專利名稱：脂質(zhì)結(jié)合物在治療疾病中的用途的制作方法
專利說明脂質(zhì)結(jié)合物在治療疾病中的用途 發(fā)明領(lǐng)域 本發(fā)明提供包含結(jié)合至生理學(xué)可接受的單體、二聚物、低聚物或聚合物的脂質(zhì)或磷脂部分的化合物和/或其藥學(xué)可接受的鹽或藥物產(chǎn)品用于制備治療患有哮喘、變應(yīng)性鼻炎或慢性阻塞性肺疾病的個體的組合物的用途。本發(fā)明還提供包含結(jié)合至生理學(xué)可接受的單體、二聚物、低聚物或聚合物的脂質(zhì)或磷脂部分的化合物和/或其藥學(xué)可接受的鹽或藥物產(chǎn)品用于制備預(yù)防個體中哮喘、變應(yīng)性鼻炎或慢性阻塞性肺疾病的組合物的用途。

背景技術(shù)：
具有抑制酶磷脂酶A2(PLA2，EC 3.1.1.4)的藥理學(xué)活性的脂質(zhì)結(jié)合物是現(xiàn)有技術(shù)中已知的。磷脂酶A2催化在sn-2位置的磷脂斷裂，產(chǎn)生脂肪酸和溶血磷脂。該酶的活性與許多細(xì)胞功能有關(guān)，特別是與脂質(zhì)介質(zhì)比如類花生酸產(chǎn)物(前列腺素、血栓烷和白三烯)、血小板活化因子和溶血磷脂的生成有關(guān)。從它們開始，已對脂質(zhì)結(jié)合物進(jìn)行了深入細(xì)致的實驗室研究，以便獲得使細(xì)胞和生物體免于有害藥劑和致病過程的較寬范圍的保護(hù)。
發(fā)明概述 在一個實施方案中，本發(fā)明提供通式(A)的結(jié)構(gòu)表示的化合物用于制備治療哮喘的組合物的用途
其中 L為脂質(zhì)或磷脂； Z或者不存在，或者為乙醇胺、絲氨酸、肌醇、膽堿或甘油； Y或者不存在，或者為長度在2至30個原子范圍內(nèi)的間隔基； X為生理學(xué)可接受的單體、二聚物、低聚物或聚合物；且 n為從1至1000的數(shù)。
在另一實施方案中，本發(fā)明提供通式(A)的結(jié)構(gòu)表示的化合物用于制備預(yù)防哮喘的組合物的用途
其中 L為脂質(zhì)或磷脂； Z或者不存在，或者為乙醇胺、絲氨酸、肌醇、膽堿或甘油； Y或者不存在，或者為長度在2至30個原子范圍內(nèi)的間隔基； X為生理學(xué)可接受的單體、二聚物、低聚物或聚合物；且 n為從1至1000的數(shù)。
在另一實施方案中，本發(fā)明提供通式(A)的結(jié)構(gòu)表示的化合物用于制備治療變應(yīng)性鼻炎的組合物的用途
其中 L為脂質(zhì)或磷脂； Z或者不存在，或者為乙醇胺、絲氨酸、肌醇、膽堿或甘油； Y或者不存在，或者為長度在2至30個原子范圍內(nèi)的間隔基； X為生理學(xué)可接受的單體、二聚物、低聚物或聚合物；且 n為從1至1000的數(shù)。
在另一實施方案中，本發(fā)明提供通式(A)的結(jié)構(gòu)表示的化合物用于制備預(yù)防變應(yīng)性鼻炎的組合物的用途
其中 L為脂質(zhì)或磷脂； Z或者不存在，或者為乙醇胺、絲氨酸、肌醇、膽堿或甘油； Y或者不存在，或者為長度在2至30個原子范圍內(nèi)的間隔基； X為生理學(xué)可接受的單體、二聚物、低聚物或聚合物；且 n為從1至1000的數(shù)。
在另一實施方案中，本發(fā)明提供通式(A)的結(jié)構(gòu)表示的化合物用于制備治療慢性阻塞性肺疾病的組合物的用途
其中 L為脂質(zhì)或磷脂； Z或者不存在，或者為乙醇胺、絲氨酸、肌醇、膽堿或甘油； Y或者不存在，或者為長度在2至30個原子范圍內(nèi)的間隔基； X為生理學(xué)可接受的單體、二聚物、低聚物或聚合物；且 n為從1至1000的數(shù)。
在另一實施方案中，本發(fā)明提供通式(A)的結(jié)構(gòu)表示的化合物用于制備預(yù)防慢性阻塞性肺疾病的組合物的用途
其中 L為脂質(zhì)或磷脂； Z或者不存在，或者為乙醇胺、絲氨酸、肌醇、膽堿或甘油； Y或者不存在，或者為長度在2至30個原子范圍內(nèi)的間隔基； X為生理學(xué)可接受的單體、二聚物、低聚物或聚合物；且 n為從1至1000的數(shù)。
在一個實施方案中，通式(A)中的X為多糖。在一個實施方案中，所述多糖為羧甲基纖維素，而在另一實施方案中，所述多糖為糖胺聚糖。在一個實施方案中，所述糖胺聚糖為透明質(zhì)酸，而在另一實施方案中，所述糖胺聚糖為肝素。在一個實施方案中，通式(A)中的L為磷脂酰乙醇胺，其在一個實施方案中為二棕櫚酰磷脂酰乙醇胺。
附圖簡述

圖1.1脂質(zhì)結(jié)合物對內(nèi)皮素-1(ET)誘導(dǎo)的大鼠氣管環(huán)收縮的抑制。A內(nèi)皮素-1誘導(dǎo)的大鼠氣管收縮。BHyPE對ET誘導(dǎo)的大鼠氣管收縮的影響。
圖1.2HyPE和透明質(zhì)酸(HA)對ET-1誘導(dǎo)的大鼠氣管收縮的影響。
圖1.3HyPE和透明質(zhì)酸(HA)對乙酰膽堿(AcCh)誘導(dǎo)的分離的大鼠氣管環(huán)收縮的影響。
圖1.4皮下給藥的HyPE對卵白蛋白吸入誘導(dǎo)的早發(fā)相哮喘反應(yīng)(EAR)的影響。
圖1.5HyPE對在患有OVA誘導(dǎo)的哮喘大鼠的肺中sPLA2表達(dá)的影響。
圖1.6HyPE對在OVA誘導(dǎo)的哮喘大鼠的BAL中半胱氨酰白三烯(LTC4、LTD4和LTE4)水平的影響。
圖1.7HyPE吸入對OVA致敏的哮喘大鼠中早期和晚期哮喘反應(yīng)(分別為EAR和LAR)的影響。
圖1.8HyPE吸入對OVA致敏的哮喘大鼠的BAL中半胱氨酰白三烯(LTC4、LTD4和LTE4)水平的影響。
圖1.9HyPE吸入對由從OVA致敏的哮喘大鼠的BAL收集的巨噬細(xì)胞產(chǎn)生NO的影響。
圖1.10HyPE吸入對OVA致敏的哮喘大鼠的氣道中結(jié)構(gòu)改變(氣道重塑)的影響。
圖1.11HyPE對哮喘大鼠氣道重塑的影響；組織學(xué)形態(tài)測定法。
圖1.12HyPE吸入對由從OVA致敏的哮喘大鼠收集的巨噬細(xì)胞產(chǎn)生TNFα的影響。
圖1.13在攻擊前，HyPE吸入對OVA誘導(dǎo)的支氣管收縮的改善。
圖1.14在攻擊后，HyPE吸入對OVA誘導(dǎo)的支氣管收縮的改善。
圖2.1CMPE保護(hù)BGM細(xì)胞免于過氧化氫(由葡萄糖氧化酶＝GO產(chǎn)生)和外源性磷脂酶A2(PLA2)的組合作用誘導(dǎo)的膜溶解。
圖2.2CMPE保護(hù)BGM細(xì)胞免于過氧化氫(由GO產(chǎn)生)誘導(dǎo)的糖胺聚糖降解。
圖2.3HyPE保護(hù)LDL免于銅誘導(dǎo)的氧化。
圖3.1不同脂質(zhì)結(jié)合物對LPS誘導(dǎo)的IL-8生成的影響。
圖3.2HyPE對LPS誘導(dǎo)的趨化因子生成的影響。
圖3.3HyPE對LTA誘導(dǎo)的IL-8生成的影響。
圖3.4HyPE對LPS誘導(dǎo)的ICAM-1和E-選擇蛋白表達(dá)的影響。
圖3.5HyPE對LMVEC中LPS誘導(dǎo)的NF-kB激活的影響。
發(fā)明詳述 本發(fā)明提供了顯示細(xì)胞保護(hù)的藥理學(xué)活性的寬范圍組合的脂質(zhì)結(jié)合物。這些化合物可以減輕哮喘中的氣道阻塞、保護(hù)胃腸疾病中的粘膜組織、抑制免疫應(yīng)答、減輕皮膚過敏性反應(yīng)、抑制與脈管損傷和免疫應(yīng)答有關(guān)的細(xì)胞增殖、抑制與脈管和中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病有關(guān)的細(xì)胞遷移、減弱對組織蛋白和細(xì)胞膜的氧化性損傷、阻礙病毒蔓延、減少組織破壞的酶活性和減少趨化因子和細(xì)胞因子的細(xì)胞內(nèi)水平。因此，這些化合物可用于治療多種疾病狀況，包括哮喘、鼻炎、變應(yīng)性鼻炎、慢性阻塞性肺疾病、阻塞性呼吸道疾病、結(jié)腸炎、克隆病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷、多發(fā)性硬化癥、接觸性皮炎、銀屑病、心血管疾病、侵入性醫(yī)學(xué)操作(invasivemedical procedures)、侵入性細(xì)胞增殖性障礙、抗化氧劑治療、溶血性綜合征、敗血癥、急性呼吸窘迫綜合征、組織移植排斥綜合征、自身免疫性疾病、病毒感染和過敏性結(jié)膜炎。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供通式(A)的結(jié)構(gòu)表示的化合物用于制備治療哮喘的組合物的用途
其中 L為脂質(zhì)或磷脂； Z或者不存在，或者為乙醇胺、絲氨酸、肌醇、膽堿或甘油； Y或者不存在，或者為長度在2至30個原子范圍內(nèi)的間隔基； X為生理學(xué)可接受的單體、二聚物、低聚物或聚合物；且 n為從1至1000的數(shù)。
在另一實施方案中，本發(fā)明提供通式(A)的結(jié)構(gòu)表示的化合物用于制備預(yù)防哮喘的組合物的用途
其中 L為脂質(zhì)或磷脂； Z或者不存在，或者為乙醇胺、絲氨酸、肌醇、膽堿或甘油； Y或者不存在，或者為長度在2至30個原子范圍內(nèi)的間隔基； X為生理學(xué)可接受的單體、二聚物、低聚物或聚合物；且 n為從1至1000的數(shù)。
在另一實施方案中，本發(fā)明提供通式(A)的結(jié)構(gòu)表示的化合物用于制備治療變應(yīng)性鼻炎的組合物的用途
其中 L為脂質(zhì)或磷脂； Z或者不存在，或者為乙醇胺、絲氨酸、肌醇、膽堿或甘油； Y或者不存在，或者為長度在2至30個原子范圍內(nèi)的間隔基； X為生理學(xué)可接受的單體、二聚物、低聚物或聚合物；且 n為從1至1000的數(shù)。
在另一實施方案中，本發(fā)明提供通式(A)的結(jié)構(gòu)表示的化合物用于制備預(yù)防變應(yīng)性鼻炎的組合物的用途
其中 L為脂質(zhì)或磷脂； Z或者不存在，或者為乙醇胺、絲氨酸、肌醇、膽堿或甘油； Y或者不存在，或者為長度在2至30個原子范圍內(nèi)的間隔基； X為生理學(xué)可接受的單體、二聚物、低聚物或聚合物；且 n為從1至1000的數(shù)。
在另一實施方案中，本發(fā)明提供通式(A)的結(jié)構(gòu)表示的化合物用于制備治療慢性阻塞性肺疾病的組合物的用途
其中 L為脂質(zhì)或磷脂； Z或者不存在，或者為乙醇胺、絲氨酸、肌醇、膽堿或甘油； Y或者不存在，或者為長度在2至30個原子范圍內(nèi)的間隔基； X為生理學(xué)可接受的單體、二聚物、低聚物或聚合物；且 n為從1至1000的數(shù)。
在另一實施方案中，本發(fā)明提供通式(A)的結(jié)構(gòu)表示的化合物用于制備預(yù)防慢性阻塞性肺疾病的組合物的用途
其中 L為脂質(zhì)或磷脂； Z或者不存在，或者為乙醇胺、絲氨酸、肌醇、膽堿或甘油； Y或者不存在，或者為長度在2至30個原子范圍內(nèi)的間隔基； X為生理學(xué)可接受的單體、二聚物、低聚物或聚合物；且 n為從1至1000的數(shù)。
在另一實施方案中，本發(fā)明提供通式(A)的結(jié)構(gòu)表示的化合物用于制備治療患有阻塞性呼吸道疾病的個體的組合物的用途
其中 L為脂質(zhì)或磷脂； Z或者不存在，或者為乙醇胺、絲氨酸、肌醇、膽堿或甘油； Y或者不存在，或者為長度在2至30個原子范圍內(nèi)的間隔基； X為生理學(xué)可接受的單體、二聚物、低聚物或聚合物；且 n為從1至1000的數(shù)。
在另一實施方案中，本發(fā)明提供通式(A)的結(jié)構(gòu)表示的化合物用于制備預(yù)防阻塞性呼吸道疾病的組合物的用途
其中 L為脂質(zhì)或磷脂； Z或者不存在，或者為乙醇胺、絲氨酸、肌醇、膽堿或甘油； Y或者不存在，或者為長度在2至30個原子范圍內(nèi)的間隔基； X為生理學(xué)可接受的單體、二聚物、低聚物或聚合物；且 n為從1至1000的數(shù)。
在一個實施方案中，所述阻塞性呼吸道疾病為哮喘。在另一實施方案中，所述阻塞性呼吸道疾病為鼻炎。在另一實施方案中，所述阻塞性呼吸道疾病為變應(yīng)性鼻炎。在另一實施方案中，所述阻塞性呼吸道疾病為慢性阻塞性肺障礙。在另一實施方案中，所述阻塞性呼吸道疾病為鼻竇炎。
在一個實施方案中，通式(A)中的X為多糖。在一個實施方案中，所述多糖為羧甲基纖維素，而在另一實施方案中，所述多糖為糖胺聚糖。在一個實施方案中，所述糖胺聚糖為透明質(zhì)酸，而在另一實施方案中，所述糖胺聚糖為肝素。在一個實施方案中，通式(A)中的L為磷脂酰乙醇胺，其在一個實施方案中為二棕櫚酰磷脂酰乙醇胺。
在一個實施方案中，“治療”或“預(yù)防”指延遲癥狀的發(fā)作、降低癥狀的嚴(yán)重性、降低急性發(fā)作的嚴(yán)重性、減少癥狀數(shù)目、減少疾病相關(guān)癥狀的發(fā)生率、減少癥狀的潛伏期、改善癥狀、減少繼發(fā)癥狀、減少繼發(fā)感染、延長患者存活、預(yù)防疾病復(fù)發(fā)、減少復(fù)發(fā)發(fā)作的次數(shù)或頻率、增加癥狀發(fā)作間的潛伏期、延長時間以緩慢發(fā)展、促進(jìn)癥狀緩解、誘導(dǎo)癥狀緩解、增進(jìn)癥狀緩解、加速恢復(fù)或增加另一種治療的功效或降低對其的抗性。
在一個實施方案中，癥狀為原發(fā)性的，而在另一實施方案中，癥狀為繼發(fā)性的。在一個實施方案中，“原發(fā)性”指用病原體感染的直接結(jié)果的癥狀，而在一個實施方案中，“繼發(fā)性”指源自原發(fā)性原因的癥狀或其結(jié)果。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供治療患有阻塞性呼吸道疾病的個體的方法，其包括向個體給藥有效治療患有阻塞性呼吸道疾病的個體的量的包含結(jié)合至生理學(xué)可接受的單體、二聚物、低聚物或聚合物的脂質(zhì)或磷脂部分的化合物和/或其藥學(xué)可接受的鹽或其藥用產(chǎn)品的步驟。在另一實施方案中，本發(fā)明提供治療患有阻塞性呼吸道疾病的個體的方法，其包括向個體給藥有效治療患有阻塞性呼吸道疾病的個體的量的根據(jù)本發(fā)明的任一化合物的步驟。在另一實施方案中，所述阻塞性呼吸道疾病為哮喘。
在本發(fā)明的一個實施方案中，所述生理學(xué)可接受的單體或者為水楊酸鹽、水楊酸、阿司匹林、單糖、乳糖酸、麥芽糖、氨基酸、甘氨酸、羧酸、乙酸、丁酸、二羧酸、戊二酸、丁二酸、脂肪酸、十二烷酸、雙十二烷酸、膽汁酸、膽酸、膽甾醇半琥珀酸酯(cholesterylhemmisuccinate)；或者其中所述生理學(xué)可接受的二聚物或低聚物為二肽、二糖、三糖、低聚肽或肝素的二糖或三糖單體單元、硫酸乙酰肝素、角蛋白、硫酸角質(zhì)素、軟骨素、硫酸軟骨素、皮膚素(dermatin)、硫酸皮膚素、葡聚糖或透明質(zhì)酸；或者其中所述生理學(xué)可接受的聚合物為糖胺聚糖、聚明膠肽(“hemaccell”)、藻酸鹽、羥乙基淀粉(淀粉羥乙基酶)、聚乙二醇、聚羧酸酯化的聚乙二醇、硫酸軟骨素、角蛋白、硫酸角蛋白、硫酸乙酰肝素、皮膚素、硫酸皮膚素、羧甲基纖維素、肝素、葡聚糖或透明質(zhì)酸。在另一實施方案中，所述生理學(xué)可接受的聚合物為硫酸軟骨素。在另一實施方案中，所述硫酸軟骨素為軟骨素-6-硫酸酯、軟骨素-4-硫酸酯或其衍生物。在另一實施方案中，所述生理學(xué)可接受的聚合物為透明質(zhì)酸。
在本發(fā)明的一個實施方案中，所述脂質(zhì)或磷脂部分為磷脂酸、酰基甘油、單酰甘油、二酰甘油、三酰甘油、鞘氨醇、鞘磷脂、軟骨素-4-硫酸鹽、軟骨素-6-硫酸鹽、神經(jīng)酰胺、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰膽堿、磷脂酰肌醇或磷脂酰甘油或其衍生物的醚或者烷基磷脂，所述生理學(xué)可接受的單體部分或聚合物部分為阿司匹林、乳糖酸、麥芽糖、戊二酸、聚乙二醇、羧甲基纖維素、肝素、葡聚糖、hemacell、淀粉羥乙基酶或透明質(zhì)酸。在另一實施方案中，所述磷脂部分為磷脂酰乙醇胺。
在一個實施方案中，阻塞性呼吸道疾病為肺中的腔道疾病，以呼吸困難、呼吸急促或氣道阻塞的聽診征兆或放射學(xué)征兆為標(biāo)志。阻塞性呼吸道疾病包括哮喘、急性肺部感染、急性呼吸窘迫綜合征、慢性阻塞性肺疾病、鼻炎和變應(yīng)性鼻炎。在一個實施方案中，病理生理學(xué)歸因于由于氣道內(nèi)腔平滑肌收縮和氣道內(nèi)腔內(nèi)及周圍的浸潤蓄積引起的氣流阻塞。
在一個實施方案中，哮喘是支氣管可能狹窄、使得呼吸困難的疾病過程。在一個實施方案中，癥狀包括喘鳴、呼吸困難(特別是呼氣)、胸廓緊縮(tightness)或其組合。在一個實施方案中，可加重哮喘的因素包括溫度或濕度的快速變化、變態(tài)反應(yīng)、上呼吸道感染、鍛煉、應(yīng)激、吸煙(香煙)或其組合。
在一個實施方案中，鼻炎包括鼻粘膜的炎癥。在一個實施方案中，變應(yīng)性鼻炎為鼻道對過敏性刺激的炎癥性應(yīng)答。在一個實施方案中，癥狀包括鼻腔充血、打噴嚏、流鼻涕、鼻癢或其組合。
在一個實施方案中，慢性阻塞性肺疾病為最通常由吸煙引起的進(jìn)行性疾病過程。在一個實施方案中，慢性阻塞性肺疾病包括呼吸困難、喘鳴、咳嗽(其可以是久咳)或其組合。在一個實施方案中，慢性阻塞性肺疾病可導(dǎo)致健康并發(fā)癥，其在一個實施方案中可包括支氣管炎、肺炎、肺癌或其組合。
結(jié)腸炎為胃腸內(nèi)腔的慢性疾病，其標(biāo)志為腹部不適、腹瀉，以及當(dāng)放射性或組織學(xué)診斷時，粘膜損傷的特征性征兆包括上皮剝脫?？寺〔榈湫偷嘏c小腸感染相關(guān)的病癥，但是其可涉及胃腸道的任何部位。
多發(fā)性硬化癥為白質(zhì)疾病，以運動弱化或感覺障礙或兩者為標(biāo)志，通常由脊髓液分析或磁共振成象診斷。視覺障礙包括失明也是常見的。在疾病活動區(qū)域中，血腦屏障受損。
皮膚過敏性反應(yīng)，或稱為接觸性皮炎，其標(biāo)志為組織刺激的外部征兆比如局部發(fā)紅、腫脹和搔癢癥。事實上任何物質(zhì)都可產(chǎn)生該病癥，其為皮膚科醫(yī)生診斷的最常見的癥狀之一。
銀屑病也是最常見的皮膚病之一，侵襲百分之1至2的人群。涉及的最常見的區(qū)域為肘、膝、股溝(gluteal cleft)和頭皮。在銀屑病的活性損傷中，上皮細(xì)胞復(fù)制速率加快。長期局部使用糖皮質(zhì)激素通常伴隨效力喪失。
心血管疾病指血管內(nèi)腔狹窄障礙以及導(dǎo)致它們供血的靶器官的缺血性綜合征，所述靶器官比如心臟、腎和腦。局部缺血或減少血液供給由血管狹窄引起。心血管疾病的征兆和癥狀包括心絞痛、虛弱、呼吸困難、短暫性缺血發(fā)作、中風(fēng)和腎機(jī)能不全。診斷是基于臨床基礎(chǔ)(clinicalgrounds)和輔助(ancilliary)診斷試驗，比如血試驗、心電圖、回波描記術(shù)和血管造影術(shù)。動脈粥樣硬化是心血管疾病的一種常見要素，其中血管內(nèi)腔狹窄歸因于由反應(yīng)性、遷移和增殖細(xì)胞以及來自血脂、膽固醇和脂蛋白的局部結(jié)合形成的疤痕樣的斑塊。在這方面中特別重要的是低密度脂蛋白(LDL)的蓄積，當(dāng)用氧化破壞時其可被加速。斑塊被認(rèn)為是急性和慢性狹窄的損傷的位置，其中組織缺血的危險提高了。
血管的狹窄損傷或收縮損傷不僅發(fā)生在動脈粥樣硬化中，而且也發(fā)生在其他的全身性心血管病癥中。在這些中有高動脈壓、血管炎，包括與器官移植有關(guān)的血管炎，以及凝固障礙。這些病癥中的許多，特別是高血壓、動脈粥樣硬化和血管炎可在同一患者中相伴發(fā)生。
再灌注損傷和局部缺血/再灌注損傷指組織損傷和血流恢復(fù)至之前缺血性組織后引發(fā)的壞死。這一現(xiàn)象被認(rèn)為是缺血性和缺血性后類型的損傷，特別是在大腦和心臟組織。一種在再灌注中占優(yōu)勢的病理生理學(xué)機(jī)理為活性氧種類的損傷作用，或者稱為氧化損傷或游離自由基損傷。一氧化氮及其自由基也參與所述病理生理學(xué)。這些毒性化學(xué)種類的產(chǎn)生歸于其在損傷部位的局部積聚、粘附和白血球遷移。
侵入性醫(yī)學(xué)操作，比如動脈或靜脈的導(dǎo)管插入術(shù)或開放的外科手術(shù)通常與由于血管損傷和再灌注損傷的組織缺血有關(guān)，這兩者都可出現(xiàn)在侵入性過程中。因此，血管效能的維持和預(yù)防再灌注損傷為醫(yī)學(xué)科學(xué)廣泛調(diào)查研究的目標(biāo)。進(jìn)行這種過程用于診斷和治療的目的，并且通常規(guī)定輔助的藥物用于預(yù)防血管損傷或再狹窄的并發(fā)癥。這些損傷的形成包括許多參加者，其包括血凝成份、血細(xì)胞和血管內(nèi)腔壁的結(jié)構(gòu)成分和細(xì)胞。例如，出現(xiàn)在成功的氣囊血管成形術(shù)后動脈再狹窄通常是由于在由氣囊血管成形術(shù)刺激的區(qū)域中平滑肌細(xì)胞的生長(增殖)導(dǎo)致動脈內(nèi)徑變窄。這些新的狹窄性損傷可包括在遷移和局部增殖過程中其他類型的細(xì)胞在損傷部位的積聚，所述細(xì)胞包括白細(xì)胞。這兩種事件(細(xì)胞遷移和增殖)也幾乎肯定是由于大量不同的細(xì)胞因子協(xié)調(diào)相互作用引起，所述細(xì)胞因子可能是由在最初組織損傷部位初期積聚的巨噬細(xì)胞釋放的。因此，白細(xì)胞有助于狹窄損傷形成，其經(jīng)由遷移、局部增殖、穿過內(nèi)皮屏障、積聚富含膽固醇脂蛋白、轉(zhuǎn)化至泡沫細(xì)胞和分泌細(xì)胞因子形成。然而，這種細(xì)胞增殖和脈管內(nèi)腔的狹窄并不受限制或局限于冠狀動脈或腦循環(huán)。其也可以出現(xiàn)于手術(shù)后在例如外周性血管系統(tǒng)中引起的再狹窄中。
在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語心血管疾病指在動脈粥樣硬化、血管炎、侵入性過程、特別是動脈或靜脈的導(dǎo)管插入術(shù)和與其相關(guān)的缺血性綜合征期間血管內(nèi)腔狹窄增加。
組織的移植、移植物和器官通常并發(fā)有宿主排斥移植物(host-versus-graft)和移植物排斥宿主疾病(graft-versus-host-disease)的現(xiàn)象，這兩者都可在移植物的接受者中急性或慢性出現(xiàn)。移植物源可以是同種異體的(來自相同的物種)或異種的(來自另一個種類)，無論并發(fā)癥是由于誘導(dǎo)的活動過度的免疫應(yīng)答還是由于通過另一種機(jī)理，血管炎通常仍然是組織移植方法遇到的并發(fā)癥。而且，由于再灌注損傷的脈管損傷被認(rèn)為是組織和器官移植的外科手術(shù)后疾病的主要原因。
自身免疫疾病是其中個體的臨床狀況改變歸因于異常細(xì)胞免疫應(yīng)答和/或體液免疫應(yīng)答的病癥。在美國最常見的自身免疫疾病為青少年糖尿病、Hashimoto′s和Grave′s thryroiditis、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、克隆病和潰瘍性結(jié)腸炎、慢性活動性肝炎、vitaligo、腎小球腎炎、眼色素層炎、多發(fā)性硬化癥、硬皮病、溶血性貧血、特發(fā)性血小板減少性紫癜、重癥肌無力、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和天皰瘡。
在美國，高增殖性細(xì)胞障礙，比如癌細(xì)胞在原發(fā)性器官部位或在蔓延(轉(zhuǎn)移)的其他位置增加，為死亡的最主要原因之一。癌癥通常高度抗所有形式的治療，所述治療包括用有效的抗增殖藥物療法和放射療法。逐漸地，人們認(rèn)識到醫(yī)學(xué)組合體(medical community)的重要作用，其通過與原發(fā)性或轉(zhuǎn)移性形式的疾病相關(guān)的脈管系統(tǒng)起作用。與任一細(xì)胞群類似，癌細(xì)胞依靠可靠的血液供給，實際上，已知癌細(xì)胞通過產(chǎn)生(elaboration)生長因子來促進(jìn)新血管化進(jìn)程而形成新血管，從而，供給所述癌生長，所述生長因子作用于內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞。
轉(zhuǎn)移，癌細(xì)胞蔓延至異位部位，通常是一種脈管系統(tǒng)相關(guān)的過程，也通常被稱為血源播散。通過血管壁施加的生理障礙，通常對通過的細(xì)胞有高度選擇性，所述血管壁包含成分比如內(nèi)皮細(xì)胞和基底膜物質(zhì)。然而，轉(zhuǎn)移性細(xì)胞利用各種機(jī)理取消了這一屏障，其中的某些已經(jīng)在科學(xué)文獻(xiàn)中建立。例如，這些異常細(xì)胞產(chǎn)生水解酶，比如膠原酶、肝素酶和透明質(zhì)酸酶，所述酶可降解脈管屏障的細(xì)胞外基質(zhì)和相關(guān)組分。因此，在轉(zhuǎn)移性過程中的關(guān)鍵因素為癌細(xì)胞的如下能力侵入穿過或滲透過血管內(nèi)腔壁，從而在穿過循環(huán)后到達(dá)侵入的新組織部位。癌細(xì)胞也產(chǎn)生信使化學(xué)物質(zhì)，稱之為細(xì)胞因子和趨化因子，其能從許多方面啟動所述轉(zhuǎn)移性過程，包括血管生成。
