專利名稱：作為glyt-1抑制劑的苯甲?；?四氫吡啶的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通式I化合物、制備那些化合物的方法、包含它們的藥物組合物以及它們在治療神經(jīng)病學(xué)和神經(jīng)精神病學(xué)障礙中的用途。
已經(jīng)令人驚奇地發(fā)現(xiàn)通式I化合物是甘氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1(GlyT-1)的很好的抑制劑，并且它們對甘氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(GlyT-2)抑制劑具有很高的選擇性。
精神分裂癥是進(jìn)行性和破壞性的神經(jīng)學(xué)疾病，其特征在于短暫的陽性癥狀例如妄想、幻覺、思考障礙和精神病，以及持續(xù)性的陰性癥狀例如情感淡漠、注意力下降、社交冷淡和認(rèn)知損傷(Lewis DA和Lieberman JA，Neuron，2000，28325-33)。十年來的研究集中在“多巴胺能過興奮”的假說，其引起了涉及阻斷多巴胺能系統(tǒng)的治療介入(Vandenberg RJ和AubreyKR.，Exp.Opin.Ther.Targets，2001，5(4)507-518；Nakazato A和Okuyama S等人，2000，Exp.Opin.Ther.Patents，10(1)75-98)。這種藥理學(xué)方法對陰性和認(rèn)知癥狀(功能結(jié)果的最好指示)作用微弱(Sharma T.，Br.J.Psychiatry，1999，174(suppl.28)44-51)。
在60年代中期基于擬精神病行為提出了精神分裂癥補(bǔ)充模型，這種擬精神病行為是通過如苯環(huán)己哌啶(phencyclidine，PCP)和相關(guān)藥物(氯胺酮)的化合物(它們是非競爭性NMDA受體拮抗劑)阻斷谷氨酸系統(tǒng)引起的。有趣的是，在健康志愿者中，PCP誘導(dǎo)的擬精神病行為將陽性和陰性癥狀以及認(rèn)知功能障礙合為一體，因此與患者的精神分裂癥非常相似(Javitt DC等人，1999，Biol.Psychiatry，45668-679及其參考文獻(xiàn))。另外，表達(dá)低水平NMDAR1亞單位的轉(zhuǎn)基因小鼠顯示出與在精神分裂癥的藥理學(xué)誘導(dǎo)模型中觀察到的類似的行為異常，支持了降低NMDA受體活性引起類似精神分裂癥行為的模型(Mohn AR等人，1999，Cell，98427-236)。
谷氨酸神經(jīng)傳遞、特別是NMDA受體活性在突觸可塑性、學(xué)習(xí)和記憶中發(fā)揮重要作用，例如NMDA受體似乎作為門控突觸可塑性和記憶形成的閾值的等級開關(guān)(Hebb DO，1949，The organization of behavior，Wiley，NY；Bliss TV和Collingridge GL，1993，Nature，36131-39)。過表達(dá)NMDANR2B亞單位的轉(zhuǎn)基因小鼠顯示出突觸可塑性的增強(qiáng)以及較好的學(xué)習(xí)和記憶能力(Tang JP等人.，1999，Nature401-63-69)。
因此，如果精神分裂癥的病理生理學(xué)涉及谷氨酸不足，那么加強(qiáng)谷氨酸傳遞，特別是通過NMDA受體的活化而加強(qiáng)谷氨酸傳遞將預(yù)示產(chǎn)生抗精神病和認(rèn)知增強(qiáng)作用。
在CNS中，已知氨基酸甘氨酸至少具有兩個(gè)重要功能。它與馬錢子堿敏感甘氨酸受體結(jié)合用作抑制氨基酸，并且它也可以與谷氨酸一起用作N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體功能的必要的共激動(dòng)劑來影響興奮活性。當(dāng)谷氨酸以活性依賴方式從突觸末端釋放出來時(shí)，甘氨酸顯然以更恒定的水平存在并且似乎調(diào)節(jié)/控制受體對谷氨酸的響應(yīng)。
控制神經(jīng)遞質(zhì)的突觸濃度的最有效方法之一是影響它們在突觸中的重?cái)z取。神經(jīng)遞質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白通過從胞外間隙移動(dòng)神經(jīng)遞質(zhì)可以控制它們的胞外壽命并且因此調(diào)節(jié)突觸傳遞量(Gainetdinov RR等人，2002，Trends inPharm.Sci，23(8)367-373)。
