含有羧基的聚甲基丙烯酸酯。
包衣組合物可以進行增塑，其根據(jù)包衣混合物的性質(zhì)，如主要成分的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度或組分混合物的性質(zhì)或用于包衣組合物的溶劑的性質(zhì)。合適的增塑劑添加的量可占到包衣組合物重量的0-50％，這些增塑劑可包括如鄰苯二甲酸二乙酯、檸檬酸酯、聚乙二醇、甘油酯、乙酰甘油酯、乙酰檸檬酸酯、癸二酸二丁脂以及蓖麻油。如需要，包衣組合物中還可以含有填料。填料的量可占到整個包衣組合物總重量的1％-約99％，填料可為非溶性材料如二氧化硅、二氧化鈦、滑石、高嶺土、氧化鋁、淀粉、粉末纖維素、MCC或波拉克林鉀。
包衣組合物可應(yīng)用為溶液或在有機溶劑或水溶劑中的乳膠或為它們的混合物。如果被應(yīng)用為溶液，溶劑的量可占到溶解的固體總重量的約25-99％。合適的溶劑為水、低級醇、低級氯代烴、酮或其混合物。如果被應(yīng)用為乳膠，溶劑的量可占到乳膠中聚合物材料重量的約25-97％。溶劑可主要是水。
NMDAr拮抗劑可以使用任何下面的賦形劑或其組合進行配制

