專利名稱：：取代苯并唑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及包含含苯并嗨唑的ER(3-選擇性配體的固體制劑，和制備所述制劑的方法，更特別地，涉及包含ER(3-選擇性配體ERB-041的新型制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
：本發(fā)明涉及用作雌激素藥物的取代苯并嚼唑(和苯并遙唑和苯并二唾(benzodiazoles))的制劑。雌激素在哺乳動物組織中的多效性已被很好證明，現(xiàn)在知道雌激素可影響許多器官系統(tǒng)[MendelsohnandKaras,/《ew五"g/朋dJowma/o/A^6fc/"e340:1801-1811(1999),Epperson,etal.，尸^s^c/2asow6/cA/edz'ci!力e61:676-697(1999),Crandall,Jowma/o/『謂e"S腸欣&Ge"cfer5認(rèn)d她A"力e8:1155-1166(1999),MonkandBrodaty,&Gen.加hcCogm."veZXso油ra11:1-10(2000),HumandMacrae,Jowmor/o/Cere6ra/說oodF/ow她toZ)o/Z扁20:631-652(2000),Calvin,A/afwntos34:195-210(2000),Finking,etal.,Z她c/n/1，KaWo/og/e89:442-453(2000)，Brincat,M^w"'to35:107-117(2000),Al-Azzawi,尸o難ra血她Me血a/Jowr^/77:292-304(2001)]。雌激素可通過幾種方式對組織起作用，最具特征的作用機制是它們與雌激素受體相互作用導(dǎo)致基因轉(zhuǎn)錄改變。雌激素受體為配體激活的轉(zhuǎn)錄因子，屬于細(xì)胞核激素受體超家族。該家族中的其它成員包括黃體酮、雄激素、糖皮質(zhì)激素和鹽皮質(zhì)激素受體。與配體結(jié)合后，這些受體進(jìn)行二聚化并可通過直接與DNA的特定序列(稱為反應(yīng)元件)結(jié)合或通過與其它轉(zhuǎn)錄因子(如API)相互作用然后再直接與特定的DNA序列結(jié)合而激活基因轉(zhuǎn)錄[MoggsandOrphanides,￡M50AepoWs2:775-781(2001),Hall,etal.,Jowma/o/脂og,WC/謹(jǐn)勿276:36869-36872(2001),McDonnell,尸"wcz盧0/A/o/eo^ri^gw/加o"351-361(2000)]。一類"輔調(diào)節(jié)，，蛋白也可與配體結(jié)合的受體相互作用，進(jìn)一步調(diào)制其轉(zhuǎn)錄活性[McKenna,etal.,5)wfocn'"e尺ev,ews20:321-344(1999)〗。還有證據(jù)表明雌激素受體可通過配體依賴型和非依賴型方式來抑制KFkB介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄[Quaedackers,etal.,五油cn力o/ogy142:1156-1166(2001),Bhat,etal.,Jowrwa/o/5Vero/afSz'oc/zem/s^y&A/o/ecw/arBz'o/ogy67:233-240(1998),Pelzer,etal.,5z.oc/zem/ca/&說o//拜'c(3/i^ean:/Comwwm'caf/o/iy286:1153-7(2001"。雌激素受體還可被磷酸化作用激活。該磷酸化作用由生長因子如EGF介導(dǎo)，可在無配體存在下引起基因轉(zhuǎn)錄變化[MoggsandOrphanides,￡MSOWepoW2:775-781(2001),Hall,etal.，JournalofBiologicalChemistry276:36869-36872(2001)]。一種不太具特征性的雌激素影響細(xì)胞的方式為通過所謂的細(xì)胞膜受體。這種受體的存在是有爭議的，但已很好地證明雌激素可從細(xì)胞引發(fā)出非?？焖俚姆腔驊?yīng)答。尚未明確分離出負(fù)責(zé)轉(zhuǎn)導(dǎo)這些作用的分子實體，但已有證據(jù)表明其至少與雌激素受體的細(xì)胞核形式有關(guān)[Levin,Jo固a/o/J一W尸一油gv91:1860-1867(2001),Levin,7>ewdz'w￡>fifoc"'"o/ogvc&A/eto6o/^m10:374-377(1999)]。目前已發(fā)現(xiàn)兩種雌激素受體。第一種雌激素受體在約15年前被克隆，現(xiàn)在被稱為ERa[Green,etal.,A^wrc320:134-9(1986)]。相對來說最近才發(fā)現(xiàn)雌激素受體的第二種形式，叫做ERp[Kuiper,etal.,』證,c"3:5925-5930(1996)]。有關(guān)ERp的較早著作著重于定義其對各種配體的親和力，并的確發(fā)現(xiàn)了與ERa的一些差異。已在嚙齒類動物中繪制的ERP的組織分布圖與ERa的并不一致。組織如小鼠和大鼠的子宮組織主要表達(dá)ERot，而小鼠和大鼠的肺則主要表達(dá)ER(3[Couse,etal.,￡>wfocn>o/ogy138:4613-4621(1997),Kuiper,etal,￡>^/ocn"o/ogy138:863-870(1997)]。即使在同樣的器官中，ERa和ERP的分布也有區(qū)別。例如，在小鼠卵巢中，ERP在卵巢粒層細(xì)胞中高度表達(dá)，ERoc則限于在鞘細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)[SarandWelsch,Endocrinology140:963-971(1999),Fitzpatrick,etal.，J5""(ioc"力o/ogy140:2581-2591(1999)]。但是，也有兩種受體共表達(dá)的例子，在體外研究中有跡象表明ERa和ERp可形成異二聚體[Cowley,etal.,Jo廳a/0/腸/og/ca/C/簡勿272:19858-19862(1997)〗。許多化合物已被描述可模擬或阻滯17p-雌二醇的活性。與最有效的內(nèi)源性雌激素一17p-雌二醇具有大致相同的生物作用6義化合物被稱為"雌激素受體激動劑"。當(dāng)與17p-雌二醇聯(lián)用時，可阻滯其作用的那些化合物被稱為"雌激素受體拮抗劑"。實際上，在雌激素受體激動劑和雌激素受體拮抗劑活性之間具有連續(xù)區(qū)域(continuum),的確，一些化合物在一些組織中表現(xiàn)為雌激素受體激動劑而在另外的組織中表現(xiàn)為雌激素受體拮抗劑。這些具有混合活性的化合物被稱為選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERMS)，為在治療上有步文的藥物(如EVISTA)[McDonnell,Jowma/o/AeSocw(y/orG戸eco/og7'c/wveWg加'ow7:S10-S15(2000)，Goldstein,etal.，T/w畫/i^pra血c"o"U/7ctoe6:212-224(2000)]。尚未闡明為何同樣的化合物可具有細(xì)胞特異性作用的準(zhǔn)確原因，但是已經(jīng)表明是由于受體構(gòu)象和/或輔調(diào)節(jié)蛋白環(huán)境的差異。已知雌激素受體與配體結(jié)合時采用不同的構(gòu)象。但是，最近才揭示這些變化的結(jié)果和精妙。通過與各種配體共結(jié)晶解析出的ERa和ER(3的三維結(jié)構(gòu)清楚地顯示出在立體阻礙受體輔調(diào)節(jié)蛋白相互作用所需的蛋白序列的雌激素受體拮抗劑存在下的螺旋12的復(fù)位[Pike,etal.,18:4608-4618(1999),Shiau,etal.,Ce〃95:927-937(1998)]。此外，已用噬菌體展示技術(shù)來鑒別在不同配體存在下與雌激素受體相互作用的肽類[Paige,etal.,Pracee&"g^o/AejVa"owa//4cowfem_y0/S"'e"ceso/Aef/""ec/5to的o/爿me"'ccr96:3999-4004(1999)]。例如，鑒別了區(qū)別于ERa的肽，該肽與全雌激素受體激動劑17|3-雌二醇和己烯雌酚結(jié)合。