專利名稱：：治療病毒感染和異常細胞增殖的2’和3’-取代的環(huán)丁基核苷類似物的制作方法相關(guān)申請的交叉參考本申請要求2004年12月10日提交的美國臨時申請?zhí)?0/634,875的優(yōu)先權(quán)。發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明包括用于治療逆轉(zhuǎn)錄病毒科(Retroviridae)(包括HIV)、肝DNA病毒科(Hepadnaviridae(包括HBV)或黃病毒科(Flaviviridae)(包括BVDV和HCV)感染和異常細胞增殖的化合物和方法。本發(fā)明的領(lǐng)域是HIV、HBV、HCV感染和癌癥的治療。本發(fā)明還提供具有治療特性的新核苷類似物。相關(guān)領(lǐng)域的描述在1981年，獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)被確定為嚴重危害人免疫系統(tǒng)的疾病，幾乎無一例外地導致死亡。在1983年，AIDS的病原體被確定為人免疫缺陷病毒(HIV)。在1985年，報道合成核苷3’-疊氮-3’-脫氧胸苷(AZT)抑制人免疫缺陷病毒的復(fù)制。從那時起，已發(fā)現(xiàn)和研制大量其它合成的核苷用于治療HIV。通過細胞激酶使細胞磷酸化為5’-三磷酸鹽后，通常將合成核苷摻入病毒DNA的生長鏈中，因缺乏3’-羥基而導致鏈終止。它們也可抑制病毒酶逆轉(zhuǎn)錄酶。雖然在AIDS的治療中已取得相當進展，但對抗病毒藥耐藥的1型人免疫缺陷病毒(HIV-1)突變體的出現(xiàn)仍是主要問題。藥物耐藥性通常由于編碼用于病毒復(fù)制的酶(在HIV的情況下最常見是逆轉(zhuǎn)錄酶、蛋白酶或DNA聚合酶)的基因突變而產(chǎn)生。已證明通過組合或交替給予第二種(可能給予第三種)誘導不同于主要藥物引起的突變的抗病毒化合物，可延長、增強或恢復(fù)藥物抗HIV感染的有效性。乙型肝炎病毒另一種引起嚴重人類健康問題的病毒是乙型肝炎病毒(下文稱為“HBV”)。HBV是僅次于煙草的人類癌癥病因。HBV誘發(fā)癌癥的機制尚未明確。有假說認為它可能直接觸發(fā)腫瘤發(fā)生，或者通過慢性炎癥、肝硬化和與感染有關(guān)的細胞再生間接觸發(fā)腫瘤發(fā)生。在宿主未覺察到感染的2-6個月潛伏期后，HBV感染可導致急性肝炎和肝損害，引起腹痛、黃疸和某些酶的血中水平提高。HBV可導致暴發(fā)性肝炎，該病的一種快速進行性、通常是致命的形式，其中大部分肝被破壞?；颊咄ǔ募毙愿窝谆謴?fù)。但是在一些患者中，高水平的病毒抗原繼續(xù)長期或無限期存在血液中，導致慢性感染。慢性感染可導致慢性遷延性肝炎。慢性遷延性HBV感染的患者最常見于發(fā)展中國家。至1991年中期，僅在亞洲就有接近2億2千5百萬慢性HBV攜帶者，全世界大概有3億攜帶者。慢性遷延性肝炎可導致疲勞、肝硬化和肝細胞癌(一種原發(fā)性肝癌)。在西方工業(yè)化國家中，HBV感染的高危群體包括那些接觸HBV攜帶者或他們的血液樣品的人。HBV的流行病學非常類似于獲得性免疫缺陷綜合征，說明為何HBV感染常見于感染HIV或AIDS的患者。然而，HBV比HIV傳染性更強。雖然Bisacchi等((1991)J.Med.Chem.341415-1421)描述了幾種環(huán)丁基核苷對映體的合成，但只描述這些化合物具有抗皰疹病毒的活性(也可參見Maruyama等(1990)ChemPharmBull(Tokyo)38(10)2719-25)。也可參見Kamiya，N.(2003)JAntimicr.Chemo.511085-1089中的討論。已檢測幾種環(huán)丁基核苷類似物對HBV的活性。Bristol-MyersSquibb已具有關(guān)于下式環(huán)丁基核苷的各種專利(參見如5,324,730；5,185,459；5,166,397；5,130,462；和5,126,345)具體來件，洛布卡韋，((R)-9-[2，3-雙(羥甲基)環(huán)丁基]鳥嘌呤)，也稱為cygalovir或商品名BMS180194，是由Bristol-MyersSquibb在1990年中期研制的口服抗病毒藥；但由于其毒性曲線已停止研制。洛布卡韋是對大多數(shù)皰疹病毒和乙型肝炎具有廣譜抗病毒活性的鳥嘌呤的環(huán)丁基類似物。在試管中，還發(fā)現(xiàn)它可有效對抗多種病毒，包括HIV、CMV、單純皰疹病毒、水痘-帶狀皰疹病毒和EB病毒。雖然初步的人體數(shù)據(jù)顯示劑量相關(guān)性抗CMV作用和良好的抗HIV活性，治療28天后HIV病毒載量減少1.5log之多，但由于考慮到該藥物的安全性，在1999年2月已中止用洛布卡韋治療乙型肝炎的國際化III期研究(Hayashi等，(1990)AntimicrobAgentsChemother.34(2)287-94；DunkleLM等，EleventhInternationalConferenceonAIDS，Vancouver，abstractTh.B.943，1996；LalezariJ等，F(xiàn)ourthConferenceonRetrovirusesandOpportunisticInfections，Washington，摘要301，1997)。黃病毒科黃病毒科是一組正單鏈RNA病毒，基因組大小為9-15kb。它們是大約40-50nm的包膜病毒。關(guān)于黃病毒科分類學的概述可在國際病毒分類委員會獲得。黃病毒科由3個屬組成。1.黃病毒屬(Flaviviruses)。該屬包括登革熱病毒類(登革熱病毒、1型登革熱病毒、2型登革熱病毒、3型登革熱病毒、4型登革熱病毒)、日本腦炎病毒類(阿爾弗病毒、日本腦炎病毒、笑翠鳥病毒(Kookaburravirus)、科坦戈病毒、庫京病毒、澳洲墨累溪谷腦炎病毒、圣路易士腦炎病毒、斯特拉特福病毒、尤蘇它病毒、西尼羅病毒)、摩多克鼠病毒類、里奧布拉伏病毒類(阿波衣病毒、里奧布拉伏病毒、薩博亞病毒)、恩塔亞病毒類、蜱傳腦炎病毒類(蜱傳腦炎病毒)、為勒尼病毒類、烏干達S病毒類和黃熱病病毒類。除了這些主要類別之外，還有一些其它未分類的蟲媒病毒。2.丙型肝炎病毒屬(Hepaciviruses)。該屬只有一種，丙型肝炎病毒(HCV)，由許多分化體、類型和亞型組成。3.疫病毒屬(Pestiviruses)。該屬包括牛病毒性腹瀉病毒-2(BVDV-2)、1型鼠疫病毒(包括BVDV)、2型鼠疫病毒(包括豬霍亂病毒)和3型鼠疫病毒(包括邊界病病毒)。在人中最重要的黃病毒科感染之一是丙型肝炎病毒(HCV)感染。這是病毒性肝炎的第二個主要病因，估計全世界有1億7千萬攜帶者(WorldHealthOrganization；HepatitisCglobalprevalence，WeeklyEpidemiologicalRecord，1997，72，341)，其中390萬居住在美國(CentersforDiseaseControl；unpublisheddata，http://www.cdc.gov/ncidod/diseases/hepatitis/heptab3.htm)。異常細胞增殖在多細胞生物體中，在分子水平通過復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)機制調(diào)節(jié)細胞的分化、生長、功能和死亡。在健康動物或人中，這些機制讓細胞可以發(fā)揮其設(shè)定功能，然后按程序設(shè)定的速率死亡。異常細胞增殖(特別是過度增殖)可由于多種因素引起，包括基因突變、感染、毒素暴露、自身免疫性疾病和良性或惡性腫瘤誘發(fā)。有許多皮膚疾病與細胞過度增殖有關(guān)。例如，銀屑病是一種人類皮膚的良性疾病，常見的特征是被增厚鱗屑覆蓋的斑。該病由不明原因的表皮細胞增殖增加引起。在正常皮膚，細胞從基底層移動至上顆粒層需要的時間約為5周。在銀屑病中，這個時間僅為6-9天，部分歸因于增殖細胞數(shù)增加和分化的細胞比例增加(G.Grove，Int.J.Dermatol.18111，1979)。在美國人群中約2％患銀屑病，發(fā)生在約3％高加索美國人、約1％非洲裔美國人中，在本土美國人中很少見。慢性濕疹也與表皮的明顯過度增殖有關(guān)。其它由皮膚細胞過度增殖導致的疾病包括特應(yīng)性皮炎、扁平苔蘚、疣、尋常天皰瘡、光化性角化病、基底細胞癌和鱗狀細胞癌。其它過度增殖性細胞疾病包括血管增殖性疾病、纖維化疾病、自身免疫性疾病、移植物抗宿主排斥反應(yīng)、腫瘤和癌。血管增殖性疾病包括血管生成和脈管生成性疾病。在血管組織斑的形成過程中，平滑肌細胞的增殖導致如再狹窄、視網(wǎng)膜病和動脈粥樣硬化。動脈粥樣硬化的進一步病變來源于對動脈壁的內(nèi)皮和平滑肌損傷的過度炎癥性增殖反應(yīng)(Ross，R.Nature，1993，362801-809)。細胞遷移和細胞增殖都在動脈粥樣硬化病變的形成中發(fā)揮作用。纖維化疾病通常是由于細胞外基質(zhì)的異常形成。纖維化疾病的實例包括肝硬化和腎小球系膜(mesangial)增殖性細胞疾病。肝硬化的特征在于導致肝臟疤痕形成的細胞外基質(zhì)成分增加。肝硬化可引起疾病如肝臟的硬化。病毒感染如肝炎也可導致形成肝臟疤痕的細胞外基質(zhì)增加。脂肪細胞似乎在肝硬化中發(fā)揮主要作用。腎小球系膜疾病是由于腎小球系膜細胞的異常增殖引起。腎小球系膜過度增殖細胞疾病包括各種人類腎臟疾病，如腎小球腎炎、糖尿病性腎病、惡性腎硬化、血栓性微血管病綜合征、移植排斥和腎小球病。另一種具有增殖成分的疾病是類風濕性關(guān)節(jié)炎。類風濕性關(guān)節(jié)炎通常被認為是自身免疫性疾病，與自身反應(yīng)性T細胞的活性有關(guān)(參見如Harris，E.D.，Jr.，TheNewEnglandJournalofMedicine，1990，3221277-1289)，且由抗膠原的自身抗體和IgE產(chǎn)生。其它可包括異常細胞增殖成分的疾病包括貝切特氏綜合征、急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)、缺血性心臟病、透析后綜合征、白血病、獲得性免疫缺陷綜合征、脈管炎、脂質(zhì)組織細胞增多病、膿毒性休克和一般炎癥。腫瘤(也稱為新生物)是組織的新生物，其中細胞不受控制和進行性地增殖。良性腫瘤是無侵襲和轉(zhuǎn)移性質(zhì)的腫瘤，通常有纖維囊包繞。惡性腫瘤(即癌)是能夠侵襲和轉(zhuǎn)移的腫瘤。惡性腫瘤與良性腫瘤相比，還表現(xiàn)更大程度的間變(即喪失細胞的分化以及喪失它們相互之間和向它們軸向結(jié)構(gòu)的定向)。腫瘤是細胞生長不受調(diào)節(jié)、無組織的增殖。如果腫瘤具有侵襲和轉(zhuǎn)移的特性，則它是惡性或癌性的。侵襲性指腫瘤傾向于進入周圍組織，破壞限定組織邊界的基底膜，從而通常進入機體的循環(huán)系統(tǒng)。轉(zhuǎn)移指腫瘤傾向于遷移至機體的其它區(qū)域，在遠離最初出現(xiàn)的部位建立增殖區(qū)。機體的所有各種細胞類型都可轉(zhuǎn)化為良性或惡性腫瘤細胞。最常見的腫瘤部位是肺，接著是結(jié)腸直腸、乳腺、前列腺、膀胱、胰腺，然后是卵巢。其它常見類型的癌包括白血病、包括腦癌在內(nèi)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌、黑色素瘤、淋巴瘤、紅白血病、子宮癌和頭頸部癌?，F(xiàn)在主要用下列一種療法或三種療法聯(lián)合治療癌手術(shù)、放療和化療。手術(shù)涉及切除大塊患病組織。雖然有時手術(shù)可有效切除位于某些部位(如在乳腺、結(jié)腸和皮膚)的腫瘤，但不能用于治療位于其它部位(如脊椎)的腫瘤，也不能用于治療播散性新生物形成的疾病如白血病?；熒婕捌茐募毎麖?fù)制或細胞代謝。最常用于治療白血病，以及乳腺癌、肺癌和睪丸癌。根據(jù)HIV、獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)、AIDS相關(guān)復(fù)征以及乙型和丙型肝炎病毒在全世界已達到流行水平的事實，和受感染患者的悲慘結(jié)局，仍然非常需要提供新的對宿主毒性低的有效藥物，以治療這些疾病。而且，需要提供新的抗增殖劑。因此，本發(fā)明的目的是提供化合物、方法和組合物，用于治療被屬于逆轉(zhuǎn)錄病毒科(包括HIV)、肝DNA病毒科(包括HBV)和/或黃病毒科(包括BVDV和HCV)家族的病毒感染的宿主。本發(fā)明的目的是提供用于治療被HIV感染的人類患者的化合物、方法和組合物。本發(fā)明的目的是提供用于治療乙型或丙型肝炎感染的人類患者的化合物、方法和組合物。