專利名稱：：改善微動脈的結(jié)構(gòu)和功能的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于血管醫(yī)學領(lǐng)域。具體地，本發(fā)明提供了改善微動脈結(jié)構(gòu)和功能、并從而減輕與受損的循環(huán)有關(guān)的病理學的新方法。
背景技術(shù)：
：本文所述的微動脈是動脈循環(huán)(相對于靜脈循環(huán))中直徑(灌注固定后或體內(nèi))小于200pM的血管。關(guān)于與高血壓、衰老、蛛網(wǎng)膜下腔出血、多發(fā)性腦梗死性癡呆、阿爾茨海默病和慢性腎病以及其它狀況有關(guān)的微動脈變化，存在許多文獻。似乎許多種病理學狀況都可導致這些微動脈的加厚，并伴有正常血管反應(yīng)性(vasoreactioity)的損失。對血壓降低的正常反應(yīng)是血管舒張，以允許抵抗降低和維持正向流(forwardflow)。面對血壓降低不能使-微動脈血管舒張，可能導致向目標器官的血流的下降。如果目標器官是腦，則正向血流的降低會導致涉及的纟鼓動脈區(qū)域的梗死。由于孩i動脈很小，所以它們通常供應(yīng)腦中的小區(qū)域，且因此梗死較小，并可能僅僅被感知為"SeniorMoment"。但是，我們認為，這樣一系列損傷隨著時間推移的積累，可能導致重大的終末器官損害。預防這樣的終末器官損害的主要治療包括血壓控制和血漿葡萄糖和脂質(zhì)水平的控制。已知可以使用某些試劑(例如，抑制素)來改善小至大動脈的結(jié)構(gòu)和功能，并假設(shè)所述使用與這些試劑降低膽固醇和減少炎癥細胞浸潤進動脈中的能力有關(guān)(^JS，例如，Schonbeck爭(2004)C/簡/加.ow109(21Suppl1):1118-26)。發(fā)明4既述本發(fā)明涉及意外發(fā)現(xiàn)，即比甚至最小動脈更小的血管(即微動脈)加厚，變得功能異常，并造成對如腦和腎的不同組織的終末器官損害。本發(fā)明提供了改善微動脈的結(jié)構(gòu)和功能、并保持諸如腦和腎的終末器官的功能的方法。因而，在某些實施方案中，本發(fā)明提供了改善微動脈結(jié)構(gòu)和/或功能的方法。該方法通常包含，給需要的哺乳動物施用一種或多種本文所述活性劑，通常以足以改善微動脈結(jié)構(gòu)或功能的劑量。在各種實施方案中，所述微動脈是腎和/或腦和/或泡中的微動脈。所述哺乳動物可以是人，例如，需要這樣的治療性或預防性處理的患者，或非人。因而，考慮醫(yī)學和獸醫(yī)學應(yīng)用。在各種實施方案中，所述哺乳動物是被診斷為具有記憶喪失或受損的學習和/或受損的腎功能和/或受損的泡(肺)功能的人。在某些實施方案中，所述哺乳動物是未被診斷為具有動脈粥樣硬化和/或相關(guān)病理學或具有該危險、和/或未經(jīng)針對動脈粥樣硬化和/或相關(guān)病理學的治療的人。在各種實施方案中，所述活性劑(例如，肽和/或肽模擬物(peptidemimetic)和/或脂質(zhì))是在單位劑量制劑中的。在各種實施方案中，所述活性劑配制成用于通過選自下述的途徑施用經(jīng)口施用、經(jīng)鼻施用、直腸施用、腹膜內(nèi)注射、和血管內(nèi)注射、皮下注射、經(jīng)皮施用和肌內(nèi)注射。在各種實施方案中，施用方法是通過選自下述的途徑經(jīng)口施用、經(jīng)鼻施用、直腸施用、腹膜內(nèi)注射、和血管內(nèi)注射、皮下注射、經(jīng)皮施用和肌內(nèi)注射。在某些實施方案中，所述活性劑選自D4F、L4F、反向D4F、反向L4F、環(huán)狀變換(circularlypermuted)D4F、環(huán)狀變換L4F、環(huán)狀變換反向L4F、環(huán)狀變換反向D4F和DMPC。在各種實施方案中，與可藥用賦形劑相組合地提供所述活性劑。在某些實施方案中，本發(fā)明還提供了用于預防或治療具有受損的結(jié)構(gòu)或功能的微動脈的本文所述活性劑。還提供了本文所述活性劑在生產(chǎn)藥物中的應(yīng)用，所述藥物用于預防或治療具有受損的結(jié)構(gòu)或功能的^敬動月永。還提供了用于治療特征在于異常微動脈結(jié)構(gòu)或功能的狀況的試劑盒。所述試劑盒通常包含一個或多個容器，該容器含有本文所述活性劑，和教導使用所述活性劑治療特征在于異常微動脈結(jié)構(gòu)或功能的狀況的指導材料。在各種實施方案中，所述活性劑(例如，肽和/或肽模擬物和/或脂質(zhì))是在單位劑量制劑中的。在各種實施方案中，所述活性劑配制成用于通過選自下述的途徑施用經(jīng)口施用、經(jīng)鼻施用、直腸施用、腹膜內(nèi)注射、和血管內(nèi)注射、皮下注射、經(jīng)皮施用和肌內(nèi)注射。在某些實施方案中，所述活性劑選自D4F、L4F、反向D4F、反向L4F、環(huán)狀變換D4F、環(huán)狀變換L4F、環(huán)狀變換反向L4F、環(huán)狀變換反向D4F和DMPC。在各種實施方案中，與可藥用賦形劑相組合地提供所述活性劑。定義當提及分離的多肽時，術(shù)語"分離的"、"純化的"或"生物純常伴隨它的組分。關(guān)于核酸和/或多肽，該術(shù)語可以指不再側(cè)接通常天然側(cè)接它們的序列的核酸或多肽。化學合成的多肽是"分離的"，因為在天然狀態(tài)不會發(fā)現(xiàn)它們(例如，在血液、血清等中)。在某些實施方案中，術(shù)語"分離的"指未在自然界中發(fā)現(xiàn)該多肽。術(shù)語"多肽"、"肽"和"蛋白"在本文可互換地使用，指氨基酸殘基的聚合物。該術(shù)語應(yīng)用于這樣的氨基酸聚合物，其中一個或多個氨基酸殘基是相應(yīng)的天然存在的氨基酸的人工化學類似物，還應(yīng)用于天然存在的氨基酸聚合物。術(shù)語"兩親性螺旋肽"指包含至少一個兩親性螺旋(兩親性螺旋結(jié)構(gòu)域)的肽。本發(fā)明的某些兩親性螺旋肽可以包含2個或更多個(例如3、4、5等)兩親性螺旋。術(shù)語"A類兩親性螺旋"指形成a-螺旋的蛋白結(jié)構(gòu)，其產(chǎn)生極性和非極性面的分離，在極性-非極性界面處存在帶正電荷的殘基，而在極性面的中心處存在帶負電荷的殘基(參JE,例如，Segrest爭(l"0)/Voto'似；》w"wre，F(xiàn)wwc"ow,Gewe//cs703-"7」。"載脂蛋白J"(apoJ)有許多名稱，包括叢生蛋白、TRPM入GP80和SP40,40(Fritz(1995)Pp112In:C/w倉/"..Wo/eDeve/o/me械Fw""/o",朋d^4&p加/o"(HarmonyJAKEd.)，R.G.Landes,Georgetown,TX，)。它首先被描述為異源二聚體糖蛋白和培養(yǎng)的大鼠支持細胞的分泌蛋白的組分(Kissinger爭(1982)i^jwo《27:233240)。翻譯產(chǎn)物是單鏈前體蛋白，其經(jīng)歷細胞內(nèi)切割形成二硫鍵連接的34kDaa亞基和47kDaP亞基(Collard和Griswold(187)5/oc/z^2.，26:3297-3303)。已經(jīng)將它與細胞損傷、脂質(zhì)運輸、細胞凋亡相關(guān)聯(lián)，它可以參與細胞損傷或死亡造成的細胞碎片的清除。已經(jīng)表明，叢生蛋白以高親和力結(jié)合許多種分子，包括脂質(zhì)、肽和蛋白和疏水探針l-苯胺基-8-萘磺酸鹽(Bailey爭(2001)40:11828-11840)。G類兩親性螺旋見于球狀蛋白中，并因而得名G類。該類兩親性螺旋的特征是，它在極性面上具有隨機分布的帶正電荷的和帶負電荷的殘基，并具有狹窄的非極性面。因為狹窄的非極性面，該類不能容易地與磷月旨結(jié)合(參X,Segrest爭(1990)iV她/》w"匿，F(xiàn)露細，amiGWze"".8:103-117;Erratum(1991)/Voto7w.'57rw由re,Fw"c"ow，^^Ge"W/cj，9:79)。幾種可交換的載脂蛋白具有與G兩親性螺旋類似、但是不同的特征。與G類兩親性螺旋類似，該其它類在極性面上具有隨機分布的帶正電荷的和帶負電荷的殘基。但是，與具有狹窄非極性面的G類兩親性螺旋不同，該類具有寬非極性面，這允許該類容易地結(jié)合磷脂，且該類得名G*，以將它與G類兩親性螺旋區(qū)分開(參^CSegrest爭(1992)Z^/cf33:141-166;也參見Anantharamaiah爭(1993)Pp.109-142In:77ze當ci/e/z'x,Epand，R.M.EdCRCPress,BocaRaton,Florida)。Jones爭(1992)/.L/pzWi^.33:287-296)已經(jīng)描述了鑒別和分類兩親性螺旋結(jié)構(gòu)域的計算機程序，且包括但不限于螺旋輪(wheel)程序(WHEEL或WHEEL/SNORKEL)、螺旋網(wǎng)(net)程序(HELNET、HELNET/SNORKEL、HELNET/Angle)、用于添加螺旋輪的程序(COMBO或COMBO/SNORKEL)、用于添加螺旋網(wǎng)的程序(COMNET、COMNET/SNORKEL、COMBO/SELECT、COMBO/NET)、一致輪程序(CONSENSUS、CONSENSUS/SNORKEL)等。關(guān)于"改善動脈粥樣硬化的一種或多種癥狀"使用時的術(shù)語"改善"是指減少、預防或消除以動脈粥樣硬化和/或相關(guān)病理學為特征的一種或多種癥狀。這種降低包括但不限于，氧化的磷脂的減少或消除，動脈粥樣硬化斑塊形成和破裂的減少，臨床事件例如心臟病發(fā)作、心絞痛或中風的減少，高血壓的下降，炎性蛋白生物合成的下降，血漿膽固醇的減少，等。術(shù)語"對映體氨基酸"是指以互為不能重疊的鏡像的至少兩種形式存在的氨基酸。大多數(shù)氨基酸(除甘氨酸外)是對映體的，以所謂的L-型(L氨基酸)或D-型(D氨基酸)存在。大多數(shù)天然存在的氨基酸是"L"氨基酸。術(shù)語"D氨基酸"和"L氨基酸"用于指氨基酸的絕對構(gòu)型，而不是指平面偏振光的特定旋轉(zhuǎn)方向。在本文的用法與本領(lǐng)域的技術(shù)人員的標準用法相一致。在本文中使用標準的單字母或三字母密石馬指定氨基酸，3口例如HandbookOnIndustrialPropertyInformationandDocumentation中的才示準ST.25所指定的。術(shù)語"保護基"指一種化學基團，當其附著于氨基酸中的官能團時(例如，側(cè)鏈、a氨基、a羧基，等)，封閉或掩蓋該官能團的性質(zhì)。優(yōu)選的氨基末端保護基包括，但不限于乙?；虬被Ｆ渌被┒吮Ｗo基包括，但不限于如在脂肪酸中的烷基鏈、propeonyl、曱?；?，等。優(yōu)選的羧基末端保護基包括，但不限于形成酰胺或酯的基團。短語"保護磷脂免于氧化劑的氧化"是指，當磷脂與氧化劑(例如，過氧化氬、13-(S)-HPODE、15陽(S)-HPETE、HPODE、HPETE、HODE、HETE，等)接觸時，化合物降低磷脂的氧化速率(或產(chǎn)生的氧化磷脂的量)的能力。術(shù)語"低密度脂蛋白，，或"LDL"是根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員的通用用法定義的。通常，LDL是指當通過超速離心分離時以密度范圍d=1.019到d=1.063發(fā)現(xiàn)的脂質(zhì)-蛋白復合物。術(shù)語"高密度脂蛋白"或"HDL"是根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員的通用用法定義的。通常，"HDL"是指當通過超速離心分離時以密度范圍d=1.063到d=1.21發(fā)現(xiàn)的脂質(zhì)-蛋白復合物。術(shù)語"I組HDL"是指減少氧化的脂質(zhì)(例如，低密度脂蛋白中的)或保護氧化的脂質(zhì)免于被氧化劑氧化的高密度脂蛋白或其組分(例如，apoA-I、對氧磷酶、血小板活化因子乙?；饷?，等)。術(shù)語"II組HDL"是指在保護脂質(zhì)免于氧化方面或在修復(例如，減少)氧化的脂質(zhì)方面提供減少的活性或沒有活性的HDL。術(shù)語"HDL組分"是指包含高密度脂蛋白(HDL)的組分(例如，分子)。保護脂質(zhì)免于氧化或修復(例如，減少氧化的脂質(zhì))的HDL的測定，還包括顯示這種活性的HDL組分(例如，apoA-I、對氧磷酶、血小板活化因子乙?；饷福?的測定。術(shù)語"人apoA-I肽"是指全長人apoA-I肽，或其包含A類兩親性螺旋的片段或結(jié)構(gòu)域。在本文使用的"單核細胞反應(yīng)"是指有與動脈粥樣硬化斑塊形成相關(guān)的"炎性反應(yīng)"特征的單核細胞活性。單核細胞反應(yīng)的特征是，單核細胞附著到血管壁細胞(例如血管內(nèi)皮細胞)，和/或趨化進入內(nèi)皮下間隙，和/或單核細胞分化成巨噬細胞。當涉及氧化的磷脂量時，術(shù)語"沒有變化"是指沒有可檢測的變化，更優(yōu)選地指沒有統(tǒng)計學上顯著的變化(例如，在至少85%,優(yōu)選至少90%，更優(yōu)選至少95%,和最優(yōu)選至少98%或99%的置信水平)。沒有可檢測的變化也可以指測定，其中氧化的磷脂水平發(fā)生變化，但不如不存在此處描述的蛋白時、或參考其它陽性或陰性對照時那么多。在本文使用以下縮寫PAPC:L-ot-l-棕櫚酰基-2-花生四烯?；?arachidonoy1)-甘油基-3-磷酸膽堿；POVPC:l-棕櫚酰基-2-(5-氧代戊?；?-甘油基-3-磷酸膽堿；PGPC:1-棕櫚酰基-2-戊二?；?m-甘油基-3-磷酸膽堿；PEIPC:l-棕櫚?；?2-(5,6-環(huán)氧異前列腺烷E2)-甘油基-3-磷酸膽堿；ChC18:2:亞油酸膽甾醇酯；ChC18:2-OOH:亞油酸膽甾醇酯氫過氧化物；DMPC:1，2-雙十四烷酰基-rac-甘油基-3-磷酸膽堿；PON:對氧磷酶；HPF:標準化的高倍視野；PAPC:L-a-l-棕櫚?；?2-花生四烯?；鵡"-甘油基-3-磷酸膽堿；BL/6:C57BL/6J;C3H:C3H/HeJ。關(guān)于蛋白或肽使用的術(shù)語"保守置換"是反映基本上不改變分子的活性(特異性(例如，對于脂蛋白))或結(jié)合親和力(例如，對于脂質(zhì)或脂蛋白)的氨基酸置換。通常，保守氨基酸置換包括將一個氨基酸置換為具有類似化學性質(zhì)(例如，電荷或疏水性)的另一個氨基酸。以下的六組各自包含相互是一般的保守置換的氨基酸l)丙氨酸(A)、絲氨酸(S)、蘇氨酸(T);2)天冬氨酸(D)、谷氨酸(E);3)天冬酰胺(N)、谷氨酰胺(Q);4)精氨酸(R)、賴氨酸(K):5)異亮氨酸(1)、亮氨酸(L)、甲硫氨酸(M)、纈氨酸(V);和6)苯丙氨酸(F)、酪氨酸(Y)、色氨酸(W)。在兩個或更多個核酸或多肽序列的上下文中，術(shù)語"同一的"或百分比"同一性"指，當進行最大對應(yīng)性比較或比對時，如使用以下序列比較算法之一測量或通過目測檢查測得的，兩個或更多個序列或子序列是相同的，或具有特定百分比的相同氨基酸殘基或核苷酸。對于本發(fā)明的肽，在全長肽上測定序列同一性。對于序列比較，通常一個序列作為參考序列，測試序列與其進行比較。當使用序列比較算法時，將測試序列和參考序列輸入到計算機中，如有必要，指定子序列坐標，且指定序列算法程序參數(shù)。然后序列比較算法根據(jù)指定的程序參數(shù)，計算測試序列相對于參考序列的百分比序列同一性?？梢酝ㄟ^，例如，Smith&Waterman,爿6/v.4pp/.^"仇2:482(1981)的局部同源性算法，Needleman&Wimsch,,Mo/.48:443(1970)的同源'性比7寸算法，Pearson&Lipman(1988)尸nc.A^f/.Jcad"&485:2444的相似性搜索法，這些算法的計算機化實現(xiàn)(WisconsinGeneticsSoftwarePackage,GeneticsComputerGroup,575ScienceDr.,Madison,WI中的GAP、BESTFIT、FASTA和TFASTA)，或通過目測檢查(一般參見Ausubel爭，同上)，來進行用于比較的最佳序列比對。有用算法的一個實例是PILEUP。PILEUP使用漸進的、成對的比對來生成來自一組有關(guān)序列的多個序列比對，以顯示相互關(guān)系和百分比序列同一性。它還標繪出樹或樹形圖來顯示用于產(chǎn)生比對的聚類相互關(guān)系。PILEUP寸吏用Feng&Doolittle(1987)丄Mo/.五vo/.35:351-360的漸進比對方法的簡化形式。使用的該方法類似于Higgins&Sharp(1989)CABIOS5:151-153描述的方法。該程序可以比對最多達300個序列，每個的最大長度為5,000核苷酸或氨基酸。多重比對程序開始于兩個最相似序列的成對比對，從而產(chǎn)生兩個被比對序列的聚簇。然后將這個聚簇與下一個最相關(guān)的序列或被比對序列的聚簇進行比對。通過兩個獨立序列的成對比對的簡單擴展，來比對兩個序列聚簇。通過一系列漸進的、成對的比對，完成最終的比對。通過指定具體序列和它們用于序列比較的區(qū)域的氨基酸或核苷酸坐標，和通過指定程序參數(shù)來運行程序。例如，可以將參考序列與其它測試序列比較，以確定百分比序列同一性相互關(guān)系，其中使用以下參數(shù)默認的缺口權(quán)重(3.00)、默認缺口長度權(quán)重(0.10)和加權(quán)的末端缺口。