此處描述的藥物組合物還可以包括載體，如溶劑、分散介質(zhì)、包衣、抗菌和抗真菌試劑、等滲壓的和吸收延遲的試劑。這些用于醫(yī)藥活性物質(zhì)的介質(zhì)和試劑的使用為本領(lǐng)域所熟知。也可以將可藥用鹽用在組合物中，例如，礦物鹽如氫氯化物、氫溴酸鹽、磷酸鹽或硫酸鹽，以及有機酸鹽如醋酸鹽、丙酸鹽、丙二酸鹽或苯甲酸鹽。組合物還可以含有液體，如水、生理鹽溶液、甘油以及乙醇，以及其它物質(zhì)如潤濕劑、乳化劑或pH緩沖劑。美國專利5,422,120，WO 95/13796，WO 91/14445或EP 524,968B1的專利中所描述的脂質(zhì)體也可以用作載體。
制備改進或緩釋配方的方法 此處描述的制備含有NMDAr拮抗劑作為延長釋放配方的組合物的合適的方法包括美國專利號為4,606,909的專利中描述的方法(在此處并入作為參考)。該參考描述了一種可控制的釋放多元配方(例如，藥丸或藥片)，當其發(fā)生分解后，會在受治療者的胃中產(chǎn)生大量的獨立包衣或微膠囊化的單元(例如，參見第3列，第26行到第5列，第10行以及第6列，第29行到第9列，第16行)。每個這種獨立包衣或微膠囊化的單元都含有橫斷面基本相同的核心，這些核心含有少量可溶性活性物質(zhì)的粒子，并且其上覆蓋的包衣能夠基本上抵抗胃酸環(huán)境，但若一直處于胃腸道中則會被侵蝕。
本發(fā)明中的組合物還可以通過如美國專利號為4,769,027中公開的方法來進行制備。相應(yīng)地，延長釋放配方中顆粒狀的可藥用材料(如糖/淀粉、鹽以及蠟)可覆蓋一層含有NMDAr拮抗劑的水可滲透的聚合物基質(zhì)，還可再覆蓋一層水可滲透的薄膜，該薄膜分散有水溶性的微孔形成材料。
NMDAr拮抗劑組合物還可通過美國專利號為4,897,268中的方法來制備，使其具有生物相容性、生物可降解的微膠囊釋放系統(tǒng)。因此，NMDAr拮抗劑可用作含有自由流動的球狀粒子混合物的組合物，其中球狀粒子可通過將定量的美金胺裝入如具有不同的生物降解速率的共聚物賦形劑中進行微膠囊化而得到，因此可將美金胺以預定的速率釋放到循環(huán)體中。一部分這樣的粒子可用作共聚物賦形劑，其中核心活性成分在施用后可快速釋放，從而在初始階段提供活性成分。用作這種類型的賦形劑的第二部分粒子在第一部分的釋放下降的時候開始其膠囊化的成分的釋放。第三部分的成分可與不同的賦形劑被膠囊化，從而可在第二部分的釋放下降的時候開始其釋放。例如，可通過改變聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)中膠囊化的丙交酯/乙交酯的比例來改變釋放的速率。其它可使用的聚合物包括聚縮醛聚合物、聚原酸酯、聚酯酰胺、聚己酸內(nèi)酯及其共聚物、聚碳酸酯、多聚羥基丁酸及其共聚物、聚馬來酰胺、copolyaxalates以及多糖。
可選擇地，組合物還可以通過美國專利號為5,395,626中的方法來制備，使其成為具有多層包衣、可控制釋放的藥物劑量形式。該劑量形式含有大量的包衣粒子，其中每個粒子具有多個包衣，含有NMDAr拮抗劑的部分位于中間，其外部包裹的藥物活性層中的至少一層被具有可控制釋放的障礙層所包裹，從而可為水溶性藥物的多層包衣粒子提供至少兩個可控制釋放層。
釋放分布(溶解速率) 如上所述，NMDAr拮抗劑可以通過改進的或延長的釋放形式提供?？刂蒲娱L的或改進的藥物釋放通常的一種方式是透過包衣或基質(zhì)進行擴散，另一種方式是依賴如酶或pH對包衣或基質(zhì)進行侵蝕。配制延長或改進釋放的NMDAr拮抗劑可通過此處所述的方法或使用本領(lǐng)域中的標準技術(shù)。在一個實施例中，至少50％、75％、90％、95％、96％、97％、98％、99％甚至超過99％的NMDAr拮抗劑以延長釋放劑量的形式提供。
另外，此處所描述的組合物具有的體外分布基本等同于圖2A-2C中所示的溶解分布，并且當向受治療者每日以基本穩(wěn)定的量施用時，得到的血清濃度分布基本等同于圖2D中所示的分布。本發(fā)明組合物的溶解分布可使用USP 2型(攪拌槳)溶解系統(tǒng)，在50rpm，溫度37±0.5℃，在各種溶解介質(zhì)中進行。在一實施例中，釋放比例大于或等于0.01(0.297+0.0153*e(0.515*t))，且小于1-e(-10.9*t)。在另一實施例中，釋放比例大于或等于0.01(0.297+0.0153*e(0.515*t))，且小于或等于1-e(-0.972*t)。在以上兩個實施例中，“t”表示時間，單位為小時，并且t大于0，等于或小于17。因此，NMDAr拮抗劑使用USP 2型(攪拌槳)溶解，其體外溶解分布在1小時范圍為0.1％-62％，在2小時為0.2％-86％，在6小時為0.6％-100％，在10小時為2.9％-100％，在12小時為7.7％-100％。另外，釋放分布可在1小時范圍為0.1％-20％，在2小時為5％-30％，在6小時為40％-80％，在10小時為50％-90％，在12小時為90％-95％。令人滿意的是，NMDAr拮抗劑在中性pH(例如水)溶液中，其體外溶解分布基本與酸性溶解介質(zhì)(參見圖2A-2C)中的溶解分布一致。
在一實施方式中，NMDAr拮抗劑的體外溶解分布使用USP 2型(攪拌槳)溶解系統(tǒng)，在50rpm，溫度37±0.5℃于水中獲得，其體外溶解分布在15分鐘時低于15％，10％或5％，在30分鐘時低于25％，20％，15％或10％，在16小時超過60％。令人滿意的是，NMDAr拮抗劑在pH為1.2的溶解介質(zhì)中，在10小時時具有的溶解分布至少為65％、70％、75％、80％，85％、90％或95％。
體內(nèi)的初始速率、延遲的Tmax、減少的Cmax/Cmean NMDAr拮抗劑是以改進的釋放配方提供，從而可含有或不含即刻釋放配方。根據(jù)需要，NMDAr拮抗劑可配制成以一定速率釋放，從而在即刻釋放(IR)劑量形式下，顯著降低速率，且在Tmax上產(chǎn)生相應(yīng)延遲。藥物組合物可配制成提供Tmax改變24小時、16小時、8小時、4小時、2小時、或至少1小時。dC/dT可以因子約0.05、0.10、0.25、0.5或至少0.8相應(yīng)的減少。此外，在向受治療者使用NMDAr拮抗劑后，該NMDAr拮抗劑可以一定的釋放速率釋放，以達到Cmax/Cmean值在約兩小時到至少8小時內(nèi)約為2或更小。另外，持續(xù)的釋放配方顯示出的血漿濃度曲線具有的初始(例如，從施用后0、1、2小時，到使用后4、6、8小時)斜率小于相同劑量的相同NMDAr拮抗劑的IR配方的75％、50％、40％、30％、20％或10％。對于給定個體的精確斜率將隨使用的NMDAr拮抗劑或其他因素，包括病人是否進食等而改變。對于其他劑量，例如，上述描述的那些，斜率的改變與劑量有直接關(guān)系。血漿濃度的初始斜率的確定如描述于美國專利6,913,768中，該專利被并入作為參考。