本發(fā)明的又一目的是提供新的抗增殖劑。本發(fā)明的另一目的是提供化合物、方法和組合物，用于治療患異常細胞增殖的宿主(包括動物，特別是人)。本發(fā)明的又一目的是提供化合物、方法和組合物，用于治療患腫瘤(包括非惡性和惡性腫瘤)的宿主(包括動物，特別是人)。本發(fā)明的另一目的是提供用于治療對其它抗病毒化合物耐藥的HIV的新藥。本發(fā)明的目的是提供化合物、方法和組合物，用于治療被HIV突變株感染的人類患者。本發(fā)明的目的是提供化合物、方法和組合物，用于治療被HIV多種藥物耐藥株感染的人類患者。本發(fā)明的再一個目的是提供新的化合物、方法和組合物，用于與另一種抗病毒化合物治療被HIV感染的患者，同時最好可抵抗耐藥性。發(fā)明概述本發(fā)明提供式(I)-(IV)的環(huán)丁基核苷或其藥學上可接受的鹽、酯、酯鹽、前藥或前藥的鹽，用于治療被屬于逆轉(zhuǎn)錄病毒科(包括HIV)、肝DNA病毒科(包括HBV)和/或黃病毒科(包括BVDV和HCV)家族的病毒感染的宿主?；蛘?，式(I)-(IV)的環(huán)丁基核苷或其藥學上可接受的鹽、酯、酯鹽、前藥或前藥的鹽可用于治療異常細胞增殖。具體來講，本發(fā)明還包括用于治療或預(yù)防下列疾病的化合物、組合物和方法(a)逆轉(zhuǎn)錄病毒科感染，包括HIV感染；(b)肝DNA病毒科感染，包括乙型肝炎病毒(HBV)感染；(c)黃病毒科感染，包括丙型肝炎病毒屬(HCV)、疫病毒屬(BVDV，CSFV，BDV)或黃病毒屬(Flavivirusgenus)(登革熱病毒、日本腦炎病毒類(包括西尼羅病毒)和黃熱病病毒)的全部成員；和/或(d)異常細胞增殖，包括銀屑病、濕疹、動脈粥樣硬化、哮喘、關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松癥、白血病和惡性腫瘤。在一個實施方案中，抗病毒或抗增殖有效的核苷是通式(I)-(IV)的環(huán)丁基核苷或其藥學上可接受的鹽、酯、酯鹽、前藥、前藥的鹽、對映體、非對映體，或其互變異構(gòu)體，其中堿是嘌呤或嘧啶堿；Z獨立是H；磷酸基(包括一磷酸基、二磷酸基、三磷酸基或穩(wěn)定的磷酸鹽(酯)前藥)；P(O)Z’Z”、CH2P(O)ZZ”、酰基(包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯(包括烷基磺酸酯或芳基烷基磺酸酯)；磺?；谆酋；推S基，其中苯基被一個或多個在本文給定的芳基定義內(nèi)描述的取代基任選取代；脂，包括磷脂；氨基酸；碳水化合物；肽；膽固醇；或其它藥學上可接受的離去基團，當其體內(nèi)給予時能夠提供一種化合物，其中Z獨立是H或磷酸基；Z’和Z”各自獨立是OH、O烷基、O芳基、烷基、芳基、SH、S烷基、S芳基、NH2、一或二-烷基氨基、一-或二-芳基氨基或氨基酸殘基；A是O、S或CH2；或者作為選擇當Z是P(O)Z’Z”或CH2P(O)Z’Z”時，A可以是共價鍵；R1、R2和R3獨立是氫、低級烷基(C1、C2、C3、C4、C5和C6烷基)、鹵代低級烷基、CF3、2-Br-乙基、低級鏈烯基(C2、C3、C4、C5和C6鏈烯基)、鹵代低級鏈烯基、Br-乙烯基、低級炔基(C2、C3、C4、C5和C6炔基)、鹵代低級炔基、鹵代(氟代、氯代、溴代、碘代)、氰基、疊氮基、NO2、NH2、-NH(低級烷基)、NH(?；?、N(低級烷基)2、-N(?；?2、羥基、OZ、O(低級?；?、O(低級烷基)、O(鏈烯基)、C(O)O(烷基)、C(O)O(低級烷基)；或者作為選擇，R1和R2一起是＝CH2或＝CHY；或者作為選擇R1和R2可一起形成三元碳環(huán)或雜環(huán)的環(huán)，如環(huán)氧化物環(huán)；以便如果R1是H，則R2不是CH2OH，如果R2是H，則R1不是CH2OH；X是CH2、CHY或S；和Y是H、甲基、鹵代甲基、CF3、鹵素(F、Cl、Br或I)、N3、氰基或NO2。在本發(fā)明的一個實施方案中，Z不是H。在本發(fā)明的另一個實施方案中，R1和R2不都是H。在一個具體實施方案中，堿是嘧啶。在具體的亞實施方案中，嘧啶是5-氟胞苷。在一個具體實施方案中，堿是嘌呤。在具體的亞實施方案中，嘌呤是鳥嘌呤或腺嘌呤。在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，抗病毒或抗增殖有效的核苷是或在一個具體實施方案中，抗病毒或抗增殖有效的核苷選自或其藥學上可接受的鹽、酯、酯鹽、前藥、前藥的鹽、對映體、非對映體，或其互變異構(gòu)體，其中每個OH都可被OZ取代，其中Z如上定義。在一個具體實施方案中，堿是嘧啶。在具體的亞實施方案中，嘧啶是5-氟胞苷。在一個具體實施方案中，堿是嘌呤。在具體的亞實施方案中，嘌呤是鳥嘌呤或腺嘌呤。在另一個實施方案中，抗病毒或抗增殖有效的核苷選自或其藥學上可接受的鹽、酯、酯鹽、前藥、前藥的鹽、對映體、非對映體，或其互變異構(gòu)體，其中每個OH都可被OZ取代，其中Z如上定義。在一個具體實施方案中，堿是嘧啶。在具體的亞實施方案中，嘧啶是5-氟胞苷。在一個具體實施方案中，堿是嘌呤。在具體的亞實施方案中，嘌呤是鳥嘌呤或腺嘌呤。在另一個實施方案中，抗病毒或抗增殖有效的核苷選自或其藥學上可接受的鹽、酯、酯鹽、前藥、前藥的鹽、對映體、非對映體，或其互變異構(gòu)體，其中每個OH都可被OZ取代，其中Z如上定義。在一個具體實施方案中，堿是嘧啶。在具體的亞實施方案中，嘧啶是5-氟胞苷。在一個具體實施方案中，堿是嘌呤。在具體的亞實施方案中，嘌呤是鳥嘌呤或腺嘌呤。在另一個實施方案中，抗病毒或抗增殖有效的核苷選自或其藥學上可接受的鹽、酯、酯鹽、前藥、前藥的鹽、對映體、非對映體，或其互變異構(gòu)體，其中Z如上定義。在一個具體實施方案中，堿是嘧啶。在具體的亞實施方案中，嘧啶是5-氟胞苷。在一個具體實施方案中，堿是嘌呤。在具體的亞實施方案中，嘌呤是鳥嘌呤或腺嘌呤。在一個實施方案中，當用適當?shù)幕诩毎姆治鰷y試時，核苷的EC50(達到50％病毒抑制的有效濃度)小于15微摩爾，更優(yōu)選小于10或5微摩爾。在優(yōu)選實施方案中，核苷為富含對映體的。本發(fā)明還包括至少以下的特征(a)本文描述的式(I)-(IV)環(huán)丁基核苷或其藥學上可接受的鹽或前藥在醫(yī)療中的用途，即作為抗病毒或抗腫瘤/抗癌藥，如用于治療或預(yù)防逆轉(zhuǎn)錄病毒科(包括HIV)、肝DNA病毒科(包括HBV)、和/或黃病毒科(包括BVDV和HCV)感染，或者治療或預(yù)防以異常細胞增殖為特征的疾病，如癌、白血病或腫瘤；(b)本文描述的式(I)-(IV)環(huán)丁基核苷或其藥學上可接受的鹽或前藥在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療逆轉(zhuǎn)錄病毒科(包括HIV)、肝DNA病毒科(包括HBV)和/或黃病毒科(包括BVDV和HCV)感染，或者治療以異常細胞增殖為特征的疾病，如癌、白血病或腫瘤；(c)一種藥用組合物，它含有與根據(jù)本發(fā)明的藥學上可接受的載體或稀釋劑一起的抗病毒有效量的本文描述的式(I)-(IV)的環(huán)丁基核苷或其藥學上可接受的鹽或前藥；(d)一種藥用組合物，它含有本文描述的式(I)-(IV)環(huán)丁基核苷或其藥學上可接受的鹽或前藥，以及與其組合的一種或多種其它抗病毒有效的藥物；和(e)制備本文描述的式(I)-(IV)環(huán)丁基核苷或其藥學上可接受的鹽或前藥的方法。式(I)-(IV)環(huán)丁基核苷是生物活性分子，可有效治療乙型肝炎、丙型肝炎或HIV?；衔镞€可用于治療異常細胞增殖，包括腫瘤和癌。通過用本文描述的測定法或另一種確證測定法評估化合物很容易確定活性譜。在另一個實施方案中，為了治療肝炎(乙型或丙型肝炎)或HIV，可將活性化合物或其衍生物或鹽與另一種抗病毒劑組合或交替給藥，如抗HIV劑或抗肝炎劑，包括上式的那些化合物。一般來講，在聯(lián)合療法中，將有效劑量的兩種或多種藥物一起給藥，但在交替療法中，將有效劑量的每種藥物連續(xù)給藥。劑量依賴于藥物吸收率、滅活率和排泄率以及本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它因素。應(yīng)注意劑量值也將隨著待緩解疾病的嚴重度而改變。還應(yīng)理解對于任何特定患者，應(yīng)當根據(jù)個體需要和管理或指導組合物給藥的人的專業(yè)判斷，隨著時間推移調(diào)節(jié)具體劑量方案和計劃?？膳c本文公開的化合物聯(lián)合使用的抗病毒劑的非限制性實例包括恩曲他濱(FTC)；拉米夫定(3TC)、卡波佛、阿昔洛韋、干擾素、泛昔洛韋、噴昔洛韋、齊多夫定(AZT)、去羥肌苷(ddI)、扎西他濱(ddC)、司他夫定(d4T)、替諾福韋DF(Viread)、阿巴卡韋(ABC)、L-(-)-FMAU、L-DDA磷酸鹽前藥和β-D-二氧戊環(huán)核苷如β-D-二氧戊環(huán)基-鳥嘌呤(DG)、β-D-二氧戊環(huán)基-2，6-二氨基嘌呤(DAPD)和β-D-二氧戊環(huán)基-6-氯嘌呤(ACP)；非核苷RT抑制劑如奈韋拉平(Viramune)、MKC-442、依法韋侖(Sustiva)、地拉夫定(Rescriptor)；蛋白酶抑制劑如安潑那韋、Atazanavir、福沙那韋、茚地那韋、Kaletra、那非那韋、利托那韋、沙奎那韋、AZT、DMP-450及組合療法如Epzicom(ABC+3TC)、Trizivir(ABC+3TC+AZT)和Truvada(FTC+Viread)?；衔镞€可用于治療馬傳染性貧血病病毒(EIAV)、貓免疫缺陷病毒和猿猴免疫缺陷病毒。(Wang，S.，Montelaro，R.，Schinazi，R.F.，Jagerski，B.，和Mellors，J.W.“Activityofnucleosideandnon-nucleosidereversetranscriptaseinhibitors(NNRTI)againstequineinfectiousanemiavirus(EIAV).”FirstNationalConferenceonHumanRetrovirusesandRelatedinfections，Washington，DC，Dec.12-16，1993；SellonD.C.，“EquineInfectiousAnemia，”Vet.Clin.NorthAm.EquinePract.UnitedStates，9321-336，1993；Philpott，M.S.，Ebner，J.P.，Hoover，E.A.，“Evaluationof9-(2phosphonylmethoxyethyl)adeninetherapyforfelineimmunodeficiencyvirususingaquantitativepolymerasechainreaction，”Vet.Immuno1.Immunopathol.35155166，1992.)而且，本發(fā)明的碳環(huán)核苷可有效對抗HIV突變株，如在病毒逆轉(zhuǎn)錄酶區(qū)的184位密碼子處突變的HIV-1株。因此，提供治療HIV的方法，包括將本發(fā)明的碳環(huán)核苷或其藥學上可接受的鹽或前藥與另一種藥物組合或交替給予需要治療的人，所述藥物誘導HIV-1在184位密碼子或逆轉(zhuǎn)錄酶區(qū)的184位密碼子以外的區(qū)發(fā)生突變。通過參考已知的抗HIV藥的已公開的突變方式或者通過確定新藥的突變方式，可實施本發(fā)明。還提供用本發(fā)明的碳環(huán)核苷作為對其它抗HIV藥物表現(xiàn)耐藥的患者的“補救療法”的方法。通?？蓪⒈景l(fā)明的碳環(huán)核苷作為補救療法用于對藥物表現(xiàn)耐受的任何患者，所述藥物誘導184位密碼子或在184位密碼子以外的部位發(fā)生突變。因此，本文公開的發(fā)明還包括下列實施方案(i)治療人HIV感染的方法，包括將任選在藥學上可接受的載體中的有效量的本發(fā)明碳環(huán)核苷或其藥學上可接受的前藥或鹽給予人，與其組合或交替給藥的是誘導HIV-1在逆轉(zhuǎn)錄酶區(qū)184位密碼子以外的部位突變的藥物。(ii)治療人HIV感染的方法，包括將任選在藥學上可接受的載體中的有效量的本發(fā)明碳環(huán)核苷或其藥學上可接受的鹽給予人，與其組合或交替給藥的是誘導HIV-1在逆轉(zhuǎn)錄酶區(qū)184位密碼子突變的藥物。公開的組合、交替或補救方案可用于預(yù)防和治療HIV感染及其它相關(guān)疾病，如AIDS相關(guān)復(fù)征(ARC)、持續(xù)性全身淋巴結(jié)病(PGL)、AIDS相關(guān)的神經(jīng)病變、抗HIV抗體陽性和HIV陽性病變、卡波濟氏肉瘤、血小板減少性紫癜和機會性感染。