適合于確定百分比序列同一性和序列相似性的算法的另一個實例是BLAST算法，其描述在Altschul爭(1990)Mo/.編.215:403-410中。用于執(zhí)行BLAST分析的軟件在國家生物技術(shù)信息中心(NationalCentreforBiotechnologyInformation)(http:〃www.ncbi.nlm.nih.gov/)是公眾可獲得的。這個算法包括，首先通過在查詢序列中鑒定長度W的短字來鑒定高得分序列對(HSP),當與數(shù)據(jù)庫序列中相同長度的字比對時，所述高得分序列對匹配或滿足某些正評估的閾值分數(shù)T。T被稱為鄰近字分數(shù)閾值(Altschul等，同上)。這些最初的鄰近字命中值(hit)充當了開始搜索以發(fā)現(xiàn)含有它們的更長的HSP的種子。然后沿著每個序列的兩個方向延伸所述字命中值，直到累積的比對得分可提高。對于核苷酸序列，使用參數(shù)M(—對匹配殘基的獎勵分；總是〉0)和N(錯配殘基的罰分；總是O)來計算累積的得分。對于氨基酸序列，使用評分矩陣來計算累積的得分。在下述情況時停止在每個方向上字命中值的延伸累積的比對得分從其達到的最大值下降了量X;由于一個或多個負得分殘基比對的積累，累積的得分達到零或低于零；或到達任何一個序列的結(jié)尾。BLAST算法的參數(shù)W、T和X決定了比對的靈敏性和速度。BLASTN程序(對于核苷酸序列)默認使用的是字長(W)ll,期望(E)IO，M=5,N=-4，比較兩個鏈。對于氨基酸序列，BLASTP程序默認使用的是，字長(W)3，期望(E)IO，和BLOSUM62評分矩陣(,XHenikoff&Henikoff(1989)iVoc.7Va//.89:10915)。除了計算百分比序列同一性之外，BLAST算法還進行兩個序列之間的相似性統(tǒng)計學分析(參見，例如，Karlin&Altschul(1993)iVoc.iVa".爿c^/.90:5873-5787)。BLAST算法提供的一種相似性測量是最小求和概率(P(N)),其提供了在兩個核苷酸或氨基酸序列之間可能偶然存在匹配的概率指示。例如，如果在測試核酸與參考核酸比較時最小求和概率低于約0.1,更優(yōu)選低于約0.01，和最優(yōu)選低于約0.001時，認為核酸與參考序列相似。"環(huán)狀變換蛋白"是這樣的，在蛋白的天然/原始末端相連接，且得到的環(huán)狀蛋白在另一個點處打開，以生成新的C-和N-末端。環(huán)狀變換蛋白不需要通過實際連接末端并在另一個點處打開來生成，但是可以從頭合成/表達，具有與環(huán)狀變換變體相同的序列。當在第一種蛋白的C-末端部分的片段與在第二種蛋白的N-末端部分的片段相匹配，且在第一種蛋白的N-末端部分的片段與在第二種蛋白的C-末端部分的片段相匹配時，兩種蛋白通過環(huán)狀變換(CP)相關(guān)聯(lián)。鑒別環(huán)狀變換的方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的(麥^，例如，Uliel爭(1999)B/o/"/o歷to，15(11):930-936)。附圖簡述圖1A、1B和1C顯示，與野生型小鼠(WT)相比，不存在LDL受體(0)01-/-)的小鼠具有加厚的腦微動脈。圖1A:小的微動脈的壁厚度(15-40pm直徑)；圖1B:中等微動脈的壁厚度(41-80|nm直徑)；圖1C:大的微動脈的壁厚度(81-160|am直徑)。圖2顯示了用D4F和"雜亂的"D4F處理的喂飼西方飲食的LDR-/-小鼠的T字型迷宮連續(xù)改變?nèi)蝿?wù)(T-CAT)的結(jié)果。圖3顯示了用D4F和雜亂的(scD-4F)處理的喂飼西方飲食的LDR-/-小鼠的T字型迷宮連續(xù)改變?nèi)蝿?wù)(T-CAT)的結(jié)果，表達為百分比改變。圖4解釋了由D4F處理在T字型迷宮試驗中的提高。圖5顯示，經(jīng)口DMPC提高喂飼西方飲食的LDL受體無效小鼠的血管反應(yīng)性。圖6A-6C顯示，與喂飼食物(chow)的野生型小鼠(i^4)相比，喂飼食物的LDL受體無效小鼠(11=4)的腦微動脈壁厚度(在H&E切片上測量)增加，并在添加西方々大食后進一步增加(11=4)。圖6A顯示了腔直徑為15-40nm的微動脈的血管壁厚度。圖6B顯示了腔直徑為41-80|am的微動脈的血管壁厚度。圖6C顯示了腔直徑為81-160pm的微動脈的血管壁厚度。條線圖顯示了平均值士SEM。WT,野生型小鼠；LDL-/-食物，喂飼食物飲食的LDL受體無效小鼠；LDL-/-西方飲食，喂伺西方飲食6周的LDL受體無效小鼠。圖7A-7G顯示，用D-4F而不是雜亂的D-4F處理的喂飼西方飲食的LDL受體無效小鼠的腦微動脈壁厚度(在H&E切片上測量)減少。給LDL受體無效小鼠喂飼西方飲食6周，且使其接受溶于它們的飲用水中的300pg/mL的D-4F(n=15)，或溶于它們的飲用水中的300pig/mL的雜亂的D-4F(ScD-4F)(n=15)。圖7A顯示了腔直徑為10-20pm的微動脈的血管壁厚度。圖7B顯示了腔直徑為21-50pm的微動脈的血管壁厚度。圖7C顯示了腔直徑為51-100pm的微動脈的血管壁厚度。圖7D顯示了小鼠的微動脈腔直徑。圖7E顯示了直徑為10-20|Lim的微動脈的壁厚度除以腔的直徑。圖7F顯示了直徑為21-50pm的微動脈的壁厚度除以腔的直徑。圖7G顯示了直徑為51-100|im的樣￡動脈的壁厚度除以腔的直徑。條線圖顯示了每組15只小鼠的平均值土SEM。圖8A-8E顯示，通過給LDL受體無效小鼠喂飼西方飲食，增加腦微動脈平滑肌a-肌動蛋白，且其通過用D-4F而不是雜亂的D-4F減少。圖8A:給LDL受體無效小鼠喂祠食物(11=IO)或西方飲食(WD)(11=10)6周，將它們的腦微動脈進行對平滑肌a-肌動蛋白的染色，計算每個微動脈的壁腔比。顯示的值是每組IO只小鼠的平均值士SEM。圖8B-8E.圖7和該圖的圖A所述的小鼠腦微動脈對平滑肌a-肌動蛋白進行染色。圖8B:對平滑肌oc-肌動蛋白染色的腦微動脈實例。圖8C:圖7小鼠的腔直徑為10-20iim的微動脈的壁腔比。圖8D:圖7小鼠的腔直徑為21-50pm的微動脈的壁腔比。圖8E:圖7小鼠的腔直徑為51-100pm的微動脈的壁腔比。條線圖顯示了每組15只小鼠的平均值±SEM。圖9A-9G顯示了T字型迷宮連續(xù)改變?nèi)蝿?wù)(T-CAT)中LDL受體無效小鼠隨著飲食和治療而變化的表現(xiàn)。圖9A-9D:通過T-CAT測試圖8A所述小鼠的空間記憶表現(xiàn)。圖9A:測定自發(fā)變化的數(shù)目。數(shù)據(jù)是每組IO只小鼠的15個試驗的平均值士SEM。圖9B:測定自發(fā)變化百分比。數(shù)據(jù)是每組IO只小鼠的15個試驗的平均值士SEM。圖9C:測定與50%隨機選擇不同的自發(fā)變化比率。數(shù)據(jù)是每組IO只小鼠的15個試驗的平均值士SEM。圖9D:測定完成試驗所需的時間。數(shù)據(jù)是每組10只小鼠的15個試驗的平均值士SEM。圖9E-9G:如上所述，通過T-CAT測試圖7和8B-8E所述小鼠的空間記憶表現(xiàn)。圖9E:測定自發(fā)變化的數(shù)目。數(shù)據(jù)是每組15只小鼠的15個試驗的平均值士SEM。圖9F:測定百分比自發(fā)變化。數(shù)據(jù)是每組15只小鼠的15個試驗的平均值土SEM。圖9G:測定與50%隨機選擇不同的自發(fā)變化比率。數(shù)據(jù)是每組15只小鼠的15個試驗的平均值士SEM。詳述本發(fā)明涉及令人驚奇的發(fā)現(xiàn)，即比甚至最小動脈更小的血管(即微動脈)加厚，變得功能異常，并造成對如腦和腎的不同組織的終末器官損害。本發(fā)明提供了改善微動脈的結(jié)構(gòu)和功能、并保持諸如腦和腎的終末器官的功能的方法。我們推理，我們在大動脈中已經(jīng)研究的異常是否能擴展到小動脈，甚至到更小的血管，即微動脈。微動脈是直徑小于約200pm、更一般地小于約100|um的血管。我們還假設(shè)，如果在大動脈(Navab爭(2002)C7腦/a"ow,105:290-292;VanLenten爭(2002)C/ra/a"ow，106:1127國1132)和小動脈(Ou爭(2003)C/rc由/ow,107:2337-2341)中觀察到apoA-I模擬肽(D-4F)的有益作用，則在微動脈中可能也會觀察到有益作用。我們在此報道，與野生型相比，LDL受體無效小鼠的直徑范圍為10-100|um的腦孩i動脈壁加厚，且該加厚會纟皮西方飲食惡化，并與在T字型迷宮連續(xù)改變?nèi)蝿?wù)中降低的表現(xiàn)有關(guān)。腦微動脈壁厚度的增加，部分地歸因于腦微動脈平滑肌a-肌動蛋白含量的增加，且被D-4F治療顯著改善。用D-4F治療喂飼西方飲食的LDL-受體無效小鼠，似乎獨立于血漿脂質(zhì)和微動脈腔直徑地降低腦微動脈壁厚度，并提高空間記憶。因此，i人為使用本文所述D-4F、L-4F和其它活性劑肽有效地改善微動脈的結(jié)構(gòu)和/或功能，從而改善特征在于受損的微動脈結(jié)構(gòu)和/或功能的狀況的一種或多種癥狀。這樣的狀況包括，例如，受損的神經(jīng)學功能(例如，與阿爾茨海默病、帕金森病、衰老有關(guān)的記憶喪失、中風有關(guān)的記憶喪失、Benswanger氏病等相關(guān))、受損的腎功能、受損的泡功能等。在某些實施方案中，本發(fā)明因而提供了通過施用一種或多種試劑來改善微動脈的結(jié)構(gòu)和功能的新方法，所述試劑隔離和/或去除和/或破壞炎癥性脂質(zhì)，并將促炎高密度脂蛋白(HDL)轉(zhuǎn)化成抗炎的，或使抗炎的HDL更抗炎。這些活性劑包括某些含有A類兩親性螺旋的肽(參jE，例如，美國專利6,664,230,PCT公開WO2002/15923，和WO2004/034977，和共同未決申請USSN:09/896,841、10/187,215、10/273,386和10/423,830,其在此引作參考)，含有G*兩親性螺旋的肽(參A,例如，PCT公開WO03/086,326和共同未決美國申請USSN10/120,508，其在此引作參考)，分子量小于900道爾頓的短肽和非肽，它們在乙酸乙酯中的溶解度是至少4mg/mL,且可溶于pH7.0的含水緩沖液，當在含水環(huán)境中接觸磷脂時，形成直徑約7.5nm的顆粒，并形成堆積的雙分子層，該雙分子層的尺寸量級是3.4-4.1nm，堆積中的雙分子層之間的間隔是約2nm(分別#^￡，例如，PCT/US2004/026288、共同未決美國申請USSN10/649,378和10/913,800和共同未決美國申請USSN60/600,925,其在此引作參考)；和經(jīng)口合成磷脂，其中sn-l和sn-2位置相同，且含有至少3個碳(參！，例如，共同未決美國申請09/539,569和09/994,227,和PCT公開WO01/75168，其在此引作參考)。在某些實施方案中，本發(fā)明通過給哺乳動物(例如，人)施用一種或多種本文所述活性劑(肽、肽模擬物、脂質(zhì)、小有機分子等)來實現(xiàn)。試劑優(yōu)選地在足以改善微動脈的結(jié)構(gòu)和/或功能的劑量或劑量方案中施用，優(yōu)選地微動脈具有小于約200jLim的直徑，更優(yōu)選地具有小于約160|im的直徑，更優(yōu)選地具有小于約80pm的直徑，且最優(yōu)選地具有小于約50nm或40pm的直徑。I.活性劑許多種活性劑適用于治療一種或多種上述適應(yīng)癥。這些試劑包括但不限于A類兩親性螺旋肽，在非極性面上具有芳族或脂族殘基的apoA-I的A類兩親性螺旋肽模擬物，小肽，包括五肽、四肽、三肽、二肽和氨基酸對，八？0-(0*肽)，和肽一莫擬物，例如，如下所述。A)A類兩親性螺旋肽在某些實施方案中，在本發(fā)明的方法中使用的活性劑包括A類兩親性螺;旋肽，例如如美國專利6,664,230和PCT^>開WO02/15923和WO2004/034977所述。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，包含A類兩親性螺旋的肽("A類肽")，除了能減輕動脈粥樣硬化的一種或多種癥狀外，也可以用于治療一種或多種本文所述的其它適應(yīng)癥。A類肽的特征在于a-螺旋的形成，這造成極性和非極性殘基的分離，從而形成極性和非極性面，在極性-非極性界面處存在帶正電荷的殘基，而在極性面的中心處存在帶負電荷的殘基(參^，例如，Anantharamaiah(1986)Af"Zz.五w^mo/，128:626-668)。應(yīng)當指出，apoA-I的第四個外顯子，當折疊為3.667殘基/轉(zhuǎn)角時，生成A類兩親性螺旋結(jié)構(gòu)。一個A類肽稱為18A(參^S,例如，Anantharamaiah(1986)Me仇五wzywo/，128:626-668)，如本文描述進行修飾，以產(chǎn)生經(jīng)口施用且在狀方^高度有:的肽。不限^特定的理論,、據(jù)信:本發(fā)明的i可通過獲得種子分子以體內(nèi)方式起作用，所述種子分子減輕LDL的氧化。我們確定，在18A的疏水面上提高Phe殘基的數(shù)目，理論上會提高月旨質(zhì)親和力,如通過Palgunachari爭(1996)y^/en,osc/erow、，T7^ow6a^，&^xscw/wAo/ogy16:328-338描述的計算測定的。理論上，在18A的非極性面上用Phe進行系統(tǒng)性的殘基置換，將產(chǎn)生六種肽。具有另外的2、3和4個Phe的肽，將分別具有理論上的脂質(zhì)親和力(人)值13、14和15個單位。然而，如果另外的Phe從4個提高到5個，M直將躍升四個單位(到19X單位)。增加到6或7個Phe將產(chǎn)生不太顯著的提高(分別到20和21X單位)。生產(chǎn)了許多這樣的A類肽，其包括稱作4F、D4F、5F和D5F的肽等。各種A類肽抑制動脈粥樣硬化-易感小鼠中的損害發(fā)展。另夕卜，這些肽在減輕本文所述各種病理學的一種或多種癥狀方面，顯示出變化的、但是顯著程度的功效。在表1中例舉了許多這樣的肽。表l.用于本發(fā)明的解釋性A類兩親性螺旋肽。<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>Ac-E-W-L-K-A-F-Y-D-K-V-F-E-K-F-K-E-F-F-NH220ac_a_f-Y-D-K-V-A-E-K-Ij-K-E-a-F-nh221Ac-A-F麗Y-D-K-V-A-E-K-F-K-E-A-F-nh222Ac-A-F-Y-D-K-V-A-E-K-F-K-E-A-F-:NH223Ac-A-F-Y-D-K-F-F-E-K-F-K-E-F-F-NH224Ac-A-F-Y-D-K-F-F-E-K-F-K-E-F-F-nh225Ac-A-F-Y-D-K-V-A-E-K-F-K-E-A-F-nh226Ac-A-F-Y-D-K-V-A-E-K-I)-K-E-F-F-nh227Ac-A-F-Y-D-K-V-F-E-K-F-K-E-A-F-nh228AC-A-F-Y-D-K-V-F-E-K-L-K-E-F-F-鵬29AC-A-F-Y-D-K-V-A-E-K-F-K-E-F-F-nh230Ac-K-A-F-Y-D-K-V-F-E-K-F-K-E-F-NH231Ac-L_F-Y-E_K-V-L-E-K-F-K_E_A-F-nh232Ac_A-F-Y-D-K-V-A-E-K-F-K-E-A-F-NH233AC-A-F-Y-D-K-V-A-E-K-L-K-E-F-F-nh234Ac-A-F-Y-D-K-V-F_E_K_F-K_E_A_F-NH235Ac-A-F-Y-D-K-V-F-E-K-Ii-K-E-F-F-:NH236Ac-A-F-Y-D-K-V-A-E_K_F_K-E_F-F_NH237Ac-A-F-Y-D-K-V-F-E-K-F-K-E-F-F-:NH238Ac-D-W-L-K-A-L-Y-D-K-V-A-E-K-L-K-E_A-L-NH239Ac_D_W_F_K-A-F-Y-E-K'-V-A-E-K-L-K_E-F_F-NH240Ac-D-W-F-K-A-F-Y-E-K-F-F-E-K-F-K-E-F-F-nh2"Ac-E-W-Ij-K-A-L-Y-E-K-V-A-E-K-L-K-E-A-L-nh242Ac-E-W-L-K-A-F-Y-E-K-V-A-E-K-L-K-E-A-F-NH243AC-E-W-F-K-A-F-Y-E-K-V-A-E-K-Ij-K-E-F-F-NH244AC-E-W-L-K-A-F-Y-E-K-V-F-E-K-F-K-E-F-F_NH245Ac-E-W-L-K-A-F-Y-E-K-F-F-E-K-F-K-E-F-F-nh246Ac-E-W-F-K-A-F-Y-E-K_F-F_E_K-F_K_E-F-F_NH247Ac-D-F-L-K-A-W-Y-D-K-V-A-E-K-L-K-E-A-W-nh248AC-E-F-L-K-A-W-Y-E-K-V-A-E-K-L-K-E-A-W-NH249AC-D-F-W-K-A-W-Y-D-K-V-A-E-K-Ij-K-E-W-W-NH250Ac-E-F-W-K-A-W-Y-E-K-V-A-E-K-L-K-E-W-W-nh251Ac-D-K-L-K-A-F-Y-D-K-V-F_E_W_A-K_E-A-F_NH252Ac-D-K-W-K-A-V-Y-D-K-F-A-E-A-F-K-E-F-L-,53AC-E-K-L-K-A