細(xì)胞因子和趨化因子的細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生在健康中起重要的調(diào)節(jié)功能；然而，當(dāng)觸發(fā)對應(yīng)激或疾病的過度應(yīng)答時，這些化合物可過量出現(xiàn)，且破壞組織，從而推動疾病狀況朝著進(jìn)一步地惡化。細(xì)胞因子的過量生成涉及大量疾病，比如敗血癥、氣道和肺損傷、腎衰竭、移植排異反應(yīng)、皮膚損傷、腸內(nèi)損傷、癌癥發(fā)展和轉(zhuǎn)移、中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙、陰道細(xì)菌感染等。存在這種情況的兩個實例為全身感染，特別是當(dāng)由于血液載有細(xì)菌(敗血病)時和在被稱為急性(或成年人)呼吸窘迫綜合征(ARDS)的肺部病癥中。在ARDS中，肺部區(qū)域充滿流體，阻止了氣體交換，產(chǎn)生呼吸衰竭。盡管存在血小板凝聚，主要的責(zé)任者似乎是粘附在內(nèi)皮表面和經(jīng)受呼吸爆發(fā)以施加氧化損傷和釋放趨化因子的單核吞噬細(xì)胞和白細(xì)胞，所述趨化因子比如Groα、ENA-78、CX3X和MCP-1，以及白細(xì)胞三烯、血栓烷和前列腺素。單核細(xì)胞吞噬細(xì)胞，在肺泡中的大多數(shù)巨噬細(xì)胞和排列在脈管系統(tǒng)的那些，也釋放氧化劑、介質(zhì)和一系列可降解的酶，這些物質(zhì)直接破壞內(nèi)皮細(xì)胞，并且引起白細(xì)胞釋放其溶酶體酶。死亡率高于50％。ARDS的最常見病因為感染、誤吸、吸煙和吸入毒素，以及肺外全身性過程，所述過程包括細(xì)菌性敗血病。敗血癥綜合征和休克是由血液中各種微生物產(chǎn)物的相互作用觸發(fā)的，所述產(chǎn)物特別是具有宿主介質(zhì)系統(tǒng)的革蘭氏陰性內(nèi)毒素。僅在美國，其發(fā)病率估計每年高達(dá)500,000病例，認(rèn)為該數(shù)字上升的原因是抗生素耐藥性微生物的普遍化。多種宿主介質(zhì)與敗血病和敗血癥性休克(在本文中一起稱為如敗血癥)的發(fā)病有關(guān)，所述介質(zhì)包括由刺激性細(xì)胞釋放的因子和來自白細(xì)胞的氧化劑和花生四烯酸的代謝產(chǎn)物等，所述來自刺激性細(xì)胞的因子特別是細(xì)胞因子、腫瘤壞死因子-α(TNF)、Groα、ENA-78、CX3X和MCP-1、NFκβ轉(zhuǎn)錄因子、溶酶體酶。
紅細(xì)胞溶胞或溶血可能是一種遺傳性或獲得性障礙，會引起貧血、缺鐵癥或黃疸。其中，獲得性綜合征為膜異常的，其應(yīng)歸于毒蛇咬傷或傳染劑的直接毒素影響，所述傳染劑包括病毒、細(xì)菌和寄生的病因，特別是瘧疾；對通過攝取或疾病的氧化物質(zhì)的暴露；或作為異常血管內(nèi)機(jī)械性創(chuàng)傷的結(jié)果。這一后述的病癥，稱為微血管病的溶血，被認(rèn)為與由血液穿過假體性植入物比如心瓣膜產(chǎn)生的溶血機(jī)理有關(guān)。遺傳性紅細(xì)胞膜的脆性通常因小體內(nèi)的酶和結(jié)構(gòu)缺陷，比如葡糖6-磷酸酶不足、鐮狀細(xì)胞貧血和地中海貧血(thalessemia)出現(xiàn)。紅細(xì)胞溶胞是一種血液制品貯存期限的限制因素，特別是當(dāng)經(jīng)受游離基形成的光動力殺狂犬病毒素治療比如γ照射時。
獲得性免疫缺陷綜合征被認(rèn)為是一種迅速增長的全球流行病，一種傳播途徑是通過受污染的血液制品傳播。該疾病的傳播和發(fā)展取決于人免疫缺陷病毒的傳染活性。目前的療法主要局限于給藥反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、費用高和低患者耐受性的藥物。
氧化損傷指過氧化作用和在身體組織上產(chǎn)生的自由基的影響。在某種程度上，產(chǎn)生過氧化物是正常的生理過程，屬于例如免疫防御作用。然而，在應(yīng)激和疾病狀況中，或者在時間的自然過程中，如在生理學(xué)感覺中，向組織結(jié)構(gòu)中累積加入這些非穩(wěn)定的化學(xué)品部分，包括膜組分和血液蛋白質(zhì)，會導(dǎo)致不可逆類型的損傷。起抗氧化劑作用的藥劑可以保護(hù)免于氧化損傷。這些保護(hù)作用已經(jīng)是大量科技出版物的主題。
細(xì)胞內(nèi)寄生菌是一種最流行形式的性傳播疾病，且通常是用常規(guī)抗生素療法難于處理的。衣原體種類的陰道感染為一種突出的實例。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供用于治療疾病的方法，其基于給藥通過其極性頭基團(tuán)共價結(jié)合至生理學(xué)可接受的化學(xué)部分的脂質(zhì)，所述化學(xué)部分可以是高分子量或低分子量的。
在一個實施方案中，本發(fā)明的脂質(zhì)化合物(脂質(zhì)結(jié)合物)由以下通式描述 [磷脂酰乙醇胺-Y]n-X [磷脂酰絲氨酸-Y]n-X [磷脂酰膽堿-Y]n-X [磷脂酰肌醇-Y]n-X [磷脂酰甘油-Y]n-X [磷脂酸-Y]n-X [溶血磷脂-Y]n-X [二酰基甘油-Y]n-X [單酰甘油-Y]n-X [鞘磷脂-Y]n-X [鞘氨醇-Y]n-X [神經(jīng)酰胺-Y]n-X 其中 Y或者不存在，或者為長度在2至30個原子范圍內(nèi)的間隔基；且 X為生理學(xué)可接受的單體、二聚物、低聚物或聚合物；且 n為結(jié)合至X的脂質(zhì)分子數(shù)目，其為從1至1000的數(shù)。
在本發(fā)明的一個實施方案中，n為從1至1000的數(shù)。在另一實施方案中，n為從1至500的數(shù)。在另一實施方案中，n為從1至100的數(shù)。在另一實施方案中，n為從100至300的數(shù)。在另一實施方案中，n為從300至500的數(shù)。在另一實施方案中，n為從500至800的數(shù)。
在一個實施方案中，現(xiàn)在公開本發(fā)明的脂質(zhì)化合物(在本文中稱為脂質(zhì)結(jié)合物)除了具有抑制細(xì)胞外形式的酶磷脂酶A2的能力外，還具有多種和有效的藥理學(xué)效果的組合。在本文中，一類包含共價結(jié)合至生理學(xué)可接受的單體或聚合物的磷脂酰乙醇胺的化合物被稱為PE結(jié)合物。基于如下所述的用于脂質(zhì)結(jié)合物和這些化合物共有的結(jié)構(gòu)類似物的生物學(xué)試驗，作為磷脂部分的其中應(yīng)用磷脂酰絲氨酸、磷脂酰膽堿、磷脂酰肌醇、磷脂酸或磷脂酰甘油替代磷脂酰乙醇胺的相關(guān)的衍生物提供等量的治療結(jié)果。與本發(fā)明有關(guān)的其他脂質(zhì)結(jié)合物為下述脂質(zhì)結(jié)合物其中在甘油主鏈的C1或C2位的脂質(zhì)部分中至少一個脂肪酸基被以醚或烷基鍵而不是酯鍵連接的長鏈烷基取代。
如在本文中用于脂質(zhì)結(jié)合物提供的結(jié)構(gòu)式所定義的，這些化合物可包含以1比1000的比例結(jié)合至單個生理學(xué)可接受的聚合物分子的脂質(zhì)部分。
在多種疾病的動物和細(xì)胞模型中給藥脂質(zhì)結(jié)合物引起顯著的和出乎意外的細(xì)胞保護(hù)效果，其可用于治療疾病。它們能穩(wěn)定生物膜；抑制細(xì)胞增殖；抑制自由基產(chǎn)生；抑制一氧化氮產(chǎn)生；減少穿過生物屏障的細(xì)胞遷移；影響趨化因子水平，所述趨化因子包括MCP-1、ENA-78、Groα和CX3C；影響基因轉(zhuǎn)錄和改善MHC抗原的表達(dá)；直接結(jié)合細(xì)胞膜和改變細(xì)胞表面的釋放水性結(jié)構(gòu)；抑制氧化的脂蛋白的攝取；預(yù)防氣道平滑肌收縮；抑制神經(jīng)遞質(zhì)的釋放；減少腫瘤壞死因子-α(TNF-α)的表達(dá)；改善轉(zhuǎn)錄因子比如asNFκβ的表達(dá)；抑制細(xì)胞外降解的酶，其除了包括PLA2的那些外，還包括膠原酶、肝素酶、透明質(zhì)酸酶；和抑制白細(xì)胞的病毒感染。因此，所述脂質(zhì)結(jié)合物給患有下述一種疾病的生物體提供廣泛的細(xì)胞保護(hù)效果，在所述疾病中一種或多種組織損傷的主要病理生理學(xué)機(jī)理必然伴有引起膜脆性的氧化損傷；引起在血管組織、血管生成和良性或惡性癌癥疾病或銀屑病中狹窄斑塊形成的細(xì)胞高增殖性行為；與中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)損傷、敗血癥、ARDS或免疫性疾病相關(guān)的趨化因子和細(xì)胞因子；引起CNS損傷的、CVS疾病或溶血的細(xì)胞膜損傷；引起動脈粥樣硬化或者再灌注損傷的血蛋白質(zhì)和細(xì)胞膜的過氧化作用；引起CNS損傷、再灌注損傷和敗血癥性休克的過量一氧化氮產(chǎn)生；與主要的組織相容性抗原(MHC)的相互關(guān)系，所述抗原與自身免疫疾病和同種免疫綜合征比如移植排異反應(yīng)相關(guān)。
在本發(fā)明的一個實施方案中，所述脂質(zhì)或脂質(zhì)結(jié)合物的有用的藥理學(xué)性質(zhì)可以用于臨床用途，且在本文中公開作為用于治療疾病的方法。這些方法的生物學(xué)基礎(chǔ)可以通過如如下所述的疾病的標(biāo)準(zhǔn)細(xì)胞和動物模型來容易地制備。
盡管在本文中描述的所述脂質(zhì)結(jié)合物的藥理學(xué)活性可能部分是因為脂質(zhì)部分的性質(zhì)，但觀察到所述脂質(zhì)結(jié)合物的多種和不同組合的藥理學(xué)性質(zhì)形成以一個化學(xué)個體產(chǎn)生基本上如同幾種不同的藥物的作用的化合物結(jié)構(gòu)的能力。因此，例如，可能出現(xiàn)在結(jié)腸炎或克隆病中的體內(nèi)粘膜損傷可通過免疫抑制、抗炎癥、抗氧化、產(chǎn)生一氧化氮或膜穩(wěn)定的任一種或所有的藥學(xué)活性來減弱。保護(hù)血管免于可能出現(xiàn)在動脈粥樣硬化中的periluminal破壞可能必然伴有來自抗增殖、抗趨化因子、抗氧化、抗遷移效果的活性。治療哮喘、變應(yīng)性鼻炎、慢性阻塞性肺疾病或阻塞性呼吸道疾病可包括所述脂質(zhì)結(jié)合物抑制一氧化氮、抗趨化因子、抗增殖或膜穩(wěn)定效果的任一種或多種活性。
血管組織的增殖為鞏膜斑塊的動脈粥樣化形成以及原發(fā)性和轉(zhuǎn)移癌損傷生長特征的一個成分。生物膜的穩(wěn)定作用可預(yù)防溶血以及腸粘膜損傷。趨化因子水平的減弱可改善ARDS以及起抗動脈粥樣化形成的作用?？寡趸钚员Ｗo(hù)作用可保護(hù)免于再灌注損傷和局部缺血/再灌注損傷以及CNS損傷、動脈粥樣硬化和溶血。根據(jù)下述說明，本發(fā)明的這些及其他優(yōu)點對本領(lǐng)域技術(shù)人員將會是顯而易見的。
與利用幾種不同的各自具有單獨活性的藥劑相比，利用單個具有有效的抗氧化、膜穩(wěn)定、抗增殖、抗趨化因子、抗遷移和抗炎活性的單個化學(xué)個體提供增加的細(xì)胞保護(hù)作用。利用具有高于不同藥劑的組合或多個的多種活性的單個藥劑提供活性分子的統(tǒng)一遞送，從而簡化藥物代謝、毒性和遞送的問題。本發(fā)明的化合物也顯示出僅僅在組合分子中，而不在單個組分中出現(xiàn)的性質(zhì)。
在一個實施方案中，本發(fā)明的化合物可用于暫時性病癥(temporaryconditions)的急性治療，或可以長期給藥，特別是在漸進(jìn)性、復(fù)發(fā)性或變性疾病的情況下。在本發(fā)明的一個實施方案中，化合物的濃度將取決于各種因素，包括受治療病癥的性質(zhì)、患者的狀況、給藥途徑和組合物的個體耐受性。
在另一實施方案中，本發(fā)明提供以前未公開或未知的具有藥理學(xué)活性的低分子量脂質(zhì)結(jié)合物，其具有通式 [磷脂酰乙醇胺-Y]n-X [磷脂酰絲氨酸-Y]n-X [磷脂酰膽堿-Y]n-X [磷脂酰肌醇-Y]n-X [磷脂酰甘油-Y]n-X [磷脂酸-Y]n-X [溶血磷脂-Y]n-X [二酰甘油-Y]n-X [單酰甘油-Y]n-X [鞘磷脂-Y]n-X [鞘氨醇-Y]n-X [神經(jīng)酰胺-Y]n-X 其中 Y或者不存在，或者為長度在2至30個原子范圍內(nèi)的間隔基；且 X為水楊酸鹽、水楊酸、阿司匹林、單糖、乳糖酸、麥芽糖、氨基酸、甘氨酸、羧酸、乙酸、丁酸、二羧酸、戊二酸、丁二酸、脂肪酸、十二烷酸、雙十二烷酸、膽汁酸、膽酸、膽甾醇半琥珀酸酯、二肽、二糖、三糖、低聚糖、低聚肽或肝素的二糖或三糖單體單元、硫酸乙酰肝素、角蛋白、硫酸角質(zhì)素、軟骨素、軟骨素-6-硫酸酯、軟骨素-4-硫酸酯、皮膚素、硫酸皮膚素、葡聚糖或透明質(zhì)酸、糖胺聚糖、聚明膠肽(‘海脈素’)、藻酸鹽、羥乙基淀粉(淀粉羥乙基酶)、聚乙二醇、聚羧酸酯化的聚乙二醇、軟骨素-6-硫酸酯、軟骨素-4-硫酸酯、角蛋白、硫酸角蛋白、硫酸乙酰肝素、皮膚素、硫酸皮膚素、羧甲基纖維素、肝素、葡聚糖或透明質(zhì)酸；且n為結(jié)合至X的脂質(zhì)分子數(shù)目，其為從1至1000的數(shù)。
在本發(fā)明的一個實施方案中，n為從1至1000的數(shù)。在另一實施方案中，n為從1至500的數(shù)。在另一實施方案中，n為從1至100的數(shù)。在另一實施方案中，n為從100至300的數(shù)。在另一實施方案中，n為從300至500的數(shù)。在另一實施方案中，n為從500至800的數(shù)。
在本發(fā)明的另一實施方案中，這些具有寬范圍藥理學(xué)活性和作為治療疾病給藥的藥劑的脂質(zhì)結(jié)合物衍生物被認(rèn)為是類似于包含高分子量聚合物的脂質(zhì)結(jié)合物。與本發(fā)明有關(guān)的其他脂質(zhì)結(jié)合物衍生物為下述甘油酯部分其中在甘油主鏈的C1和C2位的兩個長鏈烷基中的至少一個以醚鍵或烷基鍵而不是酯鍵連接。
本發(fā)明進(jìn)一步在下述治療性脂質(zhì)結(jié)合物化合物、其化學(xué)制備、其抗病活性及作為藥物組合物在疾病治療中的使用方法的實施例中得到闡述。
化合物 在根據(jù)本發(fā)明的實施方案的方法中，向個體給藥的脂質(zhì)結(jié)合物包括至少一種低分子量或者高分子量的通過極性頭基團(tuán)的原子共價結(jié)合至單體或聚合部分(在本文中稱為結(jié)合部分)的脂質(zhì)部分。當(dāng)需要時，可使用任選的橋接部分將所述脂質(zhì)結(jié)合物部分連接到所述單體或聚合部分。結(jié)合部分可以是低分子量的羧酸、二羧酸、脂肪酸、二羧基脂肪酸、乙酰水楊酸、膽酸、膽甾醇半琥珀酸酯、或者單糖或二糖、氨基酸或二肽、寡肽、糖蛋白混合物、或糖胺聚糖的二糖或三糖單體單元比如肝素的重復(fù)單元、硫酸乙酰肝素、透明質(zhì)酸、硫酸軟骨素、皮膚素、硫酸角質(zhì)素或較高分子量的肽或寡肽、多糖、polyglycan、蛋白質(zhì)、糖胺聚糖或糖蛋白混合物。從組合物方面來說，高分子量的磷脂結(jié)合物和相關(guān)類似物為US 5,064,817的主題，也是本文公布的主題。
在本發(fā)明的一個實施方案中，當(dāng)所述結(jié)合的載體部分為聚合物時，共價結(jié)合的脂質(zhì)部分的比例可以在每聚合物分子一至一千的脂質(zhì)殘基的范圍內(nèi)，這取決于聚合物的性質(zhì)和應(yīng)用的反應(yīng)條件。例如可根據(jù)需要改變原料的相對量或反應(yīng)時間的范圍，以便獲得每聚合物具有高或低脂質(zhì)殘基比率的脂質(zhì)結(jié)合物產(chǎn)物。
術(shù)語“部分”否則相應(yīng)于化合物的化學(xué)個體，其具有由共價鍵滿足的化合價。
可用作用于制備在本發(fā)明的方法中使用的脂質(zhì)結(jié)合物的結(jié)合部分的聚合物的實例可以是生理學(xué)可接受的聚合物，包括各種分子量和不同的化學(xué)類型的水分散性的或水溶性的聚合物，主要是天然的和合成的聚合物，比如糖胺聚糖、透明質(zhì)酸、肝素、硫酸肝素、硫酸軟骨素、軟骨素-6-硫酸酯、軟骨素-4-硫酸酯、硫酸角蛋白、皮膚素、硫酸酯、血漿擴(kuò)容劑，包括聚明膠肽(“海脈素”，經(jīng)由尿素橋接交聯(lián)的降解明膠多肽，由“Behring”制造)、“羥乙基淀粉”(Htastarch，HES)和extrans、食品和藥品添加劑、可溶性纖維素衍生物(例如甲基纖維素、羧甲基纖維素)、聚氨基酸、烴聚合物(例如聚乙烯)、聚苯乙烯、聚酯、聚酰胺、聚氧化乙烯(例如聚乙二醇、聚羧基乙二醇)、聚乙烯基吡咯烷酮、多糖、藻酸鹽、可吸收的樹膠(例如黃原膠)、肽、可注射的血液蛋白(例如血清白蛋白)、環(huán)糊精及其衍生物。
可作為用于制備在本發(fā)明的方法中使用的脂質(zhì)結(jié)合物的結(jié)合部分使用的單體、二聚物和低聚物的實例可以是單糖或二糖、羧酸、二羧酸、脂肪酸、二羧基脂肪酸、乙酰水楊酸、膽酸、膽甾醇半琥珀酸酯和糖胺聚糖的二糖和三糖單元單體，所述糖胺聚糖包括肝素、硫酸乙酰肝素、透明質(zhì)酸、軟骨素、軟骨素-6-硫酸酯、軟骨素-4-硫酸酯、皮膚素、硫酸皮膚素、角蛋白、硫酸角質(zhì)素或葡聚糖。
在某些情況下，根據(jù)本發(fā)明的實施方案，選擇用于制備脂質(zhì)結(jié)合物的單體或聚合物自身可以具有生物學(xué)選擇特性。例如肝素和透明質(zhì)酸兩者為具有已知生理功能的材料。然而，在本發(fā)明中，從作為原料的這些物質(zhì)形成的脂質(zhì)結(jié)合物顯示出新的和比給藥沒有通過共價鍵結(jié)合至磷脂的肝素或者透明質(zhì)酸預(yù)計的更寬的藥物活性。通過如下所述的標(biāo)準(zhǔn)比較實驗可顯示出磷脂酰乙醇胺(PE)結(jié)合羧甲基纖維素(稱為CMPE、CMC-Peor CME)、結(jié)合透明質(zhì)酸(稱為HYPE、HyPE和Hyal-PE)、結(jié)合肝素(稱為HEPPE、HepPE、HePPE、Hepa-PE)、結(jié)合硫酸軟骨素A(稱為CSAPE，CsaPE、CsAPE)、結(jié)合聚明膠肽(海脈素)(稱為HemPE、HEMPE)或結(jié)合羥乙基淀粉(稱為HesPE、HESPE)，在根據(jù)對游離結(jié)合物(上述聚合物等)有用的藥物活性效能和范圍方面為更加優(yōu)越。事實上，通常不認(rèn)為這些上述物質(zhì)可用于治療本文描述的大部分疾病，以及對于其中它們的用途為醫(yī)學(xué)指定的那些特定情形，比如缺血性血管疾病，它們作為藥物的用途為幾個更高的數(shù)量級。因此，磷脂比如磷脂酰乙醇胺或與所述極性頭基團(tuán)無關(guān)的相關(guān)磷脂比如磷脂酰絲氨酸(PS)、磷脂酰膽堿(PC)、磷脂酰肌醇(PI)和磷脂酰甘油(PG)導(dǎo)致化合物的生成，所述化合物當(dāng)單獨與原料相比時，具有新的藥理學(xué)性質(zhì)。
本文描述的生物學(xué)上的活性脂質(zhì)結(jié)合物具有寬范圍的分子量，例如當(dāng)期望將脂質(zhì)結(jié)合物保留在血管系統(tǒng)時，其高于50,000(至多數(shù)十萬)，且期望將其靶向血管外系統(tǒng)時，其低于50,000。所述結(jié)合部分的分子量和化學(xué)結(jié)構(gòu)的唯一限制是其不會產(chǎn)生缺少期望的生物活性的脂質(zhì)結(jié)合物，或者導(dǎo)致化學(xué)品或生理學(xué)不穩(wěn)定性達(dá)到這種程度以至所述脂質(zhì)結(jié)合物無法作為本文描述的使用方法中的藥物使用。
在一個實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的化合物由通式(A)的結(jié)構(gòu)表示
其中 L為脂質(zhì)或磷脂； Z或者不存在，或者為乙醇胺、絲氨酸、肌醇、膽堿或甘油； Y或者不存在，或者為長度在2至30個原子范圍內(nèi)的間隔基； X為生理學(xué)可接受的單體、二聚物、低聚物或聚合物，其中X為糖胺聚糖；且 n為從1至1000的數(shù)。
其中L、Z、Y和X之間的任意鍵為酰胺鍵或酯鍵。
在另一實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的化合物由通式(I)的結(jié)構(gòu)表示
其中 R1為長度為2至30個碳原子的直鏈的、飽和的、單不飽和的或多不飽和的烷基鏈； R2為長度為2至30個碳原子的直鏈的、飽和的、單不飽和的或多不飽和的烷基鏈； Y或者不存在，或者為長度在2至30個原子范圍內(nèi)的間隔基；且 X為生理學(xué)可接受的單體、二聚物、低聚物或生理學(xué)可接受的聚合物，其中X為糖胺聚糖；且 n為1至1,000的數(shù)； 其中如果Y不存在，則磷脂酰乙醇胺經(jīng)由酰胺鍵直接連接至X，如果Y為間隔基，則所述間隔基經(jīng)由酰胺鍵或酯鍵直接連接至X，并經(jīng)由酰胺鍵連接至磷脂酰乙醇胺。
在本發(fā)明的方法中使用的優(yōu)選的化合物包含作為結(jié)合物部分X的下述之一乙酸酯、丁酸酯、戊二酸酯、琥珀酸酯、十二酸酯、雙十二烷酸酯、麥芽糖、乳糖酸、葡聚糖、藻酸鹽、阿司匹林、膽酸酯、膽甾醇半琥珀酸酯、羧甲基纖維素、肝素、透明質(zhì)酸、聚明膠肽(海脈素)、聚乙二醇和聚羧酸酯化的聚乙二醇。用作制備PE結(jié)合物的原料的聚合物的分子量可從1至2,000kDa變化。
磷脂酰乙醇胺(PE)部分的實例為磷脂的類似物，其中連接到磷脂的甘油主鏈的兩個脂肪酸基的鏈長為2-30個碳原子長度，且其中這些脂肪酸鏈包含飽和的和/或不飽和碳原子。作為脂肪酸鏈的替代，包括直接地或經(jīng)由醚鍵連接至磷脂的甘油主鏈上的烷基鏈，如PE的類似物。根據(jù)本發(fā)明，最優(yōu)選的PE部分為二棕櫚酰磷脂?；掖及贰?br> 磷脂?；掖及芳捌漕愃莆锟梢詠碜远喾N來源，包括天然的、合成的和半合成的衍生物及其異構(gòu)體。
可作為PE部分的替代使用的磷脂為N-甲基-PE衍生物及其類似物，其由共價鍵通過N-甲基-PE的氨基連接；N，N-二甲基-PE衍生物及其類似物，由共價鍵通過N，N-二甲基-PE的氨基連接，磷脂酰絲氨酸(PS)及其類似物，比如棕櫚酰-硬脂酰-PS、來自不同來源的天然的PS、半合成的PSs、合成的、天然的和人造的PSs及其異構(gòu)體。作為在本發(fā)明中的結(jié)合部分使用的其他磷脂為磷脂酰膽堿(PC)、磷脂酰肌醇(PI)、磷脂酸和磷脂酰甘油以及其衍生物，所述衍生物包含磷脂、溶血磷脂、磷脂?；?、鞘磷脂、溶鞘磷脂(lysosphingomyelins)、神經(jīng)酰胺和鞘氨醇。
對于PE結(jié)合物和PS結(jié)合物而言，磷脂直接地或經(jīng)由間隔基通過磷脂極性頭基團(tuán)的氮原子連接到結(jié)合單體或聚合物部分。對于PC、PI和PG結(jié)合物而言，磷脂直接地或經(jīng)由間隔基通過極性頭基團(tuán)的氮原子或氧原子之一連接到結(jié)合單體或聚合物部分。
在另一實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的化合物由通式(II)的結(jié)構(gòu)表示
其中 R1為長度為2至30個碳原子的直鏈的、飽和的、單不飽和的或多不飽和的烷基鏈； R2為長度為2至30個碳原子的直鏈的、飽和的、單不飽和的或多不飽和的烷基鏈； Y或者不存在，或者為長度在2至30個原子范圍內(nèi)的間隔基； X為生理學(xué)可接受的單體、二聚物、低聚物或生理學(xué)可接受的聚合物，其中X為糖胺聚糖；且 n為從1至1000的數(shù)； 其中如果Y不存在，則磷脂酰絲氨酸直接經(jīng)由酰胺鍵連接至X，且如果Y為間隔基，則所述間隔基經(jīng)由酰胺鍵或酯鍵連接至X，并經(jīng)由酰胺鍵連接至磷脂酰絲氨酸。
在另一實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的化合物為[磷脂酰絲氨酸-Y]n-X，其中Y或不存在或為長度為2至30個原子的間隔基，X為生理學(xué)可接受的單體、二聚物、低聚物或聚合物，其中X為糖胺聚糖，且n為從1至1000的數(shù)，其中所述磷脂酰絲氨酸可以經(jīng)由磷脂酰絲氨酸的COO-部分鍵合到Y(jié)，或如果Y不存在，則鍵合到X。在另一實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的化合物由通式(III)的結(jié)構(gòu)表示
其中 R1為長度為2至30個碳原子的直鏈的、飽和的、單不飽和的或多不飽和的烷基鏈； R2為長度為2至30個碳原子的直鏈的、飽和的、單不飽和的或多不飽和的烷基鏈； Z或者不存在，或者為肌醇、膽堿或甘油； Y或者不存在，或者為長度在2至30個原子范圍內(nèi)的間隔基；X為生理學(xué)可接受的單體、二聚物、低聚物或聚合物，其中X為糖胺聚糖；且 n為從1至1000的數(shù)； 其中磷脂?；、Y和X之間的任意鍵為酰胺鍵或酯鍵。
在另一實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的化合物由通式(IV)的結(jié)構(gòu)表示
其中 R1為氫或長度為2至30個碳原子的直鏈的、飽和的、單不飽和的或多不飽和的烷基鏈； R2為長度為2至30個碳原子的直鏈的、飽和的、單不飽和的或多不飽和的烷基鏈； Z或者不存在，或者為肌醇、膽堿或甘油； Y或者不存在，或者為長度在2至30個原子范圍內(nèi)的間隔基； X為生理學(xué)可接受的單體、二聚物、低聚物或聚合物，其中X為糖胺聚糖；且 n為從1至1000的數(shù)； 其中在磷脂、Z、Y和X之間的任意鍵為酰胺鍵或者酯鍵。