此外，這些化合物或制劑可預(yù)防性用于預(yù)防或延緩個體臨床疾病的進展，所述主體為抗HIV抗體陽性或HIV抗原陽性或已暴露于HIV者。附圖簡述圖1是描述與3TC相比，用本發(fā)明的環(huán)丁基核苷抑制來自病毒溶解產(chǎn)物的野生型HIV逆轉(zhuǎn)錄酶(RT)的條形圖。圖2是描述與3TC相比，用本發(fā)明的環(huán)丁基核苷抑制來自病毒溶解產(chǎn)物的M184I突變株HIV逆轉(zhuǎn)錄酶(RT)的條形圖。圖3是描述與3TC相比，用本發(fā)明的環(huán)丁基核苷抑制來自病毒溶解產(chǎn)物的M184V突變株HIV逆轉(zhuǎn)錄酶(RT)的條形圖。發(fā)明詳述本發(fā)明提供式(I)-(IV)的環(huán)丁基核苷或其藥學上可接受的鹽、酯、酯鹽、前藥或前藥的鹽，用于治療被屬于逆轉(zhuǎn)錄病毒科(包括HIV)、肝DNA病毒科(包括HBV)和/或黃病毒科(包括BVDV和HCV)家族的病毒感染的宿主?；蛘撸?I)-(IV)的環(huán)丁基核苷或其藥學上可接受的鹽、酯、酯鹽、前藥或前藥的鹽，可用于治療異常細胞增殖。此類核苷可作為其藥學上可接受的衍生物給藥，包括在3’-位或在嘌呤或嘧啶上已被烷基化或?；幕衔锘蚱渌帉W上可接受的鹽，任選在藥學上可接受的載體者。具體來講，本發(fā)明化合物具有抗病毒(即抗HIV-1、抗HIV-2或抗(乙型或丙型)肝炎病毒)活性或抗增殖活性，或者被代謝為具有此類活性的化合物。總的來講，本發(fā)明包括下列特征(a)如本文描述的環(huán)丁基核苷及其藥學上可接受的衍生物和鹽；(b)如本文描述的環(huán)丁基核苷及其藥學上可接受的衍生物和鹽，用于藥物療法，如用于治療或預(yù)防逆轉(zhuǎn)錄病毒科(包括HIV)、肝DNA病毒科(包括HBV)和/或黃病毒科(包括BVDV和HCV)感染或治療異常細胞增殖；(c)如本文描述的這些環(huán)丁基核苷及其藥學上可接受的衍生物和鹽在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療逆轉(zhuǎn)錄病毒科(包括HIV)、肝DNA病毒科(包括HBV)和/或黃病毒科(包括BVDV和HCV)感染或治療異常細胞增殖；(d)含有與藥學上可接受的載體或稀釋劑一起的如本文描述的環(huán)丁基核苷或其藥學上可接受的衍生物或鹽的藥用制劑；和(e)制備如本文描述的環(huán)丁基核苷的方法，將在下文更詳細地描述。在一個實施方案中，提供治療或預(yù)防病毒感染包括逆轉(zhuǎn)錄病毒科(包括HIV)、肝DNA病毒科(包括HBV)和/或黃病毒科(包括BVDV和HCV)感染，和/或異常細胞增殖的方法，包括給予抗病毒或抗增殖有效量的本發(fā)明核苷或其藥學上可接受的鹽或前藥。在另一個實施方案中，提供治療或預(yù)防黃病毒科感染(如HCV感染)的方法，包括在制備治療藥物時給予抗病毒有效量的本發(fā)明核苷或其藥學上可接受的鹽或前藥。在另一個實施方案中，提供治療或預(yù)防逆轉(zhuǎn)錄病毒科感染(如HIV感染)的方法，包括在制備治療藥物時給予抗病毒有效量的本發(fā)明核苷或其藥學上可接受的鹽或前藥。在另一個實施方案中，提供治療或預(yù)防肝DNA病毒科感染(如HBV感染)的方法，包括在制備治療藥物時給予抗病毒有效量的本發(fā)明核苷或其藥學上可接受的鹽或前藥。在另一個實施方案中，治療或預(yù)防以異常細胞增殖為特征的疾病的方法包括給予抗增殖有效量的本發(fā)明核苷。在另一個實施方案中，本發(fā)明是一種本文描述的化合物在制備用于治療病毒感染或異常細胞增殖的藥物中的用途，如本文提供。在另一個實施方案中，本發(fā)明是一種本文描述的化合物在治療出現(xiàn)病毒感染或異常細胞增殖的宿主中的用途，如本文提供。在另一個實施方案中，提供一種藥用組合物，它包含與是根據(jù)本發(fā)明的藥學上可接受的載體或稀釋劑一起的抗病毒或抗增殖有效量的本發(fā)明核苷或其藥學上可接受的鹽或前藥。在另一個實施方案中，提供一種藥用組合物，它含有與一種或多種其它抗病毒或抗增殖有效的藥物組合的本發(fā)明的核苷或其藥學上可接受的鹽或前藥。在另一個實施方案中，提供制備本發(fā)明的核苷及其藥學上可接受的鹽和前藥的方法。在另外的實施方案中，提供治療患病毒相關(guān)性疾病的哺乳動物的方法，它包括給予哺乳動物藥學有效量的本發(fā)明核苷或其藥學上可接受的鹽或前藥。在另外的實施方案中，提供治療患有與異常細胞增殖有關(guān)的疾病的哺乳動物的方法，它包括給予哺乳動物藥學有效量的本發(fā)明核苷或其藥學上可接受的鹽或前藥。具體來講，本發(fā)明包括描述的化合物在治療或預(yù)防下列疾病的方法中，或者用于治療或預(yù)防下列疾病的用途，或者在制備用于下列疾病的藥物中的用途(e)逆轉(zhuǎn)錄病毒科感染，包括HIV感染；(f)肝DNA病毒科感染，包括乙型肝炎病毒(HBV)感染；和(g)黃病毒科感染，包括所有丙型肝炎病毒屬(HCV)、疫病毒屬(BVDV、CSFV、BDV)或黃病毒屬(登革熱病毒、日本腦炎病毒類(包括西尼羅病毒)和黃熱病病毒)的成員；(h)異常細胞增殖，包括銀屑病、濕疹、動脈粥樣硬化、哮喘、關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松癥、白血病和惡性腫瘤。本發(fā)明的化合物在一個實施方案中，抗病毒或抗增殖有效的核苷是通式(I)-(IV)的環(huán)丁基核苷或其藥學上可接受的鹽、酯、酯鹽、前藥、前藥的鹽、對映體、非對映體，或其互變異構(gòu)體，其中堿是嘌呤或嘧啶堿；Z獨立是H；磷酸基(包括一磷酸基、二磷酸基、三磷酸基或穩(wěn)定的磷酸鹽前藥)；P(O)Z’Z”、CH2P(O)Z’Z”、?；?包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯包括烷基磺酸酯或芳基烷基磺酸酯；磺酰基包括甲磺?；推S基，其中苯基被一個或多個在本文給定的芳基定義內(nèi)描述的取代基任選取代；脂，包括磷脂；氨基酸；碳水化合物；肽；膽固醇；或其它藥學上可接受的離去基團，當其體內(nèi)給予時能夠提供一種化合物，其中Z獨立是H或磷酸基；Z’和Z”各自獨立是OH、O烷基、O芳基、烷基、芳基、SH、S烷基、S芳基、NH2、一或二-烷基氨基、一-或二-芳基氨基或氨基酸殘基；A是O、S或CH2；或者作為選擇當Z是P(O)Z’Z”或CH2P(O)Z’Z”時，A可以是共價鍵；R1、R2和R3獨立是氫、低級烷基(C1、C2、C3、C4、C5和C6烷基)、鹵代低級烷基、CF3、2-Br-乙基、低級鏈烯基(C2、C3、C4、C5和C6鏈烯基)、鹵代低級鏈烯基、Br-乙烯基、低級炔基(C2、C3、C4、C5和C6炔基)、鹵代低級炔基、鹵代(氟代、氯代、溴代、碘代)、氰基、疊氮基、NO2、NH2、-NH(低級烷基)、NH(?；?、N(低級烷基)2、-N(?；?2、羥基、OZ、O(低級?；?、O(低級烷基)、O(鏈烯基)、C(O)O(烷基)、C(O)O(低級烷基)；或者作為選擇R1和R2一起是＝CH2或＝CHY；或者作為選擇R1和R2可一起形成三元碳環(huán)或雜環(huán)，如環(huán)氧化物環(huán)；以便如果R1是H，則R2不是CH2OH，且如果R2是H，則R1不是CH2OH；X是CH2、CHY或S；和Y是H、甲基、鹵代甲基、CF3、鹵素(F、Cl、Br或I)、N3、氰基或NO2。在本發(fā)明的一個實施方案中，Z不是H。在本發(fā)明的另一個實施方案中，R1和R2不都是H。在一個具體實施方案中，堿是嘧啶。在具體的亞實施方案中，嘧啶是5-氟胞苷。在一個具體實施方案中，堿是嘌呤。在具體的亞實施方案中，嘌呤是鳥嘌呤或腺嘌呤。在另一個實施方案中，抗病毒或抗增殖有效的核苷是通式(Ia)-(IVa)的環(huán)丁基核苷或其藥學上可接受的鹽、酯、酯鹽、前藥、前藥的鹽、對映體、非對映體，或其互變異構(gòu)體；其中Z、Z’、Z”、A、R1、R2、R3、X、堿和Y如上定義。在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，抗病毒或抗增殖有效的核苷是或在一個具體實施方案中，抗病毒或抗增殖有效的核苷選自或其藥學上可接受的鹽、酯、酯鹽、前藥、前藥的鹽、對映體、非對映體，或其互變異構(gòu)體，其中每個OH都可被OZ取代，其中Z如上定義。在一個具體實施方案中，堿是嘧啶。在具體的亞實施方案中，嘧啶是5-氟胞苷。在一個具體實施方案中，堿是嘌呤。在具體的亞實施方案中，嘌呤是鳥嘌呤或腺嘌呤。在另一個實施方案中，抗病毒或抗增殖有效的核苷選自或其藥學上可接受的鹽、酯、酯鹽、前藥、前藥的鹽、對映體、非對映體，或其互變異構(gòu)體，其中每個OH都可被OZ取代，其中Z如上定義。在一個具體實施方案中，堿是嘧啶。在具體的亞實施方案中，嘧啶是5-氟胞苷。在一個具體實施方案中，堿是嘌呤。在具體的亞實施方案中，嘌呤是鳥嘌呤或腺嘌呤。在另一個實施方案中，抗病毒或抗增殖有效的核苷選自或其藥學上可接受的鹽、酯、酯鹽、前藥、前藥的鹽、對映體、非對映體，或其互變異構(gòu)體，其中每個OH都可被OZ取代，其中Z如上定義。在一個具體實施方案中，堿是嘧啶。在具體的亞實施方案中，嘧啶是5-氟胞苷。在一個具體實施方案中，堿是嘌呤。在具體的亞實施方案中，嘌呤是鳥嘌呤或腺嘌呤。在另一個實施方案中，抗病毒或抗增殖有效的核苷選自或其藥學上可接受的鹽、酯、酯鹽、前藥、前藥的鹽、對映體、非對映體，或其互變異構(gòu)體，其中Z如上定義。在一個具體實施方案中，堿是嘧啶。在具體的亞實施方案中，嘧啶是5-氟胞苷。在一個具體實施方案中，堿是嘌呤。在具體的亞實施方案中，嘌呤是鳥嘌呤或腺嘌呤。在另一個實施方案中，核苷是本文公開的任何一種核苷，如或其藥學上可接受的鹽、酯、酯鹽、前藥、前藥的鹽、對映體、非對映體，或其互變異構(gòu)體。立體異構(gòu)和多晶型具有手性中心的本發(fā)明化合物可存在或被離析為旋光活性和外消旋形式。一些化合物可表現(xiàn)多晶型。本發(fā)明包括本發(fā)明化合物的外消旋、旋光活性、多晶型或立體異構(gòu)形式或其混合物，其具有本文描述的有利特性。例如，通過重結(jié)晶技術(shù)拆分外消旋形式、通過用旋光活性原料合成、通過手性合成，或者通過用手性靜止相層析分離或通過酶學拆分，可制備旋光活性形式。如下顯示，核苷包含至少兩個重要的手性碳原子(*)。一般而言，相對于糖環(huán)系統(tǒng)，在核苷的手性碳上的取代基[指定為嘌呤或嘧啶堿(稱為1’-取代基)和CH2OH(稱為3’-取代基)]可呈順式(cis)或β(同側(cè))或者反式(trans)或α(對側(cè))。順式和反式外消旋體都由一對旋光異構(gòu)體組成。因此，每種化合物具有四種獨特的立體異構(gòu)體。兩種順式對映體一起稱為β-對映體的外消旋混合物，而兩種反式對映體稱為α-對映體的外消旋混合物。以異常細胞增殖為特征的疾病的非限制性實例下文列出可用本發(fā)明的環(huán)丁基衍生物治療的非新生物的增殖性疾病實例，以及在發(fā)明背景或說明書其它部分列出或描述的任何其它實例。表I下文列出可用本發(fā)明的環(huán)丁基衍生物治療的新生物疾病或惡性腫瘤的非限制性實例。定義除非另有說明，否則術(shù)語“烷基”指飽和的直鏈、支鏈或環(huán)狀伯、仲或叔烴，包括但不限于C1-C16烷基，特別包括甲基、乙基、丙基、異丙基、環(huán)丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、環(huán)戊基、異戊基、新戊基、己基、異己基、環(huán)己基、環(huán)己基甲基、3-甲基戊基、2，2-二甲基丁基和2，3-二甲基丁基。烷基基團可被一個或多個選自下列的部分任選取代烷基、鹵代、鹵代烷基、羥基、羧基、酰基、酰氧基、氨基、酰氨基、羧基衍生物、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、疊氮基、硫醇、亞氨、磺酸、硫酸基、磺?；?、硫基、亞磺?；?、氨磺?；?、酯、羧酸、酰胺、膦?；?、氧膦基、磷?；?、膦、硫代酸酯、硫醚、酰基鹵、酐、肟、肼、氨基甲酸基、膦酸、磷酸基、膦酸基或任何其它不抑制該化合物藥理學活性的有效官能團，可如本領(lǐng)域技術(shù)人員所知或者無保護或者在必要時保護，如Greene等在ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis，JohnWileyandSons，第2版，1991中的描述，其通過引用結(jié)合到本文中。