-F-Y-E-K-V-F-E-W-A-K_E_A_F-NH254Ac-E-K-W-K-A-V-Y-E-K-F-A-E-A_F_K-E-F_L-NH255Ac-D-W-Li-K-A-F-V_D-K_F_A-E_K-F-K_E_A-Y-NH256Ac-E-K-W-K-A-V-Y-E-K-F-A-E-A-F-K-E-F-L-nh2"Ac-D-W-Li-K-A-F-V-Y-D-K-V-F-K-Ij-K-E-F-F-NH258ac-e-w-l-k-a-f-v-y-e-k-v-f-k-l-k-e-f-f-nh259ac-d-w-l-r-a-f-y-d-k-v-a-e-k-l-k-e-a-f-nh260ac-e-w-l-r-a-f-y-e-k-v-a-e-k-l-k-e-a-f-nh261ac-d-w-l-k-a-f-y-d-r-v-a-e-k-l-k-e-a-f-nh262ac-e-w-l_k-a_f_y_e_r-v_a-e_k_l-k_e-a-f-nh263ac-d-w-l-k-a-f-y-d-k-v-a-e-r-l-k-e-a-f_nh264ac-e-w-:l-k-a-f-y-e-k-v-a-e-r-:l-k-e-a-f-朋265Ac-D-W-L-K-A-F-Y-D-K-V-A-E-K-Ii-R-E_A-F_NH266ac-e-w-l-k-A-F-Y-E-K-V-A-E-K-L-R-E-A-F-NH267ac-d-w-l-k-a-f-y-d-r-v-a-e-r-l-k-e_a-f_nh268Ac-E-W-!L-K-A-F-Y-E-R-V-A-E-R-L-K-E-A-F-細2的Ac-D-W-L-R-A-F-Y-D-K-V-A-E-K-Ii-R-E-A-F-NH270AC-EHR-A-F-Y-E-K-V-A-E-K-L-R-E-A-F-NH;371Ac-D-W-L-R-A-F-Y-D-R-V-A-E-K-L-K-E-A-F-NH272Ac-E-W-L-R-A-F-Y-E-R-V-A-E-K-L-K-E-A-F-NH273Ac-D-W-L-K-A-F-Y-D-K_V-A_E-R-L-R-E-A-F-鵬74Ac-E-W-L_K-A_F-Y-E-K-V-A-E-R-L-R-E-A-F-NH275ac-d-w-l-r-A-F-Y-f)-K-V-a-e-r-l-k-e-a-f-,76ac-e-w-l-r-a_f_y_e-k_v-a_e-r-l-k-e-a-f-NH277d-w-l-k-a-f-y-d-k-v-a-e-k-l-k-e-a-f-p-d-w-78l-k-a-f-y-d-k-v-a-e-k-l-k-e-a-fd-w-l-k-a-f-y-d-k-v-a-e-k-l-k-e-f-f-p-d-w-79l-k-a-f-y-d-k-v-a-e-k-l-k-e-f-fD-W-F-K-A-F-Y-D-K-V-A-E-K-Ij-K-E-A-F-p-D-W-80F-K-A-F-Y-D-K-V-A-E-K-Ii-K-E-A-Fd-k-l-k-a-f-y-d-k-v-f-e-w-a-k-e-a-f-p-d-k-81l-k-a-f-y-d-k-v-f-e-w-l-k-e-a-fd-k_w-k_a-v-y-d-k_f-a-e-a-f-k-e-f-l-p-d-k-82w-k-a-v-y-d誦k-f-a-e-a-f-k-e-f-ld-w-f-k-a-f-y-d-k-v-a-e-k-f-k-e-a-f-p-d-w-83f-k-a-f-y-d-k-v-a-e-k-f-k-e-a-fd-w-l-k-a-f-v-y-d-k-v-f-k-l-k-e-p-f-p-d-w-84L-K-A-F-V-Y-D-K-V-F-K-Li-K-E-F-FD-W-Ij-K-A-F-Y-D-K-F-A-E-K-F-K-E-F-F-p-D-W-85Ij-K-A-F-Y-D-K-f-A-e-K-f-K-e-f-fAc-E-w-F-K-A-F-Y-E-K-V-A-E-K-F-K-E-A-F-朋286Ac-D-W-F-K-A-F-Y-D-K-V-A-E-K-F-朋28<7Ac-F-K-A-F-Y-D-K-V-A-E-K-F-K-E-NH288Ac-F-K-A-F-Y-E-K-V-A-E-K-F-K-E-MH289nma-f-k-a-f-y-D-k-v-a-e-k-f-k-e-nh290nma-f-k-a-f-y-e-k-v-a-e-k-f-k-e-!nh291NMA-D-W-F-K-A-F-Y-D-K-V-A-E-K-F-K-E'-A-F'-NH292NMA-E-W-F-K_A-F-Y-E-K-V-A-E-K-F-K-E'陽A-F'國細293NMA-A-F-Y-D_K_V_A-E_K-F-K_E_A-F_NH294NMA_D-W-F-K-A-F-Y-D-K-V-A-E-K-F-鵬95Ac-D-W-L-K-A-F-Y-D-K-V-F-E-K-F-K-E-F-F-NH296NMA-D-W-L-K-A-F-Y-D-K-V-F-E-K-F-K-E--F-F--NH2Ac-E_W_Ij-K_A-F-Y_E-K-v-F_E-K_F-K-E--F-f--則297NMA-E-W-L-K-A-F-Y-E-K-V-F-E-K-F-K-E--F-F--NH2Ac-A-F-Y-D-K-V-F-E-K-F-K-E-F-F-NH298NMA-A-F-Y-D-K-V-F-E-K-F-K-E-F-F-NH2Ac-A-F-Y-E-K-V-F-E-K-F-K-E-F-F-NH299NMA_A_F-Y_E_K_V-F-E-K-F-K-E-F-F-:NH2AC-D-W-Li-K-A-F-Y-D-K-V-F-E_K-F_NH2100NMA-D-W-Ij-K-A-F-Y-D-K-V-F-E-K-f-NH2AC-E-W-L-K-A-F-Y-E誦K-V_F-E-K-F-NH2101NMA-E-W-L-K-A-F-Y-E-K-V-F-E-K-F-NH2Ac-L-K-A-F-Y-D-K-V-F-E-K-F_K_E-NH2102NMA-L-K-A-F-Y-D-K-V-F_E-K-F-K-E_NH2Ac-L-K-A-F-Y-E-K-V-F-E-K-F-K-E-鵬103NMA-L-K一A-F-Y-E-K-V-F-E—K-F-K-E-NH2i接頭標有下劃線。NMA是N-曱基鄰氨基苯曱酰(Anthranilyl)。在某些優(yōu)選的實施方案中，所述肽包括4F((表1中的SEQIDNO:1,也稱作L-4F，其中所有殘基都是L型氨基酸)或D-4F(其中一個或多個殘基是D型氨基酸))的變異。在任一種本文所述的肽中，C-末端和/或N-末端和/或內(nèi)部殘基可以凈皮一個或多個本文所述封閉基團封閉。盡管解釋了表l中的各種肽用乙?；騈-曱基鄰氨基苯曱酰保護氨基末端，且用酰胺基保護羧基末端，但可以去除任一個這樣的保護基，和/或用另一個本文所述保護基替代。在特別優(yōu)選的實施方案中，所述肽包含一個或多個本文所述D-型氨基酸。在某些實施方案中，表1肽的每個氨基酸(例如，每個對映體氨基酸)都是D-型氨基酸。還應(yīng)當指出，表l不是完全地包含的。使用本文提供的教導，可以常規(guī)地生產(chǎn)其它適合的A類兩親性螺旋肽(例如，通過保守性或半保守性置換(例如，D被E置換)、延伸、缺失等)。因而，例如，一個實施方案利用了本文所述任何一種或多種肽(例如，由表1中SEQIDNo:2-20和39確定的肽)的截短體。因而，例如，SEQIDNO:21說明了包含來自18A的C-末端的14個氨基酸的肽，其包含一個或多個D氨基酸，而SEQIDNO:22-38說明了其它截短體。更長的肽也是適合的。這種更長的肽可能完全地形成A類兩親性螺旋，或者A類兩親性螺旋(螺旋)可以形成所述肽的一個或多個結(jié)構(gòu)域。此外，本發(fā)明預期所述肽的多聚體形式(例如，多聯(lián)體)。因而，例如，本文說明的肽可以被偶聯(lián)在一起(直接地或經(jīng)由具有一個或多個間插氨基酸的接頭(例如，碳接頭，或一個或多個氨基酸))。說明性的聚合肽包括18A-Pro-18A和SEQIDNO:78-85的肽，在某些實施方案中，包含一個或多個D氨基酸，更優(yōu)選地每個氨基酸都是本文描述的D氨基酸，和/或具有一個或兩個末端被保護。還應(yīng)當明白，除了本文特別解釋的肽序列以外，本發(fā)明也預見到每種這樣的肽的反向-和反向-反轉(zhuǎn)形式。在反向形式中，序列的方向是相反的。在反轉(zhuǎn)形式中，組成氨基酸的手性是相反的(即，L型氨基酸變成D型氨基酸，且D型氨基酸變成L型氨基酸)。在反向-反轉(zhuǎn)形式中，氨基酸的次序和手性都是相反的。因而，例如，D4F肽(DWFKAFYDKVAEKFKEAF,SEQIDNO:5，其中氨基末端是在天冬氨酸(D)處，且羧基末端是在苯丙氨酸(F)處)的反向形式具有相同的序列，但是氨基末端是在苯丙氨酸處，而羧基末端是在天冬氨酸處(即，F(xiàn)AEKFKEAVKDYFAKFWD,SEQIDNO:444)。當D4F肽包含所有D氨基酸時，反向-反轉(zhuǎn)形式具有上述的序列(SEQIDNO:444)，且包含所有L型氨基酸。因而，例如，4F和Rev-4F是彼此的鏡像，具有相同的極性和非極面分離，在極性-非極性界面處存在帶正電荷的殘基，且在極性面的中心處存在帶負電荷的殘基。相同氨基酸聚合物的這些鏡像在極性和非極性面的分離方面是相同的，在極性-非極性界面處存在帶正電荷的殘基，而在極性面的中心處存在帶負電荷的殘基。關(guān)于反向和反向-反轉(zhuǎn)肽的討i侖，(參見，例如，Chorev和Goodman,(1995)776rec/2，13:439-445)。當提及序列且沒有特別指出方向時，該序列可以視作代表氨基至羧基方向的氨基酸序列，反向形式(即，羧基至氨基方向的氨基酸序列)，其中L氨基酸被D氨基酸置換或D氨基酸被L氨基酸置換的反向形式，和其中次序相反且氨基酸手性相反的反向-反轉(zhuǎn)形式。還應(yīng)當明白，除了本文特別解釋肽序列以外，本發(fā)明也預見到這些肽的環(huán)狀變換(CP),和/或這些肽的反向-、反轉(zhuǎn)-或反向-反轉(zhuǎn)形式的環(huán)狀變換。肽的環(huán)狀變換是這樣的肽，它具有與通過下述方式產(chǎn)生的肽相同的氨基酸序列連接原始肽的氨基和羧基末端，打開這樣形成的環(huán)狀肽，從而形成新的氨基和羧基末端。B)在非極性面具有芳族或脂族殘基的apoA-I的其它A類兩親性螺旋肽模擬物。在某些實施方案中，本發(fā)明還提供了修飾的A類兩親性螺旋肽。某些優(yōu)選的肽在非極性面的中心摻入一個或多個芳族殘基，例如3F"(如在4F中存在的)，或在非極性面的中心摻入一個或多個脂族殘基，例如3F、參見，例如，,2。不限于特定的理論，我們相信在肽3F"的非極性面上的中心芳族殘基，由于在非極性面的中心處兀電子的存在，允許水分子穿透接近肽-脂質(zhì)復合物的疏水脂質(zhì)烷基鏈，其反過來使氧種類(例如脂質(zhì)氫過氧化物)能夠進入，保護它們避開細胞表面。類似地，我們還相信在非極性面的中心帶有脂族殘基的肽，例如，3F171,將類似但不完全如3F"—樣有效地起作用。優(yōu)選的肽將促炎HDL轉(zhuǎn)化成抗炎HDL,或使抗炎HDL抗炎性更強，和/或降低LDL誘導的動脈壁細胞產(chǎn)生的單核細胞趨化活性，所述作用等于或大于D4F或表1所示的其它肽。表2.某些優(yōu)選肽的實例<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>還有一個令人驚訝的發(fā)現(xiàn)是，由最少三個氨基酸組成的某些小肽，優(yōu)選地(但不是必要地)一個或多個所述氨基酸是氨基酸的D-立體異構(gòu)體，且具有疏水結(jié)構(gòu)域以允許脂質(zhì)蛋白相互作用，和親水結(jié)構(gòu)域以允許一定程度的水溶性，也具有顯著的抗炎性質(zhì)，且用于治療一種或多種本文所述病理學。"小肽"的長度范圍通常是2個氨基酸至約15個氨基酸，更優(yōu)選地約3個氨基酸至約10或11個氨基酸，且最優(yōu)選地約4至約8或IO個氨基酸。在各種實施方案中，肽的一般特征是，具有疏水末端氨基酸，或通過附著一個或多個疏水"保護"基團被疏水化處理的末端氨基酸。各種"小肽"記載在2003年8月26日提交的共同未決申請USSN10/649,378中，2004年8月6日提交的USSN10/913,800中，和PCT申請PCT/US2004/026288中。在某些實施方案中，肽可以以下式I為特征X^X2畫X3n-X4I其中，n是0或l，Xi是疏水氨基酸和/或帶有疏水保護基，乂4是疏水氨基酸和/或帶有疏水保護基；且當n是0時，X"是酸性或堿性氨基酸；當n是1時X2和X3獨立地是酸性氨基酸、堿性氨基酸、脂族氨基酸或芳族氨基酸，從而當X"是酸性氨基酸時，乂3是堿性氨基酸、脂族氨基酸或芳族氨基酸；當xz是堿性氨基酸時，乂3是酸性氨基酸、脂族氨基酸或芳族氨基酸；和當X"是脂族或芳族氨基酸時，X3是酸性氨基酸或堿性氨基酸。更長的肽(例如，最多達10、11或15個氨基酸)也是本發(fā)明的范圍內(nèi)預期的。通常，所述更短的肽(例如，根據(jù)式I的肽)的特征是酸性的、堿性的、脂族的、或芳族的氨基酸，所述更長的肽的特征是包含兩個或更多個這種類型的氨基酸的酸性的、堿性的、脂族的或芳族的結(jié)構(gòu)域。l)活性小肽的功能特性本發(fā)明的一個令人驚訝的發(fā)現(xiàn)是，許多物理性質(zhì)預測本發(fā)明的小肽(例如，少于10個氨基酸，優(yōu)選的少于8個氨基酸，更優(yōu)選的為約3個到約5或6個氨基酸)使HDL抗炎性更強和減輕哺乳動物的動脈粥樣硬化和/或以炎性反應(yīng)為特征的其它病理學的能力。所述物理性質(zhì)包括在乙酸乙酯中的高溶解度(例如，大于約4mg/mL),和在pH7.0的水性緩沖液中的溶解度。在接觸磷脂例如1，2-雙十四烷酰基-sn-甘油基—3-磷酸膽堿(DMPC)后，在水性環(huán)境中，特別有效的小肽誘導或參與直徑約7.5nm(±0.1nm)的顆粒的形成，和/或誘導或參與堆積的雙分子層的形成，所述雙分子層尺寸量級為3.4到4.1nm，堆積中的雙分子層之間的間隙大約2nm,和/或還誘導或參與約38nm的泡狀結(jié)構(gòu)的形成)。在某些優(yōu)選的實施方案中，所述小肽具有低于約900Da的分子量。因而，在某些實施方案中，本發(fā)明預期改善本文所述適應(yīng)癥/病理學(例如，炎性狀況)的一種或多種癥狀的小肽，其中所述肽長度范圍為約3個到約8個氨基酸，優(yōu)選地為約3個到約6個或7個氨基酸，且更優(yōu)選地為約3個到約5個氨基酸，可以以大于約4mg/mL的濃度溶于乙酸乙酯；可溶于pH7.0的水性緩沖液當在水性環(huán)境中與磷脂接觸時，形成直徑約7.5nm的顆粒，和/或形成堆積的雙分子層，雙分子層尺寸量級為3.4到4.1nm,堆積中雙分子層之間的間隔大約2nm;具有低于約900道爾頓的分子量；將促炎HDL轉(zhuǎn)化為抗炎HDL,或使抗炎HDL抗炎性更強；和不具有氨基酸序列Lys-Arg-Asp-Ser(SEQIDNO:235),尤其其中Lys-Arg-Asp和Ser都是L氨基酸。在某些實施方案中，這些小肽保護磷脂免于氧化劑的氧化。雖然這些小肽不必被這樣限制，但在某些實施方案中，這些小肽可以包4舌如下所述的小肽。2)三肽。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，可以合成某些三肽(3個氨基酸的肽)，其顯示出本文描述的期望的性質(zhì)(例如，將促炎HDL轉(zhuǎn)化成抗炎HDL的能力，降低LDL誘導的動脈壁細胞產(chǎn)生的單核細胞趨化活性的能力，提高前-|3HDL的能力，等)。在某些實施方案中，所述肽的特征是其中N是零的式I,下面顯示為式IIX、X2-X4II其中末端氨基酸(乂1和X"是疏水的，這是因為疏水側(cè)鏈，或是因為側(cè)鏈或C和/或N末端被一個或多個疏水保護基封閉(例如，N-末端被Boc-、Fmoc-、煙酰(nicotinyl)國等封閉，而C-末端被0Bu)畫OfBu等封閉)。在某些實施方案中，乂2氨基酸是酸性的(例如，天冬氨酸、谷氨酸，等)或堿性的(例如，組氨酸、精氨酸、賴氨酸，等)。所述肽可以全部是L氨基酸，或包括一個或多個或全部的D氨基酸。本發(fā)明的某些優(yōu)選的三肽包括但不限于表3中所示的肽。表3.帶有疏水封閉基團和酸性、堿性或組氨酸中心氨基酸的某些優(yōu)選的三肽的實例。