因此，在向受治療者(例如哺乳動物如人)施用后，NMDAr拮抗劑在施用后約1、1.5、2小時到至少6、8、9、12、18、21、24小時內(nèi)，具有的Cmax/Cmean約為2.5、2、1.5或1.0。根據(jù)需要，NMDAr拮抗劑的釋放可以是單相的或多相的(如雙相的)。本領(lǐng)域技術(shù)人員可使用NMDAr拮抗劑和本領(lǐng)域已知的配制方法或下面描述方法來制備具有期望釋放分布的組合物。
劑量頻率和劑量遞增 根據(jù)本發(fā)明，受治療者(例如人)需要服用此處所描述的任何一種組合物(如每天一次，每兩天一次、每三天一次、每周一次或每月一次)。盡管NMDAr拮抗劑的即刻釋放配方通常是通過劑量遞增的方式服用，但是此處所描述的組合物需要以在一定時期內(nèi)以恒定的、治療有效的劑量進行施用。例如，含有美金胺的持續(xù)釋放配方的組合物可以以一天2次，一天1次、兩天1次或三天一次的劑量服用，其中單位劑量含有10-300mg、10-200mg、10-100mg或10-50mg的美金胺(例如10mg、11.25mg、12.5mg、15mg、20mg、22.5mg、25mg、30mg、33.75mg、37.5mg、40mg、45mg、50mg、60mg、65mg、67.5mg、70mg、75mg、80mg、120mg、180mg、240mg或300mg)。
在一種實施方式中，通過下面的方法來制備組合物，這種組合物含有美金胺或金剛胺以及可調(diào)節(jié)釋放的賦形劑。使用賦形劑的量足夠能改善或降低美金胺(如Namenda)或金剛胺(如Symmetrel)在即刻釋放(IR)配方中所帶來的急性毒性。使用這種組合物能夠增加試劑施用的安全性，這種施用的試劑能夠降低NMDAr拮抗劑的劑量給藥頻率，其中與目前可用的藥物相比較，NMDAr拮抗劑的施用需要相似或較高的劑量。
在更短的時間內(nèi)達到治療濃度和效率 美金胺(例如Namenda)即刻釋放(IR)配方通常以低劑量施用(例如5mg/天)，且在一段時間內(nèi)增加施用頻率和劑量以達到治療有效的穩(wěn)態(tài)的血漿濃度。根據(jù)制造商的FDA批準標簽，美金胺的即刻釋放(IR)形式Namenda，首次施用給受治療者的劑量為每天5mg。在累積了一周后，給受治療者施用這種劑量為一天兩次。然后，向受治療者每天施用5mg和10mg的劑量，最后，每天施用10mg的Namenda兩次。圖2D示出了由藥物代謝動力學的軟件GastroPlus(來自Simulations Plus)預測的每天的平均血漿濃度。采用這種劑量療法，可在治療開始后30天內(nèi)獲得治療有效的穩(wěn)態(tài)血漿濃度。然而，使用該改進的含22.5mg美金胺的釋放配方，可更快地獲得治療有效的穩(wěn)態(tài)濃度，而無需采用劑量遞增療法。如圖2D所示，可預測這樣的濃度看在開始治療后13天內(nèi)獲得。另外，在持續(xù)釋放配方的每次吸收期間內(nèi)的斜率均更小(即斜率不夠陡)，當與Namenda斜率比較時。因此，即使施用的劑量大于即刻釋放配方，持續(xù)釋放配方的dC/dT也比即刻釋放配方要小。根據(jù)此模型，美金胺的持續(xù)釋放配方可以在治療一開始且在治療過程中向受治療者施用接近全部劑量的藥量(或能有效地達到治療有效劑量的藥量)。因此，不需要劑量遞增。
因此，在一種實施方式中，使用此處描述的方法制備組合物，其中，該組合物含有治療有效量的美金胺或金剛胺，用于向受治療者施用的賦形劑，而不用事先向同一受治療者施用低劑量的相同的活性試劑(即美金胺或金剛胺)。特異性地，對于阿耳茨海默氏等的病癥而言，美金胺的治療有效量通常是每天20mg，治療初期對受治療者施用的美金胺是每天22.5mg或更多，而無需給與低劑量的美金胺(例如，每天5mg，正在制造商的FDA-通過的Namenda的標簽上所列出的。) 根據(jù)本發(fā)明對受治療者進行的治療可通過本領(lǐng)域已知的方法進行監(jiān)測。采用本發(fā)明組合物進行治療的有效性優(yōu)選通過定量檢查受治療者的癥狀來評價，例如，通過癥狀的頻率或嚴重程度或損傷的影響的降低，或癥狀持續(xù)惡化的時間的延長。在成功的治療中，受治療者的狀態(tài)將會得到改善(例如，癥狀的頻率或嚴重程度或損傷的影響將會降低，或持續(xù)的進展的時間將會增長)。在上面段落中描述的模型中，達到穩(wěn)態(tài)(及有效)NMDAr拮抗劑的濃度的時間比采用劑量遞增方法的時間少25％、40％、50％、60％、70％、75％、80％。
在另一實施方式中，使用此處描述的方法制備組合物，其中，該組合物含有美金胺或金剛胺和釋放改進的賦形劑，其中，賦形劑的量足以減輕或降低與美金胺例如Namenda或金剛胺例如Symmetrel的即刻釋放(IR)配方相關(guān)的劑量依賴的毒性。使用這些組合物獲得了對這些試劑的安全施用，且甚至允許對合適的病癥安全地使用超過了當前使用范圍的美金胺(每劑5mg和10mg到每天20mg)和金剛胺(每天100mg到300mg，遞增)的更高的劑量。
適于治療的病癥 根據(jù)本發(fā)明，適于治療的病癥包括癲癇、疼痛綜合癥、神經(jīng)變性疾病(包括運動神經(jīng)元病、脊髓病、神經(jīng)根病以及交感神經(jīng)系統(tǒng)紊亂)、癡呆、腦血管癥、運動疾病、腦創(chuàng)傷、顱神經(jīng)紊亂、神經(jīng)精神紊亂，以及其它神經(jīng)疾病(包括病毒性神經(jīng)疾病、糖尿病相關(guān)的神經(jīng)疾病、吉蘭-巴雷(Guillian-Barre)綜合癥、不良蛋白血癥、運甲狀腺素蛋白導致的神經(jīng)疾病，以及腕管綜合癥)。
如此處所使用的，癲癇包括復雜部分癲癇、簡單部分癲癇、二級部分癲癇、全身癲癇(包括精神不集中、癲癇大發(fā)作(僵直陣攣)、癲癇持續(xù)狀態(tài)、緊張、肌肉缺乏緊張力、肌肉陣攣)、新生兒和嬰兒痙攣、藥物導致的癲癇、創(chuàng)傷導致的癲癇和熱癲癇，以及其它的特異性癲癇綜合癥如青少年肌陣攣性癲癇、兒童期彌漫性慢棘-慢波(小發(fā)作變異型)癲癇性腦病(Lennox-Gastaut)、顳葉內(nèi)側(cè)癲癇、夜間發(fā)作性額葉癲癇、智能發(fā)育不全的進行性癲癇、進行性肌陣攣性癲癇以及與中樞神經(jīng)系統(tǒng)受到較大損害相關(guān)的癲癇。
例如，疼痛綜合癥包括頭痛(如偏頭痛、緊張以及束狀頭痛)、急性痛、慢性痛、神經(jīng)性疼痛、傷害性疼痛、中樞疼痛以及炎性痛、藥物導致的神經(jīng)性疼痛、灼痛、復雜性區(qū)域疼痛綜合癥I型和II型，以及反射性交感神經(jīng)營養(yǎng)不良(RSDS)。