在另一實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的化合物由通式(V)的結(jié)構(gòu)表示
其中 R1為長度為2至30個碳原子的直鏈的、飽和的、單不飽和的或多不飽和的烷基鏈； R2為氫或長度為2至30個碳原子的直鏈的、飽和的、單不飽和的或多不飽和的烷基鏈； Z或者不存在，或者為肌醇、膽堿或甘油； Y或者不存在，或者為長度在2至30個原子范圍內(nèi)的間隔基； X為生理學(xué)可接受的單體、二聚物、低聚物或聚合物，其中X為糖胺聚糖；且 n為從1至1000的數(shù)； 其中在磷脂、Z、Y和X之間的任意鍵為酰胺鍵或者酯鍵。
在另一實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的化合物由通式(VI)的結(jié)構(gòu)表示
其中 R1為氫或長度為2至30個碳原子的直鏈的、飽和的、單不飽和的或多不飽和的烷基鏈； R2為長度為2至30個碳原子的直鏈的、飽和的、單不飽和的或多不飽和的烷基鏈； Z或者不存在，或者為肌醇、膽堿或甘油； Y或者不存在，或者為長度在2至30個原子范圍內(nèi)的間隔基； X為生理學(xué)可接受的單體、二聚物、低聚物或聚合物，其中X為糖胺聚糖；且 n為從1至1000的數(shù)； 其中在磷脂、Z、Y和X之間的任意鍵為酰胺鍵或者酯鍵。
在另一實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的化合物由通式(VII)的結(jié)構(gòu)表示
其中 R1為長度為2至30個碳原子的直鏈的、飽和的、單不飽和的或多不飽和的烷基鏈； R2為氫或長度為2至30個碳原子的直鏈的、飽和的、單不飽和的或多不飽和的烷基鏈； Z或者不存在，或者為肌醇、膽堿或甘油； Y或者不存在，或者為長度在2至30個原子范圍內(nèi)的間隔基； X為生理學(xué)可接受的單體、二聚物、低聚物或聚合物，其中X為糖胺聚糖；且 n為從1至1000的數(shù)； 其中在磷脂、Z、Y和X之間的任意鍵為酰胺鍵或者酯鍵。
在本發(fā)明的一個實施方案中，磷脂酰膽堿(PC)、磷脂酰肌醇(PI)、其中Z不存在的磷脂酸(PA)，以及磷脂酰甘油(PG)結(jié)合物為本文定義的通式(III)的化合物。
在本發(fā)明的一個實施方案中，Y不存在。根據(jù)本發(fā)明的實施方案，形成任選的橋連基(間隔基)Y的適宜的二價基團(tuán)的非限定性實例為例如兩個或多個，優(yōu)選地4至30個碳原子的直鏈或支鏈的亞烷基、-CO-亞烷基、-NH-亞烷基-NH-、-CO-亞烷基-NH-、-NH-亞烷基-NHCO-亞烷基-NH-、氨基酸、環(huán)烯基(其中在每種情況下的烯基為直鏈或支鏈的，且在所述鏈中包含兩個或多個，優(yōu)選2至30個原子)、-(-O-CH(CH3)CH2-)X-(其中x為1或更大的整數(shù))。
根據(jù)本發(fā)明的實施方案，除了常規(guī)的磷脂結(jié)構(gòu)外，在本發(fā)明中使用的相關(guān)衍生物為在C1或C2位修飾為包含醚鍵或烷基鍵而不是酯鍵的磷脂。在本發(fā)明的一個實施方案中，所述烷基磷脂衍生物和醚磷脂衍生物為在本文中例證的。
在另一實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的化合物由通式(VIII)的結(jié)構(gòu)表示
其中 R1為長度為2至30個碳原子的直鏈的、飽和的、單不飽和的或多不飽和的烷基鏈； R2為氫或長度為2至30個碳原子的直鏈的、飽和的、單不飽和的或多不飽和的烷基鏈； Z或者不存在，或者為乙醇胺、絲氨酸、肌醇、膽堿或甘油； Y或者不存在，或者為長度在2至30個原子范圍內(nèi)的間隔基； X為生理學(xué)可接受的單體、二聚物、低聚物或聚合物，其中X為糖胺聚糖；且 n為從1至1000的數(shù)； 其中在磷脂、Z、Y和X之間的任意鍵為酰胺鍵或者酯鍵。
在另一實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的化合物由通式(IX)的結(jié)構(gòu)表示
其中 R1為氫或長度為2至30個碳原子的直鏈的、飽和的、單不飽和的或多不飽和的烷基鏈； R2為氫或長度為2至30個碳原子的直鏈的、飽和的、單不飽和的或多不飽和的烷基鏈； Z或者不存在，或者為乙醇胺、絲氨酸、肌醇、膽堿或甘油； Y或者不存在，或者為長度在2至30個原子范圍內(nèi)的間隔基； X為生理學(xué)可接受的單體、二聚物、低聚物或聚合物，其中X為糖胺聚糖；且 n為從1至1000的數(shù)； 其中在磷脂、Z、Y和X之間的任意鍵為酰胺鍵或者酯鍵。
在另一實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的化合物由通式(IXa)的結(jié)構(gòu)表示
其中 R1為氫或長度為2至30個碳原子的直鏈的、飽和的、單不飽和的或多不飽和的烷基鏈； R2為氫或長度為2至30個碳原子的直鏈的、飽和的、單不飽和的或多不飽和的烷基鏈； Z或者不存在，或者為乙醇胺、絲氨酸、肌醇、膽堿或甘油； Y或者不存在，或者為長度在2至30個原子范圍內(nèi)的間隔基； X為生理學(xué)可接受的單體、二聚物、低聚物或聚合物，其中X為糖胺聚糖；且 n為從1至1000的數(shù)； 其中在磷脂、Z、Y和X之間的任意鍵為酰胺鍵或者酯鍵。
在另一實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的化合物由通式(IXb)的結(jié)構(gòu)表示
其中 R1為氫或長度為2至30個碳原子的直鏈的、飽和的、單不飽和的或多不飽和的烷基鏈； R2為氫或長度為2至30個碳原子的直鏈的、飽和的、單不飽和的或多不飽和的烷基鏈； Z或者不存在，或者為乙醇胺、絲氨酸、肌醇、膽堿或甘油； Y或者不存在，或者為長度在2至30個原子范圍內(nèi)的間隔基； X為生理學(xué)可接受的單體、二聚物、低聚物或聚合物，其中X為糖胺聚糖；且 n為從1至1000的數(shù)； 其中在磷脂、Z、Y和X之間的任意鍵為酰胺鍵或者酯鍵。
在另一實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的化合物由通式(X)的結(jié)構(gòu)表示
其中 R1為氫或長度為2至30個碳原子的直鏈的、飽和的、單不飽和的或多不飽和的烷基鏈； R2為長度為2至30個碳原子的直鏈的、飽和的、單不飽和的或多不飽和的烷基鏈； Z或者不存在，或者為乙醇胺、絲氨酸、肌醇、膽堿或甘油； Y或者不存在，或者為長度在2至30個原子范圍內(nèi)的間隔基； X為生理學(xué)可接受的單體、二聚物、低聚物或聚合物，其中X為糖胺聚糖；且 n為從1至1000的數(shù)；其中在神經(jīng)酰胺磷?；?、Z、Y和X之間的任意鍵為酰胺鍵或者酯鍵。
在另一實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的化合物由通式(XI)的結(jié)構(gòu)表示
其中 R1為長度為2至30個碳原子的直鏈的、飽和的、單不飽和的或多不飽和的烷基鏈； Z不存在； Y或者不存在，或者為長度在2至30個原子范圍內(nèi)的間隔基； X為生理學(xué)可接受的單體、二聚物、低聚物或聚合物，其中X為糖胺聚糖；且 n為從1至1000的數(shù)； 其中如果Y不存在，則鞘氨醇基(sphingosyl)經(jīng)由酰胺鍵直接連接至X，如果Y為間隔基，則間隔基經(jīng)由酰胺鍵直接連接至X和連接至鞘氨醇基，并經(jīng)由酰胺鍵或酯鍵連接至X。
在另一實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的化合物由通式(XII)的結(jié)構(gòu)表示
其中 R1為長度為2至30個碳原子的直鏈的、飽和的、單不飽和的或多不飽和的烷基鏈； R2為長度為2至30個碳原子的直鏈的、飽和的、單不飽和的或多不飽和的烷基鏈； L為神經(jīng)酰胺； Z或者不存在，或者為乙醇胺、絲氨酸、肌醇、膽堿或甘油； Y或者不存在，或者為長度在2至30個原子范圍內(nèi)的間隔基； X為生理學(xué)可接受的單體、二聚物、低聚物或聚合物，其中X為糖胺聚糖；且 n為從1至1000的數(shù)； 其中在神經(jīng)酰胺、Z、Y和X之間的任意鍵為酰胺鍵或者酯鍵。
在另一實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的化合物由通式(XIII)的結(jié)構(gòu)表示
其中 R1為長度為2至30個碳原子的直鏈的、飽和的、單不飽和的或多不飽和的烷基鏈； R2為長度為2至30個碳原子的直鏈的、飽和的、單不飽和的或多不飽和的烷基鏈； Z或者不存在，或者為膽堿、磷酸酯、肌醇或甘油； Y或者不存在，或者為長度在2至30個原子范圍內(nèi)的間隔基； X為生理學(xué)可接受的單體、二聚物、低聚物或聚合物，其中X為糖胺聚糖；且 n為從1至1000的數(shù)； 其中在二甘油基、Z、Y和X之間的任意鍵為酰胺鍵或者酯鍵。
在另一實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的化合物由通式(XIV)的結(jié)構(gòu)表示
其中 R1為氫或長度為2至30個碳原子的直鏈的、飽和的、單不飽和的或多不飽和的烷基鏈； R2為長度為2至30個碳原子的直鏈的、飽和的、單不飽和的或多不飽和的烷基鏈； Z或者不存在，或者為膽堿、磷酸酯、肌醇或甘油； Y或者不存在，或者為長度在2至30個原子范圍內(nèi)的間隔基； X為生理學(xué)可接受的單體、二聚物、低聚物或聚合物，其中X為糖胺聚糖；且 n為從1至1000的數(shù)； 其中在甘油酯、Z、Y和X之間的任意鍵為酰胺鍵或者酯鍵。
在另一實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的化合物由通式(XV)的結(jié)構(gòu)表示
其中 R1為長度為2至30個碳原子的直鏈的、飽和的、單不飽和的或多不飽和的烷基鏈； R2為氫或長度為2至30個碳原子的直鏈的、飽和的、單不飽和的或多不飽和的烷基鏈； Z或者不存在，或者為膽堿、磷酸酯、肌醇或甘油； Y或者不存在，或者為長度在2至30個原子范圍內(nèi)的間隔基； X為生理學(xué)可接受的單體、二聚物、低聚物或聚合物，其中X為糖胺聚糖；且 n為從1至1000的數(shù)； 其中在甘油酯、Z、Y和X之間的任意鍵為酰胺鍵或者酯鍵。
在另一實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的化合物由通式(XVI)的結(jié)構(gòu)表示
其中 R1為氫或長度為2至30個碳原子的直鏈的、飽和的、單不飽和的或多不飽和的烷基鏈； R2為長度為2至30個碳原子的直鏈的、飽和的、單不飽和的或多不飽和的烷基鏈； Z或者不存在，或者為膽堿、磷酸酯、肌醇或甘油； Y或者不存在，或者為長度在2至30個原子范圍內(nèi)的間隔基； X為生理學(xué)可接受的單體、二聚物、低聚物或聚合物，其中X為糖胺聚糖；且 n為從1至1000的數(shù)； 其中在脂質(zhì)、Z、Y和X之間的任意鍵為酰胺鍵或者酯鍵。
在另一實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的化合物由通式(XVII)的結(jié)構(gòu)表示
其中 R1為氫或長度為2至30個碳原子的直鏈的、飽和的、單不飽和的或多不飽和的烷基鏈； R2為長度為2至30個碳原子的直鏈的、飽和的、單不飽和的或多不飽和的烷基鏈； Z或者不存在，或者為膽堿、磷酸酯、肌醇或甘油； Y或者不存在，或者為長度在2至30個原子范圍內(nèi)的間隔基； X為生理學(xué)可接受的單體、二聚物、低聚物或聚合物，其中X為糖胺聚糖；且 n為從1至1000的數(shù)； 其中在脂質(zhì)、Z、Y和X之間的任意鍵為酰胺鍵或者酯鍵。
在另一實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的化合物由通式(XVIII)的結(jié)構(gòu)表示
其中 R1為氫或長度為2至30個碳原子的直鏈的、飽和的、單不飽和的或多不飽和的烷基鏈； R2為氫或長度為2至30個碳原子的直鏈的、飽和的、單不飽和的或多不飽和的烷基鏈； Z或者不存在，或者為膽堿、磷酸酯、肌醇或甘油； Y或者不存在，或者為長度在2至30個原子范圍內(nèi)的間隔基； X為生理學(xué)可接受的單體、二聚物、低聚物或聚合物，其中X為糖胺聚糖；且 n為從1至1000的數(shù)； 其中在脂質(zhì)、Z、Y和X之間的任意鍵為酰胺鍵或者酯鍵。
在另一實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的化合物由通式(XIX)的結(jié)構(gòu)表示
其中 R1為氫或長度為2至30個碳原子的直鏈的、飽和的、單不飽和的或多不飽和的烷基鏈； R2為氫或長度為2至30個碳原子的直鏈的、飽和的、單不飽和的或多不飽和的烷基鏈； Z或者不存在，或者為膽堿、磷酸酯、肌醇或甘油； Y或者不存在，或者為長度在2至30個原子范圍內(nèi)的間隔基； X為生理學(xué)可接受的單體、二聚物、低聚物或聚合物，其中X為糖胺聚糖；且 n為從1至1000的數(shù)； 其中在脂質(zhì)、Z、Y和X之間的任意鍵為酰胺鍵或者酯鍵。
在另一實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的化合物由通式(XX)的結(jié)構(gòu)表示
其中 R1為氫或長度為2至30個碳原子的直鏈的、飽和的、單不飽和的或多不飽和的烷基鏈； R2為氫或長度為2至30個碳原子的直鏈的、飽和的、單不飽和的或多不飽和的烷基鏈； Z或者不存在，或者為膽堿、磷酸酯、肌醇或甘油； Y或者不存在，或者為長度在2至30個原子范圍內(nèi)的間隔基； X為生理學(xué)可接受的單體、二聚物、低聚物或聚合物，其中X為糖胺聚糖；且 n為從1至1000的數(shù)； 其中在脂質(zhì)、Z、Y和X之間的任意鍵為酰胺鍵或者酯鍵。
在另一實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的化合物由通式(XXI)的結(jié)構(gòu)表示
其中 R1為氫或長度為2至30個碳原子的直鏈的、飽和的、單不飽和的或多不飽和的烷基鏈； R2為氫或長度為2至30個碳原子的直鏈的、飽和的、單不飽和的或多不飽和的烷基鏈； Z或者不存在，或者為膽堿、磷酸酯、肌醇或甘油； Y或者不存在，或者為長度在2至30個原子范圍內(nèi)的間隔基； X為生理學(xué)可接受的單體、二聚物、低聚物或聚合物，其中X為糖胺聚糖；且 n為從1至1000的數(shù)； 其中在脂質(zhì)、Z、Y和X之間的任意鍵為酰胺鍵或者酯鍵。
在本發(fā)明的一個實施方案中，所述糖胺聚糖可以為，尤其是透明質(zhì)酸、肝素、硫酸乙酰肝素、硫酸軟骨素、角蛋白、硫酸角質(zhì)素、硫酸皮膚素或其衍生物。
在另一實施方案中，所述糖胺聚糖為糖胺聚糖的二糖和三糖單元單體。在另一實施方案中，所述硫酸軟骨素可以是，尤其是軟骨素-6-硫酸酯、軟骨素-4-硫酸酯或其衍生物。
在本發(fā)明的一個實施方案中，所述糖胺聚糖的糖環(huán)為完整的。在另一實施方案中，完整的指封閉的。在另一實施方案中，完整的指天然的。在另一實施方案中，完整的指未被打破的。
在本發(fā)明的一個實施方案中，在根據(jù)本發(fā)明的任意化合物中的脂質(zhì)或磷脂的結(jié)構(gòu)為完整的。在另一實施方案中，保持在根據(jù)本發(fā)明的任意化合物中的脂質(zhì)或磷脂的自然結(jié)構(gòu)。
在一個實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的化合物為可生物降解的。
在一個實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的化合物為由通式(A)的結(jié)構(gòu)表示的化合物
其中 L為磷脂?；?； Z為乙醇胺，其中L和Z化學(xué)地鍵合，產(chǎn)生磷脂酰乙醇胺； Y不存在； X為透明質(zhì)酸；且 n為從1至1000的數(shù)； 其中在磷脂酰乙醇胺和透明質(zhì)酸之間的任意鍵為酰胺鍵。
在一個實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的化合物為由通式(A)的結(jié)構(gòu)表示的化合物
其中 L為磷脂?；? Z為乙醇胺，其中L和Z化學(xué)地鍵合產(chǎn)生磷脂酰乙醇胺； Y不存在； X為硫酸軟骨素；且 n為從1至1000的數(shù)； 其中在磷脂酰乙醇胺和硫酸軟骨素之間的任意鍵為酰胺鍵。
在另一實施方案中，本發(fā)明提供治療患有哮喘的個體的方法，包括向個體給藥有效治療患有哮喘的個體的量的根據(jù)本發(fā)明的任一化合物或其組合的步驟。在另一實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的化合物特別地包括由下述通式結(jié)構(gòu)表示的化合物(A)、(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(IXa)、(IXb)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)或其任意組合。在另一實施方案中，本發(fā)明提供預(yù)防個體中哮喘的方法。
在另一實施方案中，本發(fā)明提供治療患有鼻炎的個體的方法，包括向個體給藥有效治療患有鼻炎的個體的量的根據(jù)本發(fā)明的任一化合物或其組合的步驟。在另一實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的化合物特別地包括由下述通式的結(jié)構(gòu)表示的化合物(A)、(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(IXa)、(IXb)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)或其任意組合。在另一實施方案中，本發(fā)明提供預(yù)防個體中鼻炎的方法。
在另一實施方案中，本發(fā)明提供治療患有變應(yīng)性鼻炎的個體的方法，包括向個體給藥有效治療患有變應(yīng)性鼻炎的個體的量的根據(jù)本發(fā)明的任一化合物或其組合的步驟。在另一實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的化合物特別地包括由下述通式的結(jié)構(gòu)表示的化合物(A)、(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(IXa)、(IXb)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)或其任意組合。在另一實施方案中，本發(fā)明提供預(yù)防個體中變應(yīng)性鼻炎的方法。
在另一實施方案中，本發(fā)明提供治療患有慢性阻塞性肺疾病的個體的方法，包括向個體給藥有效治療患有慢性阻塞性肺疾病的個體的量的根據(jù)本發(fā)明的任一化合物或其組合的步驟。在另一實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的化合物特別地包括由下述通式的結(jié)構(gòu)表示的化合物(A)、(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(IXa)、(IXb)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)或其任意組合。在另一實施方案中，本發(fā)明提供預(yù)防個體中慢性阻塞性肺疾病的方法。
在另一實施方案中，本發(fā)明提供治療患有阻塞性呼吸道疾病的個體的方法，包括向個體給藥有效治療患有阻塞性呼吸道疾病的個體的量的根據(jù)本發(fā)明的任意化合物或其組合的步驟。在另一實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的化合物特別地包括由下述通式的結(jié)構(gòu)表示的化合物(A)、(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(IXa)、(IXb)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)或其任意組合。在另一實施方案中，所述阻塞性呼吸道疾病為哮喘。在另一實施方案中，所述阻塞性呼吸道疾病為鼻炎，在另一實施方案中，所述阻塞性呼吸道疾病為變應(yīng)性鼻炎。在另一實施方案中，所述阻塞性呼吸道疾病為慢性阻塞性肺疾病。在另一實施方案中，本發(fā)明提供預(yù)防個體中哮喘、鼻炎、變應(yīng)性鼻炎、慢性阻塞性肺疾病、阻塞性呼吸道疾病或其組合的方法。
在根據(jù)本發(fā)明的實施方案中使用的優(yōu)選的脂質(zhì)結(jié)合物的實例為其中脂質(zhì)/磷脂部分直接地或間接地通過橋接部分連接的下列脂質(zhì)結(jié)合物。


在本發(fā)明的一個實施方案中，給藥的化合物為HyPE、CSAPE、CMPE、HemPE、HesPE、DexPE和As-PE及其藥學(xué)可接受的鹽與生理學(xué)可接受的載體或溶劑的組合。當(dāng)選擇作為結(jié)合部分時，這些聚合物的分子量可從200至2,000,000道爾頓改變。多種分子量的種類已經(jīng)顯示出期望的生物效能，如在下述部分中顯示的。
除實施例的化合物之外，本發(fā)明的更多說明性的化合物為在下述部分中闡述的。
新化合物 之前未描述其中結(jié)合部分為單體比如水楊酸鹽、膽汁酸或膽甾醇半琥珀酸酯、或聚糖胺聚糖(polyglycosoaminoglycan)的二糖或三糖單元的低分子量脂質(zhì)結(jié)合物，其中所述聚糖胺聚糖比如肝素、硫酸乙酰肝素、軟骨素-6-硫酸酯、軟骨素-4-硫酸酯、透明質(zhì)酸、角蛋白、硫酸角質(zhì)素、皮膚素或硫酸皮膚素。根據(jù)本發(fā)明的實施方案，這些新化合物顯示出與其他脂質(zhì)結(jié)合物的類似的如下述闡述的生物活性特征，所述化合物具有通式 [磷脂酰乙醇胺-Y]n-X [磷脂酰絲氨酸-Y]n-X [磷脂酰膽堿-Y]n-X [磷脂酰肌醇-Y]n-X [磷脂酰甘油-Y]n-X [磷脂酸-Y]n-X [溶血磷脂-Y]n-X [二酰甘油-Y]n-X [單酰甘油-Y]n-X [鞘磷脂-Y]n-X [鞘氨醇-Y]n-X [神經(jīng)酰胺-Y]n-X 其中 Y或者不存在，或者長度為2至30個原子的間隔基； X為單糖或二糖、羧酸化二糖、單羧酸或二羧酸、水楊酸酯、水楊酸、阿司匹林、乳糖酸、麥芽糖、氨基酸、甘氨酸、乙酸、丁酸、二羧酸、戊二酸、丁二酸、脂肪酸、十二烷酸、雙十二烷酸、膽汁酸、膽酸、膽甾醇半琥珀酸酯、二肽或三肽、寡肽、三糖或肝素的二糖或三糖單元、硫酸乙酰肝素、角蛋白、硫酸角質(zhì)素、軟骨素、軟骨素-6-硫酸酯、軟骨素-4-硫酸酯、皮膚素、硫酸皮膚素、葡聚糖或透明質(zhì)酸；且 n為結(jié)合X分子的脂質(zhì)部分分子的數(shù)目，其中n為從1至1000的數(shù)。
在本發(fā)明的一個實施方案中，低分子量磷脂酰乙醇胺(PE)結(jié)合物為在上文定義的，如下述式(I)化合物，其中 R1為長度為2至30個碳原子的直鏈的、飽和的、單不飽和的或多不飽和的烷基鏈； R2為長度為2至30個碳原子的直鏈的、飽和的、單不飽和的或多不飽和的烷基鏈； Y或者不存在，或者為長度在2至30個原子范圍內(nèi)的間隔基； X為單糖或二糖、羧酸化二糖、單羧酸或二羧酸、水楊酸鹽、水楊酸、阿司匹林、乳糖酸、麥芽糖、氨基酸、甘氨酸、乙酸、丁酸、二羧酸、戊二酸、丁二酸、脂肪酸、十二烷酸、雙十二烷酸、膽汁酸、膽酸、膽甾醇半琥珀酸酯、二肽或三肽、寡肽、三糖或者肝素的二糖或三糖單元、硫酸乙酰肝素、角蛋白、硫酸角質(zhì)素、軟骨素、軟骨素-6-硫酸酯、軟骨素-4-硫酸酯、皮膚素、硫酸皮膚素、葡聚糖或透明質(zhì)酸；且 n為結(jié)合X分子的脂質(zhì)部分分子的數(shù)目，其中n為從1至1000的數(shù)。
在本發(fā)明的一個實施方案中，低分子量磷脂酰絲氨酸(PS)結(jié)合物為在上文定義的，如下述式(II)化合物，其中 R1為長度為2至30個碳原子的直鏈的、飽和的、單不飽和的或多不飽和的烷基鏈； R2為長度為2至30個碳原子的直鏈的、飽和的、單不飽和的或多不飽和的烷基鏈； Y或者不存在，或者為長度在2至30個原子范圍內(nèi)的間隔基； X為單糖或二糖、羧酸化二糖、單羧酸或二羧酸、水楊酸鹽、水楊酸、阿司匹林、乳糖酸、麥芽糖、氨基酸、甘氨酸、乙酸，丁酸、二羧酸、戊二酸、丁二酸、脂肪酸、十二烷酸、雙十二烷酸、膽汁酸、膽酸、膽甾醇半琥珀酸酯、二肽或三肽、寡肽、三糖或者肝素的二糖或三糖單元、硫酸乙酰肝素、角蛋白、硫酸角質(zhì)素、軟骨素、軟骨素-6-硫酸酯、軟骨素-4-硫酸酯、皮膚素、硫酸皮膚素、葡聚糖或透明質(zhì)酸；且 n為結(jié)合X分子的脂質(zhì)部分分子的數(shù)目，其中n為從1至1000的數(shù)。