X1X2XJX4SEQIDNOBoc-Lys(eBoc)ArgSer(出u)-O氾u106Boc-Lys(eBoc)ArgThr(fBu)-O迅u107Boc-TrpArgDe-O出u108Boc-TipArgLeu-O氾u109Boc-PheArglie—O氾u110Boc-PheArgLeu-O出umBoc-Lys(eBoc)GluSer(出u)-O出u112Boc-Lys(eBoc)GluThr(艦)-Offiu113Boc-Lys(eBoc)AspSer(fBu)-O出u114Boc-Lys(sBoc)AspThr(fBu)-O出u115Boc-Lys(sBoc)ArgSe柳u)-O出u116Boc-Lys(eBoc)ArgThr(出u)-0/BumBoc-LeuGluSer(出u)-O氾u118Boc-LeuGluThr(出u)-Offiu119Fmoc-TrpArgSer(出u)-O出u120Fmoc-TrpAspSer(Bu)-O出u121Fmoc-TrpGluSer(出u)-OriBu122Fmoc-TrpArgSer(出u)-O出u123Boc-Lys(eBoc)GluLeu-O出u124Pmoc-LeuArgSer(出u)-O出u125Fmoc-LeuAspSer(出u)-O氾u126Fmoc-LeuGluSer(出u)-O出u127Fmoc-LeuArgSer(出u)-O出u128Fmoc-LeuArgThr(出u)-O氾u129Boc-GluAspTyr(fBu)-O迅u130Fmoc-Lys(eFmoc)ArgSer(出u)-O出u131Fmoc-TrpArgIle-OrfBu132Fmoc-TrpArgLeu-O出u133Fmoc-PheArgIle-OfBu134Fmoc-PheArgLeu-O出u135Boc-TrpArgPhe-O出u136Boc-TrpArgTyr-Offiu137Fmoc-TrpArgPhe-O出u138Fmoc-TrpArgTyr-O氾u139Boc-Orn(油oc)ArgSer(出u)-O出u140煙酰Lys(eBoc)ArgSer(出u)-Offiu141煙酰Lys(sBoc)ArgThr(出u)-O出u142Fmoc-LeuAspThrOBu)-OtBu143Fmoc-LeuGluThr(fflu)-OtBu144Fmoc-LeuArgThr(出u)-OtBu145<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>Fmoc-TrpArgThr(出u)-OtBu187Fmoc-TrpAspThr(出u)-OtBu188Fmoc-TrpGluThr(出u)-OtBu189Boc-PheArg加rLeu-OtBu190Boc-PheGlunorLeu-OtBu191Fmoc-PheAspnorLeu-OtBu192Boc-GluHisTyr(出u)-O出u193Boc-LsuHisSer(出u)-O出u194Boc-LeuHisThr(出u)-O氾u195Boc-Lys(eBoc)HisSer(出u)-O氾u196Boc-Lys(sBoc)HisThr(出u)-O出u197Boc丄ys(eBoc)HisLeu-O氾u198Boc-Lys(sFmoc)HisSer(出u)-OtBu199Boc-Lys(sFmoc)HisThr(出u)-OtBu200Boc-Lys(eFmoc)His201Boc-Orn(3Boc)HisSer(出u)-O出u202Boc-Om(5Fmoc)HisThr(fBu)-OtBu203Boc-PheHislb-OfBu204Boc-PheHisLeu-O氾u205Boc-PheHisnorLeu-OtBu206Boc-PheLysLeu-Offiu207Boc-TrpHisDe-O岀u208Boc-TrpHisLeu-O出u209Boc-TrpHisPhe-O氾u210Boc-TrpHisTyr-OfBu211Boc-PheLysLeu-O氾u212Fmoc-Lys(EFmoc)HisSer(氾u)-OtBu213F咖c-Lys(eFmoc)HisThr(出u)-OtBu214Fmoc-Lys(eFmoc)HisLeu-O出u215Fmoc-LeuHisSer(氾u)-OfBu216Fmoc-LeuHisThr(出u)-OtBu217Fmoc丄ys(eBoc)HisSer(riBu)-OtBu218Fmoc-Lys(sBoc)HisThr(出u)-OtBu219Fmoc-Lys(eBoc)His220Fmoc-Lys(eFmoc)HisSer(fBu)-O迅u221Fmoc-Lys(eF咖c)HisThr(迅u)-OtBu222Fmoc-norLeuHisSer(出u)-OtBu223Fmoc-PheHisIle-O氾u224Fmoc-PheHisLeu-O出u225Fmoc-PheHisnorLeu-OtBu226Fmoc-TrpHisSer(fBu)-O出u227Fmoc-TrpHisUe-O出u228Fmoc-TrpHisLeu陽O氾u229Fmoc-TrpHisPhe-O出u230Fmoc-TrpHisTyr-O出u231Fmoc-TrpHisThr(出u)-OtBu232煙酰Lys(eBoc)HisSer(fBu)-O出u233煙酰Lys(eBoc)HisThr(出u)-O出u234雖然表3的肽是用特定的保護基來說明的，但應(yīng)當指出，這些基團可以被本文描述的其它保護基置換，和/或一個或多個示出的保護基可—皮除去。3)具有中心酸性和堿性氨基酸的小肽。在某些實施方案中，本發(fā)明的肽為四個氨基酸到約十個氨基酸。末端氨基酸通常是疏水的，這是因為疏水側(cè)鏈，或是因為末端氨基酸帶有一個或多個疏水保護基，末端氨基酸(Xi和X"是疏水的，這是因為疏水側(cè)鏈，或是因為側(cè)鏈或C和/或N末端被一個或多個疏水保護基封閉(例如，N-末端被Boc-、Fmoc-、煙酰-等封閉，且C-末端被0Bu)-O出u等封閉)。通常，所述肽的中心部分包含堿性氨基酸和酸性氨基酸(例如，在4聚體中)，或在更長的分子中包含堿性結(jié)構(gòu)域和/或酸性結(jié)構(gòu)域。這些四聚體可以由式I代表，其中Xi和乂4是疏水的和/或帶有本文描述的疏水保護基，且當乂3是堿性的時X"是酸性的，或當乂3是酸性的時XS是堿性的。所述肽可以全部是L氨基酸，或包括一個或多個或全部的D氨基酸。本發(fā)明的某些優(yōu)選的四肽包括但不限于表4中所示的肽。<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>Fmoc-TrpArgGluSer(出u)-OfBu262Boc-Lys(eBoc)GluArgLeu-O出u263F邁oc-LeuArgAspSer(氾u)-O出u264Fmoc-LeuAspArgSer(迅u)-O迅u265Fmoc-LeuGluArgSe柳u)-OfBu266Fmoc-LeuArgGluSer(fBu)-O出u267Fmoc-LeuArgAspThr(ffiu)-O出u268Boc-GluAspArgTyr(出u)-O出u269Fmoc-Lys(eFmoc)ArgAspSer,)-OfBu、270Fmoc-TrpArgAspIle-O出u、271Fmoc-TrpArgAspLeu-Offlu272Fmoc曙PheArgAspDe-OfBu273F咖c-PheArgAspLeu-O出u274Boc-TrpArgAspPhe-O出u275Boc-TrpArgAspTyr-O岀u276Fmoc-TrpArgAspPhe-O出u277Fmoc-TrpArgAspTyr-O出u278Boc-Orn(SBoc)ArgGluSer(出u)-O出u279煙酰Lys(eBoc)ArgAspSer(氾u)-O出u280煙酰Lys(eBoc)ArgAspThr(出u)-O出u281Fmoc-LeuAspArgThr(出u)-OtBu282Fmoc-LeuGluArgThr(出u)-OtBu283Fmoc-LeuArgGluThr(fBu)-OtBu284Fmoc-norLeuArgAspSer(氾u)-OtBu285Fmoc-norLeuAspArgSer(出u)-OtBu286Fmoc-norLeuGluArgSer(出u)-OtBu287Fmoc-norLeuArgGluSer(迅u)-OtBu288Fmoc-Lys(eBoc)ArgAspSer(出u)-OtBu289Fmoc-Lys(eBoc)ArgAspTh柳u)-OtBu290Fmoc-Lys(eBoc)GluArgSer(出u)-Otfiu291Rmoc-Lys(sBoc)GluArgTh柳u)-QtBu292Fmoc-Lys(eBoc)AspArgSer(Bu)-OtBu293Fmoc-Lys(sBoc)AspArgThr(出u;)-OtBu294Fmoc丄ys(EBoc)ArgGluSer(出u)-OtBu295Fmoc-:Lys(eBoc)ArgGluThr(氾u)-OtBu296Fmoc-Lys(sBoc)GluArg297Fmoc-Lys(eBoc)ArgGlu298F咖c-Lys(eFmoc)ArgAspThr(出u)-OtBu299Fmoc-Lys(eFmoc)GluArgSer(出u)-OtBu300Fraoc-Lys(sPmoc)GluArgThr(沼u)-OtBu301Fmoc-Lys(ePmoc)AspArgSer(fBu)-Offlu302F咖c-Lys(eFmoc)AspArgThr(氾u)-OtBu303Fmoc-Lys(ePmoc)ArgGluSer(氾u)-OtBu304Fmoc-Lys(sFmoc)ArgGluThr(出u)-OtBu305Fmoc-Lys(eFmoc))GluArg306Boc-Lys(eFmoc)ArgAspSer(氾u)-OtBu307Boc-Lys(sFmoc)ArgAspThr(出u)-OtBu308Boc-Lys(EFmoc)GluArgSer(出u)-OtBu309Boc-Lys(eFmoc)GluArgThr(出u)-OtBu310Boc-Lys(EFmoc)AspArgSer(出u)-OtBu311Boc-Lys(sFmoc)AspArgThr(氾u)-OtBu312Boc隱Lys(sFmoc)ArgGluSer(氾u)-OtBu313Boc-Lys(eRnoc)ArgGluTh柳u)掘u314Boc-Lys(eFmoc)GluArg315Boc-Om(5Fmoc)ArgGluSer(出u)-OtBu316Boc-Orn(5Fmoc)GluArgSer(氾u)-OtBu317Boc-Orn(5Fmoc)ArgAspSer(出u)-OtBu318Boc-Orn(SFmoc)AspArgSer(出u)-Offlu319Boc-Om(SFmoc)AspArgThr(迅u)-OtBu320Boc-Orn(5Fmoc)AigAspThr(氾u)-OtBu321Boc-Orn(5Fmoc)GluArgThr(出u)-OtBu322Boc-Orn(5Fmoc)ArgGluThr(出u)-OtBu323Fmoc-TrpAspArgIIe-OtBu324Fmoc-TrpArgGluIle^OtBu325Fmoc-TrpGluArgHe-OtBu326Fmoc-TrpAspArgLeu-OtBu327Fmoc-TrpArgGluLeu-OtBu328Fmoc-TrpGluArgLeu-OtBu329Fmoc-PheAspArgHe-OtBu330Fmoc-PheArgGluIle-OtBu331Fmoc-PheGluArgUe-OtBu332Fmoc-PheAspArgLeu-OtBu333Fmoc-PheArgGluLeu-OtBu334Fmoc-PheGluArgLeu-OtBu335Fmoc-TrpArgAspPhe-OtBu336Rnoc-TrpArgGluPhe-OtBu337Fmoc-TrpGluArgPhe-OtBu338Fmoc-TipAspArgTyr曙OtBu339F咖c-TrpArgGluTyr-OtBu340Fmoc-TrpGluArgTyr-OtBu341F邁oc-TrpArgAspThr(出u)-OtBu342Fmoc-TrpAspArgThr(fBu)-OtBu343Fmoc-TrpArgGluThr,)-OtBu344Fmoc-TrpGluAxgThr(出u)-OtBu345Fmoc陽PheArgAspnorLsu-OtBu346Fmoc-PheArgGlunorLeu-OtBu347Boc-PheLysAspLeu-OtBu348Boc-PheAspLysLeu-Offiu349Boc-PheLysGluLeu-OtBu350Boc-PheGluLysLeu-OtBu351Boc-PheLysAspIle-OtBu352Boc-PheAspLysHe-OtBu353Boc-PheLysGluIle-O但u354Boc-PheGluLysHe-OtBu355Boc-PheLysAspnorLeu-OtBu356Boc-PheAspLysnorLeu-OtBu357Boc-PheLysGlunorLeu-OtBu358Boc-PheGluLysnorLeu-OtBu359Boc-PheHisAspLeu-OtBu360Boc-PheAspHisLeu-OtBu361Boc-PheHisGluLeu-OtBu362Boc-PheGluHisLeu-OtBu363Boc-PheHisAspHe-OtBu364Boc-PheAspHisDe-OtBu365'Boc-PheHisGluIle-OtBu366Boc-PheGluHisHe-Offiu367Boc-PheHisAspnorLeu-OtBu368Boc-PheAspHisnorLeu-OtBu369Boc-PheHisGlunorLeu-OtBu370Boc-PheGluHisnorLeu-OtBu371Boc丄ys(eBoc)LysAspSer(出u)-OtBu372Boc-Lys(eBoc)AspLysSer(出u)-OtBu373Boc-!Lys(eBoc)LysGluSer(出u)-OtBu374Boc-Lys(eBoc)GluLysSer(/Bu)-OtBu375Boc-Lys(eBoc)HisAspSer(出u)-OtBu376Boc-Lys(sBoc)Boc-Lys(eBoc)Boc-Lys(eBoc)AspHisSer(氾u)-OtBu377HisGluSer(氾u)-OtBu378GluHisSer(ffiu)-OtBu379雖然表4的肽是用特定的保護基來說明的，但應(yīng)當指出，這些基團可以被本文描述的其它保護基置換，和/或一個或多個示出的保護基可凈皮除去。4)具有中心酸性或堿性氨基酸以及中心脂族氨基酸的小肽。在某些實施方案中，本發(fā)明的肽為四個氨基酸到約十個氨基酸。末端氨基酸通常是疏水的，這是因為疏水側(cè)鏈，或是因為末端氨基酸帶有一個或多個疏水保護基。末端氨基酸(乂1和乂4)是疏水的，這是因為疏水側(cè)鏈，或是因為側(cè)鏈或C和/或N末端被一個或多個疏水保護基封閉(例如，N-末端被Boc-、Fmoc-、煙酰-等封閉，且C-末端被0Bu)-O/Bu等封閉)。通常，所述肽的中心部分包含堿性或酸性氨基酸和脂族氨基酸(例如，在4聚體中)，或在更長的分子中包含堿性結(jié)構(gòu)域或酸性結(jié)構(gòu)域和脂族結(jié)構(gòu)域。這些四聚體可以由式I代表，其中Xt和X"是疏水的和/或帶有本文描述的疏水保護基，且當乂3是脂族的時XZ是酸性的或堿性的，或當乂3是酸性或堿性的時X"是脂族的。所述肽可以全部是L氨基酸，或包4舌一個或多個或全部的D氨基酸。本發(fā)明的某些優(yōu)選的肽包括但不限于表5中所示的肽。表5.具有中心酸性或堿性氨基酸以及中心脂族氨基酸的某些優(yōu)選肽的實例。<table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table>雖然表5的肽是用特定的保護基來說明的，但應(yīng)當指出，這些基團可以被本文描述的其它保護基置換，和/或一個或多個示出的保護基可被除去。5)具有中心酸性或堿性氨基酸以及中心芳族氨基酸的小肽。在某些實施方案中，本發(fā)明的"小，，肽為四個氨基酸到約十個氨基酸。末端氨基酸通常是疏水的，這是因為疏水側(cè)鏈，或是因為末端氨基酸帶有一個或多個疏水保護基，末端氨基酸(X和X"是疏水的，這是因為疏水側(cè)鏈，或是因為側(cè)鏈或C和/或N末端被一個或多個疏水保護基封閉(例如，N-末端被Boc-、Fmoc-、煙酰-等封閉，且C-末端被(出u)-0出u等封閉)。通常，所述肽的中心部分包含堿性或酸性氨基酸和芳族氨基酸(例如，在4聚體中)，或在更長的分子中包含堿性結(jié)構(gòu)域或酸'性結(jié)構(gòu)域和芳族結(jié)構(gòu)域。這些四聚體可以由式I代表，其中乂1和乂4是疏水的和/或帶有本文描述的疏水保護基，且當乂3是芳族的時X"是酸性的或堿性的，或當乂3是酸性或>5威性的時乂2是芳族的。所述肽可以全部是L氨基酸，或包括一個或多個或全部的D氨基酸。五聚體可以由式I的微小修飾代表，其中如表6所示插入X5,且其中XS通常是芳族氨基酸。本發(fā)明的某些優(yōu)選的肽包括但不限于表6所示的肽。表6.具有中心酸性或堿性氨基酸以及中心芳族氨基酸的某些優(yōu)選肽的實例。<table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>Boc-Lys(eBoc)ArgTipTyr(Bu)-OtBu423BoG-Lys(eBoc)ArgTyrTrp-OtBu424Boc-:Lys(EBoc)ArgTyrTrpThr(rBiO-OtBu425Boc-Lys(eBoc)ArgTyrThr(fBu)-OtBu426Boc七ys(eBoc)ArgPheThr(出u)-Offiu427Boc-Lys(eBoc)ArgTipThr(出u)-OtBu428雖然表6的肽是用特定的保護基來說明的，但應(yīng)當指出，這些基團可以被本文描述的其它保護基置換，和/或一個或多個示出的保護基可4皮除去。6)在中心具有芳族氨基酸或被組氨酸隔開的芳族氨基酸的小肽。在某些實施方案中，本發(fā)明的肽的特征在于暴露于分子中心的7T電子，它允許顆粒的水合，并允許肽顆粒捕獲促炎的氧化的脂質(zhì)，例如脂肪酸氫過氧化物，和在sn-2位置含有花生四烯酸的氧化產(chǎn)物的磷脂。在某些實施方案中，這些肽由最少四個氨基酸且最多約十個氨基酸組成，優(yōu)選地(但不是必要地)一個或多個所述氨基酸是氨基酸的D-立體異構(gòu)體，且末端氨基酸是疏水的，這是因為疏水側(cè)鏈，或是因為末端氨基酸帶有一個或多個疏水封閉基團(例如，N-末端被Boc-、Fmoc-、煙酰-等封閉，且C-末端被(/Bu)-0/Bu等封閉)。不是在中心具有酸性或堿性氨基酸，這些肽通常在中心具有芳族氨基酸，或在肽的中心具有被組氨酸隔開的芳族氨基酸。