形成部分鈉和氯的神經(jīng)遞質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白家族的甘氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白在終止突觸后甘氨酸能作用以及通過甘氨酸重?cái)z取進(jìn)入突觸前神經(jīng)末梢和周圍細(xì)微神經(jīng)膠質(zhì)的方法來維持低的甘氨酸胞外濃度中發(fā)揮重要作用。
兩種不同的甘氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白基因(GlyT-1和GlyT-2)已經(jīng)從哺乳動(dòng)物的腦中克隆出來，產(chǎn)生了兩種具有～50％氨基酸序列同源性的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。GlyT-1存在四種同種型(1a、1b、1c和1d)，它們是由選擇性剪接和選擇性啟動(dòng)子的使用而產(chǎn)生的。在嚙齒類動(dòng)物的腦中僅發(fā)現(xiàn)了其中的兩種同種型(GlyT-1a和GlyT-1b)。GlyT-2也存在一定程度的異質(zhì)性。在嚙齒類動(dòng)物的腦中已鑒定出兩種GlyT-2同種型(2a和2b)。已知GlyT-1位于CNS和外周組織中，而GlyT-2是中樞神經(jīng)系統(tǒng)特有的。GlyT-1具有顯著的神經(jīng)膠質(zhì)分布并且發(fā)現(xiàn)其不僅存在于馬錢子堿敏感的甘氨酸受體相應(yīng)的區(qū)域中，而且也存在于這些區(qū)域外，在這些區(qū)域中GlyT-1被認(rèn)為涉及NMDA受體功能調(diào)節(jié)(Lopez-Corcuera B等人，2001，Mol.Mem.Biol.，1813-20)。因此，提高NMDA受體活性的一個(gè)策略是通過抑制GlyT-1轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白來提高甘氨酸在突觸NMDA受體的局部微環(huán)境中的濃度(Bergereon R.等人，1998，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，9515730-15734；Chen L等人，2003，J.Neurophysiol，89(2)691-703)。
甘氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑適合治療神經(jīng)病學(xué)和神經(jīng)精神病學(xué)障礙。包括的大多數(shù)疾病狀態(tài)是精神病、精神分裂癥(Armer RE和Miller DJ，2001，Exp.Opin.Ther.Patents，11(4)563-572)、精神病心境障礙例如嚴(yán)重主要抑郁障礙、伴有精神病障礙的心境障礙例如急性躁狂癥或伴有雙相性精神障礙的抑郁癥以及伴有精神分裂癥的心境障礙(Pralong ET等人，2002，Prog.Neurobiol，67173-202)、孤獨(dú)癥(Carlsson ML，1998，J.Neural Transm.105525-535)、認(rèn)知障礙例如癡呆(包括年齡相關(guān)的癡呆和阿爾茨海默型老年性癡呆)、哺乳動(dòng)物(包括人)的記憶障礙、注意力缺陷障礙和疼痛(Armer RE和Miller DJ，2001，Exp.Opin.Ther.Patents，11(4)563-572)。
因此，增加NMDA受體的活化(通過GlyT-1抑制)可以產(chǎn)生治療以下疾病的藥物精神病、精神分裂癥、癡呆以及其它認(rèn)知過程受損的疾病，例如注意力缺陷障礙或阿爾茨海默病。
本發(fā)明的目的是式I化合物本身、式I化合物及其可藥用鹽在制備用于治療與NMDA受體的活化(通過GlyT-1抑制)相關(guān)的疾病的藥物中的用途、它們的制備方法、基于本發(fā)明化合物的藥物及其制備方法以及式I化合物在控制或預(yù)防疾病中的用途，所述的疾病例如精神病、記憶和學(xué)習(xí)功能障礙、精神分裂癥、癡呆以及其它認(rèn)知過程受損的疾病，例如注意力缺陷障礙或阿爾茨海默病。
應(yīng)用本發(fā)明的化合物的優(yōu)選適應(yīng)證是精神分裂癥、認(rèn)知損傷和阿爾茨海默病。
另外，本發(fā)明包括所有的外消旋混合物，它們所有相應(yīng)的對映異構(gòu)體和/或旋光異構(gòu)體。
本文所用的術(shù)語“低級烷基”表示含有1至7個(gè)碳原子的飽和的直鏈或支鏈基團(tuán)，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、2-丁基、叔丁基等。優(yōu)選的烷基是含有1-4個(gè)碳原子的基團(tuán)。