除非另有說明，否則術(shù)語“低級烷基”用于本文指C1-C6飽和直鏈、支鏈烷基，或者必要時為環(huán)狀烷基(如環(huán)丙基)，包括取代和未被取代形式。術(shù)語“亞烷基”或“鏈烯基”指直鏈或支鏈構(gòu)型的飽和烴二基基團，包括但不限于具有1-10個碳原子的烴二基。在該術(shù)語范圍內(nèi)包括亞甲基、1，2-乙烷-二基、1，1-乙烷-二基、1，3-丙烷-二基、1，2-丙烷-二基、1，3-丁烷-二基、1，4-丁烷-二基等。本文公開的亞烷基或其它二價部分可被一個或多個選自下列的部分任選取代烷基、鹵代、鹵代烷基、羥基、羧基、酰基、酰氧基、氨基、酰氨基、羧基衍生物、烷基氨基、疊氮基、二烷基氨基、芳基氨基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、磺酸、硫醇、亞氨、磺?；⒘蚧?、亞磺?；?、氨磺酰基、酯、羧酸、酰胺、膦?；⒀蹯⒒?、磷?；㈧?、硫代酸酯、硫醚、?；u、酐、肟、肼、氨基甲酸基、膦酸、膦酸基或任何其它不抑制該化合物藥理學活性的有效官能團，如本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的或者無保護或者在必要時保護，如Greene等在ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis，JohnWileyandSons，第2版，1991中的描述，其通過引用結(jié)合到本文中。除非另有說明，否則術(shù)語“芳基”用于本文指苯基、聯(lián)苯基或萘基，優(yōu)選苯基。術(shù)語包括取代和未被取代的部分。芳基可被一個或多個選自下列的部分取代溴代、氯代、氟代、碘代、羥基、疊氮基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、磺酸、硫酸基、膦酸、磷酸基或磷酸基，如本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的或者無保護或者在必要時保護，如Greene等在ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis，JohnWileyandSons，第2版，1991中的描述。除非另有說明，否則術(shù)語“芳烷基”用于本文指如上定義的芳基通過如上定義的烷基與分子連接。除非另有說明，否則術(shù)語“烷芳基”或“烷基芳基”用于本文指如上定義的烷基通過如上定義的芳基與分子連接。在每個這些基團中，烷基可如上描述被任選取代，芳基可被一個或多個選自下列的部分任選取代烷基、鹵代、鹵代烷基、羥基、羧基、?；?、酰氧基、氨基、酰氨基、疊氮基、羧基衍生物、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、磺酸、硫醇、亞氨、磺?；⒘蚧?、亞磺?；?、氨磺酰基、酯、羧酸、酰胺、膦酰基、氧膦基、磷?；?、膦、硫代酸酯、硫醚、?；u、酐、肟、肼、氨基甲酸基、膦酸、膦酸基或任何其它不抑制該化合物藥理學活性的有效官能團，如本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的或者無保護或者在必要時保護，如Greene等在ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis，JohnWileyandSons，第2版，1991中的描述，其通過引用結(jié)合到本文中。術(shù)語芳基的范圍特別包括苯基、萘基、苯基甲基、苯基乙基、3，4，5-三羥基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、3，4，5-三乙氧基-苯基、4-氯苯基、4-甲基苯基、3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基、4-氟苯基、4-氯-1-萘基、2-甲基-1-萘基甲基、2-萘基甲基、4-氯苯基甲基、4-叔丁基苯基、4-叔丁基苯基甲基等。術(shù)語“烷基氨基”或“芳基氨基”分別指具有1個或2個烷基或芳基取代基的氨基。術(shù)語“鹵素”用于本文包括氟、氯、溴和碘。術(shù)語嘌呤或嘧啶堿基包括但不限于腺嘌呤、N6-烷基嘌呤、N6-?；堰?其中?；荂(O)(烷基、芳基、烷基芳基或芳基烷基)、N6-芐基嘌呤、N6-鹵代嘌呤、N6-乙烯基嘌呤、N6-炔嘌呤、N6-?；堰?、N6-羥基烷基嘌呤、N6-硫基嘌呤、N2-烷基嘌呤、N2-烷基-6-硫嘌呤(thiopurines)、胸腺嘧啶、胞嘧啶、5-氟胞嘧啶、5-甲基胞嘧啶、6-氮雜嘧啶(包括6-氮雜胞嘧啶)、2-和/或4-巰基嘧啶、尿嘧啶、5-鹵代尿嘧啶(包括5-氟尿嘧啶)、C5-烷基嘧啶、C5-芐基嘧啶、C5-鹵代嘧啶、C5-乙烯基嘧啶、C5-炔嘧啶、C5-?；奏?、C5-羥基烷基嘌呤、C5-酰氨基嘧啶、C5-氰基嘧啶、C5-硝基嘧啶、C5-氨基嘧啶、N2-烷基嘌呤、N2-烷基-6-硫嘌呤、5-氮雜胞苷基、5-氮雜尿嘧啶基、三唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、吡咯并嘧啶基和吡唑并嘧啶基。嘌呤堿基包括但不限于鳥嘌呤、腺嘌呤、次黃嘌呤、2，6-二氨基嘌呤和6-氯嘌呤。可在需要或必要時保護堿上的官能氧和氮基團。合適的保護基團已為本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知，包括三甲基甲硅烷基、二甲基己基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基和叔丁基二苯基甲硅烷基、三苯甲基、烷基基團和?；鶊F(如乙?；捅；?、甲磺酰基和對甲苯磺?；??；蛘?，嘌呤或嘧啶堿可被任選取代，以便形成體內(nèi)可分解的有效前藥。合適取代基的實例包括?；糠帧坊颦h(huán)丙基(如2-氨基、2，6-二氨基或環(huán)丙基鳥苷)。通用于本說明書的術(shù)語“富含對映體(enantiomericallyenriched)”用于描述包含至少約95％、優(yōu)選至少96％、更優(yōu)選至少97％、甚至更優(yōu)選至少98％、且甚至更優(yōu)選至少約99％或更多的單一核苷對映體的核苷。除非另有說明，否則當本說明書提及特定構(gòu)型(D或L)的核苷時，指該核苷是富含對映體的核苷。用于本文時，術(shù)語“耐藥病毒”指與恒定細胞系中的幼稚病毒相比，使EC50增加3倍、更通常增加5倍或更多倍數(shù)的病毒，所述細胞包括但不限于外周血單核細胞(PBMC)或MT2或MT4細胞。用于本文時，術(shù)語“基本純”或“基本一種旋光異構(gòu)體形式”指包含至少95％-98％、或更優(yōu)選99％-100％該核苷的單一對映體的核苷組合物。在優(yōu)選實施方案中，根據(jù)任何公開的適應(yīng)癥給予基本純形式的環(huán)丁基核苷。用于本文的氨基酸縮寫描述于表2。術(shù)語“宿主”細胞系細胞株和動物，優(yōu)選人。或者，宿主可攜帶一部分病毒基因組，其復(fù)制或功能可用本發(fā)明的化合物改變。術(shù)語宿主特別指受感染細胞、被全部或部分病毒基因組轉(zhuǎn)染的細胞和動物，特別是靈長類(包括猩猩)和人。關(guān)于異常細胞增殖，術(shù)語“宿主”指在其中可模擬異常細胞增殖的單細胞或多細胞生物體。術(shù)語宿主特別指由天然或非天然原因(如分別為遺傳突變或遺傳工程)導致的異常增殖的細胞和動物，特別是靈長類(包括猩猩)和人。在本發(fā)明的大多數(shù)動物應(yīng)用中，宿主是人類患者。然而，在某些適應(yīng)癥中，顯然期望將本發(fā)明用于獸醫(yī)(如牛的牛病毒性腹瀉病毒、豬的豬霍亂病毒和綿羊的邊界病(borderdisease)病毒)。藥學上可接受的鹽和前藥通用于本說明書的術(shù)語“藥學上可接受的鹽或前藥”用于描述化合物的任何藥學上可接受的形式(如酯、磷酸基、酯或相關(guān)基團的鹽)，給予患者后得到活性化合物。藥學上可接受的鹽包括用藥學上可接受的無機或有機堿和酸衍生的那些鹽。合適的鹽包括用堿金屬(如鉀和鈉)、堿土金屬(如鈣和鎂)與制藥領(lǐng)域眾所周知的大量其它酸衍生的那些鹽。藥學上可接受的前藥指在宿主中可代謝(如水解或氧化)形成本發(fā)明化合物的化合物。前藥的代表性實例包括在活性化合物的功能部分上具有生物學不穩(wěn)定的保護基團的化合物。前藥包括可被氧化、還原、氨基化、脫氨基、羥基化、脫羥基、水解、脫水、烷基化、脫烷基、?；⒚擋；⒘柞；⒚摿柞；玫交钚曰衔锏幕衔?。在化合物的堿性或酸性足夠形成穩(wěn)定的非毒性酸式鹽或堿式鹽時，可能適合給予藥學上可接受的鹽形式的化合物。藥學上可接受的鹽包括用藥學上可接受的無機或有機堿和無機或有機酸衍生的那些鹽。合適的鹽包括用堿金屬(如鉀和鈉)、堿土金屬(如鈣和鎂)與制藥領(lǐng)域眾所周知的大量其它酸衍生的那些鹽。具體來講，藥學上可接受的鹽的實例是與形成生理學上可接受的陰離子的酸形成的有機酸加成鹽，如甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、乙酸鹽、拘櫞酸鹽、丙二酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、苯甲酸鹽、抗壞血酸鹽、α-酮戊二酸鹽和α-甘油磷酸鹽。還可形成合適的無機鹽，包括硫酸鹽、硝酸鹽、碳酸氫鹽和碳酸鹽?？赏ㄟ^本領(lǐng)域眾所周知的標準方法獲得藥學上可接受的鹽，如通過使足夠堿性的化合物(如胺)與提供生理學上可接受的陰離子的合適酸反應(yīng)。還可制備羧酸的堿金屬(如鈉、鉀或鋰)或堿土金屬(如鈣)鹽。本文描述的任何核苷都可作為核苷前藥給藥，以增加核苷的活性、生物利用度、穩(wěn)定性或者改變其性質(zhì)。已知大量核苷前藥配體。一般而言，將核苷的單、二或三磷酸基烷基化、?；蚱渌H脂修飾，都將增加核苷的穩(wěn)定性。可代替磷酸基部分上一個或多個氫的取代基實例是烷基、芳基、類固醇、碳水化合物，包括糖、1，2-二?；视秃痛碱?。許多取代基描述于R.Jones和N.Bischofberger，AntiviralResearch，27(1995)1-17中。任何這些取代基都可與公開的核苷結(jié)合使用以達到預(yù)期效應(yīng)。可將活性核苷作為3’-磷酸醚脂(phosphoetherlipid)或3’-醚脂提供，如公開于下列參考文獻中，其通過引用結(jié)合到本文中Kucera，L.S.，N.Iyer，E.Leake，A.Raben，ModestE.K.，D.L.W.和C.Piantadosi.1990.“Novelmembrane-interactiveetherlipidanalogsthatinhibitinfectiousHIV-1productionandinducedefectivevirusformation.”AIDSRes.Hum.RetroViruses.6491-501；Piantadosi，C，J.MarascoCJ.，S.L.Morris-Natschke，K.L.Meyer，F(xiàn).Gumus，J.R.Surles，K.S.Ishaq，L.S.Kucera，N.Iyer，CA.Wallen，S.Piantadosi和EJ.Modest.1991.“Synthesisandevaluationofnoveletherlipidnucleosideconjugatesforanti-HIVactivity.”J.Med.Chem.341408.1414；Hosteller，K.Y.，D.D.Richman，D.A.Carson，L.M.Stuhmiller，G.M.T.vanWijk和H.vandenBosch.1992.“Greatlyenhancedinhibitionofhumanimmunodeficiencyvirustype1replicationinCEMandHT4-6Ccellsby3’-deoxythymidinediphosphatedimyristoylglycerol，alipidprodrugof3，-deoxythymidine.”Antimicrob.AgentsChemother.362025.2029；Hosetler，K.Y.，L.M.Stuhmiller，H.B.Lenting，H.vandenBosch和D.D.Richman，1990.“Synthesisandantiretroviralactivityofphospholipidanalogsofazidothymidineandotherantiviralnucleosides.”J.Biol.Chem.26561127。