神經(jīng)變性疾病包括阿耳茨海默氏病、巴金森氏病、多發(fā)性硬化、杭廷頓氏舞蹈病、ALS(萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥)、脊髓性肌肉萎縮癥、朊病毒相關(guān)的肌肉營養(yǎng)不良疾病、小腦運動失調(diào)、弗立特里希氏共濟失調(diào)、SCA、威爾遜氏病、RP、吉蘭-巴雷綜合征、腎上腺白質(zhì)萎縮、Menke′s Sx、常染色體顯性遺傳性腦動脈病合并皮質(zhì)下梗死(CADASIL)、腓骨肌萎縮癥、神經(jīng)纖維瘤病、視網(wǎng)膜和中樞神經(jīng)血管母細胞瘤病、脆性X綜合癥、痙攣性截癱、結(jié)節(jié)性硬化癥、瓦登伯革氏癥候群、脊髓性肌肉萎縮癥、Tay-Sach′s、Sandoff疾病、家族性痙攣性截癱、脊髓病、神經(jīng)根病、由創(chuàng)傷、輻射、藥物以及感染導致的腦病、以及交感神經(jīng)系統(tǒng)紊亂(如Shy Drager(家族性自主神經(jīng)異常))、糖尿病神經(jīng)病變、藥物導致的和酒精毒性神經(jīng)病)。
癡呆包括阿耳茨海默病、巴金森氏病、皮克氏病、額顳葉癡呆、血管性癡呆、正常壓力腦積水、杭廷頓氏舞蹈病以及MCI。
根據(jù)本發(fā)明，適于治療的腦血管癥狀包括腦血管疾病以及中風(如血栓性的、栓塞的、血栓栓塞的、出血的(包括AVM以及腦底動脈瘤)、靜脈收縮的以及靜脈的)。
運動紊亂包括巴金森氏病、肌張力障礙、良性特發(fā)性震顫、肌緊張度不足、遲發(fā)性運動障礙以及杜爾雷特綜合癥。
此處所指的腦創(chuàng)傷包括創(chuàng)傷性腦部以及脊椎損傷以及收到輻射的腦損傷。
顱神經(jīng)紊亂包括三叉神經(jīng)神經(jīng)病、三叉神經(jīng)神經(jīng)痛、美尼爾氏綜合癥、舌咽肌神經(jīng)痛、吞咽困難、發(fā)聲困難、顱神經(jīng)麻痹以及貝爾氏麻痹。
神經(jīng)精神學紊亂包括恐慌癥、一般性焦慮、所有類型的恐懼癥、狂躁、狂躁性抑郁癥、輕度躁狂、單極性抑郁、抑郁、壓力紊亂、PTSD、體質(zhì)形式紊亂、個性紊亂、精神錯亂以及精神分裂癥，和藥物依賴/成癮(如酒精、精神興奮藥(如快克、可卡因、安非他明、甲安菲他明)、鴉片和尼古丁)以及藥物導致的精神病學紊亂。
使用此處描述的組合物和方法可治療的其它神經(jīng)性疾病包括吉蘭-巴雷、糖尿病相關(guān)的神經(jīng)病、不良蛋白血癥、運甲狀腺素蛋白導致的神經(jīng)病、HIV相關(guān)的神經(jīng)病、皰疹病毒(包括帶狀皰疹)或其它的病毒感染、與Lyme疾病相關(guān)的神經(jīng)病、腕管綜合癥、踝管綜合癥、淀粉狀蛋白導致的神經(jīng)病、麻瘋病、重金屬導致的神經(jīng)病、過渡金屬導致的神經(jīng)病、藥物導致的神經(jīng)病、腦膜炎后綜合癥、脊髓灰質(zhì)炎后綜合癥、朊病毒蛋白疾病以及輻射相關(guān)的神經(jīng)性癥狀。
根據(jù)本發(fā)明，適于治療的其它疾病包括疲勞綜合癥(如慢性疲勞綜合癥以及纖維肌痛)、運動失調(diào)綜合癥、橄欖腦橋小腦(olivopontoicerebellar)退化癥、黑質(zhì)體退化癥以及軸索腦損傷。
因為本發(fā)明組合物中的NMDAr拮抗劑可比即刻釋放配方在更短的時間內(nèi)達到治療有效的穩(wěn)定狀態(tài)(例如在治療起始的5、7、9、10、12、15或20天內(nèi)施用)，本發(fā)明對神經(jīng)紊亂如抑郁、煩躁、焦慮、癲癇如癲癇大發(fā)作、癲癇持續(xù)狀態(tài)、偏頭痛的治療特別有效，以及預防阿耳茨海默氏病、帕金森氏癥以及腦創(chuàng)傷和脊髓損傷。
另外，在本發(fā)明中使用較高劑量的組合物對治療癡呆特別重要，如阿耳茨海默氏病、帕金森氏癥以及血管性癡呆、疼痛綜合癥，包括頭痛以及偏頭痛、癲癇、運動紊亂以及腦創(chuàng)傷。
此外，提供易于使用且方便的劑量形式，在治療開始一天施用一次或更少就可達到治療有效量，從而有助于治療癡呆癥狀包括耳茨海默氏病、帕金森氏癥以及血管性癡呆、疼痛綜合癥以及腦血管癥。
用于交替的特定施用途徑的配方 藥物組合物可進行最優(yōu)化而用于特定形式的輸送。例如，用于口服輸送的藥物組合物采用本領(lǐng)域已知的可藥用的載體來配制。載體使得組合物中的試劑得以配制，例如，形成藥片、藥丸、膠囊、溶液、懸浮液、持續(xù)釋放配方；粉末、液體或凝膠適用于受治療者通過口服用。
NMDAr拮抗劑還可以氣溶膠噴劑的形式從壓力包、噴霧器或干粉吸入器中輸送。適當?shù)目捎糜趪婌F器的推進物包括，如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷和二氧化碳。劑量可通過提供一閥來確定，以壓力氣溶膠形式輸送一定劑量的化合物。
用于吸入或吹入的組合物包括可藥用的、水性或有機的溶劑或它們的混合物中的溶液和懸浮液，以及粉末。液體或固體組合物可含有上述的適當?shù)目伤幱玫馁x形劑。優(yōu)選的，組合物通過口服、鼻內(nèi)或呼吸道施用，以產(chǎn)生局部或全身性效果。優(yōu)選含在經(jīng)消毒的可藥用的溶劑中的組合物可使用惰性氣體使之形成噴霧狀。成噴霧狀的溶液可直接通過噴霧裝置吸入，或可將該噴霧裝置附于面罩、帷罩或間歇正壓呼吸器上。溶液、懸浮液或粉末組合物可優(yōu)選通過口服或鼻內(nèi)施用，并通過一些裝置以合適的方式輸送配方。
例如，在一些實施方式中，組合物可經(jīng)鼻內(nèi)輸送到篩板，而不是通過吸入將活性試劑通過嗅覺通道傳輸?shù)街袠猩窠?jīng)系統(tǒng)(CNS)，從而降低全身性施用。常用于這種施用途徑的裝置已包括在美國專利6,715,485中。通過該途徑輸送的組合物可使用于CNS的劑量得到增加，或減少的總的身體負擔，降低與某些藥物相關(guān)的全身性毒性危險。
適用于其他施用模式的其他配方包括直腸用膠囊或栓劑。對于栓劑而言，傳統(tǒng)的粘合劑和載體可包括，如聚亞烷基二醇或甘油三酸酯；這些栓劑可從含有活性成分0.5％-10％，優(yōu)選1％-2％的混合物中形成。
該組合物還可被配制成含在提供持續(xù)長期輸送的容器中，如在多達30天、60天、90天、180天或1年內(nèi)輸送。例如，該容器可以由生物相容性材料，例如鈦制成。長期輸送配方對于患慢性疾病的受治療者尤為有用，其可確保病人的配合，并增加組合物的穩(wěn)定性。
此外，NMDA受體拮抗劑還可使用