本文所用的術(shù)語“環(huán)烷基”表示含有3至7個(gè)碳原子的飽和碳環(huán)，例如環(huán)丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基。
本文所用的術(shù)語“非芳族雜環(huán)”表示含有1個(gè)或2個(gè)選自O(shè)、N或S的雜原子的五或六元雜環(huán)。優(yōu)選的環(huán)是1-吡咯烷、1-哌啶、1-哌嗪或1-嗎啉。
術(shù)語“鹵素”表示氯、碘、氟和溴。
本文所用的術(shù)語“被鹵素取代的低級烷基”表示以上定義的烷基，其中至少一個(gè)氫原子被鹵素代替，例如CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3等。
術(shù)語“可藥用酸加成鹽”包括與無機(jī)酸和有機(jī)酸的鹽，所述的酸例如鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、甲酸、富馬酸、馬來酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸，對甲苯磺酸等。
優(yōu)選的式I化合物是那些其中R1是嗎啉的式I化合物，例如以下化合物4-[1-(2-嗎啉-4-基-5-硝基-苯甲?；?-1，2，3，6-四氫-吡啶-4-基]芐腈、(5-甲磺?；?2-嗎啉-4-基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基]-甲酮或[4-(4-甲磺?；?苯基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基]-(2-嗎啉-4-基-5-硝基-苯基)-甲酮。
另外優(yōu)選的是其中R1是被鹵素取代的-O-低級烷基的化合物，該化合物是[5-甲磺?；?2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-[4-(4-三氟甲基-苯基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基]-甲酮。
另外優(yōu)選的是其中R1是-O-低級烷基的化合物，該化合物是3-[4-(4-氯-苯基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羰基]-4-異丙氧基-芐腈。
另外優(yōu)選的式I化合物是那些其中R1是-O-(CH2)n-環(huán)烷基的式I化合物，例如以下化合物(2-環(huán)戊氧基-5-甲磺?；?苯基)-[4-(4-甲磺?；?苯基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基]-甲酮或[4-(4-氯-苯基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基]-(2-環(huán)丙基甲氧基-5-甲磺?；?苯基)-甲酮。
本發(fā)明式I化合物及其可藥用鹽可以通過本領(lǐng)域已知的方法制備，例如通過以下描述的方法制備，該方法包括 a)將式II化合物與式III-1或式III-2化合物在式III-1化合物的活化劑、例如TBTU(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸酯)的存在下反應(yīng)
生成式I化合物
其中hal是鹵原子、例如氯并且Ar、R1和R2如以上定義，并且 如果需要，將獲得的化合物轉(zhuǎn)化為可藥用酸加成鹽。
式I化合物可以根據(jù)方法的變通實(shí)施方案a)和以下流程

圖1制備。所有的原料或者是可商購的、在文獻(xiàn)中描述的，或者可以通過本領(lǐng)域眾所周知的方法制備。
應(yīng)用了以下縮略語 流程圖1
通式I化合物可以通過在活化劑、如TBTU的存在下將式II的4-芳基-取代的-1，2，3，6-四氫-吡啶衍生物與式III的相應(yīng)的酸(AOH)反應(yīng)或與式III相應(yīng)的活化的酸(ACl)反應(yīng)而制備。式III的酸可以通過將式IV的酸與式R1H的親核體反應(yīng)而制備。式II的4-芳基-取代的-1，2，3，6-四氫-吡啶衍生物可以在Suzuki條件(Eastwood等人.tetrahedron Letters(2000)，41，(19)，3705-3708)下通過將硼酸酯V與ArX在鈀催化劑的存在下反應(yīng)，然后將保護(hù)基裂解而制備，如流程圖1所示。典型的保護(hù)基是叔丁氧基羰基(Boc)。