在本發(fā)明的一個實施方案中，磷脂酰膽堿(PC)、磷脂酰肌醇(PI)和磷脂酰甘油(PG)結(jié)合物為在上文中定義的，如式(III)的化合物，其中 R1為長度為2至30個碳原子的直鏈的、飽和的、單不飽和的或多不飽和的烷基鏈； R2為長度為2至30個碳原子的直鏈的、飽和的、單不飽和的或多不飽和的烷基鏈； Z或者不存在，或者為肌醇、膽堿或甘油； Y或者不存在，或者為長度在2至30個原子范圍內(nèi)的間隔基； X為單糖或二糖、羧酸化二糖、單羧酸或二羧酸、水楊酸鹽、水楊酸、阿司匹林、乳糖酸、麥芽糖、氨基酸、甘氨酸、乙酸、丁酸、二羧酸、戊二酸、丁二酸、脂肪酸、十二烷酸、雙十二烷酸、膽汁酸、膽酸、膽甾醇半琥珀酸酯、二肽或三肽、寡肽、三糖或者肝素的二糖或三糖單元、硫酸乙酰肝素、角蛋白、硫酸角質(zhì)素、軟骨素、軟骨素-6-硫酸酯、軟骨素-4-硫酸酯、皮膚素、硫酸皮膚素、葡聚糖或透明質(zhì)酸；且 n為結(jié)合X分子的脂質(zhì)部分分子的數(shù)目，其中n為從1至1000的數(shù)。
形成任選的橋連基Y的適宜的二價基團(tuán)的實例為直鏈或支鏈的亞烷基，例如兩個或更多，優(yōu)選4至18個碳原子的-CO-亞烷基-CO、-NH-亞烷基-NH-、-CO-亞烷基-NH-、環(huán)烯基，其中在每種情況下，亞烷基為直鏈或支鏈，且在鏈-(-O-CH(CH3)CH2-)X-中包含兩個或多個，優(yōu)選2至18個碳原子，其中x為1或更大的整數(shù)。
在另一實施方案中，除了常規(guī)的磷脂結(jié)構(gòu)外，在本發(fā)明中使用的相關(guān)衍生物為在C1或C2位修飾為包含醚鍵或烷基鍵而不是酯鍵的磷脂。這些衍生物為在上文用通式(VIII)和(IX)例證的，其中 R1為長度為2至30個碳原子的直鏈的、飽和的、單不飽和的或多不飽和的烷基鏈； R2為長度為2至30個碳原子的直鏈的、飽和的、單不飽和的或多不飽和的烷基鏈； Z或者不存在，或者為乙醇胺、絲氨酸、肌醇、膽堿或甘油； Y或者不存在，或者為長度在2至30個原子范圍內(nèi)的間隔基； X為單糖或二糖、羧酸化二糖、單羧酸或二羧酸、水楊酸鹽、水楊酸、阿司匹林、乳糖酸、麥芽糖、氨基酸、甘氨酸、乙酸、丁酸、二羧酸、戊二酸、丁二酸、脂肪酸、十二烷酸、雙十二烷酸、膽汁酸、膽酸、膽甾醇半琥珀酸酯、二肽或三肽、寡肽、三糖或者肝素的二糖或三糖單元、硫酸乙酰肝素、角蛋白、硫酸角質(zhì)素、軟骨素、軟骨素-6-硫酸酯、軟骨素-4-硫酸酯、皮膚素、硫酸皮膚素、葡聚糖或透明質(zhì)酸；且 n為結(jié)合X分子的脂質(zhì)部分分子的數(shù)目，其中n為從1至1000的數(shù)。
在另一實施方案中，在本發(fā)明中使用的相關(guān)低分子量的衍生物為在上文通過通式(X)、(XI)和(XII)例證的，其中 R1為長度為2至30個碳原子的直鏈的、飽和的、單不飽和的或多不飽和的烷基鏈； R2為長度為2至30個碳原子的直鏈的、飽和的、單不飽和的或多不飽和的烷基鏈； Z或者不存在，或者為乙醇胺、絲氨酸、肌醇、膽堿或甘油； Y或者不存在，或者為長度在2至30個原子范圍內(nèi)的間隔基； X為單糖或二糖、羧酸化二糖、單羧酸或二羧酸、水楊酸鹽、水楊酸、阿司匹林、乳糖酸、麥芽糖、氨基酸、甘氨酸、乙酸、丁酸、二羧酸、戊二酸、丁二酸、脂肪酸、十二烷酸、雙十二烷酸、膽汁酸、膽酸、膽甾醇半琥珀酸酯、二肽或三肽、寡肽、三糖或者肝素的二糖或三糖單元、硫酸乙酰肝素、角蛋白、硫酸角質(zhì)素、軟骨素、軟骨素-6-硫酸酯、軟骨素-4-硫酸酯、皮膚素、硫酸皮膚素、葡聚糖或透明質(zhì)酸；且 n為結(jié)合X分子的脂質(zhì)部分分子的數(shù)目，其中n為從1至1000的數(shù)。
在另一實施方案中，在本發(fā)明中使用的相關(guān)低分子量的衍生物為在上文通過通式(XIII)例證的，其中 R1為長度為2至30個碳原子的直鏈的、飽和的、單不飽和的或多不飽和的烷基鏈； R2為長度為2至30個碳原子的直鏈的、飽和的、單不飽和的或多不飽和的烷基鏈； Z或者不存在，或者為膽堿、磷酸酯、肌醇或甘油； Y或者不存在，或者為長度在2至30個原子范圍內(nèi)的間隔基； X為單糖或二糖、羧酸化二糖、單羧酸或二羧酸、水楊酸鹽、水楊酸、阿司匹林、乳糖酸、麥芽糖、氨基酸、甘氨酸、乙酸、丁酸、二羧酸、戊二酸、丁二酸、脂肪酸、十二烷酸、雙十二烷酸、膽汁酸、膽酸、膽甾醇半琥珀酸酯、二肽或三肽、寡肽、三糖或者肝素的二糖或三糖單元、硫酸乙酰肝素、角蛋白、硫酸角質(zhì)素、軟骨素、軟骨素-6-硫酸酯、軟骨素-4-硫酸酯、皮膚素、硫酸皮膚素、葡聚糖或透明質(zhì)酸；且 n為結(jié)合X分子的脂質(zhì)部分分子的數(shù)目，其中n為從1至1000的數(shù)。
在另一實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的相關(guān)低分子量衍生物可以是在本文中通過通式(A)、(I)-(XXI)例證的，其中 在本發(fā)明的一個實施方案中，X共價結(jié)合至脂質(zhì)。在另一實施方案中，X經(jīng)由酰胺鍵共價結(jié)合至脂質(zhì)。在另一實施方案中，X經(jīng)由酯鍵共價結(jié)合至脂質(zhì)。在另一實施方案中，所述脂質(zhì)為磷脂酰乙醇胺。在另一實施方案中，GAG可以特別地為硫酸軟骨素。在另一實施方案中，所述結(jié)合物為可生物降解的。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供糖胺聚糖(GAG)化合物，其共價結(jié)合至脂質(zhì)以獲得具有優(yōu)選的治療性質(zhì)的化合物。在另一實施方案中，所述GAG化合物經(jīng)由酰胺鍵共價結(jié)合至脂質(zhì)。在另一實施方案中，所述GAG化合物經(jīng)由酯鍵共價結(jié)合至脂質(zhì)。在另一實施方案中，所述脂質(zhì)可以特別地為磷脂酰乙醇胺。在另一實施方案中，所述GAG可以特別地為硫酸軟骨素。在另一實施方案中，所述結(jié)合物為可生物降解的。
細(xì)胞表面GAG在保護(hù)細(xì)胞免于不同的損傷劑及損傷過程中起重要的保護(hù)作用，所述損傷劑及損傷過程比如活性氧種類和自由基、內(nèi)毒素、細(xì)胞因子、促侵入酶，以及誘導(dǎo)和/或促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)和基膜降解、細(xì)胞侵入、白血球外滲和浸潤、趨化性等的藥劑。而且，細(xì)胞表面GAG保護(hù)細(xì)胞免于細(xì)菌、病毒和寄生蟲感染，且它們的剝離使細(xì)胞暴露以相互作用和繼發(fā)微生物的細(xì)胞內(nèi)攝作用。因此，細(xì)胞表面GAG富集會有助于保護(hù)所述細(xì)胞免于傷害性過程。因此，在本發(fā)明的一個實施方案中，PLA2抑制劑結(jié)合至GAGs或模擬GAG的分子。在另一實施方案中，這些脂質(zhì)結(jié)合物提供寬范圍地保護(hù)細(xì)胞免于不同的傷害過程，且在改善需要保護(hù)細(xì)胞免于傷害性生化中介因子(medistor)的疾病中有效。
在另一實施方案中，模擬GAG的分子特別地可以為帶負(fù)電的分子。在另一實施方案中，模擬GAG的分子特別地可以為羥苯煙腙衍生物。在另一實施方案中，模擬GAG的分子特別地可以為二羧酸。
化合物的制備 某些高分子量脂質(zhì)結(jié)合物的制備為US 5,064,817的主題，其被引入本文作為參考。這些合成方法為下文中重復(fù)，且被認(rèn)為也適用于制備低分子的物質(zhì)，即包含單體和二聚物的脂質(zhì)結(jié)合物，所述單體或二聚物具有在本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的方法中的修飾。
當(dāng)選擇作為結(jié)合部分的起始化合物具有其為或可以致使在起始脂質(zhì)化合物上的取代基具有反應(yīng)性，所述結(jié)合載體部分可以直接地連接至脂質(zhì)分子，以產(chǎn)生脂質(zhì)結(jié)合物。當(dāng)其沒有上述反應(yīng)基時，雙功能地連接原料可用于間接地連接所述兩個分子。
根據(jù)在US 5,064,817中描述的一般反應(yīng)方案，通過直接地或間接地將極化的結(jié)合物例如單體或聚合物連接至PL部分制備脂質(zhì)結(jié)合物。
例如當(dāng)?；腜E用作PE結(jié)合物的前體時，可使用各種長度的二羧酸作為間隔基。這些酸可以天然地連接至半合成的或合成的PE。
例如可以將PE間接地連接至氨基葡聚糖，如在US 5,064,817中描述的。
根據(jù)在US 5,064,817中描述的方案，可以將具有羧基的聚合物，比如聚氨基酸、羧甲基纖維素或已連接脂肪酸的聚合物直接地連接至PE。
應(yīng)當(dāng)理解，這些實施例僅僅是作為說明而給出，而并不能看作是從精神上或從范圍上限制本發(fā)明，在試劑和方法兩者中的多種修飾對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是可能的?；谥|(zhì)結(jié)合物顯示出的廣譜的藥理學(xué)性質(zhì)，除了上述明確的那些化合物外，有可能式I-XXI包括的化合物具有同樣有價值的生物活性，所述生物活性證實在治療如下所述的疾病的方法中有效。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供用于制備通式(A)的結(jié)構(gòu)表示的化合物的方法
其中 L為脂質(zhì)或磷脂； Z或者不存在，或者為乙醇胺、絲氨酸、肌醇、膽堿或甘油； Y或者不存在，或者為長度在2至30個原子范圍內(nèi)的間隔基； X為生理學(xué)可接受的單體、二聚物、低聚物或聚合物，其中X為糖胺聚糖；且 n為從1至1000的數(shù)； 其中在L、Z、Y和X之間的任意鍵為酰胺鍵或酯鍵， 其特別地包括步驟 使L結(jié)合Z； 使Z結(jié)合Y； 使Y結(jié)合X； 其中如果Z不存在，則L直接地結(jié)合Y， 如果Y不存在，則Z直接地結(jié)合X，和 如果Y和Z不存在，則L直接地結(jié)合X， 從而制得通式(A)的結(jié)構(gòu)表示的化合物。
在另一實施方案中，本發(fā)明提供用于制備通式(I)的結(jié)構(gòu)表示的化合物的方法
其中 R1為長度為2至30個碳原子的直鏈的、飽和的、單不飽和的或多不飽和的烷基鏈； R2為長度為2至30個碳原子的直鏈的、飽和的、單不飽和的或多不飽和的烷基鏈； Y或者不存在，或者為長度在2至30個原子范圍內(nèi)的間隔基； X為生理學(xué)可接受的單體、二聚物、低聚物或生理學(xué)可接受的聚合物，其中X為糖胺聚糖；且 n為從1至1,000的數(shù)； 其中如果Y不存在，則磷脂酰乙醇胺直接經(jīng)由酰胺鍵連接至X，且如果Y為間隔基，則所述間隔基直接地經(jīng)由酰胺鍵或酯鍵連接至X或經(jīng)由酰胺鍵連接至磷脂酰乙醇胺，其特別地包括步驟 使磷脂酰乙醇胺結(jié)合Y；和 使Y結(jié)合X； 如果Y不存在，則所述磷脂酰乙醇胺直接地結(jié)合X， 從而制得通式(I)的結(jié)構(gòu)表示的化合物。
在本發(fā)明的一個實施方案中，所述磷脂酰乙醇胺為下述結(jié)構(gòu)表示的化學(xué)部分
其中R1和R2為在本文中定義的。
在另一實施方案中，本發(fā)明提供用于制備通式(II)的結(jié)構(gòu)表示的化合物的方法
其中 R1為長度為2至30個碳原子的直鏈的、飽和的、單不飽和的或多不飽和的烷基鏈； R2為長度為2至30個碳原子的直鏈的、飽和的、單不飽和的或多不飽和的烷基鏈； Y或者不存在，或者為長度在2至30個原子范圍內(nèi)的間隔基； X為生理學(xué)可接受的單體、二聚物、低聚物或聚合物，其中X為糖胺聚糖；且 n為1至1000的數(shù)； 其中如果Y不存在，則磷脂酰絲氨酸直接經(jīng)由酰胺鍵連接至X，且如果Y是間隔基，則所述間隔基直接地經(jīng)由酰胺鍵或酯鍵連接至X或經(jīng)由酰胺鍵連接至磷脂酰絲氨酸，其特別地包括步驟 使磷脂酰絲氨酸結(jié)合Y； 使Y結(jié)合X； 如果Y不存在，則所述磷脂酰絲氨酸直接地結(jié)合X， 從而制得通式(II)的結(jié)構(gòu)表示的化合物。
在本發(fā)明的一個實施方案中，所述磷脂酰絲氨酸為下述結(jié)構(gòu)表示的化學(xué)部分
其中R1和R2為在本文中定義的。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供用于制備通式(III)的結(jié)構(gòu)表示的化合物的方法
其中 R1為長度為2至30個碳原子的直鏈的、飽和的、單不飽和的或多不飽和的烷基鏈； R2為長度為2至30個碳原子的直鏈的、飽和的、單不飽和的或多不飽和的烷基鏈； Z或者不存在，或者為肌醇、膽堿或甘油； Y或者不存在，或者為長度在2至30個原子范圍內(nèi)的間隔基； X為生理學(xué)可接受的單體、二聚物、低聚物或聚合物，其中X為糖胺聚糖；且 n為從1至1000的數(shù)； 其中在磷脂?；?、Z、Y和X之間的任意鍵為酰胺鍵或酯鍵，其特別地包括步驟 使所述磷脂?；Y(jié)合Z； 使Z結(jié)合Y； 使Y結(jié)合X； 其中如果Z不存在，則磷脂?；苯拥亟Y(jié)合Y， 如果Y不存在，則Z直接地結(jié)合X，且 如果Y和Z不存在，則所述磷脂酰基直接地結(jié)合X， 從而制得通式(III)的結(jié)構(gòu)表示的化合物。
在本發(fā)明的一個實施方案中，所述磷脂?；梢允窍率鼋Y(jié)構(gòu)表示的化學(xué)部分
其中R1和R2為在本文中定義的。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供用于制備通式(IV)的結(jié)構(gòu)表示的化合物的方法
其中 R1為氫或長度為2至30個碳原子的直鏈的、飽和的、單不飽和的或多不飽和的烷基鏈； R2為長度為2至30個碳原子的直鏈的、飽和的、單不飽和的或多不飽和的烷基鏈； Z或者不存在，或者為肌醇、膽堿或甘油； Y或者不存在，或者為長度在2至30個原子范圍內(nèi)的間隔基； X為生理學(xué)可接受的單體、二聚物、低聚物或聚合物，其中X為糖胺聚糖；且 n為從1至1000的數(shù)； 其中在磷脂、Z、Y和X之間的任意鍵為酰胺鍵或者酯鍵，其特別地包括步驟 使磷脂結(jié)合Z； 使Z結(jié)合Y； 使Y結(jié)合X； 其中如果Z不存在，則磷脂直接地結(jié)合Y， 如果Y不存在，則Z直接地結(jié)合X，且 如果Y和Z不存在，則所述磷脂直接地結(jié)合X， 從而制得通式(IV)的結(jié)構(gòu)表示的化合物。
在本發(fā)明的一個實施方案中，所述磷脂可以是下述結(jié)構(gòu)表示的化學(xué)部分
其中R1和R2為在本文中定義的。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供用于制備通式(V)的結(jié)構(gòu)表示的化合物的方法
其中 R1為長度為2至30個碳原子的直鏈的、飽和的、單不飽和的或多不飽和的烷基鏈； R2為氫或長度為2至30個碳原子的直鏈的、飽和的、單不飽和的或多不飽和的烷基鏈； Z或者不存在，或者為肌醇、膽堿或甘油； Y或者不存在，或者為長度在2至30個原子范圍內(nèi)的間隔基； X為生理學(xué)可接受的單體、二聚物、低聚物或聚合物，其中X為糖胺聚糖；且 n為從1至1000的數(shù)； 其中在磷脂、Z、Y和X之間的任意鍵為酰胺鍵或者酯鍵，其特別地包括步驟 使磷脂結(jié)合Z； 使Z結(jié)合Y； 使Y結(jié)合X； 其中如果Z不存在，則磷脂直接地結(jié)合Y， 如果Y不存在，則Z直接地結(jié)合X，且 如果Y和Z不存在，則所述磷脂直接地結(jié)合X， 從而制得通式(V)的結(jié)構(gòu)表示的化合物。
在本發(fā)明的一個實施方案中，所述磷脂可以是下述結(jié)構(gòu)表示的化學(xué)部分
其中R1和R2為在本文中定義的。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供用于制備通式(VI)的結(jié)構(gòu)表示的化合物的方法
其中 R1為氫或長度為2至30個碳原子的直鏈的、飽和的、單不飽和的或多不飽和的烷基鏈； R2為長度為2至30個碳原子的直鏈的、飽和的、單不飽和的或多不飽和的烷基鏈； Z或者不存在，或者為肌醇、膽堿或甘油； Y或者不存在，或者為長度在2至30個原子范圍內(nèi)的間隔基； X為生理學(xué)可接受的單體、二聚物、低聚物或聚合物，其中X為糖胺聚糖；且 n為從1至1000的數(shù)； 其中在磷脂、Z、Y和X之間的任意鍵為酰胺鍵或者酯鍵，其特別地包括步驟 使磷脂結(jié)合Z； 使Z結(jié)合Y； 使Y結(jié)合X； 其中如果Z不存在，則磷脂直接地結(jié)合Y， 如果Y不存在，則Z直接地結(jié)合X，且 如果Y和Z不存在，則所述磷脂直接地結(jié)合X，從而制得通式(VI)的結(jié)構(gòu)表示的化合物。
在本發(fā)明的一個實施方案中，所述磷脂可以是下述結(jié)構(gòu)表示的化學(xué)部分
其中R1和R2為在本文中定義的。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供用于制備通式(VII)的結(jié)構(gòu)表示的化合物的方法
其中 R1為長度為2至30個碳原子的直鏈的、飽和的、單不飽和的或多不飽和的烷基鏈； R2為氫或長度為2至30個碳原子的直鏈的、飽和的、單不飽和的或多不飽和的烷基鏈； Z或者不存在，或者為肌醇、膽堿或甘油； Y或者不存在，或者為長度在2至30個原子范圍內(nèi)的間隔基； X為生理學(xué)可接受的單體、二聚物、低聚物或聚合物，其中X為糖胺聚糖；且 n為從1至1000的數(shù)； 其中在磷脂、Z、Y和X之間的任意鍵為酰胺鍵或者酯鍵，其特別地包括步驟 使磷脂結(jié)合Z； 使Z結(jié)合Y； 使Y結(jié)合X； 其中如果Z不存在，則磷脂直接地結(jié)合Y， 如果Y不存在，則Z直接地結(jié)合X，且 如果Y和Z不存在，則所述磷脂直接地結(jié)合X，從而制得通式(VII)的結(jié)構(gòu)表示的化合物。
在本發(fā)明的一個實施方案中，所述磷脂可以是下述結(jié)構(gòu)表示的化學(xué)部分
其中R1和R2為在本文中定義的。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供用于制備通式(VIII)的結(jié)構(gòu)表示的化合物的方法
其中 R1為長度為2至30個碳原子的直鏈的、飽和的、單不飽和的或多不飽和的烷基鏈； R2為氫或長度為2至30個碳原子的直鏈的、飽和的、單不飽和的或多不飽和的烷基鏈； Z或者不存在，或者為乙醇胺、絲氨酸、肌醇、膽堿或甘油； Y或者不存在，或者為長度在2至30個原子范圍內(nèi)的間隔基； X為生理學(xué)可接受的單體、二聚物、低聚物或聚合物，其中X為糖胺聚糖；且 n為從1至1000的數(shù)； 其中在磷脂、Z、Y和X之間的任意鍵為酰胺鍵或者酯鍵，其特別地包括步驟 使磷脂結(jié)合Z； 使Z結(jié)合Y； 使Y結(jié)合X； 其中如果Z不存在，則磷脂直接地結(jié)合Y， 如果Y不存在，則Z直接地結(jié)合X，且 如果Y和Z不存在，則所述磷脂直接地結(jié)合X，從而制得通式(VIII)的結(jié)構(gòu)表示的化合物。
在本發(fā)明的一個實施方案中，所述磷脂可以是下述結(jié)構(gòu)表示的化學(xué)部分
其中R1和R2為在本文中定義的。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供用于制備通式(IX)的結(jié)構(gòu)表示的化合物的方法
其中 R1為氫或長度為2至30個碳原子的直鏈的、飽和的、單不飽和的或多不飽和的烷基鏈； R2為氫或長度為2至30個碳原子的直鏈的、飽和的、單不飽和的或多不飽和的烷基鏈； Z或者不存在，或者為乙醇胺、絲氨酸、肌醇、膽堿或甘油； Y或者不存在，或者為長度在2至30個原子范圍內(nèi)的間隔基； X為生理學(xué)可接受的單體、二聚物、低聚物或聚合物，其中X為糖胺聚糖；且 n為從1至1000的數(shù)； 其中在磷脂、Z、Y和X之間的任意鍵為酰胺鍵或者酯鍵，其特別地包括步驟 使磷脂結(jié)合Z； 使Z結(jié)合Y； 使Y結(jié)合X； 其中如果Z不存在，則磷脂直接地結(jié)合Y， 如果Y不存在，使Z直接地結(jié)合X，且 如果Y和Z不存在，則磷脂直接地結(jié)合X，從而制得通式(IX)的結(jié)構(gòu)表示的化合物。
在本發(fā)明的一個實施方案中，所述磷脂可以是下述結(jié)構(gòu)表示的化學(xué)部分
其中R1和R2為在本文中定義的。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供用于制備通式(IXa)的結(jié)構(gòu)表示的化合物的方法
其中 R1為氫或長度為2至30個碳原子的直鏈的、飽和的、單不飽和的或多不飽和的烷基鏈； R2為氫或長度為2至30個碳原子的直鏈的、飽和的、單不飽和的或多不飽和的烷基鏈； Z或者不存在，或者為乙醇胺、絲氨酸、肌醇、膽堿或甘油； Y或者不存在，或者為長度在2至30個原子范圍內(nèi)的間隔基； X為生理學(xué)可接受的單體、二聚物、低聚物或聚合物，其中X為糖胺聚糖；且 n為從1至1000的數(shù)； 其中在磷脂、Z、Y和X之間的任意鍵為酰胺鍵或者酯鍵，其特別地包括步驟 使磷脂結(jié)合Z； 使Z結(jié)合Y； 使Y結(jié)合X； 其中如果Z不存在，則磷脂直接地結(jié)合Y， 如果Y不存在，使Z直接地結(jié)合X，且 如果Y和Z不存在，則磷脂直接地結(jié)合X，從而制得通式(IXa)的結(jié)構(gòu)表示的化合物。
在本發(fā)明的一個實施方案中，所述磷脂可以是下述結(jié)構(gòu)表示的化學(xué)部分
其中R1和R2為在本文中定義的。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供用于制備通式(IXb)的結(jié)構(gòu)表示的化合物的方法
其中 R1為氫或長度為2至30個碳原子的直鏈的、飽和的、單不飽和的或多不飽和的烷基鏈； R2為氫或長度為2至30個碳原子的直鏈的、飽和的、單不飽和的或多不飽和的烷基鏈； Z或者不存在，或者為乙醇胺、絲氨酸、肌醇、膽堿或甘油； Y或者不存在，或者為長度在2至30個原子范圍內(nèi)的間隔基； X為生理學(xué)可接受的單體、二聚物、低聚物或聚合物，其中X為糖胺聚糖；且 n為從1至1000的數(shù)； 其中在磷脂、Z、Y和X之間的任意鍵為酰胺鍵或者酯鍵，其特別地包括步驟 使磷脂結(jié)合Z； 使Z結(jié)合Y； 使Y結(jié)合X； 其中如果Z不存在，則磷脂直接地結(jié)合Y， 如果Y不存在，則Z直接地結(jié)合X，且 如果Y和Z不存在，則所述磷脂直接地結(jié)合X，從而制得通式(IXb)的結(jié)構(gòu)表示的化合物。
在本發(fā)明的一個實施方案中，所述磷脂可以是下述結(jié)構(gòu)表示的化學(xué)部分
其中R1和R2為在本文中定義的。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供用于制備通式(X)的結(jié)構(gòu)表示的化合物的方法
其中 R1為氫或長度為2至30個碳原子的直鏈的、飽和的、單不飽和的或多不飽和的烷基鏈； R2為長度為2至30個碳原子的直鏈的、飽和的、單不飽和的或多不飽和的烷基鏈； Z或者不存在，或者為乙醇胺、絲氨酸、肌醇、膽堿或甘油； Y或者不存在，或者為長度在2至30個原子范圍內(nèi)的間隔基； X為生理學(xué)可接受的單體、二聚物、低聚物或聚合物，其中X為糖胺聚糖；且 n為從1至1000的數(shù)； 其中在神經(jīng)酰胺磷酰基、Z、Y和X之間的任意鍵為酰胺鍵或者酯鍵，其特別地包括步驟 使神經(jīng)酰胺磷酰基結(jié)合Z； 使Z結(jié)合Y； 使Y結(jié)合X； 其中如果Z不存在，則神經(jīng)酰胺磷酰基直接地結(jié)合Y， 如果Y不存在，則Z直接地結(jié)合X，且 如果Y和Z不存在，則所述神經(jīng)酰胺磷?；苯拥亟Y(jié)合X，從而制得通式(X)的結(jié)構(gòu)表示的化合物。
在本發(fā)明的一個實施方案中，所述神經(jīng)酰胺磷?；梢允窍率鼋Y(jié)構(gòu)表示的化學(xué)部分
其中R1和R2為在本文中定義的。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供用于制備通式(XI)的結(jié)構(gòu)表示的化合物的方法
其中 R1為長度為2至30個碳原子的直鏈的、飽和的、單不飽和的或多不飽和的烷基鏈； Y或者不存在，或者為長度在2至30個原子范圍內(nèi)的間隔基； X為生理學(xué)可接受的單體、二聚物、低聚物或聚合物，其中X為糖胺聚糖；且 n為1至1000的數(shù)； 其中如果Y不存在，則鞘氨醇基直接經(jīng)由酰胺鍵連接至X，且如果Y是間隔基，則所述間隔基直接地經(jīng)由酰胺鍵連接至X和連接至鞘氨醇基，和經(jīng)由酰胺鍵或酯鍵連接至X，其特別地包括步驟 使鞘氨醇結(jié)合Y； 使Y結(jié)合X； 其中如果Z不存在，則鞘氨醇基直接地結(jié)合X，從而制得通式(XI)的結(jié)構(gòu)表示的化合物。
在本發(fā)明的一個實施方案中，所述鞘氨醇基可以是下述結(jié)構(gòu)表示的化學(xué)部分
其中R1為在本文中定義的。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供用于制備通式(XII)的結(jié)構(gòu)表示的化合物的方法