技術(shù)制備，例如，在美國專利6,919,373、6,923,800、6,929,803、6,939,556和6,930,128中描述的技術(shù)，這些專利被并入本申請。該項技術(shù)應(yīng)用了滲透作用提供了達24小時的精確、可控制的藥物輸送，可與一系列的化合物一同使用，這包括那些極難溶解的或高度可溶的藥物。

技術(shù)可用于輸送具有符合高藥物負荷要求的高劑量的藥物。通過確認胃腸道的特定區(qū)域，

技術(shù)可提供更為有效的藥物吸收和改善的生物利用度。

的滲透動力和對藥物在釋放前的保護消除了通常由胃的pH和游動性導致的藥物吸收和代謝的可變性。
用于持續(xù)長期輸送的配方描述于如美國專利6,797,283、6,764,697、6,635,268和6,648,083中。
如果需要，組分還可提供于試劑盒中。試劑盒還可包括使用該試劑盒的說明。
制備改進釋放配方的其他方法。
制備改進釋放配方的其他方法描述于美國專利5,422,123、5,601,845、5,912,013，和6,194,000中，這些專利的內(nèi)容均并入本申請。
此外，本發(fā)明的組合物還可經(jīng)皮施用。制備用于經(jīng)皮施用的貼片可按照本領(lǐng)域已知的方法進行，這些方法包括在美國專利5,186,938和6,183,770、4,861,800、6,743,211、6,945,952、4,284,444和WO 89/09051中描述的，這些專利的內(nèi)容均全部并入本申請。貼片對于有吸收問題的藥物而言是特別有用的一種實施方式。貼片可控制皮膚穿透活性成分的釋放達12小時、24小時、3天和7天。在一個實施例中，將超過每日NMDAr拮抗劑的2倍劑量置于非揮發(fā)性液體中。根據(jù)使用的試劑的量，優(yōu)選的釋放將為12到72小時。
該種形式的經(jīng)皮制劑將含有1％-50％的活性成分。本發(fā)明的組合物以粘性、非揮發(fā)液體的形式提供。優(yōu)選的，NMDAr拮抗劑將具有至少10-9摩爾/cm2/小時的皮膚穿透速率。至少5％的活性材料會在24小時內(nèi)通過皮膚。對穿透皮膚的特異性配方可通過本領(lǐng)域的標準方法測量(例如，F(xiàn)ranz et al.，J.Invest.Derm.64194-195(1975))。由于這些制劑具有相對較高的皮膚通過性，因此以貼片的形式提供的NMDAr拮抗劑是有用的。
例如，在一些實施方式中，組合物可通過鼻內(nèi)、臉頰的或舌下的途徑到達腦部，而不是通過吸入將活性試劑通過嗅覺通道而進入CNS，從而降低全身性施用。用于這種施用途徑的常規(guī)裝置描述于美國專利6,715,485中。通過該途徑輸送的組合物可增加CNS劑量，或減少總的身體負擔，降低與某些藥物相關(guān)的全身性毒性危險。
以皮下植入裝置輸送的藥物組合物的制備可使用本領(lǐng)域已知的方法，例如那些描述于美國專利3,992,518、5,660,848和5,756,115中的方法。
使用此處描述的配方和方法，我們已產(chǎn)生了大量的NMDAr拮抗劑配方(例如美金胺和金剛胺))，它們具有改進的釋放分布(多于50個)。下面的實施例中提供了示例性的配方。
本發(fā)明將通過以下的非限制性的例子加以描述。
實施例 實施例1測量體外氨基金剛烷的釋放分布 根據(jù)USP II型裝置，在50rpm的速度下，對用于釋放氨基金剛烷的含氨基金剛烷的組合物進行分析。使用的溶解介質(zhì)是水或0.1N HCl，或在兩小時時用磷酸鹽緩沖液調(diào)節(jié)pH到6.8的0.1N HCl。溶解介質(zhì)在37±0.5℃達到平衡。
金剛胺的USP參考檢驗方法被用于測量由在此制備的組合物中釋放出的美金胺的比例。簡言之，將0.6mL的樣品(在給定時間點取自溶解裝置)置于15mL的培養(yǎng)管中。加入1.6mL的0.1％溴甲酚紫(在醋酸中)并渦旋5秒。將混合物靜置約5分鐘。加入3mL的氯仿并渦旋5秒。下一步將該溶液離心(速度為50rpm)約5分鐘，用一次性吸液管除去頂層。將樣品吸入到1cm的流式細胞器中，在37℃、408nm處測定吸收度，并與用已知含量的相同氨基金剛烷制備的標準曲線進行比較。將測得的含量與樣品的溶解時間做圖。
實施例2腸溶包衣的含美金胺的核心的制備 含美金胺的核心按如下所述制備，且描述在如美國專利4,606,909中。核心(含24％的滑石)是使用0.97kg的美金胺、0.2kg的月桂基硫酸鈉、0.5kg的微晶纖維素、5.93kg的蔗糖粉末和2.4kg的滑石制備的。美金胺和月桂基硫酸鈉通過使用0.5mm濾篩的研磨機而一同被研成粉末。研磨的混合物與微晶纖維素、蔗糖和滑石在行星混合器中混合。10kg的所得混合物用0.8kg的純凈水潤濕，并在行星混合器中混合，直到混合物變?yōu)檩p度地結(jié)塊。濕潤的混合物通過0.5mm的濾篩擠出。將首先通過濾篩的1kg的擠出物粉化，并再次擠出。所得的擠出物折斷形成長為10-30cm的藥條。2kg的擠出藥條在制藥丸機(marumerizerTM)中形成了壓縮型的核心，該所得的壓縮型的核心在流化床干燥機中干燥，并通過分離器篩分(上部濾篩(0.71mm)和底部濾篩(0.46mm))。采用相同的技術(shù)，使用0.97kg的美金胺、0.2kg的月桂基硫酸鈉、1.0kg的微晶纖維素、6.83kg的蔗糖粉末和1.0kg的滑石制備核心(含10％的滑石)。
在pH7.5，對含24％滑石和10％滑石的核心測量了美金胺的釋放?；蛴?4％減低到10％。將減少了從核心中釋放出的美金胺的釋放重量。
可進一步延遲美金胺釋放的腸溶包衣的懸浮液，通過將9.0kg EudragitTM S 12,5與0.135kg的乙酰枸櫞酸三丁酯，0.9kg的滑石和7.965kg的異丙醇均質(zhì)化而得到。10kg的上述的含10％滑石的核心用4.167kg這樣的包衣懸浮液在流化床中包衣，得到由滑石包衣的小藥丸。為了制備制藥劑量形式，將1000個這樣的小藥丸裝入膠囊No.1中，這樣，每個膠囊含有25mg的美金胺。
實施例3金剛胺延長釋放膠囊的制備 金剛胺延長釋放膠囊可按如下所述進行配制，或按美國專利5,395,626中所述進行制備。
A.組合物單位劑量 金剛胺延長釋放膠囊的理論含量的組合物(每單位劑量)按如下提供。