顯示了一種區(qū)別于氯米芬的不同的肽，該肽與ERa和ER(3結(jié)合。這些數(shù)椐表明每種配體都有可能使受體處于可能具有不同生物活性的獨特而不可預(yù)知的構(gòu)象。在美國專利No.6,794,403中描述了示例性ER卩選擇性配體包括2-(3-氟-4-羥基苯基)-7-乙烯基-l,3-苯并嗯唑-5-醇(ERB-041)的制備，將其通過引用以其整體并入本文。如上所述，雌激素可影響一系列生物學(xué)過程。此外，在描述性別差異時(如發(fā)病頻率、對攻擊的應(yīng)答等)，可能的解釋涉及雄性和雌性間雌激素水平的差異。明白了這些化合物作為藥物的重要性，就可以看出遞送這些化合物的有效制劑的重要意義。本發(fā)明涉及這些以及其它的重要目標(biāo)。發(fā)明簡述在一些實施方案中，本發(fā)明提供了包含藥學(xué)有效量的活性藥理學(xué)成分和載體或賦形劑系統(tǒng)的藥物制劑，所述載體或賦形劑系統(tǒng)包含a)含量為約1%-約60%藥物制劑重量的增溶劑/濕潤劑組分；b)含量為約0.04%-約15%藥物制劑重量的任選輔增溶劑組分；c)含量為約10%-約60%藥物制劑重量的稀釋劑/吸附劑組分；d)含量為約10%-約88%藥物制劑重量的任選第二稀釋劑/吸附劑組分；e)含量為約0.5%-約8%藥物制劑重量的崩解劑組分；f)含量為約0.05%-約5.0%藥物制劑重量的任選助流劑組分；和g)含量為約0.001%-約10.0%藥物制劑重量的任選潤滑劑組分；其中所述活性藥理學(xué)成分具式I:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>其中R,為氫、羥基、鹵素、1-6個碳原子的烷基、l-6個碳原子的三氟烷基、3-8個碳原子的環(huán)烷基、l-6個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的三氟烷氧基、1-6個碳原子的硫基烷基(thioalkyl)、1-6個碳原子的亞磺酰烷基(sulfoxoalkyl)、1-6個碳原子的磺酰烷基(sulfonoalkyl)、6-10個碳原子的芳基、具有l(wèi)-4個選自0、N或S的雜原子的5或6-元雜環(huán)、-N02、-NR5R6、-N(R5)COR6、-CN、-CHFCN、-CF2CN、2-7個碳原子的炔基或2-7個碳原子的烯基；其中所述烷基或烯基部分任選被下述基團(tuán)取代輕基、-CN、卣素、三氟烷基、三氟烷氧基、-COR5、-C02R5、-N02、CONR5R6、NR5R6或N(R5)COR6;R2和R^各自獨立為氫、羥基、卣素、l-6個碳原子的烷基、1-4個碳原子的烷氧基、2-7個碳原子的烯基、2-7個碳原子的炔基、1-6個碳原子的三氟烷基或1-6個>友原子的三氟烷氧基；其中所述烷基或烯基部分任選被下述基團(tuán)取代羥基、-CN、卣素、三氟烷基、三氟烷氧基、-COR5、-C02R5、-N02、CONR5R6、NR5R6或N(R5)COR6;R3、R^和114各自獨立為氫、1-6個碳原子的烷基、2-7個碳原子的烯基、2-7個碳原子的炔基、鹵素、l-4個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的三氟烷基或1-6個碳原子的三氟烷氧基；其中所述烷基或烯基部分任選被下述基團(tuán)取代羥基、-CN、卣素、三氟烷基、三氟烷氧基、-COR5、-C02R5、-N02、CONR5R6、NR5R6或N(R5)COR6;115和Re各自獨立為氫、1-6個碳原子的烷基或6-10個碳原子的芳基；X為O、S或NR^;和117為氫、l-6個碳原子的烷基或6-10個碳原子的芳基、-COR5、-C02R^-S02R5;或其藥學(xué)可接受鹽。在一些實施方案中，X為0。在另一些實施方案中，R,為2-3個碳原子的烯基，其任選被下述基團(tuán)取代羥基、-CN、卣素、三氟烷基、三氟烷氧基、-COR5、-C02R5、-N02、CONR5R6、NR5R6或N(R5)COR6。在一些實施方案中，活性成分為2-(3-氟-4-羥基苯基)-7-乙烯基-l,3-苯并嗯唑-5-醇(ERB-041)或其藥學(xué)可接受鹽。術(shù)語鹵素是指氯、溴、氟或碘，優(yōu)選氟。卜6個碳原子的烷基(單獨使用或作為基團(tuán)如烷氧基的一部分使用)可為直鏈或支鏈烷基如曱基、乙基、正丙基、異丙基或正丁基。3-8個碳原子的環(huán)烷基可為飽和/或不飽和的，包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基部分。1-6個碳原子的三氟烷基(單獨或作為基團(tuán)的一部分使用)可適當(dāng)為三氟甲基。l-6個碳原子的亞磺酰烷基是指-S0-R基團(tuán)，其中R為如上所定義的1-6個碳原子的烷基。6-10個碳原子的芳基是指單或多環(huán)芳香基團(tuán)如苯基或萘基。具有1-4個選自O(shè)、N或S的雜原子的5-6元雜環(huán)為飽和、部分不飽和/或芳香環(huán)，如呋喃基、吡喃基、吡咬基、嘧啶基、吡嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、咪唑基、嗯唑基、硫代嚼哇基(thioxazolyl)、噻吩基或哌啶基環(huán)。2-7個碳原子的炔基為具有至少一個叁鍵的基團(tuán)，如乙炔基。2-7個碳原子的烯基為具有至少一個雙鍵的基團(tuán)，如乙烯基。當(dāng)烷基或烯基部分被取代時，它們可被1個或多個如上述定義的取代基取代，如被1、2或3個可相同或不同的取代基取代。優(yōu)選地，活性藥理學(xué)成分含量最高至約59%藥物制劑重量。在一些實施方案中，活性藥理學(xué)成分含量為約0.5%-約50%藥物制劑重量；增溶劑/濕潤劑組分含量為約20%-約50%藥物制劑重量；任選輔增溶劑組分，如果存在的話，含量為約0.1%-約5%藥物制劑重量；稀釋劑/吸附劑組分含量為約15%-約30%藥物制劑重量；任選第二稀釋劑/吸附劑組分，如果存在的話，含量為約15%-約30%藥物制劑重量；崩解劑組分含量為約1%-約6%藥物制劑重量；任選助流劑組分，如果存在的話，含量為約0.1%-約1.0%藥物制劑重量；和任選潤滑劑組分，如果存在的話，含量為約0.005%-約9%藥物制劑重量。在另一些實施方案中，活性藥理學(xué)成分含量為約5.0%-約50%藥物制劑重量；增溶劑/濕潤劑組分含量為約25%-約35%藥物制劑重量；任選輔增溶劑組分，如果存在的話，含量為約0.5%-約3%藥物制劑重量；稀釋劑/吸附劑組分含量為約18%-約27%藥物制劑重量；任選第二稀釋劑/吸附劑組分，如果存在的話，含量為約18%-約27%藥物制劑重量；崩解劑組分含量為約3%-約5%藥物制劑重量；任選助流劑組分，如果存在的話，含量為約0.1%-約0.4%藥物制劑重量；和任選潤滑劑組分，如果存在的話，含量為約0.01%-約8%藥物制劑重量.在又另外的實施方案中，活性藥理學(xué)成分含量為約10%-約30%藥物制劑重量；增溶劑/濕潤劑組分含量為約30%-約40%藥物制劑重量；任選輔增溶劑組分，如果存在的話，含量為約0.5%-約1.5%藥物制劑重量；稀釋劑/吸附劑組分含量為約20%-約26%藥物制劑重量；任選第二稀釋劑/吸附劑組分，如果存在的話，含量為約20%-約26%藥物制劑重量；崩解劑組分含量為約3%-約5%藥物制劑重量；任選助流劑組分，如杲存在的話，含量為約0.1%-約0.4%藥物制劑重量；和任選潤滑劑組分，如果存在的話，含量為約0.01%-約5%藥物制劑重量。在一些實施方案中，增溶劑/濕潤劑組分包含一種或多種下列物質(zhì)泊洛沙姆188、月桂基硫酸鈉、聚氧乙烯去水山梨醇脂肪酸酯、聚乙二醇、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、多庫酯鈉、季銨胺類化合4勿(quaternaryammoniumaminecompound)、月旨肪酸凈唐酉旨、月旨肪酸甘油酯或聚乙二醇化(polyglycolized)甘油酯；優(yōu)選泊洛沙姆188。在一些實施方案中，任選輔增溶劑組分，如果存在的話，包含一種或多種下列物質(zhì)明膠、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、預(yù)膠化淀粉、普通淀粉(plainstarch)、羥丙基纖維素(HPC)或羧甲基纖維素(CMC);優(yōu)選聚乙烯吡咯烷酮K17(如聚維酮K17)。