堿性的式I化合物的酸加成鹽可以通過用至少化學(xué)計(jì)算當(dāng)量的適合的堿處理而轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的游離堿，所述的適合的堿例如氫氧化鈉或氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸氫鈉、氨等。
式I化合物及其可藥用加成鹽具有有價(jià)值的藥理學(xué)性質(zhì)。特別的是，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物是甘氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1(GlyT-1)的很好的抑制劑。
根據(jù)下文給出的試驗(yàn)對化合物進(jìn)行研究。
溶液和材料 DMEM完全培養(yǎng)基營養(yǎng)混合物F-12(Gibco Life-technologies)、胎牛血清(FBS)5％(Gibco life technologies)、青霉素/鏈霉素1％(Gibco lifetechnologies)、潮霉素0.6mg/mL(Gibco life technologies)、谷氨酰胺1mM(Gibco life technologies)。
攝取緩沖液(UB)150mM NaCl、10mM Hepes-Tris(pH7.4)、1mMCaCl2、2.5mM KCl、2.5mM MgSO4、10mM(+)D-葡萄糖。
用mGlyT1b cDNA穩(wěn)定轉(zhuǎn)染Flp-inTM-CHO細(xì)胞(Invitrogen Cat n°R758-07)。
甘氨酸攝取抑制試驗(yàn)(mGlyT-1b) 第一天，將用mGlyT-1b cDNA穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的哺乳動(dòng)物細(xì)胞(Flp-inTM-CHO)在不含潮霉素的F-12完全培養(yǎng)基中以40,000個(gè)細(xì)胞/孔的密度平鋪在96孔板上。第二天，抽吸培養(yǎng)基并且用攝取緩沖液(UB)洗滌兩次。然后將細(xì)胞與(i)無潛在競爭劑、(ii)10mM非放射性甘氨酸、(iii)一定濃度的潛在抑制劑中的任一種在22℃下培養(yǎng)20分鐘。應(yīng)用一定濃度范圍的潛在抑制劑以產(chǎn)生用于計(jì)算引起50％作用的抑制劑濃度(例如IC50，抑制50％甘氨酸攝取的競爭劑濃度)的數(shù)據(jù)。然后迅速加入含有[3H]-甘氨酸60nM(11-16Ci/mmol)和25μM非放射性甘氨酸的溶液。將板輕搖培養(yǎng)并且通過抽吸混合物將反應(yīng)停止并且用冰冷的UB洗滌(三次)。將細(xì)胞用閃爍液裂解、振搖3小時(shí)并且應(yīng)用閃爍計(jì)數(shù)器計(jì)算細(xì)胞的放射性。
優(yōu)選的化合物在GlyT-1＜0.9時(shí)顯示IC50(μM)。
式I化合物和式I化合物的可藥用鹽可以用作藥物，例如，以藥物制劑的形式。藥物制劑可以例如以片劑、包衣片、糖錠劑、硬和軟明膠膠囊劑、溶液劑、乳劑或混懸劑的形式口服施用。但是，也可以例如以栓劑的形式直腸施用，例如以注射溶液劑的形式非腸道施用。
式I化合物可以用制備藥物制劑的藥用惰性的無機(jī)或有機(jī)載體進(jìn)行加工。可以應(yīng)用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其鹽等例如作為片劑、包衣片、糖錠劑和硬明膠膠囊的載體。軟明膠膠囊的適合的載體是例如植物油、蠟、脂肪、半固體和液體多元醇等。但是，取決于活性物質(zhì)的性質(zhì)，在軟明膠膠囊的情況下通常不需要載體。制備溶液劑和糖漿劑的適合的載體是例如水、多元醇、甘油、植物油等。栓劑的適合的載體是例如天然或硬化的油、蠟、脂肪、半液體或液體多元醇等。
另外，藥物制劑可以包含防腐劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、潤濕劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、矯味劑、改變滲透壓的鹽、緩沖劑、掩味劑或抗氧化劑。它們也可以包含其它有治療價(jià)值的物質(zhì)。
包含式I化合物或其可藥用鹽以及在治療上惰性的載體的藥物也是本發(fā)明的目的，它們的制備方法也是本發(fā)明的目的，該方法包括將一種或多種式I化合物和/或可藥用酸加成鹽以及一種或多種其它有治療價(jià)值的物質(zhì)與一種或多種在治療上惰性的載體(如果需要的話)一起制備成蓋倫制劑施用形式。