公開合適的親脂取代基(優(yōu)選可在核苷的3’-OH位或親脂制劑中與核苷共價結(jié)合)的美國專利的非限制性實例包括美國專利號5,149,794(1992年9月22日，Yatvin等)；5,194,654(1993年3月16日，Hostetler等)；5,223,263(1993年6月29日，Hostetler等)；5,256,641(1993年10月26日，Yatvin等)；5,411,947(1995年5月2日，Hostetler等)；5,463,092(1995年10月31日，Hostetler等)；5,543,389(1996年8月6日，Yatvin等)；5,543,390(1996年8月6日，Yatvin等)；5,543,391(1996年8月6日，Yatvin等)；和5,554,728(1996年9月10日；Basava等)，其全部都通過引用結(jié)合到本文中。公開可與本發(fā)明核苷連接的親脂取代基或親脂制劑的外國專利申請包括WO89/02733、WO90/00555、WO91/16920、WO91/18914、WO93/00910、WO94/26273、WO96/15132、EP0350287、EP93917054.4和WO91/19721。核苷前藥的非限制性實例描述于下列參考文獻中Ho，D.H.W.(1973)“DistributionofKinaseanddeaminaseof1β-D-arabinofuranosylcytosineintissuesofmanandmuse.”CancerRes.33，2816-2820；Holy，A.(1993)“Isopolarphosphorous-modifiednucleotideanalogues，”InDeClercq(Ed.)，AdvancesinAntiviralDrugDesign，Vol.I，JAIPress，179-231頁；Hong，CL，Nechaev，A.和West，CR.(1979a)“Synthesisandantitumoractivityof1-β-D-arabino-furanosylcytosineconjugatesofcortisolandcortisone(皮質(zhì)醇和可的松的1-β-D-阿拉伯-呋喃糖基胞嘧啶的合成和抗腫瘤活性)”.Bicohem.Biophys.Rs.Commun.88，1223-1229；Hong，C.I.，Nechaev，A.，Kirisits，AJ.Buchheit，DJ.和West，CR.(1980)“Nucleosideconjugatesaspotentialantitumoragents.3.Synthesisandantitumoractivityof1-(β-D-arabinofuranosyl)cytosineconjugatesofcorticosteriodsandselectedlipophilicalcohols.”J.Med.Chem.28，171-177；Hosteller，K.Y.，Stuhmiller，L.M.，Lenting，H.B.M.vandenBosch，H.和RichmanJ.Biol.Chem.265，6112-6117；Hosteller，K.Y.，Carson，D.A.和Richman，D.D.(1991)；“PhosphatidylazidothymidinemechanismofantiretroviralactioninCEMcells.”J.BiolChem.266，11714-11717；Hosteller，K.Y.，Korba，B.Sridhar，C，Gardener，M.(1994a)“Antiviralactivityofphosphatidyl-dideoxycytidineinhepatitisB-infectedcellsandenhancedhepaticuptakeinmice.”AntiviralRes.24，59-67；Hosteller，K.Y.，Richman，D.D.，Sridhar.CN.Felgner，PL.Felgner，J.，Ricci，J.，Gardener，M.F.Selleseth，D.W.和Ellis，M.N.(1994b)“Phosphatidylazidothymidineandphosphatidyl-ddCAssessmentofuptakeinmouselymphoidtissuesandantiviralactivitiesinhumanimmunodeficiencyvirus-infectedcellsandinrauscherleukemiavirus-infectedmice.”AntimicrobialAgentsChemother.38，2792-2797；Hunston，R.N.，Jones，A.A.McGuigan，C，Walker，R.T.，Balzarini，J.和DeClercq，E.(1984)“Synthesisandbiologicalpropertiesofsomecyclicphosphotriestersderivedfrom2′-deoxy-5-flourouridine(由2′-脫氧-5-氟尿苷衍生的某些環(huán)磷酸三酯的合成和生物學特性)”.J.Med.Chem.27，440-444；Ji，Y.H.，Moog，C，Schmitt，G.，Bischoff，P.和Luu，B.(1990)；“Monophosphoricacidestersof7-β-hydroxycholesterolandofpyrimidinenucleosideaspotentialantitumoragentssynthesisandpreliminaryevaluationofantitumoractivity.”J.Med.Chem.332264-2270；Jones，A.S.，McGuigan，C，Walker，R.T.，Balzarini，J.和DeClercq，E.(1984)“Synthesis，properties，andbiologicalactivityofsomenucleosidecyclicphosphoramidates(某些環(huán)氨基磷酸酯的合成和生物學特性)”.J.Chem.Soc.PerkinTrans.I，1471-1474；Juodka，B.A.和Smrt，J.(1974)“Synthesisofdiribonucleosidephosph(P□N)aminoacidderivatives.”Coll.Czech.Chem.Comm.39，363-968；Kataoka，S.，Imai，J.，Yamaji，N.，Kato，M.，Saito，M.，Kawada，T.和Imai，S.(1989)“AlkylatedcAMPderivatives；selectivesynthesisandbiologicalactivities.”NucleicAcidsRes.Sym.Ser.21，1-2；Kataoka，S.，Uchida，“(cAMP)benzylandmethyltriesters((cAMP)芐基和甲基三酯).”Heterocycles32，1351-1356；Kinchington，D.，Harvey，J.J.，O’Connor，TJ.，Jones，B.C.N.M.，Devine，K.G.，Taylor-RobinsonD.，Jeffries，DJ.和McGuigan，C.(1992)“ComparisonofantivraleffectsofzidovudinephosphoramidateandphosphorodiamidatederivatesagainstHFVandULVinvitro.”AntiviralChem.Chemother.3，107-112；Kodama，K.，Morozumi，M.，Saithoh，K.I.，Kuninaka，H.，Yosino，H.和Saneyoshi，M.(1989)“Antitumoractivityandpharmacologyof1-β-D-arabinofuranosylcytosine-5’-stearylphosphate；anorallyactivederivativeof1-β-D-arabinofuranosylcytosine.”Jpn.J.CancerRes.80，679-685；Korty，M.andEngels，J.(1979)“Theeffectsofadenosine-andguanosine3’，5’phosphoricandacidbenzylestersonguinea-pigventricularmyocardium.”Naunyn-Schmiedeberg’sArch.Pharmacol.310，103-111；Kumar，A.，Goe，P.L.，Jones，A.S.Walker，R.T.Balzarini，J.和DeClercq，E.(1990)“Synthesisandbiologicalevaluationofsomecyclicphosphoramidatenucleosidederivatives(某些環(huán)氨基磷酸酯核苷衍生物的合成和生物學特性).”J.Med.Chem，33，2368-2375；LeBec，C和Huynh-Dinh，T.(1991)“Synthesisoflipop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；5-乙基-6-甲基-3-(2-鄰苯二甲酰亞氨基-乙基)吡啶-2(1H)-酮；L-735，524羥基-氨基-戊酰胺HIV-1蛋白酶抑制劑(Merck)；L-697，6613-{[(-4，7-二氯-1，3-苯并唑-2-基)甲基]氨基}-5-乙基-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；L-FDDC(-)-β-L-5-氟-2’，3’-雙脫氧胞苷；L-FDOC(-)-β-L-5-氟-二氧戊環(huán)胞嘧啶；MKC4426-芐基-1-乙氧基甲基-5-異丙基尿嘧啶(I-EBU；Triangle/Mitsubishi)；奈韋拉平11-環(huán)丙基-5，11-二氫-4-甲基-6H-二吡啶酚[3，2-b2’，3’-e]二氮雜-6-酮(Boehringer-Ingelheim)；NSC6484001-芐氧基甲基-5-乙基-6-(α-吡啶硫基)尿嘧啶(E-BPTU)；P9941[2-吡啶基乙?；?IlePheAla-y(CHOH)]2(DupontMerck)；PFA膦酰甲酸酯(foscarnet；Astra)；PMEA9-(2-膦?；籽趸一?腺嘌呤(Gilead)；PMPA(R)-9-(2-膦?；?甲氧基丙基)腺嘌呤(Gilead)；Ro31-8959羥乙胺衍生物HIV-1蛋白酶抑制劑(Roche)；RPI-312肽基蛋白酶抑制劑，1-[(3s)-3-(n-α-芐氧基羰基)-1-天冬酰氨基)-氨基-2-羥基-4-苯基-丁酰基]-正叔丁基-1-脯氨酰胺；27206-氯-3，3-二甲基-4-(異丙烯基-氧基羰基)-3，4-二氫-喹喔啉-2(1H)硫酮；SC-52151羥乙基脲等排物蛋白酶抑制劑(Searle)；SC-55389A羥乙基脲等排物蛋白酶抑制劑(Searle)；TIBOR82150(+)-(5S)-4，5，6，7-四氫-5-甲基-6-(3-甲基-2-丁烯基)-咪唑并[4，5，1-jk][1，4]-苯并二氮雜-2(1H)-硫酮(Janssen)；TIBO82913；(+)-(5S)-4，5，6，7，-四氫-9-氯-5-甲基-6-(3-甲基-2-丁烯基)-咪唑并[4，5，1jk]-[1，4]苯并-二氮雜-2(1H)-硫酮(Janssen)；TSAO-m3T[2’，5’-雙-O-(叔丁基-二甲基硅烷基)-3’-螺-5’-(4’-氨基-1’，2’-氧硫雜環(huán)戊烯(oxathiole)-2’，2’-二氧化物)]-b-D-pentofuranosyl-N3-甲基-胸腺嘧啶；U901521-[3-[(1-甲基乙基)-氨基]-2-吡啶基]-4-[[5-[(甲基-磺?；?-氨基]-1H-吲哚-2基]羰基]-哌嗪；UC硫甲酰苯胺(thiocarboxanilide)衍生物(Uniroyal)；UC-781N-[4-氯-3-(3-甲基-2-丁烯氧基)苯基]-2-甲基-3-呋喃-硫代甲酰胺；UC-82N-[4-氯-3-(3-甲基-2-丁烯氧基)苯基]-2-甲基-3-噻吩-硫代甲酰胺(carbothioamide)；VB11，328羥乙基-磺酰胺蛋白酶抑制劑(Vertex)；VX-478羥乙基磺酰胺蛋白酶抑制劑(Vertex)；XM323環(huán)脲蛋白酶抑制劑(DupontMerck)。治療黃病毒科感染的療法已知在用抗病毒藥長期治療后將出現(xiàn)黃病毒、疫病毒或HCV的耐藥變異體。