1羥丙基甲基纖維素、聚乙二醇和聚丙二醇的混合物。
2純凈水，USP在過程中蒸發(fā)。
3羥丙基甲基纖維素和聚乙二醇的混合物。
4固體含量僅為含乙基纖維素、癸二酸二丁酯、油酸、氨水和氣相白碳黑混合物的水溶性分散液的25％。分散液中的水在過程中蒸發(fā)。
5白色、不透明的、硬的凝膠膠囊，大小00。
6每批均在填充前檢驗，膠囊重量調(diào)整到每個含有200mg的金剛胺。
金剛胺延遲釋放膠囊的定量批組合物示于如下。(理論的批量為25,741個膠囊)
由步驟1獲得的金剛胺小珠按如下所述使用。

由步驟2獲得的延遲釋放的小珠按如下所述使用。


由步驟3獲得的金剛胺小珠按如下配制。

步驟5填充膠囊-凝膠膠囊，大小00，用在步驟4中制備的339mg的金剛胺小珠填充。
實施例4-11金剛乙胺延長釋放膠囊配方 NMDAr拮抗劑金剛乙胺按如下配制得延長釋放配方(參見如美國專利5,912,013)。





實施例12美金胺可控釋放的制備 研制了美金胺的不同的持續(xù)釋放藥片配方，每種配方均與體外溶解分布特征相關(guān)。如下面更為詳細的描述，該持續(xù)的釋放配方達到了非常好的治療的藥代分布。該持續(xù)的釋放分布通過使用持續(xù)釋放基質(zhì)或持續(xù)釋放包衣藥片獲得。下面將給出活性成分的物理特性、配方組合物的描述、小試生產(chǎn)過程的概況，和有效的分析方法。
藥物物質(zhì)信息 配方組合物 配方#1用持續(xù)釋放基質(zhì)配制的美金胺 配方#1經(jīng)由如下制成。美金胺由如下表中所示進行配方。

API與Avicel PH102袋式共混并通過了18-目濾篩。接下來，混合物在低剪切混合器中干燥。共混物與Eudragit濕混，并將顆粒在40-45℃的烤爐中干燥12小時。然后，將干燥后的顆粒通過配備了0.8mm篩的Alexanderwerk磨粉機，產(chǎn)生中等活性的共混物。通過30目的篩對HPMC進行篩選。經(jīng)篩選的HPMC與等量的中等活性的共混物預混合，這里稱為1292-12，且袋式共混2分鐘。然后，用硬脂酸鎂在低剪切共混機中對共混物進行潤滑。從該共混物中收集樣品，于105℃在Computrac MAx 2000上進行LOD(干燥損失)測試。最終的共混物被壓縮，并用D3B沖壓成片，采用0.25英寸標準圓形凹式?jīng)_壓工具。該配方的溶解分布示于圖6中(％標識說明對時間)。
配方2采用持續(xù)釋放包衣基質(zhì)配制的美金胺
*303.3g Eudragit RS-30D水性分散液含91g固體聚合物和212.3g液體。
鹽酸美金胺首先與Avicel PH102袋式共混1分鐘。干燥的共混物通過18目篩進入聚合物袋子進行1分鐘的袋式共混。混合物加樣到低剪切混合器中干燥2分鐘。共混物與Eudragit濕混，并將顆粒在40-45℃的烤爐中干燥12小時。然后，將干燥后的顆粒通過配備了0.8mm篩的Alexanderwerk磨粉機。然后，向混合器中的混合物中加入篩選的硬脂酸鎂(30目)，并進行袋式混合。最終的共混物被壓縮，并用D3B沖壓成片，采用0.25英寸標準圓形凹式?jīng)_壓工具。
包衣藥片按如下進行制備。為了制備包衣，向無氣泡的純凈水中邊渦旋邊加入Eudragit RL-30D和Eudragit RS-30D。然后加入TEC并混合多于30分鐘。緩慢加入滑石并混合得到均勻的分散液。然后將包衣遺棄物經(jīng)過60-目篩。包衣參數(shù)如下(O’Hara Lab II-X 15”pna)入口溫度37-40℃；出口溫度25-28℃；空氣流速率150-175CFM；盤速8-9rpm；噴灑距離6-8英寸。
然后對藥片進行包衣。首先校準排氣溫度和包衣速度(重量交換/分鐘)，并對藥片進行包衣一段時間。然后藥片在恒定溫度(37-40℃)下滾動3分鐘，然后冷卻藥片，并轉(zhuǎn)移到鼓風干燥箱(40℃)干燥24小時。
實施例13膜包衣的配方 薄膜包衣的藥片通過對美金胺藥片用或不用

亞包衣和

總包衣進行包衣而配制。采用基于2％的

及2％

總包衣得到理想的釋放分布。
實施例14基質(zhì)核心藥片 基質(zhì)核心藥片按下表所示進行配方。(外觀＝好，重量＝167mg；硬度5.1kg；易碎性100revs0.6％)。低的包衣重量與包衣的快的水合化相關(guān)，而高的包衣重量與慢的水合化包衣相關(guān)。