本發(fā)明，最優(yōu)選的適應(yīng)證是那些包括中樞神經(jīng)障礙的適應(yīng)證，例如治療或預(yù)防精神分裂癥、認(rèn)知損傷和阿爾茨海默病。
劑量可在較寬的限度內(nèi)變化并且當(dāng)然需要調(diào)節(jié)至每個(gè)特殊病例的個(gè)體需要。在口服施用的情況下，成人劑量可以從每天約0.01mg至約1000mg通式I化合物或相應(yīng)量的其可藥用鹽變化。日劑量可以作為單劑量施用或以分劑量施用，另外，在發(fā)現(xiàn)需要時(shí)也可以超出上限。
制備方法 1.將項(xiàng)目1、2、3和4混合并且用純化的水制粒。
2.在50℃下干燥顆粒。
3.將顆粒通過適合的研磨設(shè)備。
4.加入項(xiàng)目5并且混合3分鐘；在適合的壓片機(jī)上壓片。
制備方法 1.將項(xiàng)目1、2和3在適合的混合機(jī)中混合30分鐘。
2.加入項(xiàng)目4和5并且混合3分鐘。
3.填充入適合的膠囊中。
以下實(shí)施例用來說明本發(fā)明但不限制本發(fā)明。所有溫度以攝氏溫度給出。
所有的原料或者是可商購的、在文獻(xiàn)中描述的，或者可以通過本領(lǐng)域眾所周知的方法制備。
實(shí)施例1 (2-嗎啉-4-基-5-硝基-苯基)-(4-苯基-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基)-甲酮
1a2-嗎啉-4-基-5-硝基-苯甲酸 將嗎啉(11.5mL)加入至2-氟-5-硝基苯甲酸(4.86g，26.2mmol)的二烷(50mL)溶液中。將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。真空下除去溶劑。將殘留物溶于水中并且用2NHCl將混合物酸化。將固體過濾，用水洗滌并且干燥，得到標(biāo)題化合物(6.2g，93％)，為黃色固體，MS(m/e)251.2(M-H，100％)。
1b2-嗎啉-4-基-5-硝基-苯甲酰氯 向2-嗎啉-4-基-5-硝基苯甲酸(4.0g，16mmol)的甲苯懸浮液中加入2滴DMF和亞硫酰氯(5.7mL，79.3mmol)。將混合物加入至80℃達(dá)50分鐘。真空下除去溶劑并且將產(chǎn)生的固體在醚中攪拌，過濾并且干燥，得到標(biāo)題化合物(4.0g，93％)，為黃色固體。
1c(2-嗎啉-4-基-5-硝基-苯基)-(4-苯基-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基)-甲酮 在室溫下，將40.6mg(0.15mmol)2-嗎啉-4-基-5-硝基-苯甲酰氯、29mg(0.18mmol)4-苯基-1，2，3，6-四氫-吡啶(商購)和62.5μL(0.45mmol)NEt3在1mL DCM中的混合物攪拌16小時(shí)。將揮發(fā)物蒸發(fā)后，將殘留物溶于1mL CH3CN/DMF/HCOOH3/5/2中并且進(jìn)行制備型反相HPLC純化，用乙腈/水梯度洗脫，蒸發(fā)后得到標(biāo)題化合物。
MS(m/e)394.1(MH+，100％) 實(shí)施例2 [4-(4-氯-苯基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基]-(2-嗎啉-4-基-5-硝基苯基)-甲酮
根據(jù)實(shí)施例1描述的合成方法，從2-嗎啉-4-基-5-硝基-苯甲酰氯和4-(4-氯-苯基)-1，2，3，6-四氫-吡啶鹽酸鹽(商購)合成標(biāo)題化合物。MS(m/e)428.1(MH+，100％) 實(shí)施例3 4-[1-(2-嗎啉-4-基-5-硝基-苯甲酰基)-1，2，3，6-四氫-吡啶-4-基]-芐腈
根據(jù)實(shí)施例1描述的合成方法，從2-嗎啉-4-基-5-硝基-苯甲酰氯和4-(1，2，3，6-四氫-吡啶-4-基)-芐腈(CAS460365-22-4)合成標(biāo)題化合物。MS(m/e)417.0(M-H，100％) 實(shí)施例4 [5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-[4-(4-三氟甲基-苯基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基]-甲酮