在一些實施方案中，稀釋劑/吸附劑組分包含一種或多種下列物質(zhì)羧曱基纖維素、羧乙基纖維素、羥乙基纖維素、微晶纖維素、淀粉、磷酸鈣、無水磷酸二鈣、淀粉羥乙酸鈉、碳酸鎂、金屬鋁硅酸鹽或硅酸鋁鎂；優(yōu)選硅酸鋁鎂(如Neusilin②)。在一些實施方案中，任選第二稀釋劑/吸附劑組分，如果存在的話，包含一種或多種下列物質(zhì)磷酸鈣、無水磷酸二鈣、羧曱基纖維素、羧乙基纖維素、羥乙基纖維素、微晶纖維素、淀粉、淀粉羥乙酸鈉、金屬鋁硅酸鹽,或硅酸鋁鎂；優(yōu)選無水磷酸二釣。在一些實施方案中，崩解劑組分包含一種或多種下列物質(zhì)交聯(lián)羧曱基纖維素鈉、改性纖維素、預(yù)膠化淀粉、淀粉羥乙酸鈉、交聚維酮、淀粉、海藻酸、海藻酸鈉、粘土、纖維素絮凝物(cellulosefloc)、離子交換樹脂、硅石(silica)或基于堿性碳酸鹽(alkalinecarbonate)和食用酸組分的泡騰劑系統(tǒng)；優(yōu)選交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。在一些實施方案中，任選助流劑組分，如果存在的話，包含一種或多種下列物質(zhì)淀粉、滑石粉、乳糖、硬脂酸鹽、磷酸氫鈣、碳酸鎂、氧化鎂、硅酸鉤、二氧化硅或二氧化硅氣凝膠；優(yōu)選二氧化硅(如Syloid244FP)。在一些實施方案中，任選潤滑劑組分，如果存在的話，包含一種或多種下列物質(zhì)金屬硬脂酸鹽、脂肪酸酯、脂肪酸、脂肪醇、甘油二十二烷酸酯、礦物油、石蠟、氫化植物油、亮氨酸、聚乙二醇、金屬月桂基硫酸鹽、硅石(silica)如Aerosil200或氯化鈉；優(yōu)選硬脂酸鎂。在另一些實施方案中，增'溶劑/濕潤劑組分包含泊洛沙姆188;任選輔增溶劑組分，如果存在的話，包含聚維酮K17;稀釋劑/吸附劑組分包含硅酸鋁鎂(如Neusilin);崩解劑組分包含交聯(lián)羧曱基纖維素鈉；任選第二稀釋劑/吸附劑組分，如果存在的話，包含無水磷酸二鈣；任選助流劑組分，如果存在的話，包含二氧化硅；和任選潤滑劑組分，如果存在的話，包含硬脂酸鎂。在一些實施方案中，所述制劑包含約1mg-約125mg，或約1mg-約3mg,或約3mg-約7mg,或約20mg-約30mg，或約40mg-約60mg，或約70mg-約80mg，或約90mg-約110mg活性藥理學(xué)成分。本發(fā)明還涉及制備包含藥學(xué)有效量的活性藥理學(xué)成分和載體或賦形劑系統(tǒng)的藥物制劑的方法，所述載體或賦形劑系統(tǒng)包含a)含量為約1%-約60%藥物制劑重量的增溶劑/濕潤劑組分；b)含量為約0.04%-約15%藥物制劑重量的任選輔增溶劑組分；c)含量為約10%-約60%藥物制劑重量的稀釋劑/吸附劑組分；d)含量為約10%-約88%藥物制劑重量的任選第二稀釋齊寸/吸附劑纟且分；e)含量為約0.5%-約8%藥物制劑重量的崩解劑組分；f)含量為約0.05%-約5.0%藥物制劑重量的任選助流劑組分；和g)含量為約0.001%-約10.0%藥物制劑重量的任選潤滑劑組分；所述方法包括i)混合稀釋劑/吸附劑組分、至少一部分笫二稀釋劑/吸附劑組分，如果存在的話，和至少一部分崩解劑組分形成第一混合物；ii)混合增溶劑/濕潤劑組分、輔增溶劑組分，如果存在的話，和活性藥理學(xué)成分形成第二混合物；iii)混合第一和第二混合物形成第三混合物；iv)將至少一部分崩解劑組分和助流劑組分，如果存在的話，和，如果存在的話，至少一部分第二稀釋劑/吸附劑組分與第三混合物混合形成第四混合物；v)向笫四混合物中加入任選潤滑劑組分，如果存在的話，形成最終混合物；其中所述藥理學(xué)成分為2-(3-氟-4-羥基苯基)-7-乙烯基-1,3-苯并嚼、唑-5-醇(ERB-041)或其藥學(xué)可接受鹽。在一些實施方案中，所述藥理學(xué)活性成分為微粉化的。在一些實施方案中，步驟(i)在加熱套缽(jacketedbowl)中進(jìn)行。在一些實施方案中，在與活性藥理學(xué)成分混合前，將增溶劑/濕潤劑組分和輔增溶劑組分分別熔化。在另外的實施方案中，在與活性藥理學(xué)成分混合前，將增溶劑/濕潤劑組分和輔增溶劑組分一起熔化，優(yōu)選在約ll(TC-約13(TC的溫度下，優(yōu)選在約120。C。在一些實施方案中，增溶劑/濕潤劑組分、輔增溶劑組分和活性藥理學(xué)成分在約ll(TC-約130。C的溫度下熔化，優(yōu)選在120°C，優(yōu)選持續(xù)約30分鐘-約4小時，優(yōu)選得到基本上澄清的混合物。在一些實施方案中，步驟(iii)在約9CTC-約130。C的溫度下進(jìn)行，優(yōu)選在約100。C。通常接著冷卻被加熱的顆粒。在一些實施方案中，所述方法還包括將至少一部分最終混合物裝入膠嚢。本發(fā)明還提供了本文描述的方法的產(chǎn)物。在一些實施方案中，本發(fā)明的藥物制劑包含約40mg-約60mg的微粉化ERB-041;約90mg-約110mg泊洛沙姆188;約2mg-約4mg聚維酮K17;約55mg-約75mgNeusilin;約55mg-約75mg無水磷酸二鈣；約8mg-約12mg交聯(lián)羧甲基纖維素鈉；約0.01mg-約1mgSyloid244FP;和任選約1.0mg-約2.0mg硬脂酸鎂。附圖筒述圖1:濕熔法(wetmeltprocess)的流程圖。發(fā)明詳述在一些實施方案中，本發(fā)明提供了包含藥學(xué)有效量的活性藥理學(xué)成分和載體或賦形劑系統(tǒng)的藥物制劑，所述載體或賦形劑系統(tǒng)包含a)含量為約1%-約60%藥物制劑重量的增溶劑/濕潤劑組分；b)含量為約0.04%-約15%藥物制劑重量的任選輔增溶劑組分；c)含量為約10%-約60%藥物制劑重量的稀釋劑/吸附劑組分；d)含量為約10%-約88%藥物制劑重量的任選第二稀釋劑/吸附劑組分；e)含量為約0.5%-約8%藥物制劑重量的崩解劑組分；f)含量為約0.05%-約5.0%藥物制劑重量的任選助流劑組分；和g)含量為約0.001%-約10.0%藥物制劑重量的任選潤滑劑組分；其中所述活性藥理學(xué)成分具式I:其中R,為氫、羥基、鹵素、1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的三氟烷基、3-8個碳原子的環(huán)烷基、l-6個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的三氟烷氧基、1-6個碳原子的硫基烷基、l-6個碳原子的亞磺酰烷基、l-6個碳原子的磺酰烷基、6-10個碳原子的芳基、具有1-4個選自0、N或S的雜原子的5或6元雜環(huán)、-N02、-NR5R6、-N(R5)COR6、-CN、-CHFCN、-CF2CN、2-7個碳原子的炔基或2-7個碳原子的烯基；其中所述烷基或烯基部分任選被下述基團(tuán)取代羥基、-CN、鹵素、三氟烷基、三氟烷氧基、-COR5、-C02R5、-N02、CONR5R6、NR5R^N(R5)COR6;R2和R^各自獨立為氫、羥基、鹵素、l-6個碳原子的烷基、卜4個碳原子的烷氧基、2-7個碳原子的烯基、2-7個碳原子的炔基、1-6個碳原子的三氟烷基或1-6個,友原子的三氟烷氧基；其中所述烷基或烯基部分任選被下述基團(tuán)取代羥基、-CN、鹵素、三氟烷基、三氟烷氧基、-COR5、-C02R5、-N02、CONR5R6、NR5R6或N(R5)COR6;R3、R^和114各自獨立為氫、1-6個碳原子的烷基、2-7個碳原子的烯基、2-7個碳原子的炔基、鹵素、l-4個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的三氟烷基或1-6個碳原子的三氟烷氧基；其中所述烷基或烯基部分任選被下述基團(tuán)取代羥基、-CN、卣素、三氟烷基、三氟烷氧基、-COR5、-C02R5、-N02、CONR5R6、NR5R6或N(R5)COR6;Rs和116各自獨立為氫、l-6個碳原子的烷基或6-10個>5友原子的芳基；X為O、S或NR^和R,為氫、1-6個碳原子的烷基或6-10個碳原子的芳基、-COR5、-C02R^-S02R5;或其藥學(xué)可接受鹽。在一些實施方案中，X為O。在另一些實施方案中，R,為2-3個碳原子的烯基，其任選被下述基團(tuán)取代羥基、-CN、卣素、三氟烷基、三氟烷氧基、-COR5、-C02R5、-N02、CONR5R6、NR5R6或N(Rs)COR6。在一些實施方案中，所述活性成分為2-(3-氟-4-羥基苯基)-7-乙烯基-l，3-苯并嗯唑-5-醇(ERB-041)或其藥學(xué)可接受鹽。優(yōu)選地，所述活性藥理學(xué)成分的含量最高至約59%藥物制劑重量。