本發(fā)明的某些優(yōu)選的肽包括但不限于表7中所示的肽。表7.在中心具有芳族氨基酸或被一個或多個組氨酸隔開的芳族氨基酸或芳族結(jié)構(gòu)域的肽的實例。<table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table>雖然表7的肽是用特定的保護基來說明的，但應(yīng)當指出，這些基團可以被本文描述的其它保護基置換，和/或一個或多個示出的保護基可4皮除去。7)三肽和四肽的總結(jié)為了清楚，在下面的表8中概括地總結(jié)了許多本發(fā)明的三肽和四肽。表8.本發(fā)明的某些肽的一般結(jié)構(gòu)。<table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table>護基保護基疏水側(cè)鏈或疏水保脂族酸性或堿性疏水側(cè)鏈或疏水護基保護基疏水側(cè)鏈或疏水保酸性或堿性芳族疏水側(cè)鏈或疏水護基保護基疏水側(cè)鏈或疏水保芳族酸性或堿性發(fā)u水側(cè)4連或疏7jC護基保護基疏水側(cè)鏈或疏水保芳族His芳族疏水側(cè)鏈或疏水護基保護基當需要更長的肽時，X和X3可以代表結(jié)構(gòu)域(例如，2個或更多個指定類型的氨基酸的區(qū)域)而不是單個氨基酸。表8是解釋性的，而不是限制性的。使用本文提供的教導，可以容易地鑒別其它合適的肽。8)成對的氨基酸和二肽。在某些實施方案中，本發(fā)明涉及下述發(fā)現(xiàn)，即某些氨基酸對，相互聯(lián)合施用或連接以形成二肽，具有本文描述的一種或多種性質(zhì)。因而，不限于特定的理論，據(jù)信，當所述氨基酸對相互聯(lián)合施用時，如本文描述的，它們能夠在體內(nèi)參與或誘導微團(micelles)的形成。類似于本文描述的其它小肽，據(jù)信，肽對將在體內(nèi)結(jié)合，并表現(xiàn)出包括在乙酸乙酯中的高溶解度(例如，大于約4mg/mL)、在pH7.0的水性緩沖液中的溶解度的物理性質(zhì)。在接觸磷脂例如1，2-雙十四烷?；?sn-甘油基-3-磷酸膽堿(DMPC)后，在水性環(huán)境中，據(jù)信，所述氨基酸對誘導或參與直徑約7.5nm(士0.1nm)的顆粒的形成，和/或誘導或參與堆積的雙分子層的形成，雙分子層尺寸量級為3.4到4.1nm,堆積中的雙分子層之間的間距約2nm,和/或還i秀導或參與約38nm的泡狀結(jié)構(gòu)的形成)。另外，進一步相信，所述氨基酸對可以顯示出一種或多種以下的生理相關(guān)的性質(zhì)1.它們將促炎HDL轉(zhuǎn)化成抗炎HDL，或4吏抗炎HDL抗炎性更強；2.它們降低LDL誘導的動脈壁細胞產(chǎn)生的單核細胞趨化活性；3.它們刺〗敫前-(3HDL的形成和循環(huán)；4.它們提高HDL膽固醇；和/或5.它們提高HDL對氧磷酶活性。所述氨基酸對可以作為獨立的氨基酸施用(先后地或同時地施用，例如，在組合的制劑中)，或它們可以直接地或經(jīng)由接頭(例如，PEG接頭、碳接頭、分支的接頭、直鏈接頭、雜環(huán)接頭、衍生的脂質(zhì)形成的接頭，等)共價地偶聯(lián)。在某些實施方案中，所述氨基酸對經(jīng)由肽鍵共價地連接以形成二肽。在各種實施方案中，雖然所述二肽通常包含各自帶有附著的保護基的兩個氨基酸，但本發(fā)明還預期這樣的二肽，其中僅一個氨基酸帶有一個或多個保護基。所述氨基酸對通常包含氨基酸，其中每個氨基酸被附著到至少一個保護基(例如，本文描述的疏水保護基)。所述氨基酸可以是D或L型。在某些實施方案中，其中所述氨基酸包含沒有相互附著的對，每個氨基酸帶有兩個保護基(例如，表9中的分子1和2)。表9.本發(fā)明的示例氨基酸對。氨基酸對/二月太_1.Boc-Arg-OtBu*2.Boc-Glu-OtBu*3.Boc-Phe-Arg-OtBu**斗.Boc-Glu-Leu-OtBu"5.Boc-Arg-Glu-OtBu***_*這個通常聯(lián)合第二氨基酸施用。**在某些實施方案中，這些二肽相互聯(lián)合施用。***在某些實施方案中，這個肽單獨地、或者與本文描述的其它肽之一組合施用。通過提供受保護的氨基酸對和/或二肽，然后篩選所述氨基酸對/二肽的如上所述一種或多種物理的和/或生理的性質(zhì)，可以容易地鑒定出適合的氨基酸對。在某些實施方案中，本發(fā)明排除了包含天冬氨酸和苯丙氨酸的氨基酸對和/或二肽。在某些實施方案中，本發(fā)明排除了這樣的氨基酸對和/或二肽，其中一個氨基酸是(-)-N-[(反-4-異丙基環(huán)己烷)羰基]-D-苯丙氨酸(納格列奈)。在某些實施方案中，所述構(gòu)成對的氨基酸獨立地選自酸性氨基酸(例如，天冬氨酸、谷氨酸，等)、堿性氨基酸(例如，賴氨酸、精氨酸、組氨酸，等)和非極性氨基酸(例如，丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、曱硫氨酸，等)。在某些實施方案中，當所述第一氨基酸是酸性或堿性的時，第二氨基酸是非極性的，和當所述第二氨基酸是酸性或堿性的時，第一氨基酸是非極性的。在某些實施方案中，當?shù)谝话被崾撬嵝缘臅r，第二氨基酸是堿性的，反之亦然(參見，例如，表10)。類似的組合可以通過施用二肽的對來獲得。因而，例如在某些實施方案中，表9中的分子3和4可相互聯(lián)合施用。表10.某些通常的氨基酸對/二肽。第一氨基酸第二氨基酸1，酸性堿性2.堿性酸性3.酸性非極性4.非極性酸性5.堿性非極性6.非極性堿性應(yīng)當指出，這些氨基酸對/二肽是說明性的而不是限制性的。使用本文提供的教導，可以容易地確定其它適合的氨基酸對/二肽。D)Apo-J(G傘肽).在某些實施方案中，本發(fā)明發(fā)現(xiàn)，模仿apoJ的兩親性螺旋結(jié)構(gòu)域的肽能減輕動脈粥樣^哽化和/或本文所述其它病理學的一種或多種癥狀。載脂蛋白J具有稱作球狀蛋白-樣的寬非極性面，或G*兩親性螺旋結(jié)構(gòu)域。G類兩親性螺旋存在于球狀蛋白中，并因而，得名G類。該類兩親性螺旋的特征是，它在極性面上具有隨機分布的帶正電荷的和帶負電荷的殘基，并具有狹窄的非極性面。因為狹窄的非極性面，該類不容易與磷脂結(jié)合。G+兩親性螺旋具有與G兩親性螺旋類似、但是不同的特征。與G類兩親性螺旋類似，G+類肽在極性面上具有隨機分布的帶正電荷的和帶負電荷的殘基。但是，與具有狹窄非極性面的G類兩親性螺旋不同，該類具有寬非極性面，這允許該類容易結(jié)合磷脂，且該類得名G*，以將它與G類兩親性螺旋區(qū)分開。許多合適的G+兩親性肽記載在，2002年4月5日提交的共同未決申請USSN10/120,508,2003年4月1日提交的USSN10/520,207,和2003年4月1日提交的PCT申請PCT/US03/09988中。另外，在表11中描述了本發(fā)明的許多種合適的肽，它們與3卩01的0*兩親性螺旋結(jié)構(gòu)域相關(guān)。表11.用于本發(fā)明的與apoJ的G*兩親性螺旋結(jié)構(gòu)域相關(guān)的優(yōu)選肽。<table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table>但是，本發(fā)明的肽不限于apoJ的G+變體。一般而言，來自基本上任何其它蛋白(優(yōu)選地，apo蛋白)的G"吉構(gòu)域也是合適的。使用保護活性(例如，保護LDL免受氧化等)的測定，例如如實施例所述的，可以容易地確定這樣的蛋白的具體適宜性。一些特別優(yōu)選的蛋白包括蛋白的G*兩親性螺旋結(jié)構(gòu)域或其變體(例如，保守置換等)，包才舌^旦不限于apoAI、apoAIV、apoE、apoCII、apoCIII等。在表12中描述了某些與G*兩親性螺旋結(jié)構(gòu)域有關(guān)的優(yōu)選肽，所述G*兩親性螺旋結(jié)構(gòu)域與除apoJ以外的載脂蛋白有關(guān)。表12.用于本發(fā)明的與G*兩親性螺旋結(jié)構(gòu)域有關(guān)的肽，所述G*兩親性螺旋結(jié)構(gòu)域與除apoJ以外的載脂蛋白有關(guān)。<table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table>其它合適的肽包括但不限于表14的肽。表14.具有提高的疏水相的示例肽。<table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table>V2W3F10-D4FAc-Asp-Val-Trp-Lys-Ala-Phe-Tyr-Asp-Lys-Phe-Ala-Glu-Lys-Phe~Lys-Glu-Ala-Phe-NH2602W3-D-4FAc-Asp-Phe-Trp-Lys-Ala-Phe-Tyr-Asp-Lys-Val-Ala-Glu-Lys-Phe-Lys-Glu-Ala-Phe-NH2603這里所述肽(V2W3A5F10，17-D-4F;V2W3F10-D-4F;W3曙D畫4F)可能比原始D-4F更有效。其它合適的肽包括但不限于pL二甲基酪氨酸-D-Arg-Phe-Lys-P2(SEQIDNO:604)和P^二甲基酪氨酸-Arg-Glu-Leu-P2,其中P1和P2是本文所述的保護基。在某些實施方案中，這些肽包括但不限于Boc二甲基酪氨酸-D-Arg-Phe-Lys(OtBu)和Boc二曱基酪氨酸-Arg-Glu-Leu(OtBu)。在某些實施方案中，本發(fā)明的肽包括下述肽，其包含氨基酸序列LAEYHAK(SEQIDNO:605)或由其組成，包含至少一個D氨基酸和/或至少一個或兩個末端保護基。在某些實施方案中，本發(fā)明包括改善炎性狀況的一種或多種癥狀的A肽，其中所述肽長度范圍為約3至約10個氨基酸；包含下述氨基酸序列，其序列包含與芳族或疏水氨基酸交替的酸性或堿性氨基酸；包含疏水末端氨基酸或帶有疏水保護基的末端氨基酸；不是包含所有L氛基酸的序列LAEYHAK(SEQIDNO:606);其中所述肽將促炎HDL轉(zhuǎn)化成抗炎HDL,和/或使抗炎HDL的抗炎性更高。還應(yīng)當指出，在本文表中列出的肽不是完全包含性的。使用本文提供的教導，可以常規(guī)地生產(chǎn)其它適合的肽(例如，通過保守性或半保守性置換(例如，D被E置換)、延伸、缺失等)。因而，例如，一個實施方案利用了SEQIDNo:444-472鑒別出的任何一種或多種肽的截短體。更長的肽也是適合的。這種更長的肽可能完全地形成G或。*類兩親性螺旋，或者G類兩親性螺旋(螺旋)可以形成所述肽的一個或多個結(jié)構(gòu)域。此外，本發(fā)明預期所述肽的多聚體型式。因而，例如，本文表中說明的肽可以被偶聯(lián)在一起(直接地或經(jīng)由具有一個或多個間插氨基酸的接頭(例如，碳接頭，或一個或多個氨基酸))。合適的接頭包括但不限于脯氨酸(-Pro-)、Gly4Ser3(SEQIDNO:607)、(Gly4Ser)3(SEQIDNO:608)等。因而，根據(jù)本發(fā)明的一種示例多聚肽是(D-J336)-P-(D-J336)(即Ac-L-L-E畫Q-L國N-E-Q-F-N國W-V-S-R畫L-A-N-L國T-Q畫G-EiL畫L國E-Q-L-N-E-Q-F-N-W隱V-S-R國L國A-N-L-T-Q-G-E-NH2,SEQIDNO:609)。本發(fā)明也預見到使用"雜種"肽，其包含一個或多個G或G傘兩親性螺旋結(jié)構(gòu)域和一個或多個A類兩親性螺旋。合適的A類兩親性螺旋肽記載在PCT公開WO02/15923中。因而，作為解釋，一種這樣的"雜種，，肽是(D-JB6)-Pro-(^F)(即Ac-L-L-E-Q-L-N-E-Q-F-N-W-V畫S-R-L-A-N-L-T-Q-G-EzEzD-W-F-K-A-F-Y-D-K-V-A-E-K-F-K-E-A-F-NH2,SEQIDNO:610)等。使用本文提供的教導，技術(shù)人員可以常規(guī)地修飾解釋的兩親性螺旋肽，以生產(chǎn)其它合適的apoJ變體和/或本發(fā)明的兩親性G和/或A螺旋肽。例如，可以對現(xiàn)有氨基酸進行常規(guī)的保守性或半保守性置換(例如，D被E置換)。使用Palgunachari爭(1996)」他"'o"/em^，77zrom6o5&,c&^xscw/"r萬/o/ogy16:328-338所述的計算方法，可以預測各種置換對得到的肽的脂質(zhì)親和力的作用?？梢匝娱L或縮短所述肽，只要能保持此類螺旋結(jié)構(gòu)。另外，可以進行置換，以使得到的肽與受試者物種內(nèi)源生產(chǎn)的肽更類似。盡管在優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的肽使用天然存在的氨基酸或D型天然存在的氨基酸，但也預見到用非天然存在的氨基酸(例如，曱硫氨酸亞砜、曱硫氨酸曱基锍、正亮氨酸、s-氨基己酸、4-氨基丁酸、四氫異喹啉-3-羧酸、8-氨基辛酸、4-氨基丁酸、Lys(N(s)-三氟乙?；?、a-氨基異丁酸，等)進行置換。使用計算方法，可以設(shè)計和/或評價新肽。用于鑒別和分類兩親性螺旋結(jié)構(gòu)域的計算機程序是本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的，且許多已經(jīng)記載在Jones夢(1992)乂33:287-296)。這樣的程序包括但不限于螺旋輪程序(WHEEL或WHEEL/SNORKEL)、螺旋網(wǎng)程序(HELNET、HELNET/SNORKEL、HELNET/Angle)、用于添加螺S走4侖的程序(COMBO或COMBO/SNORKEL)、用于添加螺4t網(wǎng)的程序(COMNET、COMNET/SNORKEL、COMBO/SELECT、COMBO/NET)、一致輪程序(CONSENSUS,CONSENSUS/SNORKEL)等。E)保護基和D殘基盡管本文所述各種肽和/或氨基酸對可以沒有保護基，但在某些實施方案中(例如特別對于經(jīng)口施用)，它們可以帶有l(wèi)、2、3、4或更多個保護基。保護基可以偶聯(lián)到肽的C-和/或N-末端，和/或偶聯(lián)到構(gòu)成肽的一個或多個內(nèi)部殘基上(例如，可以封閉組成氨基酸上的一個或多個R-基團)。因而，例如，在某些實施方案中，本文所述任意肽可以帶有例如保護氨基末端的乙酰基和/或保護羧基末端的酰胺基。這樣的"雙保護的肽的一個實例是Ac-L-L-E-Q-L-N-E-Q-F-N-W-V-S-R-L-A-N-L-T-Q-G-E-NH2(具有保護基的SEQIDNO:444)，任一個或兩個這樣的保護基可以被消除，和/或被本文所述另一種保護基置換。不限于特定的理論，本發(fā)明發(fā)現(xiàn)，封閉，特別是本發(fā)明的主題肽的氨基和/或羧基末端的封閉，大大地改善了經(jīng)口遞送和顯著地提高了血清半衰期。許多保護基適合于這種目的。這種基團包括但不限于乙酰基、酰胺和烷基基團，其中乙?；屯榛鶊F對于N-末端保護是特別優(yōu)選的，而酰胺基團對于羧基末端保護是優(yōu)選的。在某些特別優(yōu)選的實施方案中，所述保護基包括但不限于如在脂肪酸中的烷基鏈、propeonyl、曱?；取Ｌ貏e優(yōu)選的羧基保護基包括酰胺、酯和醚形成保護基。在一個優(yōu)選的實施方案中，使用乙?；鶃肀Ｗo氨基末端，而使用酰胺基來保護羧基末端。這些保護基增強肽的螺旋形成趨勢。某些特別優(yōu)選的封閉基團包括各種長度的烷基，例如，具有式CH3-(CH2)n-CO-的基團，其中n為約l到約20，優(yōu)選為約l到約16或18，更優(yōu)選為約3到約13，且最優(yōu)選為約3到約10。在某些特別優(yōu)選的實施方案中，保護基包括但不限于如在脂肪酸中的烷基鏈、propeonyl、曱?；?。特別優(yōu)選的羧基保護基包括酰胺、酯和醚形成保護基。在一個優(yōu)選的實施方案中，使用乙?；鶃肀Ｗo氨基末端，而使用酰胺基來保護羧基末端。這些保護基增強肽的螺旋形成趨勢。某些特別優(yōu)選的保護基包括各種長度的烷基，例如，具有式CH3-(CH2)n-CO-的基團，其中n為約3到約20，優(yōu)選為約3到約16,更優(yōu)選為約3到約13，且最優(yōu)選為約3到約10。其它保護基包括但不限于Fmoc、叔丁氧基羰基OBOC)、9-芴乙酰基基團、1-芴羧基基團、9-芴羧基基團、9-芴酮-l-羧基基團、千氧基羰基、0占噸基(Xan)、三苯曱基(Trt)、4-曱基三苯曱基(Mtt)、4-曱氧基三苯曱基(Mmt)、4-曱氧基-2,3，6-三曱基-苯磺?；?Mtr)、茶-2-磺?；?Mts)、4，4-二甲氧基二苯甲基(Mbh)、曱苯磺?；?Tos)、2，2，5，7,8-五曱基苯并二氫吡喃-6-磺?；?Pmc)、4-曱基芐基(MeBzl)、4-甲氧基千基(MeOBzl)、千氧基(BzlO)、芐基(Bzl)、苯曱?；?Bz)、3-硝基-2-吡夂亞磺?；?Npys)、1-(4，4-二曱基-2,6-二氧代亞環(huán)己基)乙基(Dde)、2,6-二氯節(jié)基(2，6-DiCl-Bzl)、2-氯芐氧基羰基(2-Cl-Z)、2-溴芐氧基羰基(2-Br-Z)、芐氧基甲基(Bom)、環(huán)己氧基(cHxO)、叔丁氧基曱基(Bum)、叔丁氧基(tBuO)、叔丁基(tBu)、乙?；?Ac)和三氟乙酰基(TFA)。