4a2-氯-5-亞磺基-苯甲酸 在0℃下，將33.59g(267mmol)亞硫酸鈉的100mL水溶液用21.2g(89mmol)2-氯-5-氟磺?；?苯甲酸和26.6mL10M NaOH水溶液(267mmol)處理。將混合物在室溫下攪拌3小時(shí)，用濃HCl酸化(pH＝4)并且在真空下除去水。加入甲醇，過濾沉淀物并且濃縮濾液。加入甲醇和乙醚并且過濾沉淀物，用醚洗滌并且干燥，得到15g(76.5％)標(biāo)題化合物，為白色膠狀物。MS(m/e)219.1(M-H，100％) 4b2-氯-5-甲磺酰基-苯甲酸 將1g(4mmol)2-氯-5-亞磺基-苯甲酸在20mL甲醇和20mL水中的混合物用10N NaOH處理至pH＝9，然后加入1.7g(12mmol)碘代甲烷。將混合物加熱48小時(shí)至80℃，偶爾加入NaOH以保持pH＝9。除去所有的揮發(fā)物后加入濃鹽酸并且將混合物用乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)層用MgSO4干燥并且蒸干。將殘留物溶于甲醇并且進(jìn)行反相HPLC純化，用乙腈/水梯度洗脫，將產(chǎn)物級分蒸發(fā)后得到323mg(34％)標(biāo)題化合物。MS(m/e)233.0(M-H，100％) 4c5-甲磺?；?2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯甲酸 將2.13mmol 2-氯-5-甲磺酰基-苯甲酸、0.64mmol Cu(I)Br在5mLNEt3和25mL 2，2，2-三氟-乙醇中的混合物在密封試管中加熱至120℃達(dá)16小時(shí)。在真空下除去揮發(fā)物并且將殘留物溶于70mL1NHCl中。用乙酸乙酯萃取、干燥合并的有機(jī)級分并且將蒸發(fā)得到的殘留物用反相制備型HPLC純化，用乙腈/水梯度洗脫，將產(chǎn)物級分蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物。MS(m/e)297.0(M-H，100％) 4d4-(4-三氟甲基-苯基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯 向0.97mmol 4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(CAS286961-14-6)的6mL二甲基甲酰胺溶液中依次加入2.91mmol碳酸鉀、1.02mmol對-溴三氟甲苯和0.06mmol二氯(1，1’二(二苯膦基)二茂鐵)鈀(II)二氯甲烷絡(luò)合物。然后，將反應(yīng)物在80℃下攪拌6小時(shí)，真空濃縮并且通過柱色譜(SiO2，20g，庚烷)純化，得到標(biāo)題化合物。MS(m/e)271.1(M-異亞丁基) 4e4-(4-三氟甲基-苯基)-1，2，3，6-四氫-吡啶 將0.52mmol 4-(4-三氟甲基-苯基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯在2mL二氯甲烷中的混合物用0.2mL三氟乙酸處理。將混合物在40℃下攪拌3小時(shí)，然后濃縮并且用水/NaOH處理并且用二氯甲烷萃取。將合并的有機(jī)相用飽和的NaCl洗滌，用MgSO4干燥并且蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物。MS(m/e)228.3(MH+，100％) 4f[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-[4-(4-三氟甲基-苯基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基]-甲酮 向0.17mmol5-甲磺?；?2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯甲酸的0.75mL二甲基甲酰胺溶液中依次加入0.19mmol TBTU、0.855mmol N-乙基二異丙基胺和0.205mmol4-(4-三氟甲基-苯基)-1，2，3，6-四氫-吡啶。然后，將反應(yīng)物在室溫下攪拌45分鐘，真空濃縮并且通過柱色譜(SiO2，10g，庚烷，乙酸乙酯0至100％)純化，得到標(biāo)題化合物。MS(m/e)508.6(MH+，100％) 實(shí)施例5 (5-甲磺?；?2-嗎啉-4-基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基]-甲酮