在一些實施方案中，活性藥理學(xué)成分含量為約0.5%-約50%藥物制劑重量；增溶劑/濕潤劑組分含量為約20%-約50%藥物制劑重量；任選輔增溶劑組分，如果存在的話，含量為約0.1%-約5%藥物制劑重量；稀釋劑/吸附劑組分含量為約15%-約30%藥物制劑重量；任選第二稀釋劑/吸附劑組分，如果存在的話，含量為約15%-約30%藥物制劑重量；崩解劑組分含量為約1%-約6%藥物制劑重量；任選助流劑組分，如果存在的話，含量為約0.1%-約1.0%藥物制劑重量；和任選潤滑劑組分，如果存在的話，含量為約0.005%-約9%藥物制劑重量。在另一些實施方案中，活性藥理學(xué)成分含量為約5.0%-約50%藥物制劑重量；增溶劑/濕潤劑組分含量為約25%-約35%藥物制劑重量；任選輔增溶劑組分，如果存在的話，含量為約0.5%-約3%藥物制劑重量；稀釋劑/吸附劑組分含量為約18%-約27%藥物制劑重量；任選第二稀釋劑/吸附劑組分，如果存在的話，含量為約18%-約27%藥物制劑重量；崩解劑組分含量為約3%-約5%藥物制劑重量；任選助流劑組分，如果存在的話，含量為約0.1%-約0.4%藥物制劑重量；和任選潤滑劑組分，如果存在的話，含量為約0.01%-約8%藥物制劑重量。在又另外的實施方案中，活性藥理學(xué)成分含量為約10%-約30%藥物制劑重量；增溶劑/濕潤劑組分含量為約30%-約40%藥物制劑重量；任選輔增溶劑組分，如果存在的話，含量為約0.5%-約1.5%藥物制劑重量；稀釋劑/吸附劑組分含量為約20%-約26%藥物制劑重量；任選第二稀釋劑/吸附劑組分，如果存在的話，含量為約20%-約26%藥物制劑重量；崩解劑組分含量為約3%-約5%藥物制劑重量；任選助流劑組分，如果存在的話，含量為約0.1%-約0.4%藥物制劑重量；和任選潤滑劑組分，如果存在的話，含量為約0.01%-約5%藥物制劑重量。在一些實施方案中，增溶劑/濕潤劑組分包含一種或多種下列物質(zhì)泊洛沙姆188、月桂基硫酸鈉、聚氧乙烯去水山梨醇脂肪酸酯、聚乙二醇、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、多庫酯鈉、季銨胺類化合4勿(quaternaryammoniumaminecompound)、月旨肪&復(fù)凈唐酉旨、月旨肪酸甘油酯或聚乙二醇化甘油酯；優(yōu)選泊洛沙姆188。在一些實施方案中，所述輔增溶劑組分包含一種或多種下列物質(zhì)明膠、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、預(yù)膠化淀粉、普通淀粉、羥丙基纖維素(HPC)或羧甲基纖維素(CMC);優(yōu)選為聚乙烯吡咯烷酮K17。在一些實施方案中，稀釋劑/吸附劑組分包含一種或多種下列物質(zhì)羧曱基纖維素、羧乙基纖維素、羥乙基纖維素、微晶纖維素、淀粉、磷酸鈣、無水磷酸二鉤、淀粉羥乙酸鈉、金屬鋁硅酸鹽、硅酸鋁鎂或金屬碳酸鹽如碳酸鎂；優(yōu)選為硅酸鋁鎂(Neusilin)。在一些實施方案中，任選第二稀釋劑/吸附劑組分包含一種或多種下列物質(zhì)磷酸鈣、無水磷酸二鈣、羧甲基纖維素、羧乙基纖維素、羥乙基纖維素、微晶纖維素、淀粉、淀粉羥乙酸鈉、金屬鋁硅酸鹽或硅酸鋁鎂；優(yōu)選為無水》粦酸二4丐。在一些實施方案中，崩解劑組分包含一種或多種交聯(lián)羧曱基纖維素鈉、改性纖維素、預(yù)膠化淀粉、淀粉羥乙酸鈉、交聚維酮、淀粉、海藻酸、海藻酸鈉、粘土、纖維素絮凝物、離子交換樹脂、硅石(silica)如Aerosil200或基于堿性碳酸鹽和食用酸組分的泡騰劑系統(tǒng)；優(yōu)選為交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。在一些實施方案中，任選助流劑組分，如果存在的話，包含一種或多種淀粉、滑石粉、乳糖、硬脂酸鹽、磷酸氬釣、碳酸鎂、氧化鎂、硅酸鈣、二氧化硅或二氧化硅氣凝膠；優(yōu)選為二氧化珪(如Syloid244FP)。在一些實施方案中，任選潤滑劑組分包含一種或多種金屬硬脂酸鹽、脂肪酸酯、脂肪酸、脂肪醇、甘油二十二烷酸酯、礦物油、石蠟、氫化植物油、亮氨酸、聚乙二醇、金屬月桂基硫酸鹽、硅石(silica)如Aerosil200或氯化鈉；優(yōu)選為硬脂酸鎂。在另一些實施方案中，增溶劑/濕潤劑組分包含泊洛沙姆188;輔增溶劑組分包含聚維酮K17;稀釋劑/吸附劑組分包含硅酸鋁鎂(如Neusilin);崩解劑組分包含交聯(lián)羧甲基纖維素鈉；任選第二稀釋劑/吸附劑組分包含無水磷酸二鉤；任選助流劑組分，如果存在的話，包含二氧化硅；和任選潤滑劑組分包含硬脂酸鎂。在一些實施方案中，所述制劑包含約1mg-約125mg，或約1mg-約3mg，或約3mg-約7mg,或約20mg-約30mg，或約40mg-約60mg，或約70mg-約80mg,或約90mg-約110mg的活性藥理學(xué)成分。本發(fā)明還涉及制備包含藥學(xué)有效量的活性藥理學(xué)成分和載體或賦形劑系統(tǒng)的藥物制劑的方法，所述載體或賦形劑系統(tǒng)包含a)含量為約1%-約60%藥物制劑重量的增溶劑/濕潤劑組分；b)含量為約0.04%-約15%藥物制劑重量的任選輔增溶劑組分；c)含量為約10%-約60%藥物制劑重量的稀釋劑/吸附劑組分；d)含量為約10%-約88%藥物制劑重量的任選第二稀釋劑/吸附劑組分；e)含量為約0.5%-約8%藥物制劑重量的崩解劑組分；f)含量為約0.05%-約5.0%藥物制劑重量的任選助流劑組分；和g)含量為約0.001%-約10.0%藥物制劑重量的任選潤滑劑組分；所述方法包括i)混合稀釋劑/吸附劑組分、至少一部分第二稀釋劑/吸附劑組分，如果存在的話，和至少一部分崩解劑組分形成第一混合物；ii)混合增溶劑/濕潤劑組分、輔增溶劑組分，如果存在的話，和活性藥理學(xué)成分形成第二混合物；iii)混合第一和第二混合物形成第三混合物；iv)將至少一部分崩解劑組分和助流劑組分，如果存在的話，和，如果存在的話，至少一部分第二稀釋劑/吸附劑組分與第三混合物一起混合形成第四混合物；v)向第四混合物中加入任選潤滑劑組分，如果存在的話，形成最終混合物；其中所述藥理學(xué)成分為2-(3-氟-4-羥基苯基)-7-乙烯基-1,3-苯并嚼唑-5-醇(ERB-04l)或其藥學(xué)可接受鹽。在一些實施方案中，所述藥理學(xué)活性成分為微粉化的。在一些實施方案中，步驟(i)在加熱套缽中進(jìn)行。在一些實施方案中，在與活性藥理學(xué)成分混合前，將增溶劑/濕潤劑組分和輔增溶劑組分分別熔化。在另外的實施方案中，在與活性藥理學(xué)成分混合前，將增溶劑/濕潤劑組分和輔增溶劑組分一起熔化，優(yōu)選在約ll(TC-約130。C的溫度下；優(yōu)選在約120。C。在一些實施方案中，將增溶劑/濕潤劑組分、輔增溶劑組分和活性藥理學(xué)成分在約ll(TC-約B(TC的溫度下熔化；優(yōu)選在120°C;優(yōu)選持續(xù)約30分鐘-約4小時；優(yōu)選得到基本上澄清的混合物。在一些實施方案中，步驟(iii)在約90。C-約130。C的溫度下進(jìn)行；優(yōu)選在100。C。通常接著冷卻被加熱的顆粒。在一些實施方案中，所述方法還包括將至少一部分最終混合物裝入膠囊。應(yīng)該了解，本文描述的制劑可通過各種已知的制備蠟熔制劑(waxmeltformulations)的方法制備。例如，在一個實施方案中，可將干粉加入到套缽中，在混合時倒、泵或噴到熔化的聚合物中(與存在于粉末中、聚合物中或兩者中的活性藥理學(xué)成分一起)。或者，在另外的實施方案中，將熔化物加入到缽中(或可在缽中熔化)，可在攪拌下加入粉末。在另外的實施方案中，所有的材料，包括蠟，可以粉末形式加入到套缽中，在混合時可加熱套缽以形成熔融顆粒。在又另外的實施方案中，所有材料，包括蠟，可以粉末形式加入到套缽中，攪拌葉輪可高速運轉(zhuǎn)，以便由攪拌葉輪產(chǎn)生的切力和熱量足以熔化蠟以形成熔融顆粒。在另外的實施方案中，所述熔融顆?？稍诹骰蚕到y(tǒng)中制備。例如，可將千粉在流化床缽中流化，將熔化的蠟噴在粉末上。在另外的實施方案中，所有材料，包括蠟，可以粉末形式加入并被流化，升高空氣溫度以形成熔融顆粒。另外合適的技術(shù)包括微波加熱和4齊出/滾圓法(extrusion/spheronization)。這些方法的實例可可在Heng,P.W.S.,andWong,T.W.,"MeltProcessesforOralSolidDosageforms",五"c少c/ope6^o/尸/za/7^cew"cor/Tec/mo/ogy,l誦6;MarcelDekker,Inc.,NewYork,2003;Evrard,B.