最常見編碼用于病毒復(fù)制的酶的基因突變引起耐藥。通過用第二種(可能還有第三種)抗病毒化合物(誘導不同于主要藥物引起的突變)與本化合物組合或交替給藥，可延長、增強或恢復(fù)藥物抗病毒感染的效力。或者，通過這樣的組合或交替療法，可改變藥物的藥代動力學、生物分布或其它參數(shù)。一般而言，因為組合療法誘導病毒上多處同時發(fā)生應(yīng)激，所以它通常優(yōu)于交替療法。在發(fā)明背景中描述的任一病毒療法都可與本說明書描述的化合物組合或交替使用。非限制性實例包括(1)干擾素和/或利巴韋林(參見如Battaglia，A.M.等，Ann.Pharmacother.34487-494，2000)；Berenguer，M.等，Antivir.Ther.3(Suppl.3)125-136，1998)；(2)基于底物的NS3蛋白酶抑制劑(參見如Attwood等，Antiviralpeptidederivatives，PCTWO98/22496，1998；Attwood等，AntiviralChemistryandChemotherapy1999，10，259-273；Attwood等，Preparationanduseofaminoacidderivativesasanti-viralagents，GermanPatentPub.DE19914474；Tung等，Inhibitorsofserineproteases，particularlyhepatitisCvirusNS3protease，PCTWO98/17679)，包括α酮酰胺和肼脲以及在親電子式劑中終止的抑制劑如硼酸或磷酸鹽(參見如Llinas-Brunet等，HepatitisCinhibitorpeptideanalogues，PCTWO99/07734)。(3)非基于底物的抑制劑如2，4，6-三羥基-3-硝基-苯甲酰胺衍生物(參見如SudoK.等，BiochemicalandBiophysicalResearchCommunications，1997，238，643-647；SudoK.等，AntiviralChemistryandChemotherapy，1998，9，186)，包括RD3-4082和RD3-4078，前者的酰胺上被14碳鏈取代，后者具有對苯氧基苯基；(4)噻唑烷衍生物，如與NS3/4A融合蛋白和NS5A/5B底物在反相HPLC測定中表現(xiàn)相關(guān)抑制的衍生物(參見如SudoK.等，AntiviralResearch，1996，32，9-18)，特別是化合物RD-1-6250(具有被長鏈烷基取代的融合肉桂?；糠?、RD46205和RD46193；(5)噻唑烷和苯甲酰苯胺)，如KakiuchiN.等，J.EBSLetters421，217-220；TakeshitaN.等，AnalyticalBiochemistry，1997，247，242-246鑒定的；(6)在SDS-PAGE和放射自顯影測定中具有抗蛋白酶活性的菲醌，如自鏈霉菌(Streptomycessp.)發(fā)酵液體培養(yǎng)基中分離的Sch68631(參見如ChuM.等，TetrahedronLetters，1996，37，7229-7232)，和分離自真菌灰黃青霉菌的Sch351633，其在親近閃爍測定中表現(xiàn)活性(參見如ChuM.等，BioorganicandMedicinalChemistryLetters9，1949-1952)；(7)選擇性NS3抑制劑，如自水蛭分離的、基于大分子elginc的抑制劑(參見如QasimM.A.等，Biochemistry，1997，36，1598-1607)；(8)螺旋酶抑制劑(參見如DianaG.D.等，Compounds，compositionsandmethodsfortreatmentofhepatitisC，U.S.Pat.No.5,633,358；DianaG.D.等，Piperidinederivatives，pharmaceuticalcompositionsthereofandtheiruseinthetreatmentofhepatitisC，PCTWO97/36554)；(9)聚合酶抑制劑如i)核苷類似物，如膠霉毒素(參見如FerrariR.等，JournalofVirology，1999，73，1649-1654)；ii)天然產(chǎn)物淺藍菌素(參見如LohmannV.等，Virology，1998，249，108-118)；和iii)非核苷聚合酶抑制劑，包括如化合物R803(參見如WO04/018463A2和WO03/040112A1，兩者都屬于RigelPharmaceuticals，Inc.)；取代的二胺嘧啶(參見如授予RigelPharmaceuticals，Inc.的WO03/063794A2)；苯并咪唑衍生物(參見如Bioorg.Med.Chem.Lett.，2004，14119-124和Bioorg.Med.Chem.Lett.，2004，14967-971，兩者都屬于BoehringerIngelheimCorporation)；N，N-二取代的苯丙氨酸(參見如J.Biol.Chem.，2003，2789495-98和J.Med.Chem.，2003，131283-85，兩者都屬于ShireBiochem，Inc.)；取代的噻吩-2-羧酸(參見如Bioorg.Med.Chem.Lett.，2004，14793-796和Bioorg.Med.Chem.Lett.，2004，14797-800，兩者都屬于ShireBiochem，Inc.)；α，γ-二酮酸(參見如J.Med.Chem.，2004，14-17和WO00/006529A1，兩者都屬于Merck&Co.，Inc.)；和袂康酸衍生物(參見如Bioorg.Med.Chem.Lett.，2004，3257-3261、WO02/006246A1和WO03/062211A1，全部都屬于IRBMMerck&Co.，Inc.)；(10)反義硫代磷酸脫氧寡核苷酸(S-ODN)，其補充有例如病毒5’-非編碼區(qū)(NCR)序列延伸(參見如AltM.等，Hepatology，1995，22，707-717)，或者補充有含NCR3’端的326-348核苷和位于HCVRNA核心編碼區(qū)的371-388核苷(參見如AltM.等，ArchivesofVirology，1997，142，589-599；GalderisiU.等，JournalofCellularPhysiology，1999，181，251-257)。(11)IRES依賴性翻譯抑制劑(參見如IkedaN等，AgentforthepreventionandtreatmentofhepatitisC，JapanesePatentPub.JP-08268890；KaiY.等，Preventionandtreatmentofviraldiseases，JapanesePatentPub.JP-10101591).(12)耐核酸酶的核酶(ribozymes)(參見如Maccjak，D.J.等，Hepatology1999，30，摘要995)。(13)也已研制用于治療黃病毒科感染的核苷類似物。實例包括下列。在美國專利公布號2003/0050229A1和美國專利公布號2003/0060400A1(對應(yīng)于國際專利公布號WO01/90121和WO01/92282)中，IdenixPharmaceuticals，Ltd.公開了支鏈核苷以及它們在治療HCV和黃病毒和疫病毒中的用途。在Idenix出版物中公開了治療人及其它宿主動物丙型肝炎病毒(和黃病毒和疫病毒)感染的方法，包括單獨或聯(lián)合給予有效量的生物活性1’，2’，3’或4’-支鏈β-D或β-L核苷或其藥學上可接受的鹽或前藥，任選在藥學上可接受的載體中給予。還參見美國專利公布號2004/0006002和2004/0006007以及WO03/026589和WO03/026675。在美國專利公布號2004/0077587中，IdenixPharmaceuticals，Ltd.還公開藥學上可接受的支鏈核苷前藥，以及它們在前藥中治療HCV和黃病毒和疫病毒中的用途。還參見PCT公布號WO04/002422、WO04/002999和WO04/003000。在國際專利公布號WO03/072757中，BiotaInc.公開核苷的各種磷酸鹽衍生物，包括1’，2’，3’或4’-支鏈β-D或β-L核苷，用于治療丙型肝炎感染。在美國專利號6,348,587中，Emory大學和UniversityofGeorgiaResearchFoundation，Inc.(UGARF)公開2’-氟核苷治療HCV的用途。還參見美國專利公布號2002/0198171和國際專利公布號WO99/43691。在美國專利號6,566,365中，BioChemPharmaInc.(現(xiàn)稱為ShireBiochem，Inc.)公開各種1，3-二氧戊環(huán)核苷治療黃病毒科感染的用途。還參見美國專利號6,340,690和6,605,614；美國專利公布號2002/0099072和2003/0225037，以及國際公布號WO01/32153和WO00/50424。在美國專利公布號2002/0019363以及國際公布號WO01/60315(PCT/CAO1/00197；2001年2月19日提交)中，BioChemPharmaInc.(現(xiàn)稱為ShireBiochem，Inc.)還公開各種用于治療黃病毒科感染的其它2’-鹵代、2’-羥基和2’-烷氧基核苷。在美國專利號6,495,677和6,573,248中，ICNPharmaceuticals，Inc.公開用于調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的各種核苷類似物。還參見WO98/16184、WO01/68663和WO02/03997。由F.Hoffmann-LaRocheAG提交的美國專利號6,660,721；美國專利公布號2003/083307A1、2003/008841A1和2004/0110718；以及國際專利公布號WO02/18404；WO02/100415、WO02/094289和WO04/043159公開用于治療HCVRNA復(fù)制的各種核苷類似物。在美國專利公布號2003/0087873、2004/0067877、2004/0082574、2004/0067877、2004/002479、2003/0225029和2002/00555483中，以及國際專利公布號WO02/32920、WO01/79246、WO02/48165、WO03/068162、WO03/068164和WO2004/013298中，PharmassetLimited公開各種核苷和抗代謝物，用于治療包括黃病毒科的各種病毒，特別是HCV。在美國專利公布號2002/0147160、2004/0072788、2004/0067901和2004/0110717；以及對應(yīng)的國際專利公布號WO02/057425(PCT/US02/01531；2002年1月18日提交)和WO02/057287(PCT/US02/03086；2002年1月18日提交)中，Merck&Co.，Inc.和IsisPharmaceuticals公開各種核苷，特別是幾種吡咯并嘧啶核苷，用于治療依賴RNA-依賴性RNA聚合酶復(fù)制的病毒，包括黃病毒科，特別是HCV。還參見WO2004/000858、WO2004/003138、WO2004/007512和WO2004/009020。由Ribapharm提交的美國專利公布號2003/028013A1以及國際專利公布號WO03/051899、WO03/061576、WO03/062255、WO03/062256、WO03/062257和WO03/061385，還涉及某些核苷類似物在治療丙型肝炎病毒中的用途。在美國專利公布號2004/0063658以及國際專利公布號WO03/093290和WO04/028481中，GenelabsTechnologies公開各種核苷的堿基修飾衍生物，包括1’，2’，3’或4’-支鏈β-D或β-L核苷，用于治療丙型肝炎感染。(14)其它各種化合物，包括1-氨基-烷基環(huán)己烷(如授予Gold等的美國專利號6,034,134)、烷基脂(如授予Chojkier等的美國專利號5,922,757)、維生素E及其它抗氧化劑(如授予Chojkier等的美國專利號5,922,757)、角沙烯、金剛烷胺、膽汁酸(如授予Ozeki等的美國專利號5,846,964)、N-(膦?；阴；?