5a5-甲磺?；?2-嗎啉-4-基-苯甲酸 將163.8mg(0.7mmol)2-氯-5-甲磺?；?苯甲酸(實(shí)施例4步驟b)在2mL嗎啉中的混合物加熱16小時(shí)至100℃。將所有揮發(fā)物蒸發(fā)后，將殘留物溶于2mL甲醇/甲酸3/1中并且進(jìn)行反相HPLC純化，用乙腈/水梯度洗脫，將產(chǎn)物級分蒸發(fā)后得到標(biāo)題化合物。MS(m/e)284.1(M-H，100％) 5b(5-甲磺?；?2-嗎啉-4-基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基]-甲酮 根據(jù)實(shí)施例4步驟f描述的合成方法，從5-甲磺?；?2-嗎啉-4-基-苯甲酸和4-(4-三氟甲基-苯基)-1，2，3，6-四氫-吡啶合成標(biāo)題化合物。MS(m/e)495.4(MH+，100％) 實(shí)施例6 [4-(4-甲磺酰基-苯基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基]-(2-嗎啉-4-基-5-硝基-苯基)-甲酮
6a4-(4-甲磺酰基-苯基)-1，2，3，6-四氫-吡啶 根據(jù)實(shí)施例4步驟d和e描述的方法，從4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-3，6-2氫-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯和4-溴甲基砜合成標(biāo)題化合物。MS(m/e)336.0(M-H，100％) 6b[4-(4-甲磺酰基-苯基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基]-(2-嗎啉-4-基-5-硝基-苯基)-甲酮 根據(jù)實(shí)施例4步驟f描述的合成方法，從2-嗎啉-4-基-5-硝基-苯甲酸和4-(4-甲磺酰基-苯基)-1，2，3，6-四氫-吡啶合成標(biāo)題化合物。MS(m/e)470.1(M-H，100％) 實(shí)施例7 (2-異丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-甲磺?；?苯基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基]-甲酮
7a2-異丙氧基-5-甲磺?；?苯甲酸 根據(jù)實(shí)施例4步驟c描述的合成方法，從2-氯-5-甲磺酰基-苯甲酸和異丙醇合成標(biāo)題化合物。MS(m/e)257.0(M-H，100％) 7b(2-異丙氧基-5-甲磺?；?苯基)-[4-(4-甲磺?；?苯基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基]-甲酮 根據(jù)實(shí)施例4步驟f描述的合成方法，從2-異丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸和4-(4-甲磺?；?苯基)-1，2，3，6-四氫-吡啶合成標(biāo)題化合物。MS(m/e)495.4(M+NH4+，100％) 實(shí)施例8 (2-環(huán)戊氧基-5-甲磺?；?苯基)-[4-(4-甲磺?；?苯基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基]-甲酮
8a2-環(huán)戊氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸 根據(jù)實(shí)施例4步驟c描述的合成方法，從2-氯-5-甲磺?；?苯甲酸和環(huán)戊醇合成標(biāo)題化合物。MS(m/e)282.9(M-H，100％) 8b(2-環(huán)戊氧基-5-甲磺?；?苯基)-[4-(4-甲磺?；?苯基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基]-甲酮 根據(jù)實(shí)施例4步驟f描述的合成方法，從2-環(huán)戊氧基-5-甲磺?；?苯甲酸和4-(4-甲磺酰基-苯基)-1，2，3，6-四氫-吡啶合成標(biāo)題化合物。MS(m/e)503.9(M+，100％) 實(shí)施例9 3-[4-(4-氯-苯基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羰基]-4-異丙氧基-芐腈
根據(jù)實(shí)施例4步驟f描述的合成方法，從5-氰基-2-異丙氧基-苯甲酸(CAS845616-14-0)和4-(4-氯-苯基)-1，2，3，6-四氫-吡啶鹽酸鹽(商購)合成標(biāo)題化合物。MS(m/e)381.1(MH+，100％) 實(shí)施例10 [4-(4-氯-苯基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基]-(2-環(huán)丙基甲氧基-5-甲磺?；?苯基)-甲酮