，etal.,Z>wgDeve/o戸e加a""油咖a/泡膽cy(1999)25(11)1177-1184;Royce.A.,etal.,Deve/op附ewfa"<i/"dw對n'a/尸/w/777acy(1996)22(9&10)917-924;Passerini,N.,etal.,Jowma/o/尸/2ar顧cewf/ca/iS"'ewces(2002)15;71-78;Gupta,M.K.,etal.,and泡畫酒"ca/Deve/o/we"f朋t/rec/mo/ogy,(2001)6(4)563-572中找到，上述文獻(xiàn)各自以其整體并入本文。本發(fā)明還提供了本文描述的方法的產(chǎn)物。在一些實施方案中，本發(fā)明的藥物制劑包含約40mg-約60mg微粉化ERB-041;約90mg-約110mg泊洛沙姆188;約2mg-約4mg聚維酮K17;約55mg-約75mgNeusilin;約55mg國約75mg無水磷酸二鈣；約8mg-約12mg交聯(lián)羧甲基纖維素鈉；約0.01mg-約1mgSyloid244FP;和任選約1.0mg-約2.0mg硬脂酸鎂。應(yīng)了解本文公開制劑的稀釋劑/吸附劑組分、增溶劑/濕潤劑組分、任選輔增溶劑/濕潤劑組分、崩解劑組分、任選第二稀釋劑/吸附劑組分、任選助流劑和潤滑劑組分的重量百分?jǐn)?shù)，為不考慮任何表面包衣，如片劑包衣或膠嚢的每種組分占最終藥物制劑(重量)的百分比。最終制劑的剩余部分由活性藥理學(xué)成分組成。通常，活性藥理學(xué)成分可為約0.5%-約50。/。藥物制劑重量、約5%-約50%藥物制劑重量或約10%-約30%藥物制劑重量。在一些實施方案中，活性藥理學(xué)成分包含2-(3-氟-4-羥基苯基)-7-乙烯基-1,3-苯并嚼唑-5-醇(ERB-041)或其藥學(xué)可接受鹽。增溶劑/濕潤劑通常為約1%-約60%藥物制劑重量、約20%-約50%藥物制劑重量或約25%-約35%藥物制劑重量。在一些實施方案中，增溶劑/濕潤劑組分包含一種或多種用作增溶劑或濕潤劑的成分或這些成分的混合物。增溶劑/濕潤劑可為任何在藥物制劑中特別是在蠟熔制劑中用作增溶和/或濕潤劑的各種化合物。合適的增溶/濕潤劑的實例包括泊洛沙姆188、月桂基硫酸鈉、聚氧乙烯去水山梨醇脂肪酸酯、聚乙二醇、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、多庫酯鈉、季銨胺類4匕合4勿(quaternaryammoniumaminecompounds)、月旨肪酸lt酉旨、月旨肪酸甘油酯和聚乙二醇化甘油酯。在一些實施方案中，所述增溶/濕潤劑為泊洛沙姆188。任選輔增溶成分(輔增溶劑)通常為約0.04%-約15%藥物制劑重量、0.1%-約5%藥物制劑重量、約0.5%-約3%藥物制劑重量或約0.5%-約1.5%藥物制劑重量。輔增溶劑通常選自在蠟熔制劑中用于增溶藥物的化合物。合適的輔增溶劑的實例包括明膠、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羥丙基曱基纖維素(HPMC)、預(yù)膠化淀粉、普通淀粉、羥丙基纖維素(HPC)和羧曱基纖維素(CMC)。在一些實施方案中，所述輔增溶劑為聚乙烯吡咯烷酮K17。稀釋劑/吸附劑的量通常為約10%-約60%藥物制劑重量、約15%-約30%藥物制劑重量、約18%-約27%藥物制劑重量或約20-約26%藥物制劑重量。第二任選稀釋劑/吸附劑的量通常為約10%-約88%藥物制劑重量、約15%-約30%藥物制劑重量、約18%-約27%藥物制劑重量或約20-約26%藥物制劑重量。稀釋劑/吸附劑和第二稀釋劑/吸附劑可為用于制備藥物制劑特別含量為約10%-約60%藥物制劑重量的稀釋劑/吸附劑組分包含一種或多種可選自下面實例的化合物。含量為約10%-約88%藥物制劑重量的任選第二稀釋劑/吸附劑組分，如果存在的話，包含一種或多種可選自下面實例的化合物。合適的稀釋劑/吸附劑的實例包括取代纖維素如羧曱基纖維素、乙基纖維素、羧乙基纖維素、羥乙基纖維素、微晶纖維素；淀粉；磷酸鉤如無水磷酸二鉤；淀粉羥乙酸鈉；金屬鋁硅酸鹽如硅酸鋁鎂(如Neusilin);糖或包含如甘露醇、乳糖、蔗糖、麥芽糊精、山梨醇、淀粉和木糖醇的化合物的碳水化合物；以及金屬磷酸鹽和碳酸鹽如碳酸鎂。其它合適的稀釋劑/吸附劑(或i真充劑)才才詳?？稍?e附/wgto"SP/2(3^7wofcew"cflf/Sc/ewce51,17thed.,MackPublishingCompany,Eastern,Pa.,1985中找到，這些文獻(xiàn)以其整體通過引用并入本文。在一些實施方案中，稀釋劑/吸附劑組分和任選第二稀釋劑/吸附劑組分包含一種或多種用作稀釋劑或吸附劑的成分或這些成分的混合物。所用的每種稀釋劑/吸附劑物質(zhì)優(yōu)選為具有吸附性質(zhì)的稀釋劑。在一些實施方案中，稀釋劑/吸附劑為硅酸鋁鎂(如Neusilin),任選第二稀釋劑/吸附劑為無水磷酸二釣。或稀釋劑/吸附劑組分可為硅酸鋁鎂(如Neusilin⑧)和無水磷酸二釣的混合物，任選第二稀釋劑/吸附劑可為硅酸鋁鎂(如Neusilin⑧)和無水磷酸二4丐的混合物。崩解劑組分的量通常為約0.5%-約8%藥物制劑重量、約1%-約6%藥物制劑重量或約3%-約5%藥物制劑重量。崩解劑組分可選自本領(lǐng)域中已知的崩解劑，包括交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、改性纖維素、預(yù)膠化淀粉、淀粉羥乙酸鈉、交聚維酮、淀粉、海藻酸、海藻酸鈉、粘土(如veegum或黃原膠)、纖維素絮凝物、離子交換樹脂、硅石(silica)(如Aerosil200)以及使用食用酸(如檸檬酸、酒石酸、蘋果酸、富馬酸、乳酸、己二酸、抗壞血酸、天冬氨酸、異抗壞血酸、谷氨酸和琥珀酸)和堿性碳酸鹽組分(如碳酸氫鈉、碳酸鈣、碳酸鎂、碳酸鉀、碳酸銨等)的泡騰劑系統(tǒng)。本發(fā)明的制劑可任選包含一種或多種助流劑。通常，所述助流劑的量最高至約5%制劑重量，如約0.05%-約5.0%藥物制劑重量、約0.1%-約1.0%藥物制劑重量或約0.1%-約0.4%藥物制劑重量。合適的助流劑包括本領(lǐng)域中有用的助流劑如淀粉、滑石粉、乳糖、硬脂酸鹽、磷酸氫鈣、碳酸鎂、氧化鎂、硅酸鈣、二氧化硅和二氧化硅氣凝膠。在一些實施方案中，所述助流劑為二氧化硅，如Syloid244FP。本發(fā)明的制劑還可包含任選潤滑劑組分，通常，其含量最高至約10%制劑重量,如約0.001%-約10.0%藥物制劑重量、約0.005%-約9%藥物制劑重量、約0.01%-約8%藥物制劑重量或約0.01%-約5%藥物制劑重量。合適的潤滑劑包括本領(lǐng)域中已知為有用的潤滑劑。其實例包括金屬硬脂酸鹽、脂肪酸酯、脂肪酸、脂肪醇、甘油二十二烷酸酯、礦物油、石蠟、氫化植物油、亮氨酸、聚乙二醇、金屬月桂基硫酸鹽、硅石(silica)如Aerosil200和氯化鈉。在一些實施方案中，所述潤滑劑，如果存在的話，為硬脂酸鎂。在一些實施方案中，本發(fā)明包括被稀釋以得到較低劑量的如上所述的制劑。因此，在一些實施方案中，本發(fā)明提供了低劑量藥物制劑，所述制劑包含i)含量最高至低劑量藥物制劑重量5%，優(yōu)選占低劑量藥物制劑重量約3%-約5%的如上所述的藥物制劑；ii)含量最高至約95%低劑量藥物制劑重量，優(yōu)選約90%-約95%低劑量藥物制劑重量的稀釋劑/吸附劑組分；iii)含量最高至約5%低劑量藥物制劑重量，優(yōu)選約3%-約4%低劑量藥物制劑重量的任選崩解劑組分；vi)含量最高至約0.5%低劑量藥物制劑重量，優(yōu)選約0.2%-約0.5%低劑量藥物制劑重量的任選助流劑組分；和v)含量最高至約1.0%低劑量藥物制劑重量，優(yōu)選約0.01%-約0.4%低劑量藥物制劑重量的任選潤滑劑組分。本文描述的口服制劑可包括任何常規(guī)使用的口服劑型，包括片劑、膠嚢、含劑(buccalforms)、含片(troches)、錠劑和口服液體、混懸液等。優(yōu)選膠嚢。包含本發(fā)明制劑的膠嚢和片劑還可與其它活性化合物或惰性填充劑和/或稀釋劑如藥學(xué)可接受淀粉(如玉米、馬鈴薯或木薯淀粉)、糖、人工甜味劑、粉狀纖維素如晶狀和微晶纖維素、面粉、明膠、樹膠等的混合物混合。在一些實施方案中，所述制劑包含在膠嚢中，優(yōu)選由熔化法制備。