-L-天冬氨酸(如授予Diana等的美國專利號5,830,905)、苯二甲酰胺(如授予Diana等的美國專利號5,633,388)、多聚腺苷酸衍生物(如授予Wang等的美國專利號5,496,546)、2’，3’-雙脫氧肌苷(如授予Yarchoan等的美國專利號5,026,687)和苯并咪唑(如授予Colacino等的美國專利號5,891,874)。(15)目前臨床研發(fā)用于治療丙型肝炎病毒的其它化合物，包括如Schering-Plough的干擾素-10、Interneuron的IP-501、Vertex的MerimebodibVX-497、EndoLabsSolvay的AMANTADINE(Symmetrel)、RPI的HEPTAZYME、IdunPharma.的IDN-6556、XTL.的XTL-002、Chiron的HCV/MF59、NABI的CIVACIR、ICN的LEVOVIRIN、ICN的VIRAMIDINE、SciClone的ZADAXIN(胸腺素α-1)、Maxim的CEPLENE(二鹽酸組胺)、Vertex/EliLilly的VX950/LY570310、IsisPharmaceutical/Elan的ISIS14803、IdunPharmaceuticals，Inc.的IDN-6556和AKROSPharma的JTK003。治療異常細胞增殖的療法已確定有效對抗異常細胞增殖，從而可與一種或多種通式(I)-(IV)的核苷組合或交替使用的藥物的實例包括烷化劑氮芥雙氯乙基甲胺(何杰金氏病、非何杰金氏淋巴瘤)、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺(急性和慢性淋巴細胞性白血病、何杰金氏病、非何杰金氏淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、成神經(jīng)細胞瘤、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、Wilms’腫瘤、宮頸癌、睪丸癌、軟組織肉瘤)、美法侖(L-沙可來新)(多發(fā)性骨髓瘤、乳腺癌、卵巢癌)、苯丁酸氮芥(慢性淋巴細胞性白血病、原發(fā)性巨球蛋白血癥、何杰金氏病、非何杰金氏淋巴瘤)。氮丙啶和甲基蜜胺六甲基蜜胺(卵巢癌)、塞替派(膀胱癌、乳腺癌、卵巢癌)。烷基磺酸酯白消安(慢性粒細胞性白血病)。亞硝基脲卡莫司汀(BCNU)(何杰金氏病、非何杰金氏淋巴瘤、原發(fā)性腦腫瘤、多發(fā)性骨髓瘤、惡性黑色素瘤)、洛莫司汀(CCNU)(何杰金氏病、非何杰金氏淋巴瘤、原發(fā)性腦腫瘤、小細胞肺癌)、司莫司汀(甲基-CCNU)(原發(fā)性腦腫瘤、胃癌、結(jié)腸癌)、鏈佐星(STR)(惡性胰腺胰島瘤、惡性類癌)。三氮烯達卡巴嗪(DTIC；二甲基三氮烯基咪唑甲酰胺)(惡性黑色素瘤、何杰金氏病、軟組織肉瘤)。抗代謝物葉酸類似物甲氨蝶呤(氨甲蝶呤)(急性淋巴細胞性白血病、絨毛膜癌、蕈樣霉菌病、乳腺癌、頭頸部癌、肺癌、骨肉瘤)。嘧啶類似物氟尿嘧啶(5-氟尿嘧啶；5-FU)、氟尿苷(氟脫氧尿苷；FUdR)(乳腺癌、結(jié)腸癌、胃癌、胰腺癌、卵巢癌、頭頸部癌、膀胱癌、惡變前的皮膚損傷)(局部)、阿糖胞苷(胞嘧啶阿拉伯糖苷)(急性粒細胞性和急性淋巴細胞性白血病)。嘌呤類似物及相關(guān)抑制劑巰基嘌呤(6-巰基嘌呤；6-MP)(急性淋巴細胞性、急性粒細胞性和慢性粒細胞性白血病)、硫鳥嘌呤(6-硫鳥嘌呤TG)(急性粒細胞性、急性淋巴細胞性和慢性粒細胞性白血病)、噴司他丁(2’-脫氧助間型霉素)(毛細胞性白血病、蕈樣霉菌病、慢性淋巴細胞性白血病)。長春堿長春花堿(VLB)(何杰金氏病、非何杰金氏淋巴瘤、乳腺癌、睪丸癌)、長春新堿(急性淋巴細胞性白血病、成神經(jīng)細胞瘤、Wilms’腫瘤、橫紋肌肉瘤、何杰金氏病、非何杰金氏淋巴瘤、小細胞肺癌)。表鬼臼毒素依托泊苷(睪丸癌、小細胞肺癌及其它肺癌、乳腺癌、何杰金氏病、非何杰金氏淋巴瘤、急性粒細胞性白血病、卡波濟氏肉瘤)、替尼泊苷(睪丸癌、小細胞肺癌及其它肺癌、乳腺癌、何杰金氏病、非何杰金氏淋巴瘤、急性粒細胞性白血病、卡波濟氏肉瘤)。天然產(chǎn)物抗生素更生霉素(放線菌素D)(絨毛膜癌、Wilms’腫瘤、橫紋肌肉瘤、睪丸癌、卡波濟氏肉瘤)、柔紅霉素(道諾霉素；柔毛霉素)(急性粒細胞性和急性淋巴細胞性白血病)、多柔比星(軟組織肉瘤、骨肉瘤及其它肉瘤；何杰金氏病、非何杰金氏淋巴瘤、急性白血病、乳腺癌、泌尿生殖道癌、甲狀腺癌、肺癌、胃癌、成神經(jīng)細胞瘤)、博來霉素(睪丸癌、頭頸部癌、皮膚癌、食道癌、肺癌、泌尿生殖道癌、何杰金氏病、非何杰金氏淋巴瘤)、普卡霉素(光輝霉素)(睪丸癌、惡性高鈣血癥)、絲裂霉素(絲裂霉素C)(胃癌、宮頸癌、結(jié)腸癌、乳腺癌、胰腺癌、膀胱癌、頭頸部癌)。酶L-天冬酰胺酶(急性淋巴細胞性白血病)。生物學反應(yīng)修飾劑干擾素-α(毛細胞性白血病、卡波濟氏肉瘤、黑色素瘤、類癌、腎細胞癌、卵巢癌、膀胱癌、非何杰金氏淋巴瘤、蕈樣霉菌病、多發(fā)性骨髓瘤、慢性粒細胞性白血病)。其它藥物鉑配位絡(luò)合物順鉑(順-DDP)、卡鉑(睪丸癌、卵巢癌、膀胱癌、頭頸部癌、肺癌、甲狀腺癌、宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、成神經(jīng)細胞瘤、骨肉瘤)。蒽二酮Mixtozantrone(急性粒細胞性白血病、乳腺癌)。取代的脲羥基脲(慢性粒細胞性白血病、真性紅細胞增多癥、特發(fā)性血小板增多癥、惡性黑色素瘤)。甲基肼衍生物丙卡巴肼(N-甲基肼、MIH)(何杰金氏病)。腎上腺皮質(zhì)抑制劑米托坦(o，p’-DDD)(腎上腺皮質(zhì))、氨魯米特(乳腺癌)。腎上腺皮質(zhì)類固醇潑尼松(急性和慢性淋巴細胞性白血病、非何杰金氏淋巴瘤、何杰金氏病、乳腺癌)。黃體制劑己酸羥孕酮、乙酸甲羥孕酮、乙酸甲地孕酮(子宮內(nèi)膜癌、乳腺癌)?？寡苌蓜┭芩?Angiostatin)，內(nèi)皮他丁(Endostatin)。激素和拮抗劑雌激素己烯雌酚、乙炔雌二醇(乳腺癌、前列腺癌)。抗雌激素劑他莫昔芬(乳腺癌)。雄激素丙酸睪丸酮、Fluxomyesterone(乳腺癌)?？剐奂に貏┓?前列腺癌)。促性腺激素釋放激素類似物乙酸亮丙瑞林(前列腺癌)。藥用組合物可將基于本發(fā)明的環(huán)丁基核苷或其藥學上可接受的鹽、酯、酯鹽、前藥或前藥的鹽，與藥學上可接受的添加劑、載體或賦形劑任選組合，制備成治療有效量的藥用組合物，用于治療逆轉(zhuǎn)錄病毒科(包括HIV)、肝DNA病毒科(包括HBV)和/或黃病毒科(包括BVDV和HCV)病毒感染或異常細胞增殖。治療有效量可改變，取決于待治療的感染或疾病、其嚴重度、將使用的治療方案、所用藥物的藥代動力學以及受治療的患者。根據(jù)本發(fā)明的一個方面，優(yōu)選將根據(jù)本發(fā)明的化合物與藥學上可接受的載體混合配制。一般而言，雖然優(yōu)選給予口服給藥形式的藥用組合物，但制劑也可通過胃腸外、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、經(jīng)皮、口腔、皮下、栓劑或其它途徑給藥。靜脈內(nèi)和肌內(nèi)制劑優(yōu)選在無菌鹽水中給藥。本領(lǐng)域技術(shù)人員可在本說明書的指導下修改配方，以得到用于具體給藥途徑的各種制劑，同時避免導致本發(fā)明的組合物的不穩(wěn)定或削弱其治療活性。具體來講，修改需要的化合物使其更易于溶解在水或其它溶媒中，例如可輕易通過常規(guī)修飾(成鹽、酯化等)完成。在某些藥用劑型中，優(yōu)選化合物的前藥形式，特別包括本化合物的酰基化(乙?；蚱渌?和醚衍生物、磷酸酯和各種鹽形式。本領(lǐng)域技術(shù)人員將清楚如何輕易地將本發(fā)明化合物修飾成前藥形式，促進活性化合物釋放至宿主生物體或患者中的靶部位。在使用時，技術(shù)人員還將利用前藥形式有利的藥代動力學參數(shù)，將所需化合物釋放至宿主生物體或患者中的靶部位，使化合物對逆轉(zhuǎn)錄病毒科(包括HIV)、肝DNA病毒科(包括HBV)和/或黃病毒科(包括BVDV和HCV)感染或與異常細胞增殖有關(guān)的疾病的治療預(yù)期效果最大化。根據(jù)本發(fā)明，在治療活性制劑中包含的化合物的量是有效治療感染或疾病的量，在優(yōu)選實施方案中，用于治療逆轉(zhuǎn)錄病毒科(包括HIV)、肝DNA病毒科(包括HBV)和/或黃病毒科(包括BVDV和HCV)感染或與異常細胞增殖有關(guān)的疾病。一般而言，本化合物在藥用劑型中的治療有效量范圍通常從約0.1mg/kg至約100mg/kg或更多，取決于所用化合物、受治療的疾病或感染和給藥途徑。為了本發(fā)明的目的，根據(jù)本發(fā)明的組合物的預(yù)防(prophylactically)或預(yù)防(preventively)有效量落在上文列出的治療有效量的相同濃度范圍之內(nèi)，通常與治療有效量相同。活性化合物的給藥可以從連續(xù)(靜脈滴注)至每天幾次口服給藥(如Q.I.D.、B.I.D.等)，可包括口服、局部、胃腸外、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、皮下、經(jīng)皮(可包括滲透增強劑)、口腔和栓劑給藥及其它給藥途徑。也可用腸溶衣口服片劑增強口服途徑給藥的化合物的生物利用度和穩(wěn)定性。最有效的劑型將取決于所選具體藥物的藥代動力學以及患者疾病的嚴重度。特別優(yōu)選口服劑型，因為給藥容易和預(yù)期患者依從性好。為了制備根據(jù)本發(fā)明的藥用組合物，優(yōu)選將治療有效量的一種或多種根據(jù)本發(fā)明的化合物與藥學上可接受的載體根據(jù)常規(guī)制藥調(diào)配方法混合，得到一種劑量。載體可采用多種形式，取決于給藥所需的制劑形式，如口服或胃腸外給藥。在制備口服劑型的藥用組合物時，可用任何一種常規(guī)藥用介質(zhì)。因此，對于液體口服制劑如混懸液、酏劑和溶液，可用包括水、二醇、油、醇、矯味劑、防腐劑、著色劑等在內(nèi)的合適載體和添加劑。對于固體口服制劑如散劑、片劑、膠囊和固體制劑如栓劑，可用包括淀粉、糖載體(如葡萄糖、甘露醇和乳糖)及相關(guān)載體、稀釋劑、制粒劑、潤滑劑、結(jié)合劑、崩解劑等在內(nèi)的合適載體和添加劑。如果需要，可用標準技術(shù)將片劑或膠囊進行腸溶包衣用于持續(xù)釋放。使用這些劑型可顯著影響化合物在患者中的生物利用度。對于胃腸外制劑，載體將通常包括無菌水或氯化鈉水溶液，但也可包括其它成分，包括幫助分散的那些成分。當使用無菌水并維持無菌時，組合物和載體也必須無菌。還可制備注射用混懸液，其中可用適當?shù)囊后w載體、懸浮劑等。還可通過常規(guī)方法制備脂質(zhì)體混懸液(包括靶向病毒抗原的脂質(zhì)體)，產(chǎn)生藥學上可接受的載體。這可適用于傳遞根據(jù)本發(fā)明的核苷化合物的游離核苷、?；塑栈蛄姿狨デ八幮问?。用于胃腸外、皮內(nèi)、皮下或局部應(yīng)用的溶液或混懸液可包括下列成分無菌稀釋劑如注射用水、鹽水溶液、不揮發(fā)油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成溶劑；抗菌劑如芐醇或?qū)αu苯甲酸甲酯；抗氧化劑如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉；螯合劑如乙二胺四乙酸；緩沖劑如乙酸鹽、拘櫞酸鹽和磷酸鹽以及張力調(diào)節(jié)劑如氯化鈉或葡萄糖?？蓪⑽改c外制劑包裝在安瓿、一次性使用注射器或多劑量玻璃瓶或塑料瓶內(nèi)。在特別優(yōu)選的根據(jù)本發(fā)明的實施方案中，將化合物和組合物用于治療、預(yù)防或延緩逆轉(zhuǎn)錄病毒科(包括HIV)、肝DNA病毒科(包括HBV)和/或黃病毒科(包括BVDV和HCV)感染或與異常細胞增殖有關(guān)的疾病的發(fā)病。為了治療、預(yù)防或延緩感染或疾病的發(fā)病，優(yōu)選口服劑型組合物的給藥量范圍從約250微克至約1克或更多，至少每天1次，或優(yōu)選至多每天4次。雖然本化合物優(yōu)選口服給藥，但也可胃腸外、局部或以栓劑形式給藥。因為根據(jù)本發(fā)明的化合物在某些情況下對宿主細胞的毒性低，所以它們最好可用于預(yù)防性預(yù)防逆轉(zhuǎn)錄病毒科(包括HIV)、肝DNA病毒科(包括HBV)和/或黃病毒科(包括BVDV和HCV)感染或與異常細胞增殖有關(guān)的疾病，或者預(yù)防出現(xiàn)與病毒感染或疾病有關(guān)的臨床癥狀。因此，本發(fā)明還包括預(yù)防性治療病毒感染，特別是逆轉(zhuǎn)錄病毒科(包括HIV)、肝DNA病毒科(包括HBV)和/或黃病毒科(包括BVDV和HCV)感染或與異常細胞增殖有關(guān)的疾病的方法。