其中 R1為長度為2至30個碳原子的直鏈的、飽和的、單不飽和的或多不飽和的烷基鏈； R2為長度為2至30個碳原子的直鏈的、飽和的、單不飽和的或多不飽和的烷基鏈； L為神經(jīng)酰胺； Z或者不存在，或者為乙醇胺、絲氨酸、肌醇、膽堿或甘油； Y或者不存在，或者為長度在2至30個原子范圍內(nèi)的間隔基； X為生理學(xué)可接受的單體、二聚物、低聚物或聚合物，其中X為糖胺聚糖；且 n為從1至1000的數(shù)； 其中在神經(jīng)酰胺、Z、Y和X之間的任意鍵為酰胺鍵或者酯鍵，其特別地包括步驟 使神經(jīng)酰胺結(jié)合Z； 使Z結(jié)合Y； 使Y結(jié)合X； 其中如果Z不存在，則神經(jīng)酰胺直接地結(jié)合Y， 如果Y不存在，則Z直接地結(jié)合X，且 如果Y和Z不存在，則所述神經(jīng)酰胺直接地結(jié)合X，從而制得通式(XII)的結(jié)構(gòu)表示的化合物。
在本發(fā)明的一個實施方案中，所述神經(jīng)酰胺可以是下述結(jié)構(gòu)表示的化學(xué)部分
其中R1和R2為在本文中定義的。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供用于制備通式(XIII)的結(jié)構(gòu)表示的化合物的方法
其中 R1為長度為2至30個碳原子的直鏈的、飽和的、單不飽和的或多不飽和的烷基鏈； R2為長度為2至30個碳原子的直鏈的、飽和的、單不飽和的或多不飽和的烷基鏈； Z或者不存在，或者為膽堿、磷酸酯、肌醇或甘油； Y或者不存在，或者為長度在2至30個原子范圍內(nèi)的間隔基； X為生理學(xué)可接受的單體、二聚物、低聚物或聚合物，其中X為糖胺聚糖；且 n為從1至1000的數(shù)； 其中在二甘油基、Z、Y和X之間的任意鍵為酰胺鍵或者酯鍵，其特別地包括步驟 使二甘油基結(jié)合Z； 使Z結(jié)合Y； 使Y結(jié)合X； 其中如果Z不存在，則二甘油基直接地結(jié)合Y， 如果Y不存在，則Z直接地結(jié)合X，且 如果Y和Z不存在，則二甘油基直接地結(jié)合X，從而制得通式(XIII)的結(jié)構(gòu)表示的化合物。
在本發(fā)明的一個實施方案中，所述二甘油基可以是下述結(jié)構(gòu)表示的化學(xué)部分
其中R1和R2為在本文中定義的。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供用于制備通式(XIV)的結(jié)構(gòu)表示的化合物的方法
其中 R1為氫或長度為2至30個碳原子的直鏈的、飽和的、單不飽和的或多不飽和的烷基鏈； R2為長度為2至30個碳原子的直鏈的、飽和的、單不飽和的或多不飽和的烷基鏈； Z或者不存在，或者為膽堿、磷酸酯、肌醇或甘油； Y或者不存在，或者為長度在2至30個原子范圍內(nèi)的間隔基； X為生理學(xué)可接受的單體、二聚物、低聚物或聚合物，其中X為糖胺聚糖；且 n為從1至1000的數(shù)； 其中在甘油酯、Z、Y和X之間的任意鍵為酰胺鍵或者酯鍵，其特別地包括步驟 使甘油酯結(jié)合Z； 使Z結(jié)合Y； 使Y結(jié)合X； 其中如果Z不存在，則甘油酯直接地結(jié)合Y， 如果Y不存在，則Z直接地結(jié)合X，且 如果Y和Z不存在，則甘油酯直接地結(jié)合X，從而制得通式(XIV)的結(jié)構(gòu)表示的化合物。
在本發(fā)明的一個實施方案中，所述甘油酯可以是下述結(jié)構(gòu)表示的化學(xué)部分
其中R1和R2為在本文中定義的。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供用于制備通式(XV)的結(jié)構(gòu)表示的化合物的方法
其中 R1為長度為2至30個碳原子的直鏈的、飽和的、單不飽和的或多不飽和的烷基鏈； R2為氫或長度為2至30個碳原子的直鏈的、飽和的、單不飽和的或多不飽和的烷基鏈； Z或者不存在，或者為膽堿、磷酸酯、肌醇或甘油； Y或者不存在，或者為長度在2至30個原子范圍內(nèi)的間隔基； X為生理學(xué)可接受的單體、二聚物、低聚物或聚合物，其中X為糖胺聚糖；且 n為從1至1000的數(shù)； 其中甘油酯、Z、Y和X之間的任何鍵為酰胺或者酯鍵，其特別地包括步驟 使甘油酯結(jié)合Z； 使Z結(jié)合Y； 使Y結(jié)合X； 其中如果Z不存在，則甘油酯直接地結(jié)合Y， 如果Y不存在，則Z直接地結(jié)合X，且 如果Y和Z不存在，則甘油酯直接地結(jié)合X，從而制得通式(XV)的結(jié)構(gòu)表示的化合物。
在本發(fā)明的一個實施方案中，所述甘油酯可以是下述結(jié)構(gòu)表示的化學(xué)部分
其中R1和R2為在本文中定義的。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供用于制備通式(XVI)的結(jié)構(gòu)表示的化合物的方法
其中 R1為氫或長度為2至30個碳原子的直鏈的、飽和的、單不飽和的或多不飽和的烷基鏈； R2為長度為2至30個碳原子的直鏈的、飽和的、單不飽和的或多不飽和的烷基鏈； Z或者不存在，或者為膽堿、磷酸酯、肌醇或甘油； Y或者不存在，或者為長度在2至30個原子范圍內(nèi)的間隔基； X為生理學(xué)可接受的單體、二聚物、低聚物或聚合物，其中X為糖胺聚糖；且 n為從1至1000的數(shù)； 其中在脂質(zhì)、Z、Y和X之間的任意鍵為酰胺鍵或者酯鍵，其特別地包括步驟 使脂質(zhì)結(jié)合Z； 使Z結(jié)合Y； 使Y結(jié)合X； 其中如果Z不存在，則脂質(zhì)直接地結(jié)合Y， 如果Y不存在，則Z直接地結(jié)合X，且 如果Y和Z不存在，則脂質(zhì)直接地結(jié)合X，從而制得通式(XVI)的結(jié)構(gòu)表示的化合物。
在本發(fā)明的一個實施方案中，所述脂質(zhì)可以是下述結(jié)構(gòu)表示的化學(xué)部分
其中R1和R2為在本文中定義的。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供用于制備通式(XVII)的結(jié)構(gòu)表示的化合物的方法
其中 R1為氫或長度為2至30個碳原子的直鏈的、飽和的、單不飽和的或多不飽和的烷基鏈； R2為長度為2至30個碳原子的直鏈的、飽和的、單不飽和的或多不飽和的烷基鏈； Z或者不存在，或者為膽堿、磷酸酯、肌醇或甘油； Y或者不存在，或者為長度在2至30個原子范圍內(nèi)的間隔基； X為生理學(xué)可接受的單體、二聚物、低聚物或聚合物，其中X為糖胺聚糖；且 n為從1至1000的數(shù)； 其中在脂質(zhì)、Z、Y和X之間的任意鍵為酰胺鍵或者酯鍵，其特別地包括步驟 使脂質(zhì)結(jié)合Z； 使Z結(jié)合Y； 使Y結(jié)合X； 其中如果Z不存在，則脂質(zhì)直接地結(jié)合Y， 如果Y不存在，則Z直接地結(jié)合X，且 如果Y和Z不存在，則脂質(zhì)直接地結(jié)合X，從而制得通式(XVII)的結(jié)構(gòu)表示的化合物。
在本發(fā)明的一個實施方案中，所述脂質(zhì)可以是下述結(jié)構(gòu)表示的化學(xué)部分
其中R1和R2為在本文中定義的。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供用于制備通式(XVIII)的結(jié)構(gòu)表示的化合物的方法
其中 R1為氫或長度為2至30個碳原子的直鏈的、飽和的、單不飽和的或多不飽和的烷基鏈； R2為氫或長度為2至30個碳原子的直鏈的、飽和的、單不飽和的或多不飽和的烷基鏈； Z或者不存在，或者為膽堿、磷酸酯、肌醇或甘油； Y或者不存在，或者為長度在2至30個原子范圍內(nèi)的間隔基； X為生理學(xué)可接受的單體、二聚物、低聚物或聚合物，其中X為糖胺聚糖；且 n為從1至1000的數(shù)； 其中在脂質(zhì)、Z、Y和X之間的任意鍵為酰胺鍵或者酯鍵，其特別地包括步驟 使脂質(zhì)結(jié)合Z； 使Z結(jié)合Y； 使Y結(jié)合X； 其中如果Z不存在，則脂質(zhì)直接地結(jié)合Y， 如果Y不存在，則Z直接地結(jié)合X，且 如果Y和Z不存在，則脂質(zhì)直接地結(jié)合X，從而制得通式(XVIII)的結(jié)構(gòu)表示的化合物。
在本發(fā)明的一個實施方案中，所述脂質(zhì)可以是下述結(jié)構(gòu)表示的化學(xué)部分
其中R1和R2為在本文中定義的。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供用于制備通式(XIX)的結(jié)構(gòu)表示的化合物的方法
其中 R1為氫或長度為2至30個碳原子的直鏈的、飽和的、單不飽和的或多不飽和的烷基鏈； R2為氫或長度為2至30個碳原子的直鏈的、飽和的、單不飽和的或多不飽和的烷基鏈； Z或者不存在，或者為膽堿、磷酸酯、肌醇或甘油； Y或者不存在，或者為長度在2至30個原子范圍內(nèi)的間隔基； X為生理學(xué)可接受的單體、二聚物、低聚物或聚合物，其中X為糖胺聚糖；且 n為從1至1000的數(shù)； 其中脂質(zhì)、Z、Y和X之間的任何鍵為酰胺或者酯鍵，其特別地包括步驟 使脂質(zhì)結(jié)合Z； 使Z結(jié)合Y； 使Y結(jié)合X； 其中如果Z不存在，則脂質(zhì)直接地結(jié)合Y， 如果Y不存在，則Z直接地結(jié)合X，且 如果Y和Z不存在，則脂質(zhì)直接地結(jié)合X，從而制得通式(XIX)的結(jié)構(gòu)表示的化合物。
在本發(fā)明的一個實施方案中，所述脂質(zhì)可以是下述結(jié)構(gòu)表示的化學(xué)部分
其中R1和R2為在本文中定義的。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供用于制備通式(XX)的結(jié)構(gòu)表示的化合物的方法
其中 R1為氫或長度為2至30個碳原子的直鏈的、飽和的、單不飽和的或多不飽和的烷基鏈； R2為氫或長度為2至30個碳原子的直鏈的、飽和的、單不飽和的或多不飽和的烷基鏈； Z或者不存在，或者為膽堿、磷酸酯、肌醇或甘油； Y或者不存在，或者為長度在2至30個原子范圍內(nèi)的間隔基； X為生理學(xué)可接受的單體、二聚物、低聚物或聚合物，其中X為糖胺聚糖；且 n為從1至1000的數(shù)； 其中在脂質(zhì)、Z、Y和X之間的任意鍵為酰胺鍵或者酯鍵，其特別地包括步驟 使脂質(zhì)結(jié)合Z； 使Z結(jié)合Y； 使Y結(jié)合X； 其中如果Z不存在，則脂質(zhì)直接地結(jié)合Y， 如果Y不存在，則Z直接地結(jié)合X，且 如果Y和Z不存在，則脂質(zhì)直接地結(jié)合X，從而制得通式(XX)的結(jié)構(gòu)表示的化合物。
在本發(fā)明的一個實施方案中，所述脂質(zhì)可以是下述結(jié)構(gòu)表示的化學(xué)部分
其中R1和R2為在本文中定義的。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供用于制備通式(XXI)的結(jié)構(gòu)表示的化合物的方法
其中 R1為氫或長度為2至30個碳原子的直鏈的、飽和的、單不飽和的或多不飽和的烷基鏈； R2為氫或長度為2至30個碳原子的直鏈的、飽和的、單不飽和的或多不飽和的烷基鏈； Z或者不存在，或者為膽堿、磷酸酯、肌醇或甘油； Y或者不存在，或者為長度在2至30個原子范圍內(nèi)的間隔基； X為生理學(xué)可接受的單體、二聚物、低聚物或聚合物，其中X為糖胺聚糖；且 n為從1至1000的數(shù)； 其中在脂質(zhì)、Z、Y和X之間的任意鍵為酰胺鍵或者酯鍵，其特別地包括步驟 使脂質(zhì)結(jié)合Z； 使Z結(jié)合Y； 使Y結(jié)合X； 其中如果Z不存在，則脂質(zhì)直接地結(jié)合Y， 如果Y不存在，則Z直接地結(jié)合X，且 如果Y和Z不存在，則脂質(zhì)直接地結(jié)合X，從而制得通式(XXI)的結(jié)構(gòu)表示的化合物。
在本發(fā)明的一個實施方案中，所述脂質(zhì)可以是下述結(jié)構(gòu)表示的化學(xué)部分
其中R1和R2為在本文中定義的。
在另一實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的結(jié)合可以通過消除水分子，從而形成酰胺鍵或酯鍵來進(jìn)行。在另一實施方案，所述結(jié)合可以在存在洗滌劑的情況下進(jìn)行。在另一實施方案中，所述結(jié)合可以用超聲輻射來誘導(dǎo)。
在另一實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的任意結(jié)合都可以通過消除水分子，從而形成酰胺鍵或酯鍵來進(jìn)行。在另一實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的任意結(jié)合方法都可以在存在洗滌劑的情況下進(jìn)行。在另一實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的任意結(jié)合方法都可以用超聲輻射來誘導(dǎo)。
在另一實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的任意化合物都可以通過消除水分子，從而形成酰胺鍵或酯鍵來進(jìn)行的結(jié)合方法制備。在另一實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的任意化合物都可以通過在存在洗滌劑的情況下的結(jié)合方法制備。在另一實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的任意化合物都可以用超聲輻射來誘導(dǎo)的結(jié)合方法制備。
在本發(fā)明的一個實施方案中，磷脂酰乙醇胺和硫酸軟骨素的結(jié)合為在存在洗滌劑的情況下進(jìn)行。在另一實施方案中，洗滌劑可以特別地為DDAB。當(dāng)然也可以使用任何其他適宜的洗滌劑。
在本發(fā)明的一個實施方案中，磷脂酰乙醇胺和透明質(zhì)酸的結(jié)合為用超聲處理誘導(dǎo)。
基于PL結(jié)合物治療疾病的方法 在本發(fā)明的一個實施方案中，可使用在本文中描述的脂質(zhì)結(jié)合物治療疾病，其通過它們的許多藥理學(xué)活性劑中的至少一種發(fā)揮作用，其通過穩(wěn)定細(xì)胞膜；限制細(xì)胞和血液組分的氧化損傷；限制細(xì)胞增殖細(xì)胞外滲和(腫瘤)細(xì)胞遷移行為；抑制免疫應(yīng)答；或減弱對應(yīng)激的生理反應(yīng)，如以趨化因子水平提高表示的來改善或預(yù)防穩(wěn)定在病理學(xué)疾病狀態(tài)中增加的組織損傷。這些化合物的醫(yī)學(xué)性質(zhì)可容易地使用其中期望使用該藥物的特定疾病的動物模型來舉例說明。應(yīng)當(dāng)給藥的脂質(zhì)或PL結(jié)合物的患者是經(jīng)受疾病的癥狀或具有感染疾病危險或經(jīng)受復(fù)發(fā)性發(fā)作或病情加重的那些人。這些化合物在細(xì)胞或疾病的動物模型中的功效在下述實施例中描述。
因此，脂質(zhì)的組合，比如但不限于磷脂酰乙醇胺和磷脂酰絲氨酸與另外的單體或聚合物部分的組合為產(chǎn)生用于醫(yī)學(xué)目的的新藥物的實際途徑，條件是合成的化學(xué)組合物顯示出期望范圍的藥理學(xué)性質(zhì)。在本文中描述的情況下，當(dāng)單獨或組合給藥時，所述化合物顯示出的生物學(xué)活性的多樣性和在疾病中的功效遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出了利用原料自身的預(yù)期的性質(zhì)。然而，當(dāng)適應(yīng)不同于在本文中具體描述的那些病癥的疾病治療方法時，PL結(jié)合物化合物單獨或組合會被證實為有價值的藥物。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供治療被與下述病癥有關(guān)的疾病折磨的個體的方法哮喘、鼻炎、變應(yīng)性鼻炎、慢性阻塞性肺疾病、阻塞性呼吸道疾病、衣原體感染、平滑肌細(xì)胞增殖障礙、轉(zhuǎn)移癌、結(jié)腸炎、克隆病，或者另外形式的腸內(nèi)粘膜損傷、心血管疾病、動脈粥樣硬化、中樞神經(jīng)系統(tǒng)組織損傷、多發(fā)性硬化癥、接觸性皮炎、銀屑病、細(xì)胞增殖障礙、敗血癥、急性呼吸窘迫綜合征、自身免疫性疾病、溶血、HIV感染或結(jié)膜炎。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供治療患有哮喘的個體的方法，特別地包括向個體給藥有效量的結(jié)合至生理學(xué)可接受的單體、二聚物、低聚物或聚合物的脂質(zhì)或磷脂部分的步驟。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供預(yù)防個體中哮喘方法，特別地包括向個體給藥有效量的結(jié)合至生理學(xué)可接受的單體、二聚物、低聚物或聚合物的脂質(zhì)或磷脂部分的步驟。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供治療患有變應(yīng)性鼻炎的個體的方法，特別地包括向個體給藥有效量的結(jié)合至生理學(xué)可接受的單體、二聚物、低聚物或聚合物的脂質(zhì)或磷脂部分的步驟。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供預(yù)防個體中變應(yīng)性鼻炎方法，特別地包括向個體給藥有效量的結(jié)合至生理學(xué)可接受的單體、二聚物、低聚物或聚合物的脂質(zhì)或磷脂部分的步驟。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供治療患有慢性阻塞性肺疾病的個體的方法，特別地包括向個體給藥有效量的結(jié)合至生理學(xué)可接受的單體、二聚物、低聚物或聚合物的脂質(zhì)或磷脂部分的步驟。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供預(yù)防個體中慢性阻塞性肺疾病方法，特別地特別地向個體給藥有效量的結(jié)合至生理學(xué)可接受的單體、二聚物、低聚物或聚合物的脂質(zhì)或磷脂部分的步驟。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供治療患有阻塞性呼吸道疾病的個體的方法，特別地包括向個體給藥有效量的結(jié)合至生理學(xué)可接受的單體、二聚物、低聚物或聚合物的脂質(zhì)或磷脂部分的步驟。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供預(yù)防個體中阻塞性呼吸道疾病的方法，特別地包括向個體給藥有效量的結(jié)合至生理學(xué)可接受的單體、二聚物、低聚物或聚合物的脂質(zhì)或磷脂部分的步驟。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供治療需要抗氧化劑治療的個體的方法，特別地包括向個體給藥有效量的結(jié)合至生理學(xué)可接受的單體、二聚物、低聚物或聚合物的脂質(zhì)或磷脂部分步驟，從而治療需要抗氧化劑治療的所述個體。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供治療需要抗TNF治療的個體的方法，特別地包括向個體給藥有效量的結(jié)合至生理學(xué)可接受的單體、二聚物、低聚物或聚合物的脂質(zhì)或磷脂部分步驟，從而治療需要TNF治療的所述個體。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供治療患有平滑肌細(xì)胞增殖障礙的個體，特別地包括向個體給藥有效量的結(jié)合至生理學(xué)可接受的單體、二聚物、低聚物或聚合物的脂質(zhì)或磷脂部分步驟，從而治療患有與平滑肌細(xì)胞增殖有關(guān)的障礙的所述個體。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供治療經(jīng)歷脈管導(dǎo)管插入術(shù)的個體的方法，特別地包括向個體給藥有效量的結(jié)合至生理學(xué)可接受的單體、二聚物、低聚物或聚合物的脂質(zhì)或磷脂部分的步驟，從而治療經(jīng)受脈管導(dǎo)管插入術(shù)的所述個體。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供治療患有轉(zhuǎn)移癌的個體的方法，特別地包括向個體給藥有效量的結(jié)合至生理學(xué)可接受的單體、二聚物、低聚物或聚合物的脂質(zhì)或磷脂部分的步驟，從而治療患有轉(zhuǎn)移癌的所述個體。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供治療患有結(jié)腸炎、克隆病或另一種形式的腸內(nèi)粘膜損傷的個體的方法，特別地包括向個體給藥有效量的結(jié)合至生理學(xué)可接受的單體、二聚物、低聚物或聚合物的脂質(zhì)或磷脂部分步驟，從而治療患有包括結(jié)腸炎或克隆病的腸內(nèi)粘膜損傷的所述個體。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供治療患有心血管疾病的個體的方法，特別地包括向個體給藥有效量的結(jié)合至生理學(xué)可接受的單體、二聚物、低聚物或聚合物的脂質(zhì)或磷脂部分的步驟，從而治療患有心血管疾病的所述個體。