保護基/封閉基對于本領(lǐng)域技術(shù)人員是公知的，將這樣的基團偶聯(lián)到構(gòu)成本發(fā)明肽的合適殘基的方法，也是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的(參見,例i口，Greene爭，(1991)尸rafec"veGraw/w/"Orgam'c5^"/7zes/s'2"ded，JohnWiley&Sons,Inc.Somerset,N丄)。在一個優(yōu)選的實施方案中，例如，當肽在樹脂上時，在合成期間使用乙酸酐實現(xiàn)乙?；?。酰胺保護可以通過選擇用于合成的適當樹脂來實現(xiàn)。在實施例中合成本文描述的肽期間，使用rink酰胺樹脂。在完成合成之后，在酸性雙功能氨基酸(例如Asp和Glu)和堿性氨基酸Lys上的半永久性保護基、Tyr的羥基全部被同時除去。使用酸性處理從這種樹脂釋放的肽，顯現(xiàn)出n-末端被保護為乙?；?，羧基被保護為NH2，且同時除去所有其它的保護基。在某些特別優(yōu)選的實施方案中，所述肽包含一個或多個本文所述D-型(右旋而不是左旋)氨基酸。在某些實施方案中，至少2個對映體氨基酸，更優(yōu)選地至少4個對映體氨基酸，且最優(yōu)選地至少8或10個對映體氨基酸是"D"型氨基酸。在某些實施方案中，本文所述肽每隔一個、或甚至每個氨基酸(例如每個對映體氨基酸)都是D-型氨基酸o，在某些實施方案中，至少50%的對映體氨基酸是"D"型，更優(yōu)選至少80%的對映體氨基酸是"D"型，且最優(yōu)選至少90%或甚至所有對映體氨基酸是"D"型氨基酸。F)肽模擬物除了本文描述的肽之外，也預見到肽模擬物。肽類似物通常用于制藥工業(yè)，作為具有類似于模板肽的性質(zhì)的非肽藥物。這些類型的非肽化合物被稱為"肽模擬物"或"肽的模擬物"(Fauchere(1986)廟.D，紋15:29;Veber和Freidinger(1985)T露p.392;和Evans爭(1987)丄C7zem.30:1229),且通常借助于計算機化的分子建模來開發(fā)。結(jié)構(gòu)上類似于治療上有用的肽的肽模擬物，可被用于產(chǎn)生相等的治療或預防效果。通常，肽模擬物在結(jié)構(gòu)上類似于范例多肽(例如表1所示的SEQIDNO:5)，但是具有一個或多個任選地被選自下述的鍵置換的肽鍵-CH2NH-、-CH2S-、-CH2-CH2-、-CH=CH-(順式和反式)、-COCH2-、國CH(OH)CH2-、-CH2SO-等，這可以通過本領(lǐng)域已知和另外記載在下述參考文獻中的方法來實J見Spatola(1983)p.267inCTzem/^o7B/oc/zem^s/y^o/Jm^o^c油，尸ep",(ie^am//Voto>w，B.Weinstein,eds.,MarcelDekker,NewYork,;Spatola(1983)Keg"Dato1(3)尸一zWe^cMoweModzyca"o肌(綜述)；Morley(1980)7>em/>5尸/wmSWpp.463-468(綜述)；Hudson爭(1979)J尸epfA"14:177-185(-CH2NH-，CH2CH2-);Spatola等(1986)h>Sc/38:1243-1249(誦CH2-S);Hann，(1982)JC/z^zSoc尸wh."rm"sI307-314(國CH國CH-,順式和反式)；Almquist爭(1980)/CTzem.23:1392-1398(畫COCH2-);Jennings-White爭(1982)T"raW腦23:2533(-COCH2-);Szelke等，EuropeanAppln.EP45665(1982)CA:97:39405(1982)(-CH(OH)CH2國);Holladay爭(1983)r"raW腦丄e"24:4401-4404(-C(OH)CH2-);和Hruby(1982)Zj/e31:189-199(CH2-S-))。一個特別優(yōu)選的非肽^:是-CH2NH-。這樣的肽模擬物可以具有比多肽實施方案更顯著的優(yōu)點，包括，例如更經(jīng)濟的生產(chǎn)，更高的化學穩(wěn)定性，增強的藥理學性質(zhì)(半衰期、吸收、效力、功效等)，減少的抗原性，等。另夕卜，通過本領(lǐng)域已知的方法(Rizo和Gierasch(1992)iev.61:387)，例如，通過添加能形成4吏肽環(huán)4匕的分子內(nèi)二碌i^建的內(nèi)部半胱氨酸殘基，來產(chǎn)生包含共有序列或基本上相同的共有序列G)小有機分子在某些實施方案中，本發(fā)明的活性劑包括小有機分子，例如如2004年8月11日提交的共同未決申請USSN60/600,925所述。在各種實施方案中，所述小有機分子類似于，且在某些情況下是2003年8月26日提交的共同未決申請USSN10/649,378和8月11日提交的USSN60/494,449所述的四肽和五肽的才莫擬物。本發(fā)明的小有機分子通常具有小于約900道爾頓的分子量。通常，所述分子在乙酸乙酯中的溶解度較高(例如，在等于或大于4mg/mL的濃度)，且也溶于pH7.0水性緩沖液。使磷脂例如1，2-雙十四烷?；鵡"-甘油基-3-磷酸膽堿(DMPC)在水性環(huán)境中接觸本發(fā)明的小有機分子，通常導致直徑約7.5nm(±0.1nm)的顆粒的形成。另外，經(jīng)常形成堆積的雙分子層，該雙分子層的尺寸量級是3.4-4.1nm,堆積中的雙分子層之間的間隔是約2nm。也經(jīng)常形成約38nm的泡狀結(jié)構(gòu)。另外，當將本發(fā)明的分子施用給哺乳動物時，它們使HDL的抗炎性更高，并減輕動脈粥樣硬化和/或特征在于炎癥反應(yīng)的其它狀況的一種或多種癥狀。因而，在某些實施方案中，小有機分子是這樣的，它改善特征在于哺乳動物的炎癥反應(yīng)的病理學(例如動脈粥樣硬化)的一種或多種癥狀，其中所述小分子能以大于4mg/mL的濃度溶于乙酸乙酯，溶于pH7.0水性緩沖液；而且，當在水性環(huán)境中接觸磷脂時，形成直徑約7.5nm的顆粒，并形成堆積的雙分子層，該雙分子層的尺寸量級是3.4-4.1nm,堆積中的雙分子層之間的間隔是約2nm，且具有小于900道爾頓的分子量。在某些實施方案中，所述分子具有下式其中P1、P2、pS和P4是獨立選擇的疏水保護基；W和I^是獨立選擇的氨基酸R基團；n、i、x、y和z是獨立的O或l，從而使得當n和x都是0時，R1是疏水基團，且當y和i都是0時，R4是疏水基團；W和R3在pH7.0時是酸性或堿性基團，從而使得當W是酸性時，113是堿性的，且當R2是堿性時，R3是酸性的；且W當存在時，選自芳族基團、脂族基團、帶正電荷的基團或帶負電荷的基團。在某些實施方案中，112或R3是-(CH2)j-COOH,其中j-l、2、3或4，和/或-(CH2)j畫NH2，其中』=1、2、3、4或5,或畫(CH2)j-NH畫C(-NH)國NH2,其中11=1、2、3或4。在某些實施方案中，R2、R3和R5當存在時，是氨基酸R基團。因而，例如，在各種實施方案中，W和R3獨立地是天冬氨酸R基團、谷氨酸R基團、賴氨酸R基團、組氨酸R基團或精氨酸R基團(例如，如表1所述)。在某些實施方案中，R1選自LysR基團、TrpR基團、PheR基團、LeuR基團、OrnR基團、或norLeuR基團。在某些實施方案中，R4選自SerR基團、ThrR基團、IleR基團、LeuR基團、norLeuR基團、PheR基團或TyrR基團。在各種實施方案中，x是l,且RS是芳族基團(例如，TrpR基團)。在各種實施方案中,n、x、y和i中的至少一個是l,且P1、P2、pS和P4當存在時，獨立地選自聚乙二醇(PEG)、乙?；?、酰胺、3-20碳烷基基團、fmoc、9-芴乙?；鶊F、1-芴羧基基團、9-芴羧基、9-芴酮-l-羧基基團、芐氧基羰基、口占噸基(Xan)、三苯曱基(Trt)、4-甲基三苯甲基(Mtt)、4-曱氧基三苯曱基(Mmt)、4-曱氧基-2，3，6-三甲基-苯磺?；?Mtr)、茶-2-磺?；?Mts)、4,4-二曱氧基二苯曱基(Mbh)、甲苯磺?；?Tos)、2，2,5,7,8-五曱基苯并二氫吡喃-6-磺酰基(Pmc)、4-甲基千基(MeBzl)、4-曱氧基千基(MeOBzl)、卡氧基(BzlO)、千基(Bzl)、苯甲?；?Bz)、3-硝基-2-吡啶亞磺?；?Npys)、l-(4,4-二甲基-2，6-二氧代亞環(huán)己基)乙基(Dde)、2，6-二氯千基(2，6-DiCl-Bzl)、2-氯千氧基羰基(2-Cl-Z)、2-溴芐氧基羰基(2-Br-Z)、芐氧基曱基(Bom)、叔丁氧基羰基(Boc)、環(huán)己氧基(cHxO)、叔丁氧基曱基(Bum)、叔丁氧基(tBuO)、叔丁基(tBu)、丙基、丁基、戊基、己基和三氟乙?；?TFA)。在某些實施方案中，P1(當存在時)和/或P2(當存在時)獨立地選自Boc-、Fmoc-和煙酰-，和/或P3(當存在時)和/或P4(當存在時)獨立地選自和OfBu。盡管上面解釋了許多保護基(P1、P2、P3、P4),但該列表是解釋性的，而不是限制性的?？紤]本文提供的教導，許多其它的保護基/封閉基團也是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的?？梢赃x擇這樣的保護基，以使消化最小化(例如，對于經(jīng)口的藥物遞送)，和/或增加攝入/生物利用率(例如，在經(jīng)鼻遞送、吸入治療、直腸施用中，經(jīng)粘膜表面)，和/或增加血清/血漿半衰期。在某些實施方案中，可以將保護基作為賦形劑或賦形劑的組分提供。在某些實施方案中，z是0，且所述分子具有下式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>其中pl、p2、p3、p4、r1、r2、r3、r4、『x、y和i與上面描述相同。在某些實施方案中，z是O,且所述分子具有下式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>其中r1、r2、113和114與上面描述相同。在一個實施方案中，所述分子具有下式:在某些實施方案中，本發(fā)明預見到小分子，其具有一種或多種本文所述的物理和/或功能性質(zhì)，且具有下式其中P1、P2、pS和P4是獨立選擇的上述疏水保護基，n、x和y獨立地是0或1;j、k和1獨立地是0、1、2、3、4或5;112和R3在pH7.0是酸性或堿性基團，從而使得當112是酸性時，R3是堿性的，且當R2是堿性時，R3是酸性的。在某些優(yōu)選的實施方案中，所述小分子溶于水；且所述小分子具有小于約900道爾頓的分子量。在某些實施方案中，n、x、y、j和l是l;且k是4。在某些實施方案中，pi和/或P"是芳族保護基。在某些實施方案中，112和尺3是氨基酸R基團，例如，如上所述的。在各種實施方案中，n、x和y中至少一個是l，且P1、P2、p3和P4當存在時，獨立地是保護基，例如如上所述的，其選自聚乙二醇(PEG)、乙?；?、酰胺、3-20碳烷基、Fmoc、9-藥乙?；鶊F、1-藥羧基基團、9-藥羧<formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula>基、9-藥酮-l-羧基基團、卡氧基羰基、0占噸基(Xan)、三苯甲基(Trt)、4-甲基三苯曱基(Mtt)、4-曱氧基三苯曱基(Mmt)、4-曱氧基-2，3,6-三曱基-苯磺?；?Mtr)、萊-2-磺?；?Mts)、4,4-二曱氧基二苯曱基(Mbh)、曱苯磺?；?Tos)、2，2，5,7,8-五II.活性劑的功能測定用于本發(fā)明的方法中的某些活性劑，在本文中通過各個式(例如，上面的式1)和/或通過特定序列予以描述。在某些實施方案中，本發(fā)明的優(yōu)選活性劑的特征在于一種或多種下述的功能性質(zhì)1.它們將促炎HDL轉(zhuǎn)化成抗炎HDL,或使抗炎HDL抗炎性更強；2.它們降低LDL誘導的動脈壁細胞產(chǎn)生的單核細胞趨化活性；3.它們刺激前-(3HDL的形成和循環(huán)；4.它們提高HDL膽固醇；和/或5.它們提高HDL對氧磷酶活性。本文7>開的特定試劑，和/或與本文描述的各式相應(yīng)的試劑，可以容易地按需要測試一種或多種這些活性。篩選這些功能性質(zhì)中的每一種的方法對于本領(lǐng)域技術(shù)人員是公知的。具體地，應(yīng)當指出，在PCT/US01/26497(WO2002/15923)中說明了單核細胞趨化活性、HDL膽固醇和HDLHDL對氧磷酶活性的測定。III.肽制備成，或者，特別當所述肽不包含"D，，氨基酸殘基時，所述肽可以重組表達。在某些實施方案中，甚至可以重組表達包含"D"氨基酸殘基的肽。當重組表達多肽時，宿主生物(例如，細菌、植物、真菌細胞，等)可以被培養(yǎng)在一種環(huán)境中，其中專門地向所述生物提供一種或多種D型氨基酸。這樣，在這種系統(tǒng)中重組表達的肽摻入了那些D氨基酸。在優(yōu)選的實施方案中，通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的許多液相或固相肽合成技術(shù)的任一種，化學合成所述肽。固相合成是化學合成本發(fā)明的多肽的一種優(yōu)選方法，其中將序列的C-末端氨基酸附著到不溶支持物上，隨后依次添加序列的剩余氨基酸。固相合成技術(shù)是本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的，且記載在例如，Barany和Merrifield(1963)5b/Z(i-尸/z(Xse5y"^zes&，'pp.3-28477^尸e/fz'cfes..^"a/j^/s,A;Merrifield爭(1963)C7zemU5:2149-2156，和Stewart等(1984)5W/d尸/zase尸一/c/e5y"f/ze減,2應(yīng)。PierceChem.Co.，Rockford，111。在某些實施方案中，使用二苯甲基胺(benzhyderylamine)樹脂(BeckmanBioproducts,0.59mmolNH2/g樹脂)作為固體支持物，通過固相肽合成方法合成所述肽。COOH末端氨基酸(例如，叔丁基羰基-Phe)通過4-(羥曱基)苯乙酰基基團附著到固體支持物上。這是比常規(guī)的節(jié)基酯鍵更穩(wěn)定的鍵，而產(chǎn)生的肽仍然可以通過氫化切割。使用甲酸作為氫供體的轉(zhuǎn)移氫化，用于該目的。用于肽合成和分析合成的肽的詳細規(guī)程，記載在Anantharamaiah爭(1985)/.5/。/.C7zem.,260(16):10248-10255的附帶縮印增刊中。應(yīng)當指出，在肽(特別是包含D氨基酸的肽)的化學合成中，除了所需全長產(chǎn)物以外，該合成通常生成許多截短的肽。純化方法(例如HPLC)通常導致相當大量全長產(chǎn)物的損失。本發(fā)明發(fā)現(xiàn)，在D肽(例如D-4)的合成中，為了預防純化最長形式過程中的損失，人們可以透析和使用混合物，并從而排除最后的HPLC純化。這樣的混合物損失高度純化產(chǎn)物的約50%效力(例如根據(jù)蛋白產(chǎn)物的重量)，但是該混合物含有約6倍肽，并因而具有更大的總活性。IV.藥物制劑為了實施本發(fā)明的方法，向例如被診斷為具有受損的微動脈功能、或存在受損的微動脈功能(例如在腦或腎中)的風險的個體，施用本發(fā)明的一種或多種試劑(例如肽、肽模擬物、脂質(zhì))。所述試劑(例如肽、肽模擬物、脂質(zhì))可以以"天然"形式施用，或如果需要，以鹽、酯、酰胺、前體藥物、衍生物等形式施用，前提是所述鹽、酯、酰胺、前體藥物或衍生物是藥理學上適合的，即，在本發(fā)明方法中是有效的?？梢允褂煤铣捎袡C化學領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的標準方法，以及例^口由March(1992)JdvawcedO"gam'cC7zem,Wov/eac"o"s,Mec/zam.smsS化m"w^，4thEd.N.Y.Wiley-Interscience所述的方法，來制備所述活性劑的鹽、酯、酰胺、前體藥物及其它衍生物。例如，可以使用常規(guī)方法從游離堿制備酸加成鹽，其通常涉及與適合的酸反應(yīng)。通常，將藥物的堿形式溶解在極性有機溶劑，例如曱醇或乙醇中，并向其中添加酸。產(chǎn)生的鹽沉淀出來，或通過添加更4氐極性的溶劑從溶液中產(chǎn)生。用于制備酸加成鹽的適合的酸包括有機酸，例如，乙酸、丙酸、羥基乙酸、丙酮酸、草酸、蘋果酸、丙二酸、丁二酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯曱酸、肉桂酸、苯乙醇酸、曱磺酸、乙烷磺酸、對曱苯磺酸、水楊酸等，以及無機酸，例如，鹽酸、氬溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等?？梢酝ㄟ^用適合的堿處理，將酸加成鹽轉(zhuǎn)化成游離堿。本文所述活性劑的特別優(yōu)選的酸加成鹽是卣化物鹽，例如，可以使用鹽酸或氫溴酸制備。相反地，可以按類似方式，使用藥學上可接受的堿，例如，氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銨、氫氧化鈣、三甲胺等，制備所述試劑(例如肽、肽模擬物)的堿式鹽的制品。特別優(yōu)選的堿式鹽包括堿金屬鹽，例如，鈉鹽和銅鹽。酯的制備通常涉及羥基和/或羧基基團的官能化，其可以存在于藥物的分子結(jié)構(gòu)內(nèi)。所述酯通常是游離醇基的?；〈难苌?，即，來源于式RCOOH的羧酸的部分，其中R是烷基，且優(yōu)選是低級烷基。