可用常規(guī)壓片方法，采用包括但不限于硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石粉、月桂基硫酸鈉、微晶纖維素、羧曱基纖維素鈞、聚乙烯吡咯烷酮、明膠、海藻酸、阿拉伯膠、黃原膠、檸檬酸鈉、復(fù)合硅酸鹽、碳酸鈣、甘氨酸、糊精、蔗糖、山梨醇、磷酸二鉤、硫酸鉤、乳糖、高嶺土、甘露醇、氯化鈉、滑石粉、干淀粉和糖粉的藥學(xué)可接受稀釋劑/吸附劑(填充劑)、粘合劑、潤滑劑、崩解劑、助懸劑或穩(wěn)定劑來制備片劑。本文所用的口服制劑可采用標(biāo)準(zhǔn)延遲或定時釋放制劑(timereleaseformulations)或長效膠嚢?？蓮膫鹘y(tǒng)材料包括添加或不添加蠟來改變栓劑的熔點的可可脂和甘油來制備栓劑。也可采用水溶性栓劑基質(zhì)如各種分子量的聚乙二醇。本發(fā)明制劑適用的薄膜衣為本領(lǐng)域中已知的，通常由聚合物(通常為纖維質(zhì)類型的聚合物)、著色劑和增塑劑組成。其它成分如濕潤劑、糖、調(diào)味劑、油和潤滑劑也可包含在薄膜衣制劑中以使其具有特定的性質(zhì)。本文的制劑還可凈皮混合和加工為固體，然后置于膠嚢如明膠膠嚢中。應(yīng)該了解，本發(fā)明制劑的一些組分可具有多種功能。例如，一種給定的組分既可用作稀釋劑/吸附劑，也可用作崩解劑。在一些這樣的例子中，給定組分的功能可被認(rèn)為是唯一的，盡管其可具有多種功能。本文的藥物制劑和賦形劑系統(tǒng)還可包含抗氧化劑或抗氧化劑混合物如抗壞血酸?？捎玫钠渌寡趸瘎┌ㄈ缈箟难徕c和抗壞血酸棕櫚酸鈉，任選與一定量的抗壞血酸結(jié)合?？寡趸瘎┑牧康姆秶膶嵗勺罡咧良s15%重量，如約0.05%-約15%重量、約0.5%-約15%重量或約0.5%-約5%重量。在一些實施方案中，所述藥物制劑基本上不含抗氧化劑。適合與本發(fā)明的固體分散相聯(lián)用的其它各種賦形劑、劑型、分散劑等為本4頁i或已知的，在"emz'wgto"'5"_P/7armacew"ca/Sc/ewces,17thed.,MackPublishingCompany,Eastern,Pa.,1985中有描述，其通過引用以其整體并入本文。本文中的材料、方法和實施例是為了舉例說明，而不是為了限制本發(fā)明的范圍。所有本文提到的公開出版物、專利神情和其它參考文獻(xiàn)包括書籍都通過引用以其整體并入本文。實施例實施例1制備含ERB-041的膠嚢的方法。下表中顯示了各組分的量。1.稱8.516gNeusilin②、8.516g磷酸二4丐和0.675g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，并混合在一起。2.稱14.999g泊洛沙姆188，在120。C在油浴中在合適的容器中熔化。3.稱0.45gPVP,加入到步驟2的熱熔物中，混合直至溶解。4.稱7.5gERB-041,在劇烈攪拌下緩慢加入到熔化的泊洛沙姆中。5.在劇烈攪拌下將步驟1的混合物緩慢加入到步驟4的混合物中，直至得到均勻顆粒。(顆粒溫度約100。C)6.將所述顆粒冷卻10分鐘，然后過#30目篩。7.稱剩余的1.488gNeusilin、1.488g磷酸二鈣、0.064gSyloicP和1.054g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，浴步驟6的顆?；旌?。下面的表中顯示了膠嚢的配方。圖l顯示了所述方法的流程圖。在上面的實施例中，所迷膠囊為手工填充，所以不需要潤滑劑。但是，對于機器填充，配方中最好能包含如上所述的潤滑劑。<table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table>本發(fā)明還包括本文描述的方法的產(chǎn)物。本領(lǐng)域中熟練技術(shù)人員應(yīng)了解，可對本發(fā)明優(yōu)選的實施方案進(jìn)行不偏離本發(fā)明精神的各種改變和修飾。所有的變化都在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本發(fā)明要求了2004年12月2日提交的序列號為60/632,466的美國臨時專利申請的優(yōu)先權(quán)，將其通過引用以其整體并入本文。權(quán)利要求1.一種藥物制劑，所述制劑包含藥學(xué)有效量的活性藥理學(xué)成分和載體或賦形劑系統(tǒng)，所述載體或賦形劑系統(tǒng)包含a)含量為約1％-約60％藥物制劑重量的增溶劑/濕潤劑組分；b)含量為約0.04％-約15％藥物制劑重量的任選輔增溶劑組分；c)含量為約10％-約60％藥物制劑重量的稀釋劑/吸附劑組分；d)含量為約10％-約88％藥物制劑重量的任選第二稀釋劑/吸附劑組分；e)含量為約0.5％-約8％藥物制劑重量的崩解劑組分；f)含量為約0.05％-約5.0％藥物制劑重量的任選助流劑組分；和g)含量為約0.001％-約10.0％藥物制劑重量的任選潤滑劑組分；其中所述活性藥理學(xué)成分具式I結(jié)構(gòu)其中R1為氫、羥基、鹵素、1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的三氟烷基、3-8個碳原子的環(huán)烷基、1-6個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的三氟烷氧基、1-6個碳原子的硫基烷基、1-6個碳原子的亞磺酰烷基、1-6個碳原子的磺酰烷基、6-10個碳原子的芳基、具有1-4個選自O(shè)、N或S的雜原子的5或6元雜環(huán)、-NO2、-NR5R6、-N(R5)COR6、-CN、-CHFCN、-CF2CN、2-7個碳原子的炔基或2-7個碳原子的烯基；其中所述烷基或烯基部分任選被下述基團(tuán)取代羥基、-CN、鹵素、三氟烷基、三氟烷氧基、-COR5、-CO2R5、-NO2、CONR5R6、NR5R6或N(R5)COR6；R2和R2a各自獨立為氫、羥基、鹵素、1-6個碳原子的烷基、1-4個碳原子的烷氧基、2-7個碳原子的烯基、2-7個碳原子的炔基、1-6個碳原子的三氟烷基或1-6個碳原子的三氟烷氧基；其中所述烷基或烯基部分任選被下述基團(tuán)取代羥基、-CN、鹵素、三氟烷基、三氟烷氧基、-COR5、-CO2R5、-NO2、CONR5R6、NR5R6或N(R5)COR6；R3、R3a和R4各自獨立為氫、1-6個碳原子的烷基、2-7個碳原子的烯基、2-7個碳原子的炔基、鹵素、1-4個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的三氟烷基或1-6個碳原子的三氟烷氧基；其中所述烷基或烯基部分任選被下述基團(tuán)取代羥基、-CN、鹵素、三氟烷基、三氟烷氧基、-COR5、-CO2R5、-NO2、CONR5R6、NR5R6或N(R5)COR6；R5和R6各自獨立為氫、1-6個碳原子的烷基或6-10個碳原子的芳基；X為O、S或NR7；和R7為氫、1-6個碳原子的烷基或6-10個碳原子的芳基、-COR5、-CO2R5或-SO2R5；或其藥學(xué)可接受鹽。2.權(quán)利要求l的藥物制劑，其中X為O。3.權(quán)利要求2的藥物制劑，其中R,為2-3個碳原子的烯基，其任選被下述基團(tuán)取代羥基、-CN、囟素、三氟烷基、三氟烷氡基、-COR5、-C02R5、-N02、CONR5R6、做5116或N(R5)COR6。4.權(quán)利要求1的藥物制劑，其中所述活性成分為2-(3-氟-4-羥基苯基)-7-乙烯基-l,3-苯并嚼唑-5-醇或其藥學(xué)可接受鹽。5.權(quán)利要求1-4中任一項的藥物制劑，其中所述活性藥理學(xué)成分含量最高至約59%藥物制劑重量。6.權(quán)利要求l-4中任一項的藥物制劑，其中活性藥理學(xué)成分含量為約0.5%-約50%藥物制劑重量；增溶劑/濕潤劑組分含量為約20%-約50%藥物制劑重量；任選輔增溶劑組分，如果存在的話，含量為約0.1%-約5%藥物制劑重量；稀釋劑/吸附劑組分含量為約15%-約30%藥物制劑重量；任選第二稀釋劑/吸附劑組分，如果存在的話，含量為約15%-約30%藥物制劑重量；崩解劑組分含量為約1%-約6%藥物制劑重量；和任選助流劑組分，如果存在的話，含量為約0.1%-約1.0%藥物制劑重量；和任選潤滑劑組分，如果存在的話，含量為約0.005%-約9%藥物制劑重量。7.