包衣的小珠或顆粒被壓制成藥片。在壓制過程中，形成了蜂房狀的結(jié)構(gòu)。藥片碎裂成小珠和顆粒，然后，它們各自的屬性將控制美金胺的釋放。也可使用HPMC亞包衣。水穿透Surelease包衣，受限于在核心和外部包衣之間的HPMC亞包衣處，而Surelease不受影響。水溶性的HPMC亞包衣水合物。盡管是水溶性的，但由于是具有高分子量的聚合物，其不能擴散出非水溶性的乙基纖維素包衣。只有在水到達核心后，藥物才會釋放。因此，釋放的延遲將作為藥片中HMPC的含量的函數(shù)。水到達核心的外部表面，美金胺發(fā)生溶解。高度的水溶性建立了高的濃度梯度。然后，溶解了的美金胺通過水合的HPMC層和多孔的乙基纖維素包衣擴散。因此，高水平的乙基纖維素包衣通過外部包衣控制釋放速率，而低水平的乙基纖維素包衣導致侵蝕，丟棄水合的HPMC，而通過基質(zhì)小珠控制釋放。
實施例15美金胺持續(xù)釋放配方的體外溶解分布 美金胺的各種持續(xù)釋放配方按如下進行制備。
基質(zhì)藥片配方5001-6601 包衣藥片配方5001-6701
包衣藥片配方5001-680
包衣藥片配方5001-6804

包衣小珠配方5001-6990
包衣小珠配方5001-6991
包衣小珠配方5001-6992
包衣小珠配方5001-6993
圖2A-2C和3A-3B中示例性地示出了美金胺和Namenda的持續(xù)釋放配方的體外溶解分布。美金胺的持續(xù)釋放配方在中性介質(zhì)(圖2A)中的溶解分布基本上與在酸性溶解介質(zhì)中(圖2B)一樣。
圖2C示出了介質(zhì)對從基質(zhì)藥片中釋放美金胺的分布的影響。測試使用R&D方法進行，在50RPM下使用裝置2。使用了三種介質(zhì)容器1&2＝水，容器3&4＝pH1.2緩沖液；容器5&6＝pH1.2緩沖液兩小時，然后調(diào)節(jié)pH到6.8。在首兩個小時，在pH1.2的緩沖液中的和在水中的分布沒有顯著的區(qū)別。然而，將緩沖液pH調(diào)節(jié)到6.8時減慢了釋放。因此，優(yōu)化的介質(zhì)測試可以是水(在水中約含22.5mg鹽酸美金胺的溶液的pH為7.7，與pKa約為9-10的稀釋堿溶液一致)。
鹽酸美金胺SR膠囊作為包衣小藥丸的配方(22.5mg) 美金胺按下表所示進行配方。
然后，美金胺小珠用Wurster包衣機包衣。包衣配方I和包衣配方II的乙基纖維素HPMC比例分布為9∶1和8∶2。(見下表)
一旦包衣結(jié)束后，美金胺小珠經(jīng)人工填充進行膠囊化。每個膠囊含有22.5mg的美金胺。膠囊大小為“3”。
然后，用USP II型(攪拌槳)系統(tǒng)確定上述配方的溶解分布，使用水(500mL)作為溶解介質(zhì)，在轉(zhuǎn)速50rpm下進行。不同的包衣水平(％w/w)被采用。每個美金胺膠囊(22.5mg)的釋放分布在1，2，4，6，8，和12小時確定(見下表)。
22.5mg的鹽酸美金胺SR膠囊填充了用包衣配方I在不同包衣水平(％w/w)下包衣的小藥丸的釋放數(shù)據(jù) 22.5mg的鹽酸美金胺SR膠囊填充了用包衣配方II在不同包衣水平(％w/w)下包衣的小藥丸的釋放數(shù)據(jù) 藥物釋放以非線性的方式持續(xù)到12小時。在大多數(shù)情況下，小藥丸在2小時后顯示出較快的釋放。為了將12小時內(nèi)的接近100％的藥物釋放的釋放分布線性化，藥物的分層和包衣組合物可能會有不同。
實施例16預測的美金胺持續(xù)釋放的血漿分布 使用實施例14中描述的配方和溶解分布，采用Simulations Plus的藥代軟件GastroPlus(見圖2D)，計算由單次或多次施用美金胺所得的血漿濃度。對該持續(xù)釋放配方的施用比Namenda更快地獲得了治療有效的穩(wěn)態(tài)血漿濃度(從治療開始13天對30天)。另外，持續(xù)釋放配方的初始斜率比即刻釋放配方所得的斜率小。
實施例17提供延長釋放美金胺的貼片 如上所述，NMDA拮抗劑的延長釋放配方可被配制成用于局部施用。美金胺經(jīng)皮貼片可按如在美國專利號6,770,295和6,746,689中所描述那些制備，這些專利被并入本申請。
為了制備含藥物的粘合劑丙烯酸鹽，將5g的美金胺溶解在11g的乙醇中，并加入到20g的Durotak 387-2287(National Starch&Chemical，U.S.A.)中。藥物凝膠用涂布裝置(例如RK Print Coat Instr.Ltd，Type KCC202型控制涂布器)涂布到襯膜上(Scotchpak 1012；3M Corp.，U.S.A.)。濕膜的厚度為400μm。將壓層在室溫下干燥20分鐘，然后在40℃下干燥30分鐘。在干燥的藥物凝膠上層壓一聚酯釋放襯墊。將薄片切割成貼片，并儲存在2-8℃待用(包裝成小袋)。貼片中的美金胺的濃度范圍在5.6和8mg/cm2之間。
實施例18提供延長釋放美金胺的貼片 能提供延長釋放美金胺的貼片可按如下制備?；|(zhì)貼片含有1mm厚的聚烯烴泡沫(作為封閉襯背)，并由丙烯酸鹽基質(zhì)包衣，其包括美金胺和含在丙烯酸酯聚合物中的皮內(nèi)穿透劑的混合物。該基質(zhì)是通過混合美金胺(20％重量)；丙烯酸鹽聚合物(Durotak.RTM.387-2052，75％重量)；皮內(nèi)穿透劑；乙酰丙酮化鋁(Al(ACAC)3，0.4％重量，作為交聯(lián)劑)；和乙醇經(jīng)均質(zhì)后制備。然后，用人工涂布器將均勻的混合物涂布到聚烯烴薄片上，得到平均厚度約為270μm。涂布后的薄片在約50℃下干燥約1小時，使乙醇揮發(fā)。所得貼片干重約為50g/m2。
實施例19對美金胺SR配方增加劑量的耐受性的確定 下面描述如何通過研究確定增加劑量的美金胺SR的安全性和對其的耐受性。通過該研究結(jié)果期望建立最大的施用劑量，該劑量在每天給予一次時大于20mg，此外，還希望確定對非劑量遞增劑量療法(即在劑量給藥期間，施用幾乎完全相同劑量的美金胺)的耐受性。
實施例20對金剛胺SR配方增加劑量的耐受性的確定 下面描述通過研究確定增加劑量的金剛胺SR的安全性和對其的耐受性。通過該研究結(jié)果期望建立最大的施用劑量，該劑量在每天給予一次時大于200mg，此外，還希望確定對非劑量遞增劑量療法(即在劑量給藥期間，施用基本上完全相同劑量的美金胺)的耐受性。
實施例21用可控釋放的配方治療NMDA-受體相關(guān)的疾病 對一診斷為患有阿耳茨海默氏病型癡呆的患者每天一次性施用22.5mg的持續(xù)釋放配方的美金胺(例如，如實施例13中所描述的配方)。通過HPLC和質(zhì)譜聯(lián)用確定美金胺血漿濃度，具體按照Periclou et al.，Annals of Pharmacotherapy 381389-94(2004)中所描述的進行。在該治療開始后10天內(nèi)達到治療有效的穩(wěn)態(tài)血漿濃度。
實施例22主要抑郁癥(Major Depression)的治療 對一診斷為患有主要抑郁癥的患者每天一次性施用22.5mg或更多的在實施例13中所描述的配方的美金胺，達到最高耐受劑量(如使用實施例20中的協(xié)議確定的)。在該治療開始后10天內(nèi)達到治療有效的穩(wěn)態(tài)血漿濃度。
實施例23治療患有帕金森氏癥的病人中的運動障礙 對具有運動障礙的帕金森氏癥的病人每天一次性施用400mg的持續(xù)釋放的金剛胺配方。使用UPDRS積分法檢測運動障礙的改善。
實施例24對患阿耳茨海默氏病或難治性抑郁癥患者施用美金胺SR配方和