如果需要，可以通過常規(guī)的氫解或水解方法，將酯再轉(zhuǎn)化成游離酸。酰胺和前體藥物也可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的技術(shù)或在相關(guān)文獻中描述的技術(shù)制備。例如，可以使用適合的胺反應(yīng)劑，從酯制備酰胺，或通過與氨或低級烷基胺反應(yīng)，從酐或?；戎苽渌鼈儭Ｇ绑w藥物通常通過部分的共價附著來制備，這產(chǎn)生一種化合物，該化合物直到被個體的代謝系統(tǒng)修飾前是治療上無活性的。本文確定的試劑(例如肽、肽模擬物、脂質(zhì))可以用于腸胃外的、局部的、經(jīng)口的、經(jīng)鼻的(或以其他方式吸入)、直腸的、或局部施用，例如通過氣溶膠或經(jīng)皮地，用于預防性和/或治療性治療動脈粥樣硬化和/或其癥狀。取決于施用方法，藥物組合物可以以許多單位劑量形式施用。適合的單位劑量形式包括但不限于粉未、片劑、丸劑、膠嚢、糖錠、栓劑、貼劑、鼻噴霧劑、注射劑、可植入的持續(xù)釋放制劑、脂質(zhì)復合物等。本發(fā)明的試劑(例如肽、肽模擬物和/或脂質(zhì))通常與藥學上可接受的載體(賦形劑)組合，以形成藥理學組合物。藥學上可接受的載體可以含有一種或多種生理學上可接受的化合物，其起作用，例如，以穩(wěn)定組合物，或提高或降低活性劑的吸收。生理學上可接受的化合物包括，例如，碳水化合物，例如葡萄糖、蔗糖或葡聚糖，抗氧化劑，例如抗壞血酸或谷胱甘肽，螯合劑，低分子量蛋白，保護和攝入增強劑例如脂質(zhì)，降低活性劑的清除或水解作用的組合物，或賦形劑或其它穩(wěn)定劑和/或緩沖液。其它生理學上可接受的化合物包括濕潤劑、乳化劑、分散劑或?qū)τ陬A防微生物的生長或作用特別有用的防腐劑。各種防腐劑是公知的，且包括，例如苯酚和抗壞血酸。本領(lǐng)域的技術(shù)人員會理解，藥學上可接受的載體、包括生理學上可接受的化合物的選擇，取決于，例如，活性劑的施用途徑，和活性劑的特定生理化學特性。賦形劑優(yōu)選地是無菌的，且通常不含有不合需要的物質(zhì)。這些組合物可以通過常規(guī)的、公知的滅菌技術(shù)來滅菌。在治療性應(yīng)用中，以足夠治愈或至少部分地預防或停滯疾病和/或它的并發(fā)癥的量，向患者施用本發(fā)明的組合物，所述患者有動脈粥樣硬化的一種或多種癥狀，或存在動脈粥樣硬化的風險。足夠?qū)崿F(xiàn)這個目的的量被定義為"治療有效劑量"。對于這種用途有效的量將取決于疾病的嚴重程度和患者健康的一般狀態(tài)。組合物的單次或多次施用:f又決于所需的以及患者耐受的劑量和頻率施用。無論如^f可，所述組合物應(yīng)當提供足夠量的本發(fā)明的制劑的活性劑，來有效地治療(改善一種或多種癥狀)患者。試劑的濃度可以廣泛地變化，且主要基于流體體積、粘度、體重等，根據(jù)選定的特定施用形式和患者的需求來進行選擇。然而，通常選擇濃度，以提供范圍約0.1或lmg/kg/天到約50mg/kg/天和有時更高的劑量。一般的劑量范圍為約3mg/kg/天到約3.5mg/kg/天，優(yōu)選為約3.5mg/kg/天到約7.2mg/kg/天，更優(yōu)選為約7.2mg/kg/天到約ll.Omg/kg/天，且最優(yōu)選為約ll.Omg/kg/天到約15.0mg/kg/天。在某些優(yōu)選的實施方案中，劑量范圍為約10mg/kg/天到約50mg/kg/天。在某些實施方案中，劑量范圍為每日兩次經(jīng)口給予的約20mg到約50mg。應(yīng)當理解的是，這種劑量可以變化，以在特定受試者或受試者組中最優(yōu)化治療方案。在某些優(yōu)選的實施方案中，根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的標準方法經(jīng)口(例如，通過片劑)或作為注射劑施用本發(fā)明的(例如肽、肽模擬物和/或脂質(zhì))。在其它優(yōu)選的實施方案中，所述試劑也可以使用常規(guī)的經(jīng)皮藥物遞送系統(tǒng)來通過皮膚遞送，即經(jīng)皮"貼劑"，其中所述活性劑一般包含在層狀結(jié)構(gòu)內(nèi)部，所述層狀結(jié)構(gòu)充當附著到皮膚的藥物遞送裝置。在這種結(jié)構(gòu)中，藥物組合物通常包含在層、或位于上部襯里層之下的"儲庫(reservoir)"中。應(yīng)當理解，在上下文中術(shù)語"儲庫"是指最終可以遞送到皮膚表面的一定量的"活性成分"。因而，例如，在i領(lǐng)域k術(shù)人員公知的多種不同基一質(zhì)制劑中的任一種中的活性i分。所述貼劑可以含有單個儲庫，或可以含有多個儲庫。在一個實施方案中，所述儲庫包括藥學上可接受的壓合式粘合劑材料的聚合基質(zhì)，其用來在藥物遞送期間將該系統(tǒng)附著在皮膚上。適烷、、聚異丁烯r聚丙烯酸酯、、^k基曱酸醋:等。做-選擇，i藥二的儲庫和皮膚壓合式粘合劑作為獨立且分離的層存在，粘合劑在儲庫之下，在這種情況下，可以是如上所述的聚合基質(zhì)，或可以是液體或水凝膠的儲庫，或可以采用其它形式。在這些疊層中的襯里層，起到了裝置的上表面的作用，優(yōu)選地起到所述"貼劑"的基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)元件的作用，并向所述裝置提供了其極大的柔性。為所述襯里層選擇的材料優(yōu)選地對于所述活性劑和存在的任何其它材料是基本上不可滲透的。用于局部藥物遞送的其它優(yōu)選的制劑包括但不限于軟膏和乳膏。軟膏是半固體制品，其一般基于礦脂或其它石油衍生物。含有選定的活性劑的乳膏一般是粘性液體或半固體乳劑，常常是水包油或油包水的。乳膏基質(zhì)一般是可水洗滌的，并含有油相、乳化劑和水相。所述油相，有時也稱為"內(nèi)部"相，一般由礦脂和脂肪醇例如十六烷醇或十八烷醇組成；而水相通常(盡管不一定)在體積上超過油相，并通常含有濕潤劑。在乳膏制劑中的乳化劑通常是非離子的、陰離子的、陽離子的或兼性的表面活性劑。如本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解的，要使用的具體軟膏或乳膏基質(zhì)是將提供最優(yōu)化藥物遞送的。與其它載體或媒介物一樣，軟膏基質(zhì)應(yīng)當是惰性的、穩(wěn)定的、非刺激性和非致敏的。不同于一般的肽制劑，包含D—型氨基酸的本發(fā)明的肽可以甚至經(jīng)口地施用，而不需要針對胃酸的蛋白水解作用等進行保護。不過，在某些實施方案中，肽遞送可以通過使用保護性賦形劑來增強。通常通過將多肽與組合物復合，以使其對酸和酶水解作用有抗性，或通過將多肽封裝到適當?shù)目剐暂d體例如脂質(zhì)體中，來實現(xiàn)這一點。用于經(jīng)口遞送保護多肽的方法是本領(lǐng)域公知的(參見，例如，美國專利5,391,377，其描述了用于經(jīng)口遞送治療劑的脂質(zhì)組合物)?？梢酝ㄟ^使用持續(xù)釋放的蛋白"包裝，，系統(tǒng)來維持升高的血清半衰期。這種持續(xù)釋放系統(tǒng)是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的。在一個優(yōu)選的實施方案中，用于蛋白和肽的ProLease生物可降解的小J求體遞送系統(tǒng)(Tracy(1998)iVog.14:108;Johnson爭(1996)，A^^reMet/.2:795;Herbert爭(1998)，尸/wrmacew/.15,357)，一種由含有在聚合物基質(zhì)中的蛋白的生物可降解聚合物小球體組成的干燥粉末，可以化合成含有或不含其它試劑的干燥制劑。特別地設(shè)計ProLease小球體制造方法，來達到高度的蛋白被嚢化效率，同時維持蛋白的完整性。所述方法由以下組成(i)通過噴霧冷凍干燥含有穩(wěn)定賦形劑的藥物溶液，從散裝(bulk)蛋白制備冷凍干燥的蛋白顆粒，(ii)制備藥物一聚合物懸浮液，隨后通過超聲處理或勻漿來降低藥物粒度，(iii)通過噴霧到液氮中，生產(chǎn)冷凍的藥物一聚合物小球體，(iv)用乙醇提取聚合物溶劑，和(v)過濾和真空干燥，以產(chǎn)生最后的干燥粉末產(chǎn)物。產(chǎn)生的粉未含有固體形式的蛋白，其被均勻地和嚴格地分散到多孔聚合物顆粒內(nèi)。最常用于該方法的聚合物，丙交酯一乙交酯共聚物(PLG)，是生物相容的和生物可降解的。被嚢化可以在低溫實現(xiàn)(例如，-40°C)。在被嚢化期間，蛋白被維持在沒有水存在的固體狀態(tài)，因而使水誘導的蛋白構(gòu)象活動性最小化，從而防止包括水作為反應(yīng)劑的降解反應(yīng)，并避開在其中蛋白可能經(jīng)歷變性的有機-水界面。優(yōu)選的方法使用大多數(shù)蛋白不能溶解在其中的溶劑，因而產(chǎn)生高被嚢化效率(例如，大于95%)。在另一個實施方案中，可以作為"濃縮物"提供溶液的一種或多種組分，例如，在準備用于稀釋的保存容器(例如，按預先測量的體積)中，或在準備向一定體積的水中添加的可溶膠嚢中。前述試劑和施用方法是解釋性的，而不是限制性的。應(yīng)當理解，使用本文提供的教導，可以容易地設(shè)計其它合適的制劑和施用方式。V.用于治療特征在于受損的微動脈結(jié)構(gòu)和/或功能的狀況的試劑合在另一個實施方案中，本發(fā)明提供7用f改善特征在于受損的微動脈結(jié)構(gòu)和/或功能的病理學的一種或多種癥狀，或用于預防性治療有這種狀況風險的受試者(人或動物)的試劑盒。所述試劑盒優(yōu)選地包含，含有一種或多種本文所述活性劑的容器。所述活性劑可以以單位劑量制劑(例如，栓劑、片劑、嚢片、貼劑等)提供，和/或可以任選地與一種或多種藥學上可接受的賦形劑組合。任選地，所述試劑盒可以另外包含用于治療目標狀況/病理學的一種或多種其它試劑。這種試劑包括但不限于，例如如上所述的，|3封閉劑、血管舒張劑、阿司匹林、抑制素、ace抑制劑或ace受體抑制劑(ARB)等。另外，所述試劑盒任選地包括標簽和/或指導材料，其提供了實施本發(fā)明的方法或使用本發(fā)明的"治療"或"預防"的指導(即，規(guī)程)。優(yōu)選的指導材料描述了使用本發(fā)明的一種或多種活性劑來減輕特征在于受損的微動脈結(jié)構(gòu)和/或功能的狀況的一種或多種有關(guān)癥狀，和/;才料也可以，任選;也，i導優(yōu)選的劑量;治療方案、^禁忌癥等。、雖然這些指導材料通常包含書面的或印刷的材料，但它們并不限于此。本發(fā)明預見到能夠存儲這種說明和將它們傳達到終端用戶的任何介質(zhì)。這種介質(zhì)包括、但不限于電子存儲媒介(例如，磁盤、磁帶、盒式磁帶、芯片)、光學介質(zhì)(例如，CDROM)等。這種介質(zhì)可以包括提供這種指導材料的因特網(wǎng)站點地址。實施例提供以下實施例來說明、而不是限制所要求保護的發(fā)明。實施例1如圖1A、1B和1C所示，與野生型小鼠(WT)相比，沒有LDL受體的小鼠(LDLR-/-)具有加厚的腦微動脈。喂飼低脂肪食物飲食時，LDL受體無效小鼠的血漿LDL水平是野生型小鼠的2倍。但是，它們在喂飼食物飲食時具有非常小的動脈粥樣硬化，但是如下圖所示，甚至盡管它們具有最小的動脈粥樣硬化，但它們的腦微動脈顯著加厚。也如下圖所示，當喂伺高脂肪、高膽固醇(西方)飲食時，這些小鼠的腦微動脈會額外加厚。喂銅西方飲食時，這些小鼠也發(fā)展廣泛的動脈粥樣硬化。最近報道，LDLRV-小鼠具有受損的空間記憶，后者與海馬中降低的突觸密度有關(guān)(Mulder爭(2004)臉,6油gyo/D/固"16:212-219，參見，例如，其中的圖2)。如圖2所示，用D-4F(以300pg/mL加入飲用水中)治療喂飼西方飲食的LDLR-A小鼠6周，顯著提高T字型迷宮試驗中自發(fā)變化的數(shù)目，而加入相同濃度的對照肽(雜亂的D-4F)則不會。圖2顯示的接受D-4F(與對照肽相比)的小鼠的結(jié)果，顯著類似于來自Mulder等(/Ci:)的圖2顯示的結(jié)果，其中對比了LDLRV-小鼠和野生型小鼠(LDLR+Z+)，從而表明經(jīng)口D-4F逆轉(zhuǎn)LDLR-A小鼠的異常。來自Mulder爭的圖的數(shù)據(jù)顯示為"百分比變化"。本文圖2中的數(shù)據(jù)顯示為"自發(fā)變化的數(shù)目"。如下面圖3所示，當表達為"百分比變化"時，D-4F的數(shù)據(jù)與雜亂的D-4F相比類似。與對照肽雜亂的D-4F(ScD-4F)相比，用D-4F治療的T字型迷宮試驗的提高的其它證據(jù)來自圖4的數(shù)據(jù)。以前已經(jīng)報道，注射D-4F提高面動脈的血管反應(yīng)性(OuZ,OuJ，AckermanAW等L-4F,anapolipoproteinA-Imimetic,restoresnitricoxideandsuperoxideanionbalanceinlow-densitylipoprotein-treatedendothelialcells.Ou爭(2003)CV腦/",/ow;107:1520-1524;Ou爭(2003)Cz>cw/a"ow107:2337-2341)。在這些公開的研究中，使用小鼠面動脈。該動脈具有約250(iM的內(nèi)徑。本發(fā)明的應(yīng)用的另一個實例來自下面圖5所示的數(shù)據(jù)，其顯示，給喂祠西方飲食的LDL受體無效小鼠經(jīng)口施用DMPC提高了它們的面動脈的血管反應(yīng)性，這明顯優(yōu)于施用大豆卵磷脂。將8周齡雌性LDL受體無效小鼠維持在西方々欠食，并供給僅僅^:用水(對照，n=6),或維持在西方飲食，并供給補加了lmg/mL大豆卵磷脂(n^6)或DMPC(11=6)的飲用水。6周后，切下面動脈的頜下段，測定加入濃度范圍為0.01-10|aM的乙酰膽堿(一種內(nèi)皮依賴性的弛H劑)引起的預收縮的2mm動脈環(huán)的百分比舒張。通過加入300L-NAME(—種氧化氮合酶抑制劑)和硝普鈉(一種不依賴內(nèi)皮的氧化氮供體)，證實舒張的特異性。加入L-NAME(它抑制乙酰膽堿引起的血管舒張)和硝普鈉或罌粟堿(它最大舒張)的組之間沒有差異。在無這些加入的情況下，對照組的乙酰膽堿血管舒張存在顯著抑制。在大豆卵磷脂組中存在向提高的舒張的趨向，但是這沒有達到統(tǒng)計學顯著性。接受DMPC的小鼠的血管舒張存在顯著l^高(在1|aM乙酰膽堿時，pO.01;在10|iM乙酰膽石威時，pO.OOl)。對于對照組，生成50%血管舒張的乙酰膽堿濃度的Log(LogEC50,單位mM)是0.473,接受大豆卵磷脂的組是0.057，接受DMPC的組是0.006。我們以前已經(jīng)公開，施用DMPC給apoE無效小鼠造成血漿apoA-I水平和HDL-膽固醇的增加，從而導致炎性脂質(zhì)的隔離/去除/破壞，和HDL從促炎向抗炎的轉(zhuǎn)變，二者都預防和消退該小鼠模型中的動脈粥樣石更化(NavabM，HamaS，HoughG等Oralsyntheticphospholipids(DMPC)raiseshigh-densitylipoproteincholesterollevels,improveshigh-densitylipoproteinfunction,andmarkedlyreducesatherosclerosisinapolipoproteinE-nullmice.Circulation2003;108:1735-1739)。因而，我們已經(jīng)顯示了2種隔離/去除/破壞炎性脂質(zhì)的不同試劑(D-4F和DMPC),—種經(jīng)口肽和一種增加apoA-I和HDL膽固醇的經(jīng)口磷脂，二者都改善動脈功能，如在小動脈、面動脈中測得的，本發(fā)明的該新發(fā)現(xiàn)涉及改善比甚至小動脈更小的血管(即微動脈)的結(jié)構(gòu)和功能的方法。這些微動脈最終負責如腦和腎的不同組織的灌注?；诒疚乃镜臄?shù)據(jù)和未公開的數(shù)據(jù)，我們認為本發(fā)明提供了通過施用試劑來改善微動脈的結(jié)構(gòu)和功能的一般方法，所述試劑隔離/去除/破壞炎性脂質(zhì)和將促炎的高密度脂蛋白(HDL)轉(zhuǎn)化成抗炎的，或使抗炎HDL更抗炎。這些試劑包括，含有A類兩親性螺旋的肽，含有G*兩親性螺旋的肽，分子量小于900道爾頓的短肽和非肽，它們具有在乙酸乙酯中至少4mg/mL的溶解度，且它們?nèi)苡趐H7.0的水性緩沖液，當在水性環(huán)境中接觸磷脂時，形成直徑約7.5nm的顆粒，并形成堆積的雙分子層，該雙分子層的尺寸量級是3.4-4.1nm,堆積中的雙分子層之間的間隔是約2nm;和經(jīng)口合成磷脂，其中sn-l和sn-2位置是相同的，且含有至少3個碳。實施例2ApoA-I模擬肽D-4F減少腦微動脈壁加厚，并提高喂伺西方飲食的LDL受體無效小鼠的空間記憶概要在喂銅單獨施用的或含有D-4F或雜亂的D-4F的食物或西方々欠食的野生型和LDL-受體無效C57BL/6小鼠中，測定直徑10-100fim的腦微動脈的壁厚度。使用T字型迷宮連續(xù)改變?nèi)蝿?wù)，測定空間記憶。在喂飼食物時，與野生型相比，LDL受體無效小鼠的腦微動脈壁厚度增加，且在喂飼西方飲食時進一步增加(pO.OOl)。增加的腦微動脈壁厚度部分地歸因于平滑肌a-肌動蛋白含量的增加，且會被D-4F治療降低，但是雜亂的D-4F不能。加入西方飲食顯著破壞在T字型迷宮中的表現(xiàn)(p0.05),并與雜亂的D-4F相比，受到D-4F的改善(p<0.05)。