權(quán)利要求1-4中任一項的藥物制劑，其中活性藥理學(xué)成分含量為約5.0%-約50%藥物制劑重量；增溶劑/濕潤劑組分含量為約25%-約35%藥物制劑重量；任選輔增溶劑組分，如果存在的話，含量為約0.5%-約3%藥物制劑重量；稀釋劑/吸附劑組分含量為約18%-約27%藥物制劑重量；任選第二稀釋劑/吸附劑組分，如果存在的話，含量為約18%-約27%藥物制劑重量；崩解劑組分含量為約3%-約5%藥物制劑重量；和任選助流劑組分，如果存在的話，含量為約0.1%-約0.4%藥物制劑重量；和任選潤滑劑組分，如果存在的話，含量為約0.01%-約8%藥物制劑重量。8.權(quán)利要求1-4中任一項的藥物制劑，其中活性藥理學(xué)成分含量為約10%-約30%藥物制劑重量；增溶劑/濕潤劑組分含量為約30%-約40%藥物制劑重量；任選輔增溶劑組分，如果存在的話，含量為約0.5%-約1.5%藥物制劑重量；稀釋劑/吸附劑組分含量為約20%-約26%藥物制劑重量；任選第二稀釋劑/吸附劑組分，如果存在的話，含量為約20%-約26%藥物制劑重量；崩解劑組分含量為約3%-約5%藥物制劑重量；任選助流劑組分，如果存在的話，含量為約0.1%-約0.4%藥物制劑重量；和任選潤滑劑組分，如果存在的話，含量為約0.01%-約5%藥物制劑重量。9.權(quán)利要求1-8中任一項的藥物制劑，其中所述增溶劑/濕潤劑組分包含一種或多種下列物質(zhì)泊洛沙姆188、月桂基硫酸鈉、聚氧乙烯去水山梨醇脂肪酸酯、聚乙二醇、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、多庫酯鈉、季銨胺類化合物、脂肪酸糖酯、脂肪酸甘油酯或聚乙二醇化甘油酯。10.權(quán)利要求1-8中任一項的藥物制劑，其中所述增溶劑/濕潤劑組分包含泊洛沙姆188。11.權(quán)利要求1-10中任一項的藥物制劑，其中所述任選輔增溶劑組分，如果存在的話，包含一種或多種下列物質(zhì)明膠、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、預(yù)膠化淀粉、普通淀粉、羥丙基纖維素(HPC)或羧甲基纖維素(CMC)。12.權(quán)利要求1-10中任一項的藥物制劑，其中所述任選輔增溶劑組分，如果存在的話，包含聚乙烯吡咯烷酮K17。13.權(quán)利要求1-12中任一項的藥物制劑，其中所述稀釋劑/吸附劑組分包含一種或多種下列物質(zhì)羧曱基纖維素、羧乙基纖維素、羥乙基纖維素、微晶纖維素、淀粉、磷酸鈣、無水磷酸二鈣、淀粉羥乙酸鈉、碳酸鎂、金屬鋁硅酸鹽或硅酸鋁鎂。14.權(quán)利要求1-12中任一項的藥物制劑，其中所述稀釋劑/吸附劑組分包含珪酸鋁鎂。15.權(quán)利要求1-14中任一項的藥物制劑，其中所述任選第二稀釋劑/吸附劑組分，如果存在的話，包含一種或多種下列物質(zhì)磷酸鈣、無水磷酸二鈣、羧曱基纖維素、羧乙基纖維素、羥乙基纖維素、微晶纖維素、淀粉、淀粉羥乙酸鈉、金屬鋁硅酸鹽或硅酸鋁鎂。16.權(quán)利要求1-14中任一項的藥物制劑，其中所述任選第二稀釋劑/吸附劑組分，如果存在的話，包含無水磷酸二4丐。17.權(quán)利要求1-16中任一項的藥物制劑，其中所述崩解劑組分包含一種或多種下列物質(zhì)交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、改性纖維素、預(yù)膠化淀粉、淀粉羥乙酸鈉、交聚維酮、淀粉、海藻酸、海藻酸鈉、粘土、纖維素絮凝物、離子交換樹脂、硅石或基于堿性碳酸鹽和食用酸組分的泡騰劑系統(tǒng)。18.權(quán)利要求1-16中任一項的藥物制劑，其中所述崩解劑為交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。19.權(quán)利要求1-18中任一項的藥物制劑，其中任選所述助流劑組分，如果存在的話，包含一種或多種下列物質(zhì)淀粉、滑石粉、乳糖、硬脂酸鹽、磷酸氫鈣、碳酸鎂、氧化鎂、硅酸鈣、二氧化硅或二氧化硅氣凝膠。20.權(quán)利要求1-18中任一項的藥物制劑，其中任選所述助流劑組分，如果存在的話，為二氧化硅。21.權(quán)利要求1-20中任一項的藥物制劑，其中所述任選潤滑劑組分，如果存在的話，包含一種或多種下列物質(zhì)金屬硬脂酸鹽、脂肪酸酯、脂肪酸、脂肪醇、甘油二十二烷酸酯、礦物油、石蠟、氫化植物油、亮氨酸、聚乙二醇、金屬月桂基硫酸鹽、硅石或氯化鈉。22.權(quán)利要求1-20中任一項的藥物制劑，其中所述任選潤滑劑組分，如果存在的話，為硬脂酸鎂。23.權(quán)利要求1-8中任一項的藥物制劑，其中增溶劑/濕潤劑組分包含一種或多種下列物質(zhì)泊洛沙姆188、月桂基硫酸鈉、聚氧乙烯去水山梨醇脂肪酸酯、聚乙二醇、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、多庫酯鈉、季銨胺類化合物、脂肪酸糖酯、脂肪酸甘油酯或聚乙二醇化甘油酯；所述輔增溶劑組分，如果存在的話，包含一種或多種下列物質(zhì)明膠、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、預(yù)膠化淀粉、普通淀粉、羥丙基纖維素(HPC)或羧甲基纖維素(CMC);所述稀釋劑/吸附劑組分包含一種或多種下列物質(zhì)羧甲基纖維素、羧乙基纖維素、羥乙基纖維素、微晶纖維素、淀粉、磷酸鈣、無水磷酸二鈣、淀粉羥乙酸鈉、碳酸鎂、金屬鋁硅酸鹽或硅酸鋁鎂；所述崩解劑組分包含一種或多種下列物質(zhì)交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、改性纖維素、預(yù)膠化淀粉、淀粉羥乙酸鈉、交聚維酮、淀粉、海藻酸、海藻酸鈉、粘土、纖維素絮凝物、離子交換樹脂、硅石或基于堿性碳酸鹽和食用酸組分的泡騰劑系統(tǒng)；所述任選笫二稀釋劑/吸附劑組分，如果存在的話，包含一種或多種下列物質(zhì)磷酸鈣、無水磷酸二鈣、羧曱基纖維素、羧乙基纖維素、羥乙基纖維素、微晶纖維素、淀粉、淀粉羥乙酸鈉、金屬鋁硅酸鹽或硅酸鋁鎂；所述任選助流劑組分，如果存在的話，包含一種或多種下列物質(zhì)淀粉、滑石粉、乳糖、硬脂酸鹽、磷酸氫鈣、碳酸鎂、氧化鎂、硅酸鈣、二氧化硅或二氧化硅氣凝膠；和所述任選潤滑劑組分，如果存在的話，包含一種或多種下列物質(zhì)金屬硬脂酸鹽、脂肪酸酯、脂肪酸、脂肪醇、甘油二十二烷酸酯、礦物油、石蠟、氫化植物油、亮氨酸、聚乙二醇、金屬月桂基石克酸鹽、石圭石和氯化鈉。24.權(quán)利要求1-8中任一項的藥物制劑，其中所述增溶劑/濕潤劑組分包含泊洛沙姆188;所述任選輔增溶劑組分，如果存在的話，包含聚乙烯吡咯烷酮K17;所述稀釋劑/吸附劑組分包含硅酸鋁鎂；所述崩解劑組分包含交聯(lián)J^甲基纖維素鈉；所述任選第二稀釋劑/吸附劑組分，如果存在的話，包含無水磷酸二4丐；所述任選助流劑組分，如果存在的話，包含二氧化硅；和任選潤滑劑組分，如果存在的話，包含硬脂酸鎂。25.權(quán)利要求1-24中任一項的藥物制劑，其中所述制劑包含約1mg-約125mg活性藥理學(xué)成分。26.權(quán)利要求1-24中任一項的藥物制劑，其中所述制劑包含約1mg-約3mg活性藥理學(xué)成分。27.權(quán)利要求1-24中任一項的藥物制劑，其中所述制劑包含約3mg-約7mg活性藥理學(xué)成分。28.權(quán)利要求1-24中任一項的藥物制劑，其中所述制劑包含約20mg-約30mg活性藥理學(xué)成分。29.權(quán)利要求1-24中任一項的藥物制劑，其中所述制劑包含約40mg-約60mg活性藥理學(xué)成分。30.權(quán)利要求1-24中任一項的藥物制劑，其中所述制劑包含約70mg-約80mg活性藥理學(xué)成分。31.權(quán)利要求1-24中任一項的藥物制劑，其中所述制劑包含約90mg-約110mg活性藥理學(xué)成分。32.權(quán)利要求4的藥物制劑，其中所述制劑包含約1mg-約125mg活性藥理學(xué)成分。33.權(quán)利要求4的藥物制劑，其中所述制劑包含約1mg-約3mg活性藥理學(xué)成分。34.權(quán)利要求4的藥物制劑，其中所述制劑包含約3mg-約7mg活性藥理學(xué)成分。35.權(quán)利要求4的藥物制劑，其中所述制劑包含約20mg-約30mg活性藥理學(xué)成分。36.權(quán)利要求4的藥物制劑，其中所述制劑包含約40mg-約60mg活性藥理學(xué)成分。37.權(quán)利要求4的藥物制劑，其中所述制劑包含約70mg-約80mg活性藥理學(xué)成分。38.權(quán)利要求4的藥物制劑，其中所述制劑包含約90mg-約110mg活性藥理學(xué)成分。