根據(jù)實(shí)施例4步驟f描述的合成方法，從2-環(huán)丙基甲氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(CAS845616-03-7)和4-(4-氯-苯基)-1，2，3，6-四氫-吡啶鹽酸鹽(商購)合成標(biāo)題化合物。MS(m/e)446.0(MH+，100％)。
權(quán)利要求
1.通式I化合物及其有藥學(xué)活性的酸加成鹽
其中
R1是非芳族雜環(huán)或OR’；
R’是低級烷基、被鹵素取代的低級烷基或-(CH2)n-環(huán)烷基；
R2是NO2、CN或SO2R”；
R”是低級烷基；
Ar是苯基，其任選被鹵素、氰基、被鹵素取代的低級烷基或SO2R”取代；
n是0、1或2。
2.權(quán)利要求1的式I化合物，其中R1是嗎啉。
3.權(quán)利要求2的式I化合物，其中化合物是4-[1-(2-嗎啉-4-基-5-硝基-苯甲?；?-1，2，3，6-四氫-吡啶-4-基]芐腈、(5-甲磺?；?2-嗎啉-4-基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基]-甲酮或[4-(4-甲磺?；?苯基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基]-(2-嗎啉-4-基-5-硝基-苯基)-甲酮。
4.權(quán)利要求1的式I化合物，其中R1是被鹵素取代的-O-低級烷基。
5.權(quán)利要求4的式I化合物，其中化合物是[5-甲磺?；?2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-[4-(4-三氟甲基-苯基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基]-甲酮。
6.權(quán)利要求1的式I化合物，其中R1是-O-低級烷基。
7.權(quán)利要求6的式I化合物，其中化合物是3-[4-(4-氯-苯基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羰基]-4-異丙氧基-芐腈。
8.權(quán)利要求1的式I化合物，其中R1是-O-(CH2)n-環(huán)烷基。
9.權(quán)利要求8的式I化合物，其中化合物是(2-環(huán)戊氧基-5-甲磺?；?苯基)-[4-(4-甲磺?；?苯基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基]-甲酮或[4-(4-氯-苯基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基]-(2-環(huán)丙基甲氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮。
10.制備權(quán)利要求1中定義的式I化合物的方法，該方法包括
a)將式II化合物與式III-1或式III-2化合物在式III-1化合物的活化劑的存在下反應(yīng)
生成式I化合物
其中hal是鹵原子并且Ar、R1和R2如以上定義，并且
如果需要，將獲得的化合物轉(zhuǎn)化為可藥用酸加成鹽。
11.權(quán)利要求1至9中任意一項(xiàng)的化合物，隨時(shí)通過權(quán)利要求10中要求的方法或通過相當(dāng)?shù)姆椒ㄖ苽洹?br> 12.藥物，該藥物包含一種或多種權(quán)利要求1至9中任意一項(xiàng)要求的化合物和可藥用賦形劑。
13.權(quán)利要求12的藥物，其用于治療阿爾茨海默病。
14.權(quán)利要求1至9中任意一項(xiàng)的化合物在制備用于治療阿爾茨海默病的藥物中的用途。
15.如以上描述的本發(fā)明。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(I)化合物及其有藥學(xué)活性的酸加成鹽；其中，R1是非芳族雜環(huán)或OR’；R’是低級烷基、被鹵素取代的低級烷基或-(CH2)n-環(huán)烷基；R2是NO2、CN或SO2R”；R”是低級烷基；Ar是苯基，其任選被鹵素、氰基、被鹵素取代的低級烷基或SO2R”取代；n是0、1或2；以及涉及它們在治療神經(jīng)病學(xué)和神經(jīng)精神病學(xué)障礙中的用途。
文檔編號A61P25/18GK101111477SQ200580047656
公開日2008年1月23日 申請日期2005年12月27日 優(yōu)先權(quán)日2005年1月4日
發(fā)明者S·喬里頓, R·納爾基齊昂, R·D·諾可羅司, E·皮那德 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司