本發(fā)明提供治療患有動脈粥樣硬化的個體的方法，特別地包括向個體給藥有效量的結(jié)合至生理學(xué)可接受的單體、二聚物、低聚物或聚合物的脂質(zhì)或磷脂部分的步驟，從而治療患有動脈粥樣硬化的所述個體。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供治療患有中樞神經(jīng)系統(tǒng)組織損傷的個體的方法，特別地包括向個體給藥有效量的結(jié)合至生理學(xué)可接受的單體、二聚物、低聚物或聚合物的脂質(zhì)或磷脂部分的步驟，從而治療患有中樞神經(jīng)系統(tǒng)組織損傷的所述個體。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供治療患有多發(fā)性硬化癥的個體的方法，特別地包括向個體給藥有效量的結(jié)合至生理學(xué)可接受的單體、二聚物、低聚物或聚合物的脂質(zhì)或磷脂部分的步驟，從而治療患有多發(fā)性硬化癥的所述個體。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供治療患有接觸性皮炎的個體的方法，特別地包括向個體給藥有效量的結(jié)合至生理學(xué)可接受的單體、二聚物、低聚物或聚合物的脂質(zhì)或磷脂部分的步驟，從而治療患有接觸性皮炎的所述個體。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供治療患有銀屑病的個體的方法，特別地包括向個體給藥有效量的結(jié)合至生理學(xué)可接受的單體、二聚物、低聚物或聚合物的脂質(zhì)或磷脂部分的步驟，從而治療患有銀屑病的所述個體。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供治療患有細(xì)胞增殖障礙的個體，特別地包括向個體給藥有效量的結(jié)合至生理學(xué)可接受的單體、二聚物、低聚物或聚合物的脂質(zhì)或磷脂部分步驟，從而治療患有細(xì)胞增殖障礙的所述個體。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供治療患有敗血癥的個體的方法，特別地包括向個體給藥有效量的結(jié)合至生理學(xué)可接受的單體、二聚物、低聚物或聚合物的脂質(zhì)或磷脂部分的步驟，從而治療患有敗血癥的所述個體。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供治療患有ARDS的個體的方法，特別地包括向個體給藥有效量的結(jié)合至生理學(xué)可接受的單體、二聚物、低聚物或聚合物的脂質(zhì)或磷脂部分的步驟，從而治療患有ARDS的所述個體。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供治療患有自身免疫性疾病的個體的方法，特別地包括向個體給藥有效量的結(jié)合至生理學(xué)可接受的單體、二聚物、低聚物或聚合物的脂質(zhì)或磷脂部分的步驟，從而治療患有自身免疫性疾病的所述個體。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供治療患有溶血的個體的方法，特別地包括向個體給藥有效量的結(jié)合至生理學(xué)可接受的單體、二聚物、低聚物或聚合物的脂質(zhì)或磷脂部分的步驟，從而治療患有溶血的所述個體。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供治療經(jīng)歷組織移植或同種異體移植物排斥的個體的方法，特別地包括向個體給藥有效量的結(jié)合生理學(xué)可接受的單體、二聚物、低聚物或聚合物的脂質(zhì)或磷脂部分步驟，從而治療經(jīng)受組織移植或同種異體移植物排斥的所述個體。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供治療被HIV感染折磨的個體的方法，特別地包括向個體給藥有效量的結(jié)合至生理學(xué)可接受的單體、二聚物、低聚物或聚合物的脂質(zhì)或磷脂部分的步驟，從而治療被HIV感染折磨的所述個體。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供治療被結(jié)膜炎折磨的個體的方法，特別地包括向個體給藥有效量的結(jié)合至生理學(xué)可接受的單體、二聚物、低聚物或聚合物的脂質(zhì)或磷脂部分的步驟，從而治療被結(jié)膜炎折磨的所述個體。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供用于體外組織保存的方法，特別地包括將制備的組織或器官加入到有效量的結(jié)合至生理學(xué)可接受的單體、二聚物、低聚物或聚合物的脂質(zhì)或磷脂部分的步驟，從而在供體個體的內(nèi)延長制備的組織的生活力。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供治療被衣原體感染折磨的個體的方法，特別地包括向個體給藥患衣原體效量的結(jié)合至生理學(xué)可接受的單體、二聚物、低聚物或聚合物的脂質(zhì)或磷脂部分的步驟，從而治療被衣原體感染折磨的所述個體。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供結(jié)合至生理學(xué)可接受的單體、二聚物、低聚物或聚合物的脂質(zhì)或磷脂部分在制備用于治療患有哮喘的個體的藥物組合物中的用途。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供結(jié)合至生理學(xué)可接受的單體、二聚物、低聚物或聚合物的脂質(zhì)或磷脂部分在制備用于預(yù)防個體中哮喘的藥物組合物中的用途。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供結(jié)合至生理學(xué)可接受的單體、二聚物、低聚物或聚合物的脂質(zhì)或磷脂部分在制備用于治療患有變應(yīng)性鼻炎的個體的藥物組合物中的用途。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供結(jié)合至生理學(xué)可接受的單體、二聚物、低聚物或聚合物的脂質(zhì)或磷脂部分在制備用于預(yù)防個體中變應(yīng)性鼻炎的藥物組合物中的用途。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供結(jié)合至生理學(xué)可接受的單體、二聚物、低聚物或聚合物的脂質(zhì)或磷脂部分在制備用于治療患有慢性阻塞性肺疾病的個體的藥物組合物中的用途。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供結(jié)合至生理學(xué)可接受的單體、二聚物、低聚物或聚合物的脂質(zhì)或磷脂部分在制備用于預(yù)防個體中慢性阻塞性肺疾病的藥物組合物中的用途。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供結(jié)合至生理學(xué)可接受的單體、二聚物、低聚物或聚合物的脂質(zhì)或磷脂部分在制備用于治療患有阻塞性呼吸道疾病的個體的藥物組合物中的用途。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供結(jié)合至生理學(xué)可接受的單體、二聚物、低聚物或聚合物的脂質(zhì)或磷脂部分在制備用于預(yù)防個體中阻塞性呼吸道疾病的藥物組合物中的用途。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供結(jié)合至生理學(xué)可接受的單體、二聚物、低聚物或聚合物的脂質(zhì)或磷脂部分在制備用于治療需要抗氧化劑治療的個體的藥物組合物中的用途。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供結(jié)合至生理學(xué)可接受的單體、二聚物、低聚物或聚合物的脂質(zhì)或磷脂部分在制備用于治療需要抗TNF治療的個體的藥物組合物中的用途。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供結(jié)合至生理學(xué)可接受的單體、二聚物、低聚物或聚合物的脂質(zhì)或磷脂部分在制備用于治療患有與平滑肌細(xì)胞增殖相關(guān)障礙的個體的藥物組合物中的用途。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供結(jié)合至生理學(xué)可接受的單體、二聚物、低聚物或聚合物的脂質(zhì)或磷脂部分在制備用于治療經(jīng)受脈管導(dǎo)管插入術(shù)的個體的藥物組合物中的用途。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供結(jié)合至生理學(xué)可接受的單體、二聚物、低聚物或聚合物的脂質(zhì)或磷脂部分在制備用于治療患有轉(zhuǎn)移癌的個體的藥物組合物中的用途。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供結(jié)合至生理學(xué)可接受的單體、二聚物、低聚物或聚合物的脂質(zhì)或磷脂部分在制備用于治療患有特別地包括結(jié)腸炎或克隆病的腸內(nèi)粘膜損傷的個體的藥物組合物中的用途。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供結(jié)合至生理學(xué)可接受的單體、二聚物、低聚物或聚合物的脂質(zhì)或磷脂部分在制備用于治療患有心血管疾病的個體的藥物組合物中的用途。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供結(jié)合至生理學(xué)可接受的單體、二聚物、低聚物或聚合物的脂質(zhì)或磷脂部分在制備用于治療患有動脈粥樣硬化的個體的藥物組合物中的用途。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供結(jié)合至生理學(xué)可接受的單體、二聚物、低聚物或聚合物的脂質(zhì)或磷脂部分在制備用于治療患有中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的個體的藥物組合物中的用途。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供結(jié)合至生理學(xué)可接受的單體、二聚物、低聚物或聚合物的脂質(zhì)或磷脂部分在制備用于治療患有多發(fā)性硬化癥的個體的藥物組合物中的用途。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供結(jié)合至生理學(xué)可接受的單體、二聚物、低聚物或聚合物的脂質(zhì)或磷脂部分在制備用于治療患有接觸性皮炎的個體的藥物組合物中的用途。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供結(jié)合至生理學(xué)可接受的單體、二聚物、低聚物或聚合物的脂質(zhì)或磷脂部分在制備用于治療患有銀屑病的個體的藥物組合物中的用途。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供結(jié)合至生理學(xué)可接受的單體、二聚物、低聚物或聚合物的脂質(zhì)或磷脂部分在制備用于治療患有細(xì)胞增殖障礙的個體的藥物組合物中的用途。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供結(jié)合至生理學(xué)可接受的單體、二聚物、低聚物或聚合物的脂質(zhì)或磷脂部分在制備用于治療患有敗血癥的個體的藥物組合物中的用途。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供結(jié)合至生理學(xué)可接受的單體、二聚物、低聚物或聚合物的脂質(zhì)或磷脂部分在制備用于治療患有ARDS的個體的藥物組合物中的用途。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供結(jié)合至生理學(xué)可接受的單體、二聚物、低聚物或聚合物的脂質(zhì)或磷脂部分在制備用于治療患有自身免疫性疾病的個體的藥物組合物中的用途。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供結(jié)合至生理學(xué)可接受的單體、二聚物、低聚物或聚合物的脂質(zhì)或磷脂部分在制備用于治療患有溶血的個體的藥物組合物中的用途。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供結(jié)合至生理學(xué)可接受的單體、二聚物、低聚物或聚合物的脂質(zhì)或磷脂部分在制備用于治療經(jīng)歷組織移植或同種異體移植物的排斥的個體的藥物組合物中的用途。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供結(jié)合至生理學(xué)可接受的單體、二聚物、低聚物或聚合物的脂質(zhì)或磷脂部分在制備用于治療被HIV感染折磨的個體的藥物組合物中的用途。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供結(jié)合至生理學(xué)可接受的單體、二聚物、低聚物或聚合物的脂質(zhì)或磷脂部分在制備用于治療被結(jié)膜炎折磨的個體的藥物組合物中的用途。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供結(jié)合至生理學(xué)可接受的單體、二聚物、低聚物或聚合物的脂質(zhì)或磷脂部分在制備用于延長供體個體內(nèi)制備的組織或器官活力的藥物組合物中的用途。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供結(jié)合至生理學(xué)可接受的單體、二聚物、低聚物或聚合物的脂質(zhì)或磷脂部分在制備用于治療被衣原體感染折磨的個體的藥物組合物中的用途。
在本發(fā)明的一個實施方案中，所述治療需要控制磷脂酶的表達(dá)產(chǎn)生和活性。在另一實施方案中，所述治療需要控制脂質(zhì)介質(zhì)的產(chǎn)生和/或作用。在另一實施方案中，所述治療需要改善糖胺聚糖(GAG)和蛋白多糖的受損。在另一實施方案中，所述治療需要控制氧化劑、氧自由基和一氧化氮的產(chǎn)生和作用。在另一實施方案中，所述治療需要抗氧化劑治療。在另一實施方案中，所述治療需要抗內(nèi)毒素治療。在另一實施方案中，所述治療需要控制細(xì)胞因子、趨化因子、粘著分子或白細(xì)胞間介素的表達(dá)、產(chǎn)生或作用。在另一實施方案中，所述治療需要保護(hù)脂蛋白免于損傷劑s的損傷。在另一實施方案中，所述治療需要控制細(xì)胞的增殖。在另一實施方案中，所述治療需要控制血管生成和器官血管化。在另一實施方案中，所述治療需要抑制促侵入酶。在另一實施方案中，所述治療需要控制細(xì)胞侵入。在另一實施方案中，所述侵入性細(xì)胞為白細(xì)胞。在另一實施方案中，所述侵入性細(xì)胞為癌癥細(xì)胞。在另一實施方案中，所述治療需要控制白血球活化、粘附或外滲。在另一實施方案中，所述治療需要改善局部缺血或再灌注損傷。在另一實施方案中，所述治療需要抑制淋巴細(xì)胞活化。在另一實施方案中，所述治療需要保護(hù)血腦屏障。在另一實施方案中，所述治療需要控制遞質(zhì)產(chǎn)生和作用。在另一實施方案中，所述治療需要控制血管生成和氣道收縮。在另一實施方案中，所述治療需要體外組織保存。
在本發(fā)明的一個實施方案中，所述脂質(zhì)介質(zhì)為甘油酯。在另一實施方案中，所述脂質(zhì)介質(zhì)為磷脂。在另一實施方案中，所述脂質(zhì)介質(zhì)為神經(jīng)鞘脂類.在另一實施方案中，所述脂質(zhì)介質(zhì)為鞘氨醇。在另一實施方案中，所述脂質(zhì)介質(zhì)為神經(jīng)酰胺。在另一實施方案中，所述脂質(zhì)介質(zhì)為脂肪酸。在另一實施方案中，所述脂質(zhì)介質(zhì)為花生四烯酸。在另一實施方案中，所述脂質(zhì)介質(zhì)為花生四烯酸衍生的類花生酸。在另一實施方案中，所述脂質(zhì)介質(zhì)為血小板活化因子(PAF)。在另一實施方案中，所述脂質(zhì)介質(zhì)為溶血磷脂。
在本發(fā)明的一個實施方案中，所述損傷劑為磷脂酶。在另一實施方案中，所述損傷劑為活性氧種類(ROS)。在另一實施方案中，所述損傷劑為自由基。在另一實施方案中，所述損傷劑為溶血磷脂。在另一實施方案中，所述損傷劑為脂肪酸或其衍生物。在另一實施方案中，所述損傷劑為過氧化氫。在另一實施方案中，所述損傷劑為磷脂。在一個實施方案中，所述損傷劑為氧化劑，在另一實施方案中，所述損傷劑為陽離子蛋白。在另一實施方案中，所述損傷劑為鏈球菌溶血素鏈球菌溶血素。在另一實施方案中，所述損傷劑為蛋白酶。在另一實施方案中，所述損傷劑為溶血素。在另一實施方案中，所述損傷劑為唾液酸酶。
在本發(fā)明的一個實施方案中，所述促侵入酶為膠原酶。在另一實施方案中，所述促侵入酶為基質(zhì)-金屬蛋白酶(MMP)。在另一實施方案中，所述促侵入酶為肝素酶。在另一實施方案中，所述促侵入酶為類肝素酶。在另一實施方案中，所述促侵入酶為透明質(zhì)酸酶。在另一實施方案中，所述促侵入酶為明膠酶。在另一實施方案中，所述促侵入酶為軟骨素酶。在另一實施方案中，所述促侵入酶為dermatanase。在另一實施方案中，所述促侵入酶為角質(zhì)素酶。在另一實施方案中，所述促侵入酶為蛋白酶。在另一實施方案中，所述促侵入酶為裂解酶。在另一實施方案中，所述促侵入酶為水解酶。在另一實施方案中，所述促侵入酶為糖胺聚糖降解酶。在另一實施方案中，所述促侵入酶為蛋白多糖降解酶。
在本發(fā)明的一個實施方案中，所述生理學(xué)可接受的單體為水楊酸鹽。在另一實施方案中，所述生理學(xué)可接受的單體為水楊酸。在另一實施方案中，所述生理學(xué)可接受的單體為阿司匹林。在另一實施方案中，所述生理學(xué)可接受的單體為單糖。在另一實施方案中，所述生理學(xué)可接受的單體為乳糖酸。在另一實施方案中，所述生理學(xué)可接受的單體為葡萄糖醛酸。在另一實施方案中，所述生理學(xué)可接受的單體為麥芽糖。在另一實施方案中，所述生理學(xué)可接受的單體為氨基酸。在另一實施方案中，所述生理學(xué)可接受的單體為甘氨酸。在另一實施方案中，所述生理學(xué)可接受的單體為羧酸。在另一實施方案中，所述生理學(xué)可接受的單體為乙酸。在另一實施方案中，所述生理學(xué)可接受的單體為丁酸。在另一實施方案中，所述生理學(xué)可接受的單體為二羧酸。在另一實施方案中，所述生理學(xué)可接受的單體為戊二酸。在另一實施方案中，所述生理學(xué)可接受的單體為丁二酸。在另一實施方案中，所述生理學(xué)可接受的單體為脂肪酸。在另一實施方案中，所述生理學(xué)可接受的單體為十二烷酸。在另一實施方案中，所述生理學(xué)可接受的單體為雙十二烷酸。在另一實施方案中，所述生理學(xué)可接受的單體為膽汁酸。在另一實施方案中，所述生理學(xué)可接受的單體為膽酸。在另一實施方案中，所述生理學(xué)可接受的單體為膽甾醇半琥珀酸酯。
在本發(fā)明的一個實施方案中，所述生理學(xué)可接受的二聚物或低聚物為二肽。在另一實施方案中，所述生理學(xué)地可接受的二聚物或低聚物為二糖。在另一實施方案中，所述生理學(xué)地可接受的二聚物或低聚物為三糖。在另一實施方案中，所述生理學(xué)地可接受的二聚物或低聚物為低聚糖。在本發(fā)明的一個實施方案中，所述生理學(xué)地可接受的二聚物或低聚物為寡肽。在另一實施方案中，所述生理學(xué)地可接受的二聚物或低聚物為糖胺聚糖的二糖或三糖單體單元。在另一實施方案中，所述生理學(xué)地可接受的二聚物或低聚物為透明質(zhì)酸。在另一實施方案中，所述生理學(xué)地可接受的二聚物或低聚物為肝素。在本發(fā)明的一個實施方案中，所述生理學(xué)可接受的二聚物或低聚物為硫酸乙酰肝素。在另一實施方案中，所述生理學(xué)可接受的二聚物或低聚物為角蛋白。在另一實施方案中，所述生理學(xué)可接受的二聚物或低聚物為硫酸角質(zhì)素。在另一實施方案中，所述生理學(xué)可接受的二聚物或低聚物為軟骨素。在另一實施方案中，所述軟骨素為硫酸軟骨素。在另一實施方案中，所述軟骨素為軟骨素-4-硫酸酯。在另一實施方案中，所述軟骨素為軟骨素-6-硫酸酯。在另一實施方案中，所述生理學(xué)可接受的二聚物或低聚物為皮膚素。在另一實施方案中，所述生理學(xué)可接受的二聚物或低聚物為硫酸皮膚素。在另一實施方案中，所述生理學(xué)可接受的二聚物或低聚物為葡聚糖。在另一實施方案中，所述生理學(xué)可接受的二聚物或低聚物為聚明膠肽(′海脈素′)。在另一實施方案中，所述生理學(xué)可接受的二聚物或低聚物為藻酸鹽，在另一實施方案中，所述生理學(xué)可接受的二聚物或低聚物為羥乙基淀粉(淀粉羥乙基酶)。在另一實施方案中，所述生理學(xué)可接受的二聚物或低聚物為乙二醇。在另一實施方案中，所述生理學(xué)可接受的二聚物或低聚物為羧酸化乙二醇。
在本發(fā)明的一個實施方案中，所述生理學(xué)可接受的聚合物為糖胺聚糖。在另一實施方案中，所述生理學(xué)可接受的聚合物為透明質(zhì)酸。在另一實施方案中，所述生理學(xué)可接受的聚合物為肝素。在另一實施方案中，所述生理學(xué)可接受的聚合物為硫酸乙酰肝素。在另一實施方案中，所述生理學(xué)可接受的聚合物為軟骨素。在另一實施方案中，所述軟骨素為軟骨素-4-硫酸酯。在另一實施方案，所述軟骨素為軟骨素-6-硫酸酯。在另一實施方案中，所述生理學(xué)可接受的聚合物為角蛋白。在另一實施方案中，所述生理學(xué)可接受的聚合物為硫酸角質(zhì)素。在另一實施方案中，所述生理學(xué)可接受的聚合物為皮膚素。在另一實施方案中，所述生理學(xué)可接受的聚合物為硫酸皮膚素。在另一實施方案中，所述生理學(xué)可接受的聚合物為羧甲基纖維素。在另一實施方案中，所述生理學(xué)可接受的聚合物為葡聚糖。在另一實施方案中，所述生理學(xué)可接受的聚合物為聚明膠肽(‘海脈素’)。在另一實施方案中，所述生理學(xué)可接受的聚合物為藻酸鹽。在另一實施方案中，所述生理學(xué)可接受的聚合物為羥乙基淀粉(′淀粉羥乙基酶′)。在另一實施方案中，所述生理學(xué)可接受的聚合物為聚乙二醇。在另一實施方案中，所述生理學(xué)可接受的聚合物為聚羧酸酯化的聚乙二醇。
在本發(fā)明的一個實施方案中，所述脂質(zhì)或磷脂部分為磷脂酸。在另一實施方案中，脂質(zhì)或磷脂部分為酰基甘油。在另一實施方案中，脂質(zhì)或磷脂部分為單酰甘油。在另一實施方案中，脂質(zhì)或磷脂部分為二酰甘油。在另一實施方案中，脂質(zhì)或磷脂部分為三酰甘油。在本發(fā)明的一個實施方案中，所述脂質(zhì)或磷脂部分為鞘氨醇。在另一實施方案中，脂質(zhì)或磷脂部分為鞘磷脂。在另一實施方案中，脂質(zhì)或磷脂部分為神經(jīng)酰胺。在另一實施方案中，脂質(zhì)或磷脂部分為磷脂酰乙醇胺。在另一實施方案中，脂質(zhì)或磷脂部分為磷脂酰絲氨酸。在本發(fā)明的一個實施方案中，所述脂質(zhì)或磷脂部分為磷脂酰膽堿。在另一實施方案中，脂質(zhì)或磷脂部分為磷脂酰肌醇。在另一實施方案中，脂質(zhì)或磷脂部分為磷脂酰甘油。在另一實施方案中，脂質(zhì)或磷脂部分為其醚或烷基磷脂衍生物。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供一種治療被疾病折磨的個體的方法，其中所述疾病的治療需要控制磷脂酶A2活性；控制脂質(zhì)介質(zhì)比如類花生酸、血小板活化因子(PAF)和溶血磷脂的產(chǎn)生和/或作用；改善細(xì)胞表面糖胺聚糖(GAG)和蛋白多糖的損傷；控制氧自由基和一氧化氮的產(chǎn)生；保護(hù)的細(xì)胞、組織和血漿脂蛋白免于損傷劑比如活性氧種類(ROS)和磷脂酶；抗氧化劑治療；抗內(nèi)毒素治療的損傷；控制細(xì)胞因子、趨化因子和白細(xì)胞介素產(chǎn)生；控制細(xì)胞的增殖，所述細(xì)胞包括平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和皮膚成纖維細(xì)胞；控制血管生成和器官血管化；抑制的促侵入酶，比如膠原酶、肝素酶、類肝素酶和透明質(zhì)酸酶；控制細(xì)胞侵入；控制白血球活化、粘附和外滲；改善局部缺血/再灌注損傷、抑制的淋巴細(xì)胞活化；控制血管和氣道收縮；保護(hù)血腦屏障；控制神經(jīng)遞質(zhì)(例如，多巴胺)產(chǎn)生和作用(例如，乙酰膽堿)；體外組織保存或其任意組合。
在本發(fā)明的一個實施方案中，術(shù)語“控制”指抑制上述因子的產(chǎn)生和作用以便使它們的活性保持在正?；鶞?zhǔn)水平和抑制它們在病理學(xué)的條件中的活化。
在本發(fā)明的一個實施方案中，所述生理學(xué)可接受的單體為水楊酸鹽、水楊酸、阿司匹林、單糖、乳糖酸、麥芽糖、氨基酸、甘氨酸、羧酸、乙酸、丁酸、二羧酸、戊二酸、丁二酸、脂肪酸、十二烷酸、雙十二烷酸酸、膽汁酸、膽酸、膽甾醇半琥珀酸酯；或其中所述生理學(xué)可接受的二聚物或低聚物為二肽、二糖、三糖、寡肽或者肝素的、硫酸乙酰肝素、角蛋白、硫酸角質(zhì)素、軟骨素、軟骨素-6-硫酸酯、軟骨素-4-硫酸酯、皮膚素、硫酸皮膚素、葡聚糖的二糖或三糖單體單元或透明質(zhì)酸；或其中所述生理學(xué)可接受的聚合物為糖胺聚糖、聚明膠肽(′海脈素′)、藻酸鹽、羥乙基淀粉(淀粉羥乙基酶)、聚乙二醇、聚羧酸酯化的聚乙二醇、軟骨素-6-硫酸酯、軟骨素-4-硫酸酯、角蛋白、硫酸角蛋白、硫酸乙酰肝素、皮膚素、硫酸皮膚素、羧甲基纖維素、肝素、葡聚糖或透明質(zhì)酸。
在本發(fā)明的一個實施方案中，所述脂質(zhì)或磷脂部分為磷脂酸、?；视?、單酰甘油、二酰甘油、三酰甘油、鞘氨醇、鞘磷脂、軟骨素-4-硫酸鹽、軟骨素-6-硫酸鹽、神經(jīng)酰胺、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰膽堿、磷脂酰肌醇或磷脂酰甘油或其醚或者烷基磷脂衍生物，且所述生理學(xué)可接受的單體或聚合物部分為阿司匹林、乳糖酸、麥芽糖、戊二酸、聚乙二醇羧、甲基纖維素、肝素、葡聚糖、hemacell、淀粉羥乙基酶或者透明質(zhì)酸。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供結(jié)合至生理學(xué)可接受的單體、二聚物、低聚物或聚合物的脂質(zhì)部分在用于制備治療被下述疾病折磨的個體的藥物組合物中的用途哮喘、變應(yīng)性鼻炎、慢性阻塞性肺疾病、阻塞性呼吸道疾病、結(jié)腸炎、克隆病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷、多發(fā)性硬化癥、接觸性皮炎、銀屑病、心血管疾病，所述治療包括預(yù)防侵入性過程、侵入性細(xì)胞增殖障礙、抗氧化劑治療、溶血性綜合征、敗血癥、急性呼吸窘迫綜合征、組織移植排異反應(yīng)綜合征、自身免疫性疾病、病毒感染和過敏性結(jié)膜炎。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物在用于制備治療被下述疾病折磨的個體中的用途哮喘、變應(yīng)性鼻炎、慢性阻塞性肺疾病、阻塞性呼吸道疾病、結(jié)腸炎、克隆病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷、多發(fā)性硬化癥、接觸性皮炎、銀屑病、心血管疾病，所述治療包括預(yù)防侵入性過程、侵入性細(xì)胞增殖障礙、抗氧化劑治療、溶血性綜合征、敗血癥、急性呼吸窘迫綜合征、組織移植排異反應(yīng)綜合征、自身免疫性疾病、病毒感染或過敏性結(jié)膜炎。其中所述組合物為通過局部、口服、鼻腔、氣霧劑、靜脈注射、眼內(nèi)注射、動脈內(nèi)注射、皮下注射或栓劑途徑給藥。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供治療患有腸疾病的個體的方法，特別地包括向個體給藥有效量的結(jié)合至生理學(xué)可接受的單體、二聚物、低聚物或聚合物的脂質(zhì)或磷脂部分的步驟，從而治療患有腸疾病的所述個體。
在另一實施方案中，本發(fā)明提供結(jié)合至生理學(xué)可接受的單體、二聚物、低聚物或聚合物的脂質(zhì)或磷脂部分在制備用于治療被腸疾病折磨的個體的藥物組合物中的用途。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供一種治療患有疾病的個體的方法，所述疾病涉及脂質(zhì)介質(zhì)的產(chǎn)生和/或作用和/或糖胺聚糖(GAG)功能的損傷。