的臨床試驗比較 在上述每個活性控制的雙盲臨床試驗中，對美金胺SR和美金胺IR達到治療有效的穩(wěn)態(tài)血漿濃度所需時間進行了對比。病人按納入標準進行篩選，并進入試驗人群。在經(jīng)過為期4周的對干擾藥物的清除后，在基線對病人打分，并采用過度包裝(over-encapsulation)方法對測試藥物進行盲式給藥。對每個病人每周進行終點測量。
根據(jù)我們的計算機模擬，接受全部劑量的美金胺SR的病人預期在8天內(nèi)達到穩(wěn)態(tài)，而在施用美金胺IR的情況下需要40天。因此，在治療過程中的較早期內(nèi)就能獲得預期的有利療效。
實施例25評價金剛胺SR配方對患有多種硬化癥的病人的療效的臨床試驗 在上述各活性對照的雙盲臨床試驗中，將金剛胺SR與安慰劑對比來衡量效果。病人按納入標準進行篩選，并進入試驗人群。在經(jīng)過為期4周的對干擾藥物的清除后，在基線對病人評分，并采用過度包裝(over-encapsulation)方法對測試藥物進行盲式給藥。對每個病人每周進行終點測量。
預期接受了金剛胺SR的病人在測試標準中，顯示出與抑郁癥的或疲勞的改善有關(guān)聯(lián)的改善的分值。
實施例26評價金剛胺SR配方對患有藥物引發(fā)的運動障礙的病人的療效的臨床試驗 其他實施方式 盡管已通過上述的詳細描述對本發(fā)明進行了說明，但上述描述僅為示例性說明，并不能限制本發(fā)明的范圍。本發(fā)明的范圍由下面的權(quán)利要求所確定。其他的方面、優(yōu)點和改進也包含在以下的權(quán)利要求的范圍中。
權(quán)利要求
1.一種組合物，含有改進的釋放包衣或基質(zhì)和N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體拮抗劑，其中，所述NMDA受體拮抗劑具有的水中的體外溶解分布與其在pH為1.2的溶解介質(zhì)中的體外溶解分布基本上相同，且所述溶解分布的范圍在1小時內(nèi)為0.1-20％，在2小時內(nèi)為5-30％，在6小時內(nèi)為40-80％，在10小時內(nèi)為大于或等于70％，在12小時內(nèi)為大于或等于90％，這些值采用USP II型(攪拌槳)溶解系統(tǒng)，在轉(zhuǎn)速50rpm、溫度37±0.5℃下測量。
2.權(quán)利要求1的組合物，其中，所述組合物中的至少95％的所述NMDA受體拮抗劑是以可控制釋放的劑量形式提供。
3.權(quán)利要求2的組合物，其中，所述組合物中的至少99％的所述NMDA受體拮抗劑是以可控制釋放的劑量形式提供。
4.權(quán)利要求3的組合物，其中，所述組合物中的100％的所述NMDA受體拮抗劑是以可控制釋放的劑量形式提供。
5.權(quán)利要求1的組合物，其中，所述NMDA受體拮抗劑是氨基金剛的衍生物。
6.權(quán)利要求5的組合物，其中，所述氨基金剛的衍生物是美金胺、金剛乙胺或金剛胺。
7.權(quán)利要求6的組合物，其中，所述氨基金剛的衍生物是美金胺。
8.權(quán)利要求1的組合物，其中，所述NMDA受體拮抗劑不是金剛胺或右美沙芬。
9.權(quán)利要求1的組合物，其中，所述組合物配制成經(jīng)口服、局部、透過上皮、皮下或吸入輸送。
10.權(quán)利要求1的組合物，其中，所述組合物配制成藥液或貼片。
11.一種組合物，含有改進的釋放包衣或基質(zhì)和美金胺，其中，所述美金胺具有體外溶解分布范圍在1小時內(nèi)為0-60％，在2小時內(nèi)為0-86％，在6小時內(nèi)為0.6-100％，在10小時內(nèi)為3-100％，在12小時內(nèi)為8-100％，這些值采用USP 2型(攪拌槳)溶解系統(tǒng)，在轉(zhuǎn)速50rpm、溫度37±0.5℃下在水中測量。
12.權(quán)利要求11的組合物，其中，美金胺具有體外溶解分布范圍在1小時內(nèi)為0.1％-20％，在2小時內(nèi)為5％-30％，在6小時內(nèi)為40％-80％，在10小時內(nèi)為50％或更多，在12小時內(nèi)為90％或更多，這些值采用USP2型(攪拌槳)溶解系統(tǒng)，在轉(zhuǎn)速50rpm、溫度37±0.5℃下在水中測量。
13.權(quán)利要求11的組合物，其中，所述組合物中的至少95％的美金胺是以可控制釋放的劑量形式提供。
14.權(quán)利要求13的組合物，其中，所述組合物中的至少99％的美金胺是以可控制釋放的劑量形式提供。
15.權(quán)利要求14的組合物，其中，所述組合物中的100％的美金胺是以可控制釋放的劑量形式提供。
16.權(quán)利要求11的組合物，其中，少于15％的美金胺在15分鐘內(nèi)釋放。
17.權(quán)利要求11的組合物，其中，少于15％的美金胺在30分鐘內(nèi)釋放。
18.權(quán)利要求11的組合物，其中，至少60％的所述美金胺在6小時內(nèi)釋放于pH為1.2的溶解介質(zhì)中，該值采用USP 2型(攪拌槳)溶解系統(tǒng)，在轉(zhuǎn)速50rpm、溫度37±0.5℃下測量。
19.權(quán)利要求11的組合物，其中，所述組合物配制成經(jīng)口服、局部、透過上皮、皮下或吸入輸送。
20.權(quán)利要求19的組合物，其中，所述組合物配制成藥液或貼片。
21.一種組合物，包含美金胺和持續(xù)釋放包衣或基質(zhì)，其中，釋放的美金胺的比例大于或等于0.01(0.297+0.0153*e(0.515*t))，且小于l-e(-10.9*t)，這是使用USP 2型(攪拌槳)溶解系統(tǒng)，在50rpm，溫度37±0.5℃，在水中測量，其中，t是時間，以小時計，t大于0，等于或小于17。
22.權(quán)利要求21的組合物，其中，釋放的美金胺的比例大于或等于0.01(0.297+0.0153*e(0.515*t))，且小于或等于l-e(-0.972*t)，這是使用USP 2型(攪拌槳)溶解系統(tǒng)，在50rpm，溫度37±0.5℃，在水中測量，其中，t是時間，以小時計，t大于0，等于或小于17。
23.權(quán)利要求21的組合物，其中，所述組合物中的至少95％的美金胺是以延長釋放劑量的形式提供。
24.權(quán)利要求23的組合物，其中，所述組合物中的至少99％的美金胺是以延長釋放劑量的形式提供。
25.權(quán)利要求24的組合物，其中，所述組合物中的100％的美金胺是以延長釋放劑量的形式提供。
26.權(quán)利要求21的組合物，其中，少于5％的美金胺在1小時內(nèi)釋放。
27.權(quán)利要求21的組合物，其中，所述組合物配制成經(jīng)口服、局部、透過上皮、皮下或吸入輸送。
28.權(quán)利要求21的組合物，其中，所述組合物配制成藥液或貼片。
29.含有NMDA受體拮抗劑的組合物在制備治療神經(jīng)的或神經(jīng)精神的疾病的藥物中的應(yīng)用，其中，所述NMDA受體拮抗劑是以改進的釋放劑量形式提供，可在治療初期即施用基本上相同的劑量。
30.權(quán)利要求29的應(yīng)用，其中，所述組合物是權(quán)利要求1-28中的任意一種組合物。
31.權(quán)利要求29的應(yīng)用，其中，所述疾病是選自由以下疾病組成的組癲癇、疼痛綜合癥、神經(jīng)變性疾病、癡呆、腦血管癥、運動疾病、腦創(chuàng)傷、顱神經(jīng)紊亂、神經(jīng)精神紊亂，以及其它神經(jīng)疾病、疲勞綜合癥、運動失調(diào)綜合癥和軸索腦損傷。
32.權(quán)利要求29的應(yīng)用，其中，所述疾病是帕金森氏癥、多種硬化癥、癲癇、疼痛、抑郁、焦慮、阿耳茨海默氏病、肌萎縮性側(cè)索硬化或神經(jīng)性疼痛。
33.權(quán)利要求29的應(yīng)用，其中，所述組合物的施用不超過每24小時一次。
34.權(quán)利要求29的應(yīng)用，其中，所述組合物經(jīng)施用，在受治療者中在15天內(nèi)達到治療有效的穩(wěn)態(tài)血漿濃度。
35.權(quán)利要求29的應(yīng)用，其中，所述組合物經(jīng)施用，在受治療者中在所述施用的5天內(nèi)達到治療有效的穩(wěn)態(tài)血漿濃度。
36.權(quán)利要求29的應(yīng)用，其中，所述組合物對受治療者的施用不超過每24小時一次，且其中所述NMDA受體拮抗劑在受治療者中在少于30天內(nèi)達到治療有效的穩(wěn)態(tài)血漿濃度。
37.權(quán)利要求29的應(yīng)用，其中，在向受治療者施用所述組合物后，NMDA受體拮抗劑的平均血漿濃度分布在2到4小時內(nèi)斜率小于以相同施用劑量施用的NMDA受體拮抗劑的IR配方的50％。
38.權(quán)利要求29的應(yīng)用，其中，所述NMDA受體拮抗劑是氨基金剛烷。
39.權(quán)利要求38的應(yīng)用，其中，所述氨基金剛烷是美金胺、金剛胺或金剛乙胺。
40.權(quán)利要求39的應(yīng)用，其中，所述氨基金剛烷是美金胺。
41.權(quán)利要求40的應(yīng)用，其中，美金胺的每日施用劑量在5-100mg之間。
42.權(quán)利要求41的應(yīng)用，其中，美金胺的每日施用劑量在2-80mg之間。
43.權(quán)利要求42的應(yīng)用，其中，美金胺的每日施用劑量在5-80mg之間。
44.權(quán)利要求43的應(yīng)用，其中，美金胺的每日施用劑量在5-40mg之間。
45.權(quán)利要求43的應(yīng)用，其中，美金胺的每日施用劑量在20-50mg之間。
46.權(quán)利要求45的應(yīng)用，其中，美金胺的每日施用劑量在20-40mg之間。
47.權(quán)利要求29的應(yīng)用，其中，被施用的所述組合物的受治療者在治療開始一周內(nèi)未施用所述NMDA受體拮抗劑，其劑量低于所述在治療中使用的劑量。
48.制備治療與NMDA受體活性失調(diào)相關(guān)的病癥的藥物組合物的方法，該方法通過提供基質(zhì)或包衣的核心來提供持續(xù)NMDA受體拮抗劑的釋放，其中，所述NMDA受體拮抗劑的量足以治療所述病癥，使用的療法包括向受治療者在治療一開始就施用基本上相同劑量的所述NMDA受體拮抗劑。
49.權(quán)利要求48的方法，進一步包括提供含有NMDA受體拮抗劑的混合物，以提供NMDA受體拮抗劑的即刻釋放，其中，所述混合物的重量少于所述基質(zhì)或包衣的核心和混合物的總重量的5％。
50.權(quán)利要求48的方法，其中，所述NMDA受體拮抗劑是美金胺。
51.權(quán)利要求48的方法，其中，所述NMDA受體拮抗劑不是金剛胺或右美沙芬。
52.權(quán)利要求48的方法，其中，所述基質(zhì)核心是蠟、非溶性基質(zhì)聚合物、水溶性基質(zhì)材料或它們的混合。
53.權(quán)利要求48的方法，其中，所述包衣核心是包衣了可藥用的聚合物的NMDA受體拮抗劑的核心，這些可藥用的聚合物包括阻礙擴散的聚合物，其可含有或不含多孔性增強劑，選自由以下物質(zhì)組成的組乙基纖維素、乙酸丁酸纖維素、纖維素醋酸酯、含有季銨基的聚甲基丙烯酸酯、聚乙二醇、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇以及單體材料，糖、乳糖、蔗糖、果糖、甘露醇、鹽、氯化鈉、氯化鉀、有機酸、富馬酸、琥珀酸、乳酸和酒石酸以及它們的混合物、腸溶性聚合物、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯醋酸鄰苯二甲酸酯、纖維素醋酸鄰苯二甲酸酯、纖維素醋酸偏苯三酸酯、蟲膠、玉米醇溶蛋白以及含有羧基的聚甲基丙烯酸酯。
54.權(quán)利要求48的方法，進一步包括將所述核心和所述混合物壓制成藥片形式，其中，所述核心和所述混合物分散到所述藥片中。
55.權(quán)利要求48的方法，其中，結(jié)合所述核心和所述混合物并壓制成藥片形式，從而所述核心和所述混合物形成多層的藥片形式。
56.權(quán)利要求48的方法，其中，結(jié)合所述核心和所述混合物成膠囊或貼片。
57.含有NMDA受體拮抗劑的組合物在制備治療神經(jīng)的或神經(jīng)精神的疾病的藥物中的應(yīng)用，其中，所述組合物是以改進的釋放劑量形式提供，可在治療初期即施用基本上相同的劑量，不超過每24小時施藥一次。
58.權(quán)利要求57的應(yīng)用，其中，所述組合物是根據(jù)權(quán)利要求46進行制備。
全文摘要
本發(fā)明提供了用于向受治療者施用NMDA受體拮抗劑(例如美金胺)的方法和組合物。
文檔編號A61K31/33GK101686945SQ200580046672
公開日2010年3月31日 申請日期2005年11月22日 優(yōu)先權(quán)日2004年11月23日
發(fā)明者格雷戈里·T溫特, 蒂莫西·J·富爾茨, 賽思·波特, 勞倫斯·R·梅爾森, 蒂莫西·布爾考斯 申請人:埃德莫斯藥品有限公司