表現(xiàn)和微動脈壁厚度的變化，不依賴于血漿脂質(zhì)和微動脈腔直徑。用D-4F治療喂飼西方飲食的LDL-受體無效小鼠減少了不依賴于血漿脂質(zhì)和微動脈腔直徑的腦微動脈壁厚度，并改善空間記憶。材沖十和方法材料如以前所述(Navab爭(2002)Ocw/a"o",105:290-292;Navab爭(2004)C7腦/a"o",109:rl20畫rl25),合成D-4F和雜亂的D-4F(該肽具有與D-4F相同的D-氨基酸，但是其序列排列阻止肽達到脂質(zhì)結(jié)合所需的螺旋構(gòu)象)。所有其它試劑都來自以前報道的來源(Navab爭(2005)^4故n'osc/erT7zram625:1-7》小鼠和組織病理學J難性野生型和LDL受體無效C57BL/6小鼠購自JacksonLaboratories(BarHarbour,ME)。在施用西方々大食(Teklad/Harlan,MadisonWI，飲食編號88137;42%脂肪，0.15%膽固醇，w/w)之前，將小鼠維持在食物飲食(RalstonPurina)。為了腦微動脈研究，用肌內(nèi)氯胺酮(100mg/kg)和乙酰丙。秦(2.5mg/kg)麻醉小鼠，通過左心室給心臟灌注25mL含有肝素(IOU/mL)的磷酸緩沖鹽水(PBS)，隨后灌注100mL溶于pH7.4的PBS中的4。/。低聚曱醛(PFA)，如Fernagut等(Fernagut爭(2002)A^wmyc/ewce，114:1005-1017;Fernagut爭(2004)￡xpA^wra/.,185:47-62)所述。迅速取出腦，并在4。C在4%PFA中保藏24小時，然后轉(zhuǎn)移至溶于PBS(pH7.4)中的10%蔗糖，；故置至它們沉到溶液底部。將右半腦包埋入OCT(Tissue-Tek;MilesLaboratoriesLtd,ElkhartIN)，并在-40。C異戊烷中冷凍，保藏在-80。C,直到在-20。C恒冷切片機中切片。將冷凍的腦切成8pm冠狀切片，以包含下面的白質(zhì)，并用蘇木精-伊紅(H&E)并對平滑肌a-肌動蛋白染色(Serotec,Raleigh，NC)。將左半部各腦包埋入石蠟，切成6^im厚冠狀切片，并用H&E染色。UCLA動物研究委員會(AnimalResearchCommittee)批準了所有研究。形態(tài)計量法和相關(guān)的統(tǒng)計學方法進行形態(tài)計量法來測定張的且垂直橫切的所有微動脈的血管壁厚度。使用40x顯微鏡物鏡，使用SPOTImage軟件，將切片的血管照相，對每個進行內(nèi)徑和外徑的3次測量，并取平均值。血管大小范圍是10-160pm，并分別對比內(nèi)徑值為10-20pm、21-50pm、51-100pm和〉100pm的動脈的壁腔比。在來自每個腦的皮質(zhì)區(qū)和深白質(zhì)區(qū)中，檢查每個直徑組的最少10個動脈，并確定壁厚度和壁腔比。評價對平滑肌a-肌動蛋白免疫染色的切片中每個血管免疫反應(yīng)介質(zhì)厚度與內(nèi)徑的比。由一位研究人員使用裝配40x透鏡的OlympusBH-2顯微鏡，在單個焦平面上進行所有測量，并由對處理不知情的兩位觀察者重復。通過讓三位研究人員測量相同的20個微動脈的壁厚度和腔直徑，并計算壁腔比，確定觀察者之間的變化。發(fā)現(xiàn)變化系數(shù)是14±1%。使用InStat和Prism軟件(Graphpad，SanDiego，CA,U.S.A.),計算機處理所有數(shù)據(jù)。使用不配對的斯氏f-檢驗或單向ANOVA,分析不同組的平均值之間的差異的統(tǒng)計學顯著性。使用Tukey-Kramer多重比較檢驗，進行不同組的多重比較。認為5。/。的概率水平(pO.05)是顯著的。4亍為研究和相關(guān)的統(tǒng)計學方法每天在上午9點至下午4點進行T字型迷宮連續(xù)改變?nèi)蝿?wù)(T-CAT)測試，并由對治療組不知情的一位研究人員進行。在行為研究之前2小時，將小鼠輸送到測試室，以允許熟悉房間的迷宮外可視計號。在我們的研究中使用的T字型迷宮裝置與Gerlai等(Gerlai(1998)5e/wv/owra/5ra/w/e"arc/z,95:91-101)所述的裝置相同，且由透明丙烯酸壁和黑色丙烯酸底制成。起始和目的臂的尺寸是長度75cm、寬度12cm和高度20cm。迷宮裝配有3個可拆卸的閘刀式門，它們能通過手工遙控來操作。用頂蓬燈和落地燈給測試室照明，且風扇提供恒定的背景噪音。用黑簾將T字型迷宮和研究人員隔開，且在TV監(jiān)視器上觀察小鼠在迷宮中的運動，并錄像。在每個單獨的小鼠之后，用Windex噴霧仔細地清潔T字型迷宮，并用紙巾干燥。T字型迷宮連續(xù)改變?nèi)蝿?wù)(T-CAT)限制小鼠的處理，并允許它們不受干擾地進行探究行為。在本研究中使用的方法與Gerlai等(/^i:)所述的方法相同，且由1個強迫的和14個自由的選擇試驗組成。測量小鼠進行的連續(xù)選擇，并計算14個自由的選擇試驗過程中的變化率(0%-無變化，100%-在每個試驗中變化，50%-隨機選擇)。記錄并分析完成15個試馬全所需的時間(4安秒計)。通過一見頻3艮蹤系統(tǒng)(SDInstrumentsInc.,SanDiego,CA)，連續(xù)記錄T-CAT試驗，并儲藏在計算機中。使用StatView軟件(SASInstitute,Cary,NC.)進行統(tǒng)計學分析。其它方法如以前所述(Navab爭(2004)C7腦/a"ow,109:rl20-rl25;Navab爭(2005)」"en'osc/w77zrawZJ^5cj5/o/"25:1-7),測定血漿脂蛋白和脂質(zhì)水平。結(jié)果LDL受體無效小鼠的腦微動脈壁厚度增加，且在添加西方飲食后進一步增力口。如圖6所示，在喂飼食物時，LDL受體無效小鼠的微動脈壁厚度大于野生型小鼠，且在喂飼西方飲食6周后，LDL受體無效小鼠的微動脈壁厚度進一步增加。D-4F治療減小腦微動脈壁厚度，但是雜亂的D-4F不會。圖7A-7C證實，將300(xg/mL的D-4F加入喂飼西方飲食6周的LDL受體無效小鼠的飲用水中，導致與將相同濃度的雜亂的D-4F加入飲用水相比，減少的腦微動脈壁厚度。圖7D證實，接受D-4F或雜亂的D-4F的小鼠之間的腦微動脈腔直徑?jīng)]有差異。有些研究人員已經(jīng)證實，大多數(shù)可靠的微動脈壁厚度測量是如下得到的將每個微動月永的壁厚度除以該孩i動月永的腔直徑(Mulvany(1999)Oraf/owwcw/arie"arc/7,41:9-13)。圖7E—7G證實，接受D-4F的小鼠的壁腔直徑比顯著小于接受雜亂的D-4F的小鼠。與雜亂的D-4F相比，當給小鼠施用D-4F時，血漿總膽固醇、LDL-膽固醇、HDL-膽固醇或甘油三酯的濃度沒有顯著變化。接受D-4F的小鼠的總膽固醇濃度是1,076±75(平均值士SEM),與此相比，接受雜亂的D-4F的小鼠是970±61mg/dL。接受D-4F的小鼠的LDL和HDL膽固醇濃度分別是924±76和86土6mg/dL,與此相比，接受雜亂的D-4F的小鼠分別是834±63和79士5mg/dL。接受D-4F或雜亂的D-4F的小鼠的甘油三酯分別是330±25或288±25mg/dL。腦微動脈壁加厚部分地是由于平滑肌oc-肌動蛋白含量的增加。如圖8A所示，給LDL受體無效小鼠施用西方飲食，導致喂飼西方飲食的LDL受體無效小鼠的腦微動脈壁中平滑肌oc-肌動蛋白量的顯著增加。圖8B顯示了來自用D-4F或雜亂的D-4F治療的小鼠的對平滑肌細胞oc-肌動蛋白染色的代表性腦微動脈。圖8C-8E定量地證實，與用雜亂的D-4F治療的小鼠相比，用D-4F治療小鼠顯著減少腦^[效動脈壁平滑肌a-肌動蛋白含量。給LDL受體無效小鼠喂伺西方飲食，導致受損的空間記憶，它會得到D-4F治療的顯著改善，但是雜亂的D-4F不會。圖9A-9D證實，當將圖3A所述的LDL受體無效小鼠置于西方飲食下時，它們具有受損的空間記憶，如用T-CAT測得的。圖9E-9G證實，用經(jīng)口D-4F(而不是雜亂的D-4F)治療圖7和8B-8E所述小鼠，顯著改善表現(xiàn)，如用T-CAT測得的。盡管接受雜亂的D-4F的小鼠需要比接受D-4F的小鼠更多的時間來完成15個試驗(分別是579±23秒和548±37秒)，但該差異沒有達到統(tǒng)計學顯著性。不過，圖9E-9G中的數(shù)據(jù)清楚地證實了D-4F治療的改善。討論本實施例所示的數(shù)據(jù)和以前公開的數(shù)據(jù)8-1G表明，LDL水平影響小鼠動脈樹的所有分支。在喂飼食物時，LDL受體無效小鼠的腔直徑為15-40pm的腦微動脈的微動脈壁厚度顯著增加(圖6A)。在喂伺西方飲食僅6周后，與野生型小鼠相比，這些LDL受體無效小鼠中的腦微動脈壁厚度顯著增加(圖6A-6C)。Heistad及其同事(Heistad爭(1995)外戸te腦'ow，26:509-513)強調(diào)了動脈粥樣硬化和高血壓血管之間的差異和相似性。這些作者觀察到，"動脈粥樣硬化和高血壓中血管結(jié)構(gòu)的變化的特征在于，血管壁的加厚和血管'重建，。重建傾向于保持動脈粥樣硬化血管的腔大小，并導致高血壓血管的更小的腔"。如圖7D所示，西方飲食(喂飼6周)誘發(fā)的LDL受體無效小鼠的腦微動脈加厚，似乎獨立于腔直徑的變化。我們沒有測量這些小鼠的血壓，且我們不知道更長時間段的暴露是否改變腔直徑。但是，在僅6周的時間段內(nèi)，通過平滑肌細胞a-肌動蛋白含量確定的腦微動脈的壁腔比顯然受到喂飼西方飲食的顯著增加(圖8A)。長期已經(jīng)知道，活性氧種類中富集的LDL可以刺激血管平滑肌細胞生長(Gorog(1997)Atheroscherosis,129:1-7)。還已經(jīng)報道，因為缺失胱硫醚a-合酶，具有增加的氧化應(yīng)激的小鼠具有腦血管肥大，在它們的腦微動脈中具有增加的平滑肌含量(Baumbach等(2002)OcAw,91:931-937)。正在嘗試推測，經(jīng)口D-4F(已知它降低小鼠的LDL脂質(zhì)氫過氧化物，而不改變血漿脂質(zhì)水平(Navab爭(2004)Ocw/加'ow,109:rl20-rl25)1)的治療，可能已經(jīng)通過減少脂蛋白脂質(zhì)氫過氧化物，而不改變血漿脂質(zhì)，改善了腦微動脈平滑肌oc-肌動蛋白的增力口(圖8B-8E)。Mulder等(Mulder爭(2004)臉腳6油gy16:212-219)首先報道，與喂飼食物飲食的野生型小鼠相比，喂飼食物飲食的LDL受體無效小鼠具有受損的空間記憶。這些作者的結(jié)論是，該異常類似于在apoE無效小鼠中的報道(Krugers爭(1997)iVerwo8:2505-2510;Oitzl爭(1997)Bra/wA".，752:189-196;Zhou爭(1998)^ra^zi".，788:151-159;Veinbergs爭(1999)A^wra"/e"ce91:401-403;Krzywkowski爭(1999)臉w腦c/e,92:1273-1286;Raber爭(2000)A^i/m404:352-354),且是由于不能提供脂蛋白組分給腦細胞誘發(fā)的腦細胞原發(fā)異常。本文圖9以及圖6-8中報道的數(shù)據(jù)表明了備擇假設(shè)。原發(fā)異?？赡懿糠值鼗蛲耆捎贖eistad爭(1995)/^/^Wew/ow,26:509-513所述的"患病血管綜合征"，且不是由于不能遞送脂蛋白組分到腦細胞。支持該假說的是，隨著高脂血癥的惡化，功能缺陷也惡化(圖9A-9D)。如果該原發(fā)缺陷是由于缺乏遞送到腦細胞的脂蛋白組分(因為不存在LDL受體)，則可以預見到提高的血漿脂蛋白水平對功能的改善，因為通過非受體-介導的途徑將脂蛋白遞送到腦細胞，可能會隨著高脂血癥的增加而增加。圖9所示的功能異常的血管基礎(chǔ)的其它支持是，微動脈的功能異常和結(jié)構(gòu)變化之間的關(guān)聯(lián)，它會受到西方々大食的惡化(圖6和8A),并被經(jīng)口D4F改善(而不是雜亂的D-4F)(圖7和8B-8E)。我們沒有測量這些小鼠的腦微動脈血管反應(yīng)性。但是，Pritchard及其同事發(fā)現(xiàn)，LDL受體無效小鼠的面動脈(直徑約240ium)的血管反應(yīng)性受到西方飲食的嚴重破壞，并且被4F治療顯著改善(Ou爭(2003)C/腦/a"o",107:2337-2341;Ou爭(2005)Ocw/""o"7e化an^97:1190-1197。Heistad及其同事(Heistad爭(1980)爿肌P/z>w.o/.239(HeartCirc.Physiol.8):H539國H544)報道，在通過喂飼致動脈粥樣化飲食造成高膽固醇血的猴中，對高碳酸血癥的最大腦血管舒張劑反應(yīng)受損，但是在不太顯著的血管舒張劑刺激期間，保持了對低血壓的自身調(diào)節(jié)反應(yīng)。令人感興趣地，當給猴喂飼消退飲食并進行最大血管舒張時，腦動脈床的反應(yīng)性得到顯著改善(Armstrong爭(1983)JC7/"./"ve"，71:104-113)。令人感興趣地指出，已經(jīng)觀察到在患有皮層下動脈硬化性腦病(Binswanger氏病)的血管病的人中，存在直徑小于100的腦血管的平滑肌a-肌動蛋白的增加(Lin爭(2000)5Vra&，31:1838-1842)。還嘗試推測，"患病血管綜合征"可能在人癡呆中起比以前已經(jīng)認識到的范圍更大的作用，且使用apoA-I模擬肽例如D-4F可以在這樣的疾病中具有有益效果?？梢岳斫?，本文描述的實施例和實施方案僅用于說明性的目的，括在本申請的精^和范圍,以及附隨的權(quán)利^要求的范圍^)。本文引用的所有出版物、專利和專利申請為了所有目的，以它們的整體引入本文作為參考。權(quán)利要求1.改善微動脈結(jié)構(gòu)和/或功能的方法，所述方法包含給需要的哺乳動物施用一種或多種表1-14所述活性劑和/或本文所述小有機分子，其劑量足以改善微動脈結(jié)構(gòu)或功能。2.權(quán)利要求l的方法，其中所述微動脈是腎中的微動脈。其中所述^(數(shù)動脈是腦中的樣i動脈。其中所述哺乳動物是人。其中所述哺乳動物是診斷具有記憶喪失其中所述哺乳動物是診斷具有受損的背3.權(quán)利要求1的方法，4.外又利要求1的方法，5.權(quán)利要求1的方法或受損的學習的人。6.纟又利要求1的方法功能的人。7.權(quán)利要求1的方法，其中所述哺乳動物是診斷具有受損的泡功能的人。8.權(quán)利要求1的方法，其中所述哺乳動物是沒有診斷出患有動脈粥樣硬化或具有該風險的人。9.權(quán)利要求1的方法，其中所述肽和/或肽模擬物和/或脂質(zhì)是在單位劑量制劑中。10.權(quán)利要求1的方法，其中所述活性劑配制成用于通過選自下述的途徑施用經(jīng)口施用、經(jīng)鼻施用、直腸施用、腹膜內(nèi)注射、和血管內(nèi)注射、皮下注射、經(jīng)皮施用和肌內(nèi)注射。11.權(quán)利要求1的方法，其中所述施用是通過選自下述的途徑經(jīng)口施用、經(jīng)鼻施用、直腸施用、腹膜內(nèi)注射、和血管內(nèi)注射、皮下注射、經(jīng)皮施用和月幾內(nèi)注射。12.權(quán)利要求l的方法，其中所述活性劑選自D4F、L4F、反向D4F、反向L4F和DMPC。13.權(quán)利要求1的方法，其中所述活性劑與可藥用賦形劑組合提供。14.權(quán)利要求1的方法，其中所述活性劑在單位劑量制劑中提供。15.表1-14所述活性劑和/或本文所述小有機分子，其用于預防或治療具有受損的結(jié)構(gòu)或功能的微動脈。16.表l-14所述活性劑和/或本文所述小有機分子在生產(chǎn)藥物中的用途，所述藥物用于預防或治療具有受損的結(jié)構(gòu)或功能的微動脈。17.用于治療特征在于異常微動脈結(jié)構(gòu)或功能的狀況的試劑盒，所述試劑盒包含容器，它含有一種或多種表1-14所述活性劑和/或本文所述小有機分子，和指導材料，它教導使用所述活性劑治療特征在于異常微動脈結(jié)構(gòu)或功能的狀況。18.權(quán)利要求17的試劑盒，其中所述肽和/或肽模擬物和/或脂質(zhì)是在單位劑量制劑中。19.權(quán)利要求17的試劑盒，其中所述活性劑配制成用于通過選自下述的途徑施用經(jīng)口施用、經(jīng)鼻施用、直腸施用、腹膜內(nèi)注射、和血管內(nèi)注射、皮下注射、經(jīng)皮施用和肌內(nèi)注射。20.權(quán)利要求17的試劑盒，其中所述施用是通過選自下述的途徑經(jīng)口施用、經(jīng)鼻施用、直腸施用、腹膜內(nèi)注射、和血管內(nèi)注射、皮下注射、經(jīng)皮施用和月幾內(nèi)注射。21.權(quán)利要求17的試劑盒，其中所述活性劑選自D4F、L4F、反向D4F、反向L4F和DMPC。22.權(quán)利要求17的試劑盒，其中所述活性劑與可藥用賦形劑組合提供。23.權(quán)利要求17的試劑盒，其中所述活性劑在單位劑量制劑中提供。全文摘要本發(fā)明涉及意外發(fā)現(xiàn)，即比甚至最小動脈更小的血管(即微動脈)加厚，變得功能異常，并造成對如腦和腎的不同組織的終末器官損害。本發(fā)明提供了改善微動脈的結(jié)構(gòu)和功能、并保持諸如腦和腎的終末器官的功能的方法。文檔編號A61K38/00GK101115496SQ200580047756公開日2008年1月30日申請日期2005年12月6日優(yōu)先權(quán)日2004年12月6日發(fā)明者A·M·福格爾曼申請人:加州大學評議會