在另一實施方案中，本發(fā)明提供一種用于治療患有腸疾病的個體的藥物組合物，特別地包括結(jié)合至生理學(xué)可接受的單體、二聚物、低聚物或聚合物的脂質(zhì)或磷脂部分的脂質(zhì)或磷脂部分；以及藥學(xué)可接受的載體或賦形劑。
在一個實施方案中，所述腸疾病可以特別地是涉及脂質(zhì)介質(zhì)的產(chǎn)生和/或作用和/或糖胺聚糖(GAG)功能損傷的疾病。
在本發(fā)明的一個實施方案中，所述腸疾病可以特別地為克隆病、潰瘍性結(jié)腸炎、免疫炎癥腸內(nèi)損傷、藥物誘導(dǎo)的腸病、局部缺血誘導(dǎo)的腸內(nèi)損傷或其任意組合。
在本發(fā)明的一個實施方案中，所述生理學(xué)可接受的單體可以特別地為水楊酸鹽、水楊酸、阿司匹林、單糖、乳糖酸、葡萄糖醛酸、麥芽糖、氨基酸、甘氨酸、羧酸、乙酸、丁酸、二羧酸、戊二酸、丁二酸、脂肪酸、十二烷酸、雙十二烷酸酸、膽汁酸、膽酸、膽甾醇半琥珀酸酯、或其中所述生理學(xué)可接受的二聚物或低聚物可以特別地為二肽、二糖、三糖、低聚糖、寡肽或糖胺聚糖、透明質(zhì)酸、肝素、硫酸乙酰肝素、角蛋白、硫酸角質(zhì)素、軟骨素、硫酸軟骨素、軟骨素-4-硫酸酯、軟骨素-6-硫酸酯、皮膚素、硫酸皮膚素、葡聚糖、藻酸鹽、羥乙基淀粉、乙二醇、或羧酸酯乙二醇的二或三糖單體單元、或其中所述生理學(xué)可接受的聚合物可以特別地為糖胺聚糖、透明質(zhì)酸、肝素、硫酸乙酰肝素、軟骨素、硫酸軟骨素、角蛋白、硫酸角質(zhì)素、皮膚素、硫酸皮膚素、羧甲基纖維素、葡聚糖、聚明膠肽、藻酸鹽、羥乙基淀粉、聚乙二醇或聚羧酸酯化的聚乙二醇。
在另一實施方案中，所述生理學(xué)可接受的聚合物可以特別地為透明質(zhì)酸。
在另一實施方案中，所述生理學(xué)可接受的聚合物可以特別地為硫酸軟骨素。
在本發(fā)明的一個實施方案中，所述脂質(zhì)或磷脂部分可以特別地為磷脂酸、?；视?、單酰甘油、二酰甘油、三酰甘油、鞘氨醇、鞘磷脂、神經(jīng)酰胺、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰膽堿、磷脂酰肌醇、磷脂酰甘油或其醚或者烷基磷脂衍生物。
在另一實施方案中，所述磷脂部分可以特別地為磷脂酰乙醇胺。
劑量與給藥途徑 本發(fā)明的方法可適于包含脂質(zhì)結(jié)合物的治療組合物的用途，其與常規(guī)賦形劑即適于腸胃外、腸內(nèi)(例如口服)或局部施用的藥學(xué)可接受的有機(jī)或無機(jī)載體物質(zhì)混合，所述賦形劑不會與所述活性化合物進(jìn)行有害的反應(yīng)。適宜的藥學(xué)可接受的載體包括，但不限于水、鹽溶液、醇、阿拉伯膠、植物油、苯甲醇、聚乙二醇、明膠、糖類比如乳糖、直鏈淀粉或淀粉、硬脂酸鎂、滑石、硅酸、粘性石蠟、白石蠟、甘油、藻酸鹽、透明質(zhì)酸、膠原、芳香油、脂肪酸單酸甘油酯和甘油二酯、季戊四醇脂肪酸酯、羥基甲基纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮等。所述藥物制劑可以是已滅菌的，如果需要，可以與助劑混合，所述助劑例如潤滑劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、潤濕劑、乳化劑、影響滲透壓力的鹽、緩沖劑、著色、調(diào)味和/或芳香物等，其不會與所述活性化合物進(jìn)行有害的反應(yīng)。當(dāng)需要時，也可以將它們與其他的活性劑例如維生素混合。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供一種用于治療患有敗血癥的個體的藥物組合物，其包含結(jié)合至生理學(xué)可接受的單體、二聚物、低聚物或聚合物的脂質(zhì)或磷脂部分的脂質(zhì)或磷脂部分；以及藥學(xué)可接受的載體或賦形劑。
在另一實施方案中，本發(fā)明提供一種用于治療患有哮喘的個體的藥物組合物，其包含結(jié)合至生理學(xué)可接受的單體、二聚物、低聚物或聚合物的脂質(zhì)或磷脂部分的脂質(zhì)或磷脂部分；以及藥學(xué)可接受的載體或賦形劑。
在另一實施方案中，本發(fā)明提供一種用于預(yù)防個體中哮喘的藥物組合物，其包含結(jié)合至生理學(xué)可接受的單體、二聚物、低聚物或聚合物的脂質(zhì)或磷脂部分的脂質(zhì)或磷脂部分；以及藥學(xué)可接受的載體或賦形劑。
在另一實施方案中，本發(fā)明提供一種用于治療患有變應(yīng)性鼻炎的個體的藥物組合物，其包含結(jié)合至生理學(xué)可接受的單體、二聚物、低聚物或聚合物的脂質(zhì)或磷脂部分的脂質(zhì)或磷脂部分；以及藥學(xué)可接受的載體或賦形劑。
在另一實施方案中，本發(fā)明提供一種用于預(yù)防個體中變應(yīng)性鼻炎的藥物組合物，其包含結(jié)合至生理學(xué)可接受的單體、二聚物、低聚物或聚合物的脂質(zhì)或磷脂部分的脂質(zhì)或磷脂部分；和藥學(xué)可接受的載體或賦形劑。
在另一實施方案中，本發(fā)明提供一種用于治療患有慢性阻塞性肺疾病的個體的藥物組合物，其包含結(jié)合至生理學(xué)可接受的單體、二聚物、低聚物或聚合物的脂質(zhì)或磷脂部分的脂質(zhì)或磷脂部分；以及藥學(xué)可接受的載體或賦形劑。
在另一實施方案中，本發(fā)明提供一種用于預(yù)防個體中慢性阻塞性肺疾病的藥物組合物，其包含結(jié)合至生理學(xué)可接受的單體、二聚物、低聚物或聚合物的脂質(zhì)或磷脂部分的脂質(zhì)或磷脂部分；以及藥學(xué)可接受的載體或賦形劑。
在另一實施方案中，本發(fā)明提供一種用于治療患有阻塞性呼吸道疾病的個體的藥物組合物，其包含結(jié)合至生理學(xué)可接受的單體、二聚物、低聚物或聚合物的脂質(zhì)或磷脂部分的脂質(zhì)或磷脂部分；以及藥學(xué)可接受的載體或賦形劑。
在另一實施方案中，本發(fā)明提供一種用于預(yù)防個體中阻塞性呼吸道疾病的藥物組合物，其包含結(jié)合至生理學(xué)可接受的單體、二聚物、低聚物或聚合物的脂質(zhì)或磷脂部分的脂質(zhì)或磷脂部分；以及藥學(xué)可接受的載體或賦形劑。
在另一實施方案中，本發(fā)明提供一種用于治療患有哮喘的個體的藥物組合物，其包含根據(jù)本發(fā)明的任一項的化合物或其任意組合；以及藥學(xué)可接受的載體或賦形劑。在另一實施方案中，本發(fā)明提供一種用于預(yù)防個體中哮喘的藥物組合物，其包含根據(jù)本發(fā)明的任一項的化合物或其任意組合；以及藥學(xué)可接受的載體或賦形劑。在另一實施方案中，本發(fā)明提供一種用于治療患有變應(yīng)性鼻炎的個體的藥物組合物，其包含根據(jù)本發(fā)明的任一項的化合物或其任意組合；以及藥學(xué)可接受的載體或賦形劑。在另一實施方案中，本發(fā)明提供一種用于預(yù)防個體中變應(yīng)性鼻炎的藥物組合物，其包含根據(jù)本發(fā)明的任一項的化合物或其任意組合；以及藥學(xué)可接受的載體或賦形劑。在另一實施方案中，本發(fā)明提供一種用于治療患有慢性阻塞性肺疾病的個體的藥物組合物，其包含根據(jù)本發(fā)明的任一項的化合物或其任意組合；以及藥學(xué)可接受的載體或賦形劑。在另一實施方案中，本發(fā)明提供一種用于預(yù)防個體中慢性阻塞性肺疾病的藥物組合物，其包含根據(jù)本發(fā)明的任一項的化合物或其任意組合；以及藥學(xué)可接受的載體或賦形劑。在另一實施方案中，本發(fā)明提供一種用于預(yù)防個體中阻塞性呼吸道疾病的藥物組合物，其包含根據(jù)本發(fā)明的任一項的化合物或其任意組合；以及藥學(xué)可接受的載體或賦形劑。
在另一實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的化合物特別地包括由下述通式的結(jié)構(gòu)表示的化合物(A)、(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(IXa)、(IXb)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)或其任意組合。
雖然在本文中提供的實施例描述了PL結(jié)合物在皮下、腹膜內(nèi)或局部給藥的用途，但是描述的成功給予了很好的證據(jù)，假如其他的給藥途徑或其與其他的藥物制劑的組合將至少是成功的。給藥途徑(例如局部、腸胃外、腸內(nèi)、靜脈注射、陰道、吸入、鼻腔吸入(噴霧劑)、栓劑或口服)和給藥方案將由有經(jīng)驗的臨床醫(yī)師根據(jù)下述因素確定的比如受治療病癥的確切性質(zhì)、病癥的嚴(yán)重性、個體的年齡和一般身體狀況等。
通常，用于上述描述的目的使用的劑量可改變，但是其將為能發(fā)揮想要的抗疾病效果的有效量。如本文使用的術(shù)語“藥學(xué)有效量”式A和I-XXI的化合物能在個體中產(chǎn)生想要的癥狀或病征緩解的量。用于任一上述描述的目的使用的劑量通常為每公斤體重1至約1000毫克(mg/kg)，給藥1至于4天，每天給藥，或連續(xù)IV輸液給藥。當(dāng)所述組合物為局部服用時，它們將通常為從0.1至約10％w/v的濃度范圍，每天給藥1-4次。
如本文使用的術(shù)語“藥學(xué)可接受的載體”指安全地，且能提供以想要的途徑適當(dāng)?shù)剡f送有效量的至少一種本發(fā)明的化合物的任何制劑。同樣地，本發(fā)明上述所有描述的制劑據(jù)此稱為“藥學(xué)可接受的載體”。該術(shù)語也指緩沖制劑的用途，其中pH保持在從pH 4.0至pH 9.0的特定預(yù)期值，取決于所述化合物的穩(wěn)定性和給藥途徑。
對于腸胃外施用，特別適宜的為可注射的、無菌溶液，優(yōu)選地為含油或水溶液以及混懸液、乳劑或植入物，包括栓劑。安瓿為方便的單元劑量。
對于通過吸入施用，特別是用于治療氣道阻塞或充血，在存在適當(dāng)?shù)妮d體的情況下，混合所述化合物的溶液或混懸液并使其成霧化。
對于局部施用，特別是用于治療皮膚疾病比如接觸性皮炎或銀屑病，所述化合物與常規(guī)乳膏劑或緩釋貼劑的混合物是可以接受的。
對于腸內(nèi)施用，特別適宜的為片劑、糖衣丸、液體劑、滴劑、栓劑或膠囊。當(dāng)使用增甜的載體時，可使用糖漿劑、酏劑等。當(dāng)指出時，栓劑或灌腸劑制劑可以是推薦的給藥途徑。
可以制備緩釋或直接釋放組合物，例如脂質(zhì)體或其中例如通過微囊化、多層涂布等將活性化合物用不同的可降解包衣保護(hù)的那些。也可能地是凍干所述新化合物，且使用獲得的冷凍干燥物，例如用于注射的產(chǎn)物的制劑。
因此，本發(fā)明提供以各種適于氣霧劑、直腸、陰道、結(jié)膜、靜脈注射、動脈注射和舌下給藥途徑的劑型的脂質(zhì)結(jié)合物的用途。
應(yīng)當(dāng)理解，在特定情況下活性化合物的實際優(yōu)選的量將根據(jù)使用的特定化合物、制備的特定組合物、應(yīng)用方式和受治療的特定部位和有機(jī)體來改變。給定宿主的劑量可使用常規(guī)需要考慮的事項來確定，例如按慣例比較目標(biāo)化合物和已知藥劑的不同活性，例如利用適當(dāng)?shù)摹⒊Ｒ?guī)藥理學(xué)方案。
不需要進(jìn)一步詳述，人們相信本領(lǐng)域技術(shù)人員利用前述說明書可以使用本發(fā)明至其最廣泛地程度。因此，下述優(yōu)選的具體實施方案僅僅被看作是說明性的，而無論如何不以任何方式限制公開內(nèi)容的其他部分。
實施例 在下述實施例中使用的主要縮寫為 HA＝透明質(zhì)酸 HYPE＝結(jié)合至HA的二棕櫚酰磷脂酰乙醇胺(PE)(也稱為HyPE，HyalPE) CSA＝硫酸軟骨素A CSAPE＝結(jié)合至CSA的PE(也稱為CsAPE，CsaPE) CMC＝羧甲基纖維素 CMPE＝結(jié)合至CMC的PE HEPPE＝結(jié)合至肝素的PE(也稱為HepPE，HePPE) DEXPE＝結(jié)合至葡聚糖的PE AsPE＝結(jié)合至阿司匹林的PE HemPE＝結(jié)合至聚明膠肽的PE(海脈素) HyDMPE＝連接到HA的二肉豆蔻?；鵓E 證實了脂質(zhì)結(jié)合物在預(yù)防和治療疾病中的用途的實施例為出現(xiàn)于2005年3月2日申請的PCT/US05/06591、2004年11月17日申請的序列號為10/989,606的美國申請和2004年11月17日申請的序列號為10/989,607的美國申請中，將其以全部內(nèi)容引入本文作為參考。
實施例1阻塞性呼吸道疾病 所述脂質(zhì)結(jié)合物在治療阻塞性呼吸道疾病中有效。這在下述實驗1-8中針對哮喘得到證實。在哮喘中，受阻的氣流歸因于氣道阻塞，其為肺腔血管的收縮和阻塞的結(jié)果。一種廣泛接受的研究氣道收縮的實驗系統(tǒng)是在藥物不存在或存在下，誘導(dǎo)從氣道分離的平滑肌標(biāo)本收縮。另一種廣泛接受的抗哮喘藥物作用的試驗是使用患有哮喘的活動物。該疾病出現(xiàn)在其已經(jīng)對抗原致敏的動物中，且可使用身體體積描記法監(jiān)測其從哮喘樣呼吸音的惡化和恢復(fù)。
在實驗1.1-1.3中，所述肌肉標(biāo)本(氣管環(huán))是從大鼠中分離的，在實驗1.4-1.5中，其為從豚鼠中分離的。肌肉收縮是通過將肌肉連接至壓力傳感器來調(diào)節(jié)，其起作用更像彈簧。當(dāng)給藥哮喘原的(asthmatogenic)物質(zhì)比如內(nèi)皮素-1(ET)——一種乙酰膽堿(AcCh)時，出現(xiàn)誘導(dǎo)收縮。
實驗1.1將分離的大鼠氣管環(huán)(直線排列)浸泡在Krebs-Hanselet緩沖液(pH＝7.4)中，并將其連接至張力傳感器。加入ET-1，至如顯示的最終濃度，并通過改變應(yīng)用到張力傳感器的力來測定氣管環(huán)收縮(圖1.1A)。隨后，在測試脂質(zhì)結(jié)合物抑制平滑肌收縮中使用最高的ET濃度。在該試驗中(圖1.1B)，用脂質(zhì)結(jié)合物HyPE以指定的濃度培養(yǎng)大鼠導(dǎo)管環(huán)1小時。接著，加入ET-1至最終濃度為1μM，如在實驗1.1A中測定環(huán)收縮。每個數(shù)據(jù)為四次單獨實驗(4只大鼠)的平均值±S.D.。
實驗1.2用3μM HYPE或透明質(zhì)酸(HA)單獨培養(yǎng)大鼠導(dǎo)管環(huán)1小時。接著，加入ET-1至最終濃度為1μM(空心柱)或10μM(實心柱)，如在實驗1.1中測定氣管環(huán)收縮(圖1.2)。
實驗1.3與實驗1.2相同，但氣管環(huán)收縮為用10μM乙酰膽堿(AcCh)誘導(dǎo)的，如圖1.3所示。
實驗1.4將浸入套環(huán)浴中的豚鼠氣管環(huán)(以直線排列)連接到測定環(huán)鏈長度的裝置上。將CMPE或HEPPE加入所述浴中，1小時后，通過如(表1.1)顯示的Crotalus atrox(II型)酶或內(nèi)皮素-1刺激收縮。
表1.1CMPE和HEPPE對氣管環(huán)收縮的抑制 實驗1.5在刺激前，用或不用CMPE培養(yǎng)豚鼠氣管環(huán)30分鐘。在30分鐘后收集介質(zhì)，通過放射免疫測定測定PGE2和TXB2(表1.2)。(n.d.＝低于檢測極限)。
表1.2.CMPE對氣管組織PGE2和TBX2的抑制 實驗1.6-1.8證實了脂質(zhì)結(jié)合物在活的動物中發(fā)揮其藥理學(xué)效應(yīng)的能力。在這些試驗中進(jìn)行下述操作 在該研究中，使用從Harlan，USA獲得的近親交配的Brown Norway雄性大鼠(4周齡)。Hebrew University Animal Welfare Committee批準(zhǔn)所有的方案。
哮喘的誘導(dǎo)根據(jù)之前描述的方案(33)，通過用卵白蛋白(OVA，Sigma-Rehovot，Israel)致敏來在大鼠中誘導(dǎo)哮喘在0天，大鼠接受單次皮下注射1mg OVA+氫氧化鋁(在0.9％NaCl中200mg/ml)(Sigma-Rehovot，Israel)和腹膜內(nèi)注射1ml的包含6×109個加熱滅活的百日咳桿菌(Pasteur Marieux，F(xiàn)rance)的物質(zhì)。在連接到超聲波霧化器(LS 230 SystemVilleneuve Sur Lot，F(xiàn)rance)的20L箱子中，從第14開始每隔一天通過每次5分鐘吸入OVA(在0.9％生理鹽水中1mg/ml)來進(jìn)行反復(fù)的支氣管變應(yīng)原激發(fā)1個月。
治療將大鼠分成4個處理組1.不致敏和不處理，使用作為首次用于實驗的對照。2.用OVA致敏+激發(fā)，且不處理，用作陽性對照。3.用OVA致敏+激發(fā)，且在每次激發(fā)(HyPE)前，用脂質(zhì)結(jié)合物(HyPE)通過皮下(SC)注射或吸入處理。4(試驗的部分).用OVA致敏+激發(fā)，且在每次激發(fā)前(OVA/Dx)，用SC注射地塞米松300μg處理。在每次激發(fā)前，OVA/OVA組接受1ml生理鹽水。
應(yīng)用采用HyPE處理的兩種方式1.大鼠接受1ml包含15mg HyPE生理鹽水(至獲得約1mg/ml體液＝20μM)的SC注射。2.大鼠被不受限制地放置在20升連接到超聲波霧化器的箱中，如下吸入HyPE將5ml的1mg/ml HyPE霧化進(jìn)入20L籠中，從而將HyPE稀釋成0.25μg/ml氣霧劑。所述大鼠的呼吸率為120次呼吸/分鐘，潮氣量為約1ml，從而達(dá)到的供氧為120ml/分鐘。如果在5分鐘內(nèi)吸收所有吸入的HyPE(吸入600ml)，則吸收的HyPE最大量為150μg。
在方式1中，如上所述，在第14、16、18和20天處理和激發(fā)所有組(每組5只大鼠)，在第20天前和在激發(fā)后5分鐘(EAR)評價肺功能(Penh)。
在方式2中，從第14天開始每隔一天處理和激發(fā)每組(每組10只大鼠)，直到第45天。在第20天前和激發(fā)后5分鐘和8小時評價肺功能(Penh)，其對應(yīng)于早、晚的哮喘反應(yīng)(分別為EAR和LAR)。
支氣管收縮的評價將不受限制的有意識的大鼠放置在全身容積記錄器(Buxco Electronics Inc.，Troy，new York，USA)中，其一端連接呼吸速度描記單元(pneumotach)(EMKA Technologies，0000型)，另一端連接10ml的瓶子。將呼吸速度描記單元與前置放大器(模型MAX2270，BuxcoElectronics)連接。通過AD卡將來自放大器的類似信號轉(zhuǎn)變成數(shù)字信號(LPM 16 National Instruments，Austin，Texas，USA)。將支氣管收縮測定結(jié)果表示為增加的間歇(Penh)。Penh＝(PEF/PIF)*((Te-Tr/Tr)，其中PEF＝最大呼氣流量，PIF＝最大吸入流量，Te＝呼氣時間，Tr＝弛豫時間＝呼氣期間壓力下降至總盒內(nèi)壓力的36％的時間。
支氣管肺泡灌洗(BAL)在第45天，在腹膜內(nèi)注射戊巴比妥鈉(100mg/kg)的麻醉下，通過從腹主動脈放血來處死大鼠。切口大鼠氣管并穿過所述氣管將套管插入(incannulated)。通過用5ml生理鹽水至總共50ml反復(fù)洗滌肺來收集支氣管肺泡的灌洗(BAL)。
氣道病理的評價在收集BAL后，切下肺，在20cm H2O壓力下，用4％緩沖的甲醛使其膨脹?？v向切開肺，嵌入石蠟中。切下3μm厚的組織切片，用蘇木精和伊紅染色來評價空隙和支氣管周圍的炎癥和氣道平滑肌的增厚。用三色染色其他的載玻片來評價上皮下的纖維變性(基膜)，且用PAS染色來評價上皮細(xì)胞粘液化生。
在從各只小鼠的三個隨機(jī)選擇的載玻片上，使用計算機(jī)程序″ImageJ″(NIH Bethesda USA)進(jìn)行氣道結(jié)構(gòu)改變的組織學(xué)形態(tài)測定。通過計算在蘇木精和伊紅染色部分中氣道的上皮下的50μm區(qū)域中這些細(xì)胞數(shù)來獲得支氣管周圍細(xì)胞浸潤在氣道組織中的量。將細(xì)胞表示為每毫米氣道基層長度的數(shù)字，其通過在校準(zhǔn)的數(shù)字圖像(43)中描記(tracing)基層來測量。如前所述(44)，進(jìn)行ASM和基膜質(zhì)量如其增厚的指數(shù)的形態(tài)測定分析。簡言之，通過描記關(guān)心的數(shù)字化圖像來獲得氣道的測定結(jié)果。隨后，測定氣道結(jié)構(gòu)的輪廓。評價所有的氣道的下述形態(tài)測定尺寸在伊紅蘇木精染色的載玻片中上皮(Lbm)氣道基膜的長度和ASM區(qū)域，以及三色染色的載玻片的基膜的藍(lán)斑。用Lbm的平方(以μm2)標(biāo)準(zhǔn)化ASM細(xì)胞或增稠的基膜以校正氣道尺寸的差異。僅僅選擇大尺寸(＞2,000μm Lbm)和中等尺寸(1,000-2,000μm Lbm)的氣道，其表明在這些氣道中存在最顯著的病理變化。
sPLA2肺組織中的蛋白質(zhì)表達(dá)在均質(zhì)化的肺組織(100μg蛋白質(zhì))使用標(biāo)準(zhǔn)蛋白質(zhì)印跡鑒定蛋白質(zhì)。將抗sPLA2抗體(Santa Cruz)的特異性多克隆抗體以1∶500(v/v)稀釋在TBST緩沖劑+0.1％BSA中。用增強(qiáng)型化學(xué)發(fā)光(ECL)檢測免疫反應(yīng)。
半胱氨酰白細(xì)胞三烯(CysLT)使用直接酶免疫測定(EIA)試劑盒，根據(jù)制造商的說明(Amersham Pharmacia Biotech U.K)測定BAL中CysLT的水平。所述試劑盒的特異性對LTC4為100％，對LTD4為100％，且對LTE4為70％。結(jié)果為0至48pg之間。
培養(yǎng)細(xì)胞-將從BAL分離的細(xì)胞懸浮在補(bǔ)充加有10％胎牛血清(FCS)的DMEM培養(yǎng)基中，并以106個細(xì)胞/孔放置在96孔板中。細(xì)胞在37℃培養(yǎng)2小時，通過用PBS洗滌除去非粘附細(xì)胞。將粘附細(xì)胞再次以106個細(xì)胞/孔懸浮在補(bǔ)充加有10％FCS的DMEM中，培養(yǎng)48小時。然后，收集培養(yǎng)基，進(jìn)行用于測定生物化學(xué)標(biāo)記物的分析。
產(chǎn)生一氧化氮(NO)-由BAL培養(yǎng)的巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的NO是通過使用Griess等人的光度法測定其在所述培養(yǎng)基中的水平來測定的(45)。
產(chǎn)生TNFα由BAL培養(yǎng)的巨噬細(xì)胞產(chǎn)生TNFα是通過使用放射免疫測定(RIA)試劑盒[Amersham-Pharamcia，UK)在培養(yǎng)基中測定的。
統(tǒng)計分析將所有的數(shù)據(jù)表示為平均值±SEM。使用單向ANOVA比較處理組。通過Tukey-Kramer HSD測試進(jìn)行成對比較(p＝0.05)。當(dāng)必要時，在分析前將數(shù)據(jù)進(jìn)行對數(shù)轉(zhuǎn)化成穩(wěn)定的變量。在所有分析中P＜0.05被認(rèn)為是統(tǒng)計學(xué)上顯著性的。
統(tǒng)計使用統(tǒng)計軟件(GB-STAT，Dynamic Microsystem Silver SpringMD，USA.)進(jìn)行統(tǒng)計分析。使用變量分析(ANOVA)來評價處理組的結(jié)果差異。使用Tukey測試比較每個處理組之間的差異。p＜0.05的值被認(rèn)為是有顯著性差異的。
實驗1.6-證明脂質(zhì)結(jié)合物的SC給藥可相當(dāng)大地改善OVA誘導(dǎo)的支氣管收縮(圖1.4，通過吸入OVA在OVA致敏的大鼠中產(chǎn)生支氣管收縮，在變應(yīng)原激發(fā)前和5分鐘后測定肺功能(Penh)中的差異來表示。對于10只大鼠，每個數(shù)據(jù)為平均值±SEM。統(tǒng)計顯著性a-P＜0.01；b，c-P＜0.05)、減少促分泌的磷脂酶的表達(dá)(圖1.5，該圖描述了sPLA2在肺組織勻漿的具有OVA誘導(dǎo)的哮喘大鼠中的蛋白質(zhì)印跡和相應(yīng)密度測定，如指示的進(jìn)行處理。在組B中，對于每個酶，標(biāo)準(zhǔn)化所述密度值至相應(yīng)首次用于實驗的)，防止支氣管收縮脂質(zhì)介質(zhì)半胱氨酰白細(xì)胞三烯的產(chǎn)生(圖1.6，在處死時，收集支氣管肺泡的灌洗(BAL)，通過EIA測定CysLT水平，如在方法中描述的。對于10只大鼠，每個數(shù)據(jù)為平均值±SEM。統(tǒng)計學(xué)顯著性a，b-P＜0.01。HyPE處理的和首次用于實驗的大鼠之間沒有顯著性差異)。