39.—種制備藥物制劑的方法，所述制劑包含藥學(xué)有效量的活性藥理學(xué)成分和載體或賦形劑系統(tǒng)，所述載體或賦形劑系統(tǒng)包含a)含量為約1%-約60%藥物制劑重量的增溶劑/濕潤劑組分；b)含量為約0.04%-約15%藥物制劑重量的任選輔增溶劑組分；c)含量為約10%-約600/。藥物制劑重量的稀釋劑/吸附劑組分；d)含量為約10%-約88%藥物制劑重量的任選第二稀釋劑/吸附劑組分；e)含量為約0.5%-約8%藥物制劑重量的崩解劑組分；f)含量為約0.05%-約5.0%藥物制劑重量的任選助流劑組分；和g)含量為約0.001%-約10.0%藥物制劑重量的任選潤滑劑組分；所述方法包括i)混合稀釋劑/吸附劑組分、至少一部分第二稀釋劑/吸附劑組分，如果存在的話，和至少一部分崩解劑組分形成第一混合物；ii)混合增溶劑/濕潤劑組分、輔增溶劑組分，如果存在的話，和活性藥理學(xué)成分形成第二混合物；iii)混合第一和第二混合物形成第三混合物；iv)將至少一部分崩解劑組分和助流劑組分，如果存在的話，和，如果存在的話，至少一部分第二稀釋劑/吸附劑組分與第三混合物混合形成第四混合物；v)向第四混合物中加入任選潤滑劑組分，如果存在的話，形成最終混合物；其中所述藥理學(xué)成分為2-(3-氟-4-羥基苯基)-7-乙烯基-1,3-苯并嗯唑-5-醇或其藥學(xué)可接受鹽。40.權(quán)利要求39的方法，其中所述藥理學(xué)活性成分為微粉化的。41.權(quán)利要求39或40的方法，其中所述增溶劑/濕潤劑組分包含一種或多種下列物質(zhì)泊洛沙姆188、月桂基硫酸鈉、聚氧乙烯去水山梨醇脂肪酸酯、聚乙二醇、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、多庫酯鈉、季銨胺類化合物、脂肪酸糖酯、脂肪酸甘油酯或聚乙二醇化甘油酯；所述輔增溶劑組分，如果存在的話，包含一種或多種下列物質(zhì)明膠、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、預(yù)膠化淀粉、普通淀粉、羥丙基纖維素(HPC)或羧曱基纖維素(CMC);所述稀釋劑/吸附劑組分包含一種或多種下列物質(zhì)羧曱基纖維素、羧乙基纖維素，羥乙基纖維素、微晶纖維素、淀粉、磷酸4丐、無水磷酸二鈣、淀粉羥乙酸鈉、碳酸鎂、金屬鋁硅酸鹽或硅酸鋁鎂；所述崩解劑組分包含一種或多種下列物質(zhì)交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、改性纖維素、預(yù)膠化淀粉、淀粉羥乙酸鈉、交聚維酮、淀粉、海藻酸、海藻酸鈉、粘土、纖維素絮凝物、離子交換樹脂、硅石或基于堿性碳酸鹽和食用酸組分的泡騰劑系統(tǒng)；所述任選第二稀釋劑/吸附劑組分，如果存在的話，包含一種或多種下列物質(zhì)磷酸鈣、無水^岸酸二鈣、羧甲基纖維素、羧乙基纖維素、羥乙基纖維素、微晶纖維素、淀粉、淀粉羥乙酸鈉、金屬鋁硅酸鹽或硅酸鋁鎂；所述任選助流劑組分，如果存在的話，包含一種或多種下列物質(zhì)淀粉、滑石粉、乳糖、硬脂酸鹽、磷酸氫鈣、碳酸鎂、氧化鎂、硅酸釣、二氧化硅或二氧化硅氣凝膠；和所述任選潤滑劑組分，如果存在的話，包含一種或多種下列物質(zhì)金屬硬脂酸鹽、脂肪酸酯、脂肪酸、脂肪醇、甘油二十二烷酸酯、礦物油、石蠟、氫化植物油、亮氨酸、聚乙二醇、金屬月桂基碌K酸鹽、硅石或氯化鈉。42.權(quán)利要求39或40的方法，其中所述增溶劑/濕潤劑組分包含泊洛沙姆188;所述輔增溶劑組分，如果存在的話，包含聚乙烯吡咯烷酮K17;所述稀釋劑/吸附劑組分包含硅酸鋁鎂；所述崩解劑組分包含交聯(lián)羧甲基纖維素鈉；所述任選第二稀釋劑/吸附劑組分，如果存在的話，包含無水磷酸二鉤；所述助流劑組分，如果存在的話，包含二氧化硅；和任選潤滑劑組分，如果存在的話，包含硬脂酸鎂。43.權(quán)利要求39-42中任一項的方法，其中(i)在加熱套缽中進(jìn)行。44.權(quán)利要求39-43中任一項的方法，其中在與活性藥理學(xué)成分混合前，將增溶劑/濕潤劑組分和輔增溶劑組分分別熔化。45.權(quán)利要求39-43中任一項的方法，其中在與活性藥理學(xué)成分混合前，將增溶劑/濕潤劑組分和輔增溶劑組分一起熔化。46.權(quán)利要求44或45的方法，其中所述增溶劑/濕潤劑組分和輔增溶劑組分在約ll(TC-約13(TC的溫度下熔化。47.權(quán)利要求44或45的方法，其中所述增溶劑/濕潤劑組分和輔增溶劑組分在約12(TC的溫度熔化。48.權(quán)利要求39-47中任一項的方法，其中所述增溶劑/濕潤劑組分、輔增溶劑組分和活性藥理學(xué)成分在約ll(TC-約130。C的溫度下熔化。49.權(quán)利要求39-47中任一項的方法，其中所述增溶劑/濕潤劑組分、輔增溶劑組分和活性藥理學(xué)成分在約120。C的溫度下熔化。50.權(quán)利要求39-49中任一項的方法，其中所述增溶齊'J/濕潤劑組分、輔增溶劑組分和活性藥理學(xué)成分熔化約30分鐘-約4小時。51.權(quán)利要求39-50中任一項的方法，其中所述增溶齊'J/濕潤劑組分、輔增溶劑組分和活性藥理學(xué)成分熔化至基本上得到澄清混合物。52.權(quán)利要求39-51中任一項的方法，其中(iii)在約90。C-約13(TC的溫度下進(jìn)行。53.權(quán)利要求39-51中任一項的方法，其中(iii)在約IOO'C的溫度下進(jìn)行。54.權(quán)利要求39-53中任一項的方法，還包括將至少一部分最終混合物裝入膠嚢。55.權(quán)利要求39-54中任一項的方法，其中所述制劑包含約1mg-約125mg活性藥理學(xué)成分。56.權(quán)利要求39-54中任一項的方法，其中所述制劑包含約1mg-約3mg活性藥理學(xué)成分。57.權(quán)利要求39-54中任一項的方法，其中所述制劑包含約3mg-約7mg活性藥理學(xué)成分。58.權(quán)利要求39-54中任一項的方法，其中所述制劑包含約20mg-約30mg活性藥理學(xué)成分。59.權(quán)利要求39-54中任一項的方法，其中所述制劑包含約70mg-約80mg活性藥理學(xué)成分。60.權(quán)利要求39-54中任一項的方法，其中所述制劑包含約90mg-約U0mg活性藥理學(xué)成分。61.權(quán)利要求39-45和48-60中任一項的方法的產(chǎn)物。62.權(quán)利要求46的方法的產(chǎn)物。63.權(quán)利要求47的方法的產(chǎn)物。64.權(quán)利要求l的藥物制劑，其中所述制劑包含-.(a)約40mg-約60mg微粉化ERB-041;(b)約90mg國約110mg泊洛沙姆188;(c)約2mg-約4mg聚乙烯吡咯烷酮K17;(d)約55mg-約75mg硅酸鋁鎂；(e)約55mg-約75mg無水磷酸二4丐；(f)約8mg-約12mg交聯(lián)羧甲基纖維素鈉；(g)約0.01mg-約1mg二氧化石圭；和(h)約l.Omg-約2.0mg硬脂酸鎂。65.—種藥物制劑，所述制劑包含a)權(quán)利要求1-38和61-64中任一項的制劑，含量最高至藥物制劑重量的約5%;和b)含量最高至約95%藥物制劑重量的稀釋劑/吸附劑組分；c)含量最高至約5%藥物制劑重量的任選崩解劑組分；e)含量最高至約0.5%藥物制劑重量的任選助流劑組分；和f)含量最高至約1.0%藥物制劑重量的任選潤滑劑組分。66.權(quán)利要求65的藥物制劑，其中a)權(quán)利要求1-38和61-64中任一項的制劑，含量最高至藥物制劑重量的約3%-約5%;和b)任選稀釋劑/吸附劑組分，含量為藥物制劑重量的約卯％-約95%;c)任選崩解劑組分，如果存在的話，含量為藥物制劑重量的約30/。-約4%;和e)任選助流劑組分，如果存在的話，含量為藥物制劑重量的約0.2%-約0.5%;和f)任選潤滑劑組分，如果存在的話，含量為藥物制劑重量的約0.01%-約0.4%。67.—種由權(quán)利要求1-38和權(quán)利要求61-66中任一項的制劑制備的膠嚢或片劑。全文摘要本發(fā)明提供了含苯并唑的ERβ-選擇性配體的固體制劑及其制備方法。文檔編號A61K9/48GK101111228SQ200580047488公開日2008年1月23日申請日期2005年11月30日優(yōu)先權(quán)日2004年12月2日發(fā)明者K·荘,M·S·特斯科尼,W·A·杜林,顧曼芹申請人:惠氏公司