實驗1.7(氣霧給藥HyPE)證明通過吸入脂質(zhì)結(jié)合物處理哮喘大鼠降低了大鼠免于OVA致敏的保護(hù)，因為其顯著地降低在早、晚的哮喘反應(yīng)中OVA誘導(dǎo)的支氣管收縮(圖1.7，支氣管收縮，表示為通過吸入OVA在OVA致敏的大鼠中誘導(dǎo)的Penh百分比的改變，并在變應(yīng)原激發(fā)前，激發(fā)后5分鐘和8小時測定。對于10只大鼠，每個數(shù)據(jù)為平均值±SEM。對EAR進(jìn)行兩個實驗。在第一個實驗中，將5只大鼠歸入一組。在每組中，用10只大鼠重復(fù)相同的實驗，用其進(jìn)一步用于測定LAR。在哮喘和HyPE處理之間，EAR的組合的統(tǒng)計檢驗為p＜0.01；在HyPE處理組和首次用于實驗的組以及Dx處理組之間沒有顯著性差異。對于LAR，哮喘和HyPE處理組之間的p＜0.01；在HyPE處理組和首次用于實驗的組以及Dx處理組之間沒有顯著性差異)、抑制CysLT的生成，CysLT為有效的支氣管壓縮脂質(zhì)介質(zhì)(圖1.8，當(dāng)處死時收集支氣管肺泡灌洗(BAL)，由EIA測定CysLT水平。對于10只大鼠，每個數(shù)據(jù)表示為平均值±SEM。哮喘性和HyPE處理的大鼠之間的P＜0.01。HyPE處理的和首次用于實驗的大鼠之間沒有顯著性差異)，抑制一氧化氮(NO)的產(chǎn)生，其為平滑肌細(xì)胞括約肌的特征(圖1.9，培養(yǎng)收集自不同組BAL的巨噬細(xì)胞，而不需要進(jìn)一步用HyPE或Dx處理，如在方法中描述的測定NO的產(chǎn)生，對于10只大鼠，每個數(shù)據(jù)都為平均值±SEM。與哮喘的和首次用于實驗的大鼠相比，NO水平降低了，HyPE5，分別為P＜0.001和P＜0.001，Dx，分別為P＜0.001)。這些處理也預(yù)防了哮喘相關(guān)的炎癥，如表現(xiàn)為預(yù)防炎性細(xì)胞浸潤和氣道重塑(圖1.10，大鼠每隔一天接受OVA吸入30天。對于用HyPE處理，在每次變應(yīng)原吸入前，大鼠吸入HyPE氣霧劑5mm。在第45天處死大鼠。A-為了檢測炎性細(xì)胞浸潤和平滑肌細(xì)胞(ASM)厚度的改變，用蘇木精伊紅染色。B-為了檢測基膜厚度的改變，用Mason-Trichrom染色結(jié)締組織。C-為了檢測呼吸性上皮細(xì)胞的粘液轉(zhuǎn)化，用高碘酸Schiff(PAS)染色。1、2、3和4分別描述首次用于實驗的、哮喘的、HyPE處理的和Dx處理的大鼠，參見圖1.11)、和由肺巨噬細(xì)胞產(chǎn)生TNFalfa(圖1.12，培養(yǎng)收集自不同組的BAL的巨噬細(xì)胞，而沒有進(jìn)一步用HyPE或Dx處理，如在方法中描述的測定產(chǎn)生的NO。對于10只大鼠，每個數(shù)據(jù)都為平均值±SEM，哮喘的和HyPE治療的大鼠之間，p＜0.001。在HyPE處理的、首次用于實驗的和Dx處理的大鼠之間沒有顯著性差異)。
實驗1.8，其中僅僅在激發(fā)前如以氣霧劑給予大鼠HyPE，所述大鼠已經(jīng)用OVA致敏(如在實驗1.7中致敏期間沒有給予HyPE)，證實吸入脂質(zhì)結(jié)合物可有效地預(yù)防當(dāng)吸入變應(yīng)原(OVA)刺激之前，在已患哮喘的個體中變應(yīng)原誘導(dǎo)的支氣管收縮圖(圖1.13OVA致敏的哮喘大鼠吸入中性的HyPE(1mg/ml)5分鐘，或者用生理鹽水中和。30分鐘后，通過吸入OVA(1mg/ml)激發(fā)所有個體5分鐘。在處理之前和在每次吸入5分鐘后測定Penh(基線)。對于5只大鼠，每個數(shù)據(jù)都表示為平均值±SEM。*，**，P＜0.05)，且當(dāng)在變應(yīng)原刺激后吸入時，逆轉(zhuǎn)支氣管收縮(誘導(dǎo)支氣管擴(kuò)張)。圖1.14通過吸入OVA(1mg/ml)5分鐘來激發(fā)OVA致敏的哮喘大鼠。30分鐘后，通過吸入中性的HyPE吸入劑(1mg/ml)或霧化的或用生理鹽水5分鐘處理它們。在激發(fā)前(基準(zhǔn))、在激發(fā)和處理后測定Penh。對于5只大鼠，各數(shù)據(jù)為平均值±SEM。*，P＜0.05。
這些實驗證實所述脂質(zhì)結(jié)合物可用于治療阻塞性呼吸道疾病、緩解多種機(jī)理引起的氣道狹窄，包括抑制氣道阻塞性浸潤物的收縮和減小。
實施例2抗氧化劑治療 所述脂質(zhì)結(jié)合物為用于預(yù)防氧化損傷的有效治療劑。這點在實驗2.1-2.3中證明。過氧化物自由基對活組織的有毒作用被稱為氧化損傷。當(dāng)細(xì)胞膜為該破壞過程的靶點時，導(dǎo)致膜功能障礙和不穩(wěn)定性。對血液蛋白質(zhì)特別是血脂蛋白質(zhì)的氧化損傷導(dǎo)致它們在襯于脈管系統(tǒng)內(nèi)的細(xì)胞中的過量積聚，從而促成動脈粥樣化形成。實際上，氧化細(xì)胞損傷被認(rèn)為是成年或衰老過程的主要機(jī)理。
蛋白質(zhì)或細(xì)胞膜的氧化損傷通常為通過在不存在或存在另外的膜去穩(wěn)定劑比如PLA2下，將這些組織暴露在由酶葡萄糖氧化酶(GO)產(chǎn)生的過氧化氫中來評價，或者通過將其暴露在二價陽離子比如銅中來評價。
實驗2.1-2.3證明了脂質(zhì)結(jié)合物保護(hù)細(xì)胞免于氧化損傷的能力，如通過花生四烯酸和低分子量細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)兩者的細(xì)胞的保留來判斷。
實驗2.1用3H-花生四烯酸標(biāo)記融合性的BGM(綠猴腎上皮細(xì)胞)。用CMPE處理所述細(xì)胞30分鐘，之后用GO和PLA2(0.5u/ml)處理(圖2.1)。
實驗2.2用35SO4標(biāo)記BGM細(xì)胞過夜。用DMEM(包含10mg/mlBSA)和PBS洗滌所述細(xì)胞4次。接著，在補(bǔ)充加有GO(一種H2O2發(fā)生劑)在DMEM中培養(yǎng)所述細(xì)胞90分鐘，收集培養(yǎng)基并計算35S放射性。對于CMPE細(xì)胞的處理，將其用指定濃度的CMPE培養(yǎng)30分鐘，之后引入GO。各數(shù)據(jù)為平均值+SEM，重復(fù)五次實驗。*p＜0.005；**p＜0.001(圖2.2)。
實驗2.3用于證明脂質(zhì)結(jié)合物抑制血脂蛋白氧化的能力。在37℃下，不存在或存在多種濃度的HYPE或HA下，培養(yǎng)LDL(0.1μM)。在時間零點，向分散體中加入5μM CuCl2，在245nm連續(xù)監(jiān)測混合物的氧化產(chǎn)物(圖2.3)。將在245(OD單位)下的吸光率描述成時間的函數(shù)(Schnitzer等人，F(xiàn)ree Radical Biol Med 24；1294-1303，1998)。
這些實驗證明脂質(zhì)結(jié)合物的給藥為通過多種機(jī)理預(yù)防氧化應(yīng)激(與自由基和過氧化氫產(chǎn)生相關(guān))誘導(dǎo)的組織損傷的有效療法，所述機(jī)理包括抑制脂蛋白的氧化和它們的攝取、抑制花生四烯酸的釋放和保持包括紅細(xì)胞膜在內(nèi)的細(xì)胞膜的完整性(抑制GAG降解)。
實施例3肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征(ARDS) 在急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)中，其通常為由細(xì)菌內(nèi)毒素(LPS，LTA)誘導(dǎo)的，有害介質(zhì)的大量生成，特別是中性粒細(xì)胞吸引的趨化因子和細(xì)胞因子由肺微血管內(nèi)皮細(xì)胞(LMVEC)產(chǎn)生。為了證明所述脂質(zhì)結(jié)合物控制這些有害藥劑的能力，在不存在和存在脂質(zhì)結(jié)合物的情況下，用LPS(格蘭陽性細(xì)菌內(nèi)毒素)和LTA(革蘭陰性細(xì)菌內(nèi)毒素)處理LMVEC，并檢驗細(xì)胞因子和粘著分子的繼發(fā)性生成。
為此目的，從CellSystems，Remagen，Germany購買4代人肺微血管內(nèi)皮細(xì)胞(LMVEC)。將所述細(xì)胞以5000細(xì)胞-cm2的密度接種在T25燒瓶中，根據(jù)該廠家的使用說明保持在EGM-MV中。根據(jù)對于乙?；腖DL、凝血因子相關(guān)性抗原和PECAM(CD31)表達(dá)的攝取的陽性染色，以及對于α平滑肌肌動蛋白的陰性染色來進(jìn)行LMVEC的表征。在每個實驗中，通過錐蟲藍(lán)排除法測定LPS和LTA刺激的或HyPE處理的LMVEC的活力。細(xì)胞因子和粘著分子的產(chǎn)生及其mRNA表達(dá)如2004年11月17日申請的序列號為10/989,606的美國申請來測定，將其以其全部引入本文作為參考。
趨化因子ENA-78、Gro-α和IL-的產(chǎn)生，其分泌進(jìn)入刺激LMVEC的培養(yǎng)基，是根據(jù)生產(chǎn)商的使用說明通過ELISAs測定的。
對于通過RT-PCR的RNA分離和聚合酶鏈反應(yīng)，在存在或不存在HyPE(10μM)下，用作為對照的介質(zhì)或用LPS(1μg-ml)或LTA(10μg-ml)刺激融合性的LMVEC。根據(jù)生產(chǎn)商的使用說明，使用Trizol-試劑分離總的RNA。各RNA制劑經(jīng)DNA酶消化，以除去基因組DNA的可能污染。根據(jù)生產(chǎn)商的使用說明，使用Superscript TM II PreamplificationSystem反向轉(zhuǎn)錄1μg的總的RNA。在總體積為25μl的包含19.6pmol的各趨化因子引物、5mM的dNTPs、2.5U Taq聚合酶、10mM Tris HCl、7.5mM KCl、1.5mM MgCl2中進(jìn)行0.5μl的cDNA的擴(kuò)增，在94℃開始PCR反應(yīng)3分鐘，然后擴(kuò)增30次周期，各次由持續(xù)94℃1分鐘、持續(xù)58℃1分鐘、持續(xù)72℃2分鐘組成。在擴(kuò)增周期結(jié)束時，在72℃培養(yǎng)產(chǎn)物10分鐘。通過省去cDNA合成或者不加入cDNA來構(gòu)建對照樣品。在％瓊脂糖凝膠上分離PCR產(chǎn)物。實時PCR根據(jù)生產(chǎn)商的使用說明(Roche)，使用1st Strand cDNASynthesis Kit，將500ng的各樣品的總RNA另外反轉(zhuǎn)錄為用于實時PCR分析的cDNA。將cDNA稀釋在20μlDEPC處理的水中。通過基因產(chǎn)物的PCR擴(kuò)增產(chǎn)生DNA標(biāo)準(zhǔn)樣品，通過分光光度測定法純化和定量。cDNA樣品和DNA標(biāo)準(zhǔn)樣品的實時PCR是在總量為25μl的存在2μl Light cycler-FastStart DNA Master SYBRGreenl反應(yīng)混合物、0.5μM的基因特異性引物和4mM MgCl2中進(jìn)行的。對于所有的趨化因子，產(chǎn)生標(biāo)準(zhǔn)曲線。從標(biāo)準(zhǔn)曲線的斜率評價PCR功效，且發(fā)現(xiàn)其在90％和100％之間。通過線性回歸分析所有的標(biāo)準(zhǔn)曲線來計算趨化因子cDNA的濃度，且對等量表達(dá)的GAPDH進(jìn)行校正。進(jìn)行至少五次可重現(xiàn)的試驗。
通過熒光活化的細(xì)胞分類器(FACS)測定粘著分子ICAM-1和p-選擇蛋白；在存在或不存在HyPE(10μM)下，用作為對照的介質(zhì)或用LPS(1μg-ml)或LTA(10μg-ml)刺激融合性的LMVEC。此后，用T/E收集細(xì)胞，充分洗滌，并在4℃，以1∶20的稀釋度加入直接針對所述內(nèi)皮粘著分子ICAM-1和P-選擇蛋白的單克隆抗體。此外，如描述的收集未刺激的或刺激的細(xì)胞，用HyPE(10μM)和抗TLR4的單克隆抗體預(yù)培養(yǎng)20分鐘。洗滌細(xì)胞，并用抗小鼠F(ab′)2、FITC結(jié)合的次級抗體培養(yǎng)。通過FACS掃描分析洗滌后的細(xì)胞。
通過電泳移動遷移率變動分析(EMSA)測定NFκB的表達(dá)；在包含0.01％BSA的基礎(chǔ)培養(yǎng)基中預(yù)培養(yǎng)融合性的LMVEC過夜。此后，在存在或不存在HyPE下，用LPS、IL-1或TNF-α刺激它們不同的時間或不進(jìn)行刺激，制備各自的核提取物。將包含NFκB共有序列(5′-AGT TGAGGG GAC TTT CCC AGG C-3’)的寡核苷酸標(biāo)記為＞5xl07cpm-μgDNA的比活度。在10mM的HEPES，(pH＝7.5)、0.5mM的EDTA、70mM的KCl、2mM的DTT、2％的甘油、0.025％的NP-40、4％的聚蔗糖(Ficoll)、0.1M的PMSF、1mg-ml BSA和0.1μg-μl聚di/dc以20μl的總體積進(jìn)行NF-kB結(jié)合。在室溫下，在存在1ng標(biāo)記的寡核苷酸的情況下培養(yǎng)核提取物(10μg)30分鐘。將DNA蛋白質(zhì)復(fù)合物分解在以低離子強(qiáng)度緩沖劑中電泳移動的5％非變性聚丙烯酰胺凝膠上，并通過自動射線照相術(shù)顯像。遷移帶的特異性是通過加入冷的NFkB共有序列或通過使用抗p65抗體的超聲證實的。
實驗3.1證明了所述脂質(zhì)結(jié)合物可有效地抑制內(nèi)毒素誘導(dǎo)產(chǎn)生和趨化因子IL-8、ENA-78和Gro-α及其rnRNA表達(dá)的RNA表達(dá)，如圖3.1、3.2和3.3所示。
實驗3.2證明了所述脂質(zhì)結(jié)合物可有效地抑制粘著分子ICAM-1和E-選擇蛋白的表達(dá)(圖3.4)。
實驗3.3證明了所述脂質(zhì)結(jié)合物可有效地抑制NFκB的表達(dá)，NFκB為在內(nèi)毒素誘導(dǎo)的有害狀態(tài)下增加的轉(zhuǎn)錄因子(圖3.5)。
這些結(jié)果進(jìn)一步證實了治療量的所述脂質(zhì)結(jié)合物可治療ARDS和肺損傷及其他具有共同機(jī)理的疾病，比如腹膜炎、腎衰竭、器官移植等。
實施例4毒性試驗 試驗4測試下述化合物HyPE、CMPE、CSAPE和HepPE。以1000、500或200mg/Kg體重的劑量IP注射所述化合物。一周后，通過死亡率、體重、血細(xì)胞比容、血細(xì)胞計數(shù)(紅細(xì)胞和白細(xì)胞)和目測檢查處死后的內(nèi)臟評價毒性。將這些與未處理的對照相比。每個劑量應(yīng)用于一組三只小鼠。在上述條件下，通過用這些化合物處理沒有引起顯著性變化，除了HepPE，其引起出血。
在表4.1和表4.2中證明了脂質(zhì)結(jié)合物非毒性，所述表描述了HyPE在急性(4.1)和長期(4.2)毒性實驗中獲得的結(jié)果。
表4.1急性毒性
RBC＝紅細(xì)胞。WBC＝白細(xì)胞。各數(shù)據(jù)都表示為平均數(shù)+SEM。
對于HyPE的長期毒性試驗，一組6只小鼠接受100mg HyPE/Kg體重的劑量，每周IP注射3次，持續(xù)30周(對20g的小鼠，總量為180mg)。如表4.1評價毒性。與正常未處理的小鼠(參見表4.1)相比，在上述條件下，通過這種處理沒有引起顯著性變化，如在表4.2中描述的。
表4.2第30周的結(jié)果
實施例5合成方法 下述方法為用于合成所述脂質(zhì)結(jié)合物的具體變體的實施例，其可根據(jù)期望的組成進(jìn)行修飾(例如改變脂質(zhì)/磷脂和GAG之間的摩爾比率，或GAG的大小)。
I.HyPE＝磷脂酰-乙醇胺(PE)連接的透明質(zhì)酸。
A.截短的透明質(zhì)酸(HA) 將20g的HA溶解在12L水中，加入200mg溶解在20ml水中的FeSO4.7H2O，加入400ml H2O2(30％)，攪拌1.5小時。通過30kD Filtron過濾，凍干。產(chǎn)率16g截短的HA。
B.帶有PE的結(jié)合物(調(diào)節(jié)為對1g而言) 制備 1.將10g的HA溶解在500ml MES緩沖液中，0.1M，pH＝6.5 2.將1.0g PE溶于500ml含有100ml H2O的t-BuOH中。
混合兩種溶液，加入1g HOBT和10g EDC。在超聲波浴中超聲處理所述混合物3小時。通過萃取進(jìn)入有機(jī)相(通過加入氯仿和甲醇至獲得C/M/H2O的比例為0.1/1/1)除去游離PE(和EDC和HOBT)。用分液漏斗分離水相。重復(fù)該步驟兩次。對于從試劑中的最后的凈化，過濾穿過Filtron膜(30kD)，凍干。
產(chǎn)率約8g。
II.CSAPE＝連接聚乙烯的硫酸軟骨素A(CSA) 制備 1.將10g的CSA溶解在1.2MES緩沖劑中，0.1M，pH＝6.5 2.將1g PE溶于120ml氯仿/甲醇1/1中。加入15ml的洗滌劑(DDAB)。
混合1和2，同時攪拌，加入1g HOBT和10g EDC，持續(xù)充分?jǐn)嚢柚辽僖惶臁Ｍㄟ^萃取進(jìn)入有機(jī)相(通過加入氯仿和甲醇至獲得氯仿/甲醇/EtOH/H20的比例為1/1/0.75/1)除去游離的PE(和EDC和HOBT)。通過分離漏斗分離水相。重復(fù)該步驟兩次。過濾穿過filtron膜(30kD)，凍干。為了除去DDAB痕跡，將1g的干燥產(chǎn)物溶解在100ml水和100mlMeOH中，通過使用IR120樹脂的離子交換器凈化。透析(為了除去MeOH)，凍干。
產(chǎn)率約8g。
出乎意外的結(jié)果顯示出在HyPE合成中應(yīng)用超聲處理為在混合水相和脂質(zhì)相中洗滌劑的一種較好的替代。使用超聲處理技術(shù)簡化了合成，且改善了產(chǎn)物的純化。
本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明不受已經(jīng)特別說明的和在本文以上描述的限制，存在的所有大量修飾都落入本發(fā)明的范圍內(nèi)。而且，本發(fā)明的范圍通過隨后的權(quán)利要求來定義。
權(quán)利要求
1.通式(A)的結(jié)構(gòu)表示的化合物用于制備治療哮喘的組合物的用途
其中
L為脂質(zhì)或磷脂；
Z或者不存在，或者為乙醇胺、絲氨酸、肌醇、膽堿或甘油；
Y或者不存在，或者為長度在2至30個原子范圍內(nèi)的間隔基；
X為生理學(xué)可接受的單體、二聚物、低聚物或聚合物；且
n為從1至1000的數(shù)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中X為多糖。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的用途，其中所述多糖為羧甲基纖維素。
4.根據(jù)權(quán)利要求2的用途，其中所述多糖為糖胺聚糖。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的用途，其中所述糖胺聚糖為透明質(zhì)酸。
6.根據(jù)權(quán)利要求4的用途，其中所述糖胺聚糖為肝素。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中L為磷脂酰乙醇胺。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的用途，其中所述磷脂酰乙醇胺為二棕櫚酰磷脂酰乙醇胺。
9.通式(A)的結(jié)構(gòu)表示的化合物用于制備預(yù)防哮喘的組合物的用途
其中
L為脂質(zhì)或磷脂；
Z或者不存在，或者為乙醇胺、絲氨酸、肌醇、膽堿或甘油；
Y或者不存在，或者為長度在2至30個原子范圍內(nèi)的間隔基；
X為生理學(xué)可接受的單體、二聚物、低聚物或聚合物；且
n為從1至1000的數(shù)。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的用途，其中X為多糖。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的用途，其中所述多糖為羧甲基纖維素。
12.根據(jù)權(quán)利要求10的用途，其中所述多糖為糖胺聚糖。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的用途，其中所述糖胺聚糖為透明質(zhì)酸。
14.根據(jù)權(quán)利要求12的用途，其中所述糖胺聚糖為肝素。
15.根據(jù)權(quán)利要求9的用途，其中L為磷脂酰乙醇胺。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的用途，其中所述磷脂酰乙醇胺為二棕櫚酰磷脂酰乙醇胺。
17.通式(A)的結(jié)構(gòu)表示的化合物用于制備治療變應(yīng)性鼻炎的組合物的用途
其中
L為脂質(zhì)或磷脂；
Z或者不存在，或者為乙醇胺、絲氨酸、肌醇、膽堿或甘油；
Y或者不存在，或者為長度在2至30個原子范圍內(nèi)的間隔基；
X為生理學(xué)可接受的單體、二聚物、低聚物或聚合物；且
n為從1至1000的數(shù)。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的用途，其中X為多糖。
19.根據(jù)權(quán)利要求18的用途，其中所述多糖為羧甲基纖維素。
20.根據(jù)權(quán)利要求18的用途，其中所述多糖為糖胺聚糖。
21.根據(jù)權(quán)利要求20的用途；其中所述糖胺聚糖為透明質(zhì)酸。
22.根據(jù)權(quán)利要求20的用途，其中所述糖胺聚糖為肝素。
23.根據(jù)權(quán)利要求17的用途，其中L為磷脂酰乙醇胺。
24.根據(jù)權(quán)利要求23的用途，其中所述磷脂酰乙醇胺為二棕櫚酰磷脂酰乙醇胺。
25.通式(A)的結(jié)構(gòu)表示的化合物用于制備預(yù)防變應(yīng)性鼻炎的組合物的用途
其中
L為脂質(zhì)或磷脂；
Z或者不存在，或者為乙醇胺、絲氨酸、肌醇、膽堿或甘油；
Y或者不存在，或者為長度在2至30個原子范圍內(nèi)的間隔基；
X為生理學(xué)可接受的單體、二聚物、低聚物或聚合物；且
n為從1至1000的數(shù)。
26.根據(jù)權(quán)利要求25的用途，其中X為多糖。
27.根據(jù)權(quán)利要求26的用途，其中所述多糖為羧甲基纖維素。
28.根據(jù)權(quán)利要求26的用途，其中所述多糖為糖胺聚糖。
29.根據(jù)權(quán)利要求28的用途，其中所述糖胺聚糖為透明質(zhì)酸。
30.根據(jù)權(quán)利要求28的用途，其中所述糖胺聚糖為肝素。
31.根據(jù)權(quán)利要求25的用途，其中L為磷脂酰乙醇胺。
32.根據(jù)權(quán)利要求31的用途，其中所述磷脂酰乙醇胺為二棕櫚酰磷脂酰乙醇胺。
33.通式(A)的結(jié)構(gòu)表示的化合物用于制備治療慢性阻塞性肺疾病的組合物的用途
其中
L為脂質(zhì)或磷脂；
Z或者不存在，或者為乙醇胺、絲氨酸、肌醇、膽堿或甘油；
Y或者不存在，或者為長度在2至30個原子范圍內(nèi)的間隔基；
X為生理學(xué)可接受的單體、二聚物、低聚物或聚合物；且
n為從1至1000的數(shù)。
34.根據(jù)權(quán)利要求33的用途，其中X為多糖。
35.根據(jù)權(quán)利要求34的用途，其中所述多糖為羧甲基纖維素。
36.根據(jù)權(quán)利要求34的用途，其中所述多糖為糖胺聚糖。
37.根據(jù)權(quán)利要求36的用途，其中所述糖胺聚糖為透明質(zhì)酸。
38.根據(jù)權(quán)利要求36的用途，其中所述糖胺聚糖為肝素。
39.根據(jù)權(quán)利要求33的用途，其中L為磷脂酰乙醇胺。
40.根據(jù)權(quán)利要求39的用途，其中所述磷脂酰乙醇胺為二棕櫚酰磷脂酰乙醇胺。
41.通式(A)的結(jié)構(gòu)表示的化合物用于制備預(yù)防慢性阻塞性肺疾病的組合物的用途
其中
L為脂質(zhì)或磷脂；
Z或者不存在，或者為乙醇胺、絲氨酸、肌醇、膽堿或甘油；
Y或者不存在，或者為長度在2至30個原子范圍內(nèi)的間隔基；
X為生理學(xué)可接受的單體、二聚物、低聚物或聚合物；且
n為從1至1000的數(shù)。
42.根據(jù)權(quán)利要求41的用途，其中X為多糖。
43.根據(jù)權(quán)利要求42的用途，其中所述多糖為羧甲基纖維素。
44.根據(jù)權(quán)利要求42的用途，其中所述多糖為糖胺聚糖。
45.根據(jù)權(quán)利要求44的用途，其中所述糖胺聚糖為透明質(zhì)酸。
46.根據(jù)權(quán)利要求44的用途，其中所述糖胺聚糖為肝素。
47.根據(jù)權(quán)利要求41的用途，其中L為磷脂酰乙醇胺。
48.根據(jù)權(quán)利要求47的用途，其中所述磷脂酰乙醇胺為二棕櫚酰磷脂酰乙醇胺。
全文摘要
本發(fā)明提供包含結(jié)合至生理學(xué)可接受的單體、二聚物、低聚物或聚合物的脂質(zhì)或磷脂部分的化合物和/或其藥學(xué)可接受的鹽或藥物產(chǎn)品用于制備治療患有哮喘、變應(yīng)性鼻炎或慢性阻塞性肺疾病的個體的組合物的用途。本發(fā)明還提供包含結(jié)合至生理學(xué)可接受的單體、二聚物、低聚物或聚合物的脂質(zhì)或磷脂部分的化合物和/或其藥學(xué)可接受的鹽或藥物產(chǎn)品用于制備預(yù)防個體中哮喘、變應(yīng)性鼻炎或慢性阻塞性肺疾病的組合物的用途。
文檔編號A61K31/70GK101175499SQ200580046771
公開日2008年5月7日 申請日期2005年11月17日 優(yōu)先權(quán)日2004年11月17日
發(fā)明者S·葉德加 申請人:耶路撒冷希伯來大學(xué)依蘇姆研究發(fā)展公司