在這方面，根據(jù)本發(fā)明，將本組合物用于預(yù)防或延緩逆轉(zhuǎn)錄病毒科(包括HIV)、肝DNA病毒科(包括HBV)和/或黃病毒科(包括BVDV和HCV)感染或與異常細胞增殖有關(guān)的疾病的發(fā)病。預(yù)防方法包括給予需要這樣治療的患者或者面臨出現(xiàn)病毒或疾病危險的群體有效緩解、預(yù)防或延緩病毒感染或疾病發(fā)病的量的根據(jù)本發(fā)明的化合物。在根據(jù)本發(fā)明的預(yù)防療法中，優(yōu)選所用抗病毒或抗增殖化合物應(yīng)當對患者毒性低，優(yōu)選無毒性。在本發(fā)明這方面，特別優(yōu)選所用化合物應(yīng)當最有效地抗病毒或疾病，并且應(yīng)當對患者毒性最小。在逆轉(zhuǎn)錄病毒科(包括HIV)、肝DNA病毒科(包括HBV)和/或黃病毒科(包括BVDV和HCV)感染或與異常細胞增殖有關(guān)的疾病的情況下，可給予在治療療法同一劑量范圍之內(nèi)(即口服劑型為約250微克-1克或更多，每天1-4次)的根據(jù)本發(fā)明的化合物(其可用于治療這些疾病)，作為預(yù)防藥物預(yù)防逆轉(zhuǎn)錄病毒科(包括HIV)、肝DNA病毒科(包括HBV)和/或黃病毒科(包括BVDV和HCV)感染的增殖或與異常細胞增殖有關(guān)的疾病，或者延緩逆轉(zhuǎn)錄病毒科(包括HIV)、肝DNA病毒科(包括HBV)和/或黃病毒科(包括BVDV和HCV)感染或與異常細胞增殖有關(guān)的疾病發(fā)病，這在臨床癥狀中得到證明。還可將化合物或其藥學上可接受的衍生物或鹽與其它不影響所需作用的活性原料混合，或者與補充所需作用的原料混合，如抗生素、抗真菌藥、抗炎藥、蛋白酶抑制劑或者其它核苷或非核苷抗病毒藥，如在上文中更詳細討論的。此外，可將根據(jù)本發(fā)明的化合物與一種或多種抗病毒藥、抗HBV、抗HCV或抗皰疹藥或干擾素、抗癌藥或抗菌藥組合或交替給藥，包括其它的本發(fā)明化合物。通過減少其它化合物的新陳代謝、分解代謝或滅活，某些根據(jù)本發(fā)明的化合物可有效增強某些根據(jù)本發(fā)明的藥物的生物活性，從而聯(lián)合給藥實現(xiàn)這種預(yù)期效應(yīng)?？刂漆尫胖苿┳詮腒ulkarni等在1966報道聚乳酸的合成及生物可降解性以來(“Polylacticacidforsurgicalimplants，”’Arch.Surg.，93839)，生物可降解聚合物的領(lǐng)域已經(jīng)快速發(fā)展。其它報道可用作傳遞裝置的基質(zhì)材料的聚合物實例包括聚酐、聚酯(如聚乙交酯和聚丙交酯-共-乙交酯)、聚氨基酸(如聚賴氨酸)、聚氧乙烯的聚合物和共聚物、丙烯酸終止的聚氧乙烯、聚酰胺、聚氨酯、聚原酸酯、聚丙烯腈、含磷氮鏈聚合物。參見如授予Langer的美國專利號4,891,225和4,906,474(聚酐)、授予Hutchinson的4,767,628(聚丙交酯(polylactide)、聚丙交酯-共-乙醇酸)和授予Tice等的4,530,840(聚丙交酯、聚乙交酯和共聚物)。還參見授予Hubbell等的美國專利號5,626,863，其中描述光聚合的生物可降解水凝膠作為組織接觸材料和控制釋放載體(聚合及交聯(lián)大分子單體的水凝膠，其包含具有生物可降解單體或低聚物外延的親水低聚物，其封端的單體或低聚物能夠聚合和交聯(lián))；Focal，Inc.提交的PCTWO97/05185涉及多嵌段生物可降解水凝膠，用作傳遞藥物的控制釋放劑和組織治療劑。人們已熟知生物來源的可降解材料，如交聯(lián)明膠。透明質(zhì)酸已被交聯(lián)并作為可降解膨脹聚合物應(yīng)用于生物醫(yī)學(授予DellaValle等的美國專利4,957,744；(1991)“Surfacemodificationofpolymericbiomaterialsforreducedthrombogenicity，”Polym.Mater.Sci.Eng.，62731-735])。目前使用的許多分散系統(tǒng)用作(或正被研究用作)藥物，特別是生物活性化合物的載體。用作藥物和美容制劑的分散系統(tǒng)可以分為混懸液或乳液?；鞈乙旱亩x為用懸浮劑將大小范圍從幾納米(monometers)至幾百微米的固體顆粒分散在液體介質(zhì)中。固體顆粒包括微球、微膠囊和納米球。乳液的定義為一種液體在另一種液體中的分散液，用乳化劑(如表面活性劑和脂質(zhì))界面膜穩(wěn)定。乳液制劑包括油包水和水包油乳劑、多層乳劑、微乳劑、微滴和脂質(zhì)體。微滴是單層磷脂小囊泡，其由球狀脂質(zhì)層與其內(nèi)的油相組成，如授予Haynes的美國專利號4,622,219和4,725,442的定義。脂質(zhì)體是磷脂小囊泡，由水不溶性極性脂質(zhì)與水溶液混合制備。由于不溶性脂質(zhì)混合在水中導致不利的熵，使同心磷脂閉合膜與截留水溶液高度有序的集合。授予Dunn等的美國專利號4,938,763公開原位形成植入物的方法，通過使不反應(yīng)的水不溶性熱塑聚合物溶解在生物相容性、水溶性溶劑中形成液體，將該液體置于體內(nèi)，讓溶劑耗散，得到固體植入物。可通過注射器將聚合物溶液置于體內(nèi)。植入物可設(shè)計為其周圍管腔的形狀。在備選實施方案中，用反應(yīng)性液體低聚聚合物形成植入物，該聚合物不含溶劑，通常加入固化催化劑而形成固體而進行治療。許多專利公開的藥物傳遞系統(tǒng)都可用于給予本發(fā)明的環(huán)丁基核苷或核苷酸或其它定義的前藥。美國專利號5,749,847公開通過電泳將核苷酸傳遞入有機體內(nèi)的方法。美國專利號5,718,921公開含聚合物的微球及分散其中的藥物。美國專利號5,629,009公開控制釋放生物活性因子的傳遞系統(tǒng)。美國專利號5,578,325公開非線性親水疏水多嵌段共聚物的納米顆粒和微粒。美國專利號5,545,409公開控制釋放生物活性因子的傳遞系統(tǒng)。美國專利號5,494,682公開離子交聯(lián)的聚合微膠囊。授予AndrxPharmaceuticals，Inc.的美國專利號5,728,402描述控制釋放制劑，它包括內(nèi)相和外相，內(nèi)相包含與水凝膠成形劑混合的活性藥物、其鹽或前藥，外相包含抵抗胃內(nèi)溶解的包衣。授予AndrxPharmaceuticals，Inc.的美國專利號5,736,159和5,558,879公開水溶性低的藥物的控制釋放制劑，其中原位形成通道。授予AndrxPharmaceuticals，Inc.的美國專利號5,567,441公開每天1次控制釋放制劑。美國專利號5,508,040公開多微粒脈沖(pulsatile)遞藥系統(tǒng)。美國專利號5,472,708公開基于脈沖微粒的遞藥系統(tǒng)。美國專利號5,458,888描述控制釋放片劑制劑，它可通過用具有內(nèi)相(含藥物)和外相的混合物制備，所述外相包含重均分子量為3,000-10,000的聚乙二醇聚合物。美國專利號5,419,917公開通過使用有效量的藥學上可接受的可電離化合物改變藥物從水凝膠中的釋放率的方法，該化合物能夠使藥物從水凝膠中的釋放率基本為0級。美國專利號5,458,888描述控制釋放片劑制劑。授予ElanCorporation，plc的美國專利號5,641,745公開控制釋放藥用制劑，它將活性藥物包含在生物可降解聚合物中形成微球或納米球。生物可降解聚合物適合為聚-D，L-丙交酯或聚-D，L-丙交酯和聚-D，L-丙交酯-共-乙交酯混合物。授予ElanCorporationplc的美國專利號5,616,345描述每天給藥1次的控制吸收制劑，它包括與有機酸締合的活性化合物和圍繞核心的多層膜，并含義大部分為藥學上可接受的形成膜的、水不溶性合成聚合物，而小部分為藥學上可接受的形成膜的、水溶性合成聚合物。美國專利號5,641,515公開基于生物可降解納米微粒的控制釋放制劑。美國專利號5,637,320公開每天給藥1次的控制吸收制劑。美國專利號5,580,580和5,540,938涉及制劑及其在治療神經(jīng)疾病中的用途。美國專利號5,533,995涉及控制釋放藥物的被動透皮裝置。美國專利號5,505,962描述控制釋放藥用制劑。合成方案本發(fā)明的化合物可通過本領(lǐng)域已知的任何方法合成，包括各種[2+2]和[3+1]途徑，以獲得本發(fā)明的環(huán)丁基衍生物。通過下列非限制性實施例將更詳細地理解本發(fā)明。實施例通用方法在室溫下測定1HNMR或13CNMR波譜，并記錄在300MHz或75MHzGeneralElectricQE-300Spectrometer或者在400MHz或100MHzINOVASpectrometer或者600MHz或150MHzINOVASpectrometer上。將31PNMR波譜記錄在162MHzINOVASpectrometer上。參考殘留溶劑峰得到波譜。將它們記錄在氘化氯仿、甲醇、氧化氘或二甲亞砜中。以內(nèi)標四甲基硅烷的低磁場為參考物，化學位移以ppm表示。為了證實質(zhì)子分配(assignment)，進行氘置換、解耦實驗或2D-COSY。用s(單峰)、d(雙峰)、dd(雙重雙峰)、t(三峰)、q(四峰)、br(寬峰)、m(多峰)表示信號多樣性。所有J-值都是Hz。將FAB質(zhì)譜以正-(FAB＞0)或負-(FAB＜0)離子模式記錄在JEOLDX300質(zhì)譜儀上。基質(zhì)是3-硝基芐醇(NBA)或甘油與硫代甘油(GT)的混合物(50∶50，v/v)。具體旋光性在Perkin-Elmer241分光旋光計(徑長1cm)上測定，給出的單位為10-1degcm2g-1。用AtlanticMicrolabInc.(Norcross，GA)進行元素分析。由元素或函數(shù)標志表明的分析在±0.4％理論值之內(nèi)。薄層層析在WhatmanPK5F硅膠板上進行，通過UV吸收、任選接著用10％乙醇硫酸炭化和加熱使產(chǎn)物顯影。柱層析在SilicaGel(Fisher，S733-1)上在大氣壓下進行。在Electrothermal數(shù)字熔點儀器上開放的毛細管中測定熔點，未校正。在乙醇中用Uvikon931(KONTRON)分光光度計記錄UV吸收波譜。實施例1-反式-3-(芐氧基甲基)環(huán)丁醇反式-3-(芐氧基甲基)環(huán)丁醇根據(jù)Reese，CB.等在J.Chem.Soc，PTl1998，2827中公開的方法制備。在0℃下，將DIAD(2.15g，10.6mmol)的無水THF溶液(10mL)滴加入反式-3-(芐氧基甲基)環(huán)丁醇(0.85g，4.4mmol)、3-苯甲?；?5-氟尿嘧啶(1.55g，6.6mmol)和三苯膦(2.9g，11.07mmol)在THF(35mL)中的混合物內(nèi)。使混合物在環(huán)境溫度下老化72小時，然后用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮。將生成的樹膠狀物用梯度為10％-25％EtOAc/己烷的硅膠層析純化。產(chǎn)物流分仍含有雜質(zhì)DIAD和PPh3。離析的3-苯甲?；?5-氟-1-[順式-3-(芐氧基甲基)環(huán)丁基]尿嘧啶(1.5g)作為不純混合物，不需進一步純化用于下一步。將3-苯甲?；?5-氟-1-[順式-3-(芐氧基甲基)環(huán)丁基]尿嘧啶(1.5g)的乙醇溶液(100mL)用2M甲胺的乙醇溶液(5mL)處理，在環(huán)境溫度下老化2小時。真空除去溶劑，所得殘留物用梯度為50％-60％乙酸乙酯/己烷的硅膠層析純化，得到5-氟-1-[順式-3-(芐氧基甲基)環(huán)丁基]尿嘧啶(250mg，兩步25％)，為白色固體。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ2.19(m，2H)，2.36(s，1H)，2.50(m，2H)，3.47(d，J＝3.84Hz，2H)，4.56(s，2H)，4.94(m，1H)，7.33(m，5H)，7.64(d，J＝6.2Hz，1H)，9.57(寬s，1H)；13CNMR(CDCl3，125MHz))δ27.91，31.17，46.53，71.88，73.60，125.45，125.88，127.92，128.12，128.788，138.26，139.16，142.32，149.68，157.26.將5-氟-1-[順式-3-(芐氧基甲基)環(huán)丁基]尿嘧啶(250mg，0.79mmol)、10％鈀/活性炭(50mg)和甲酸(2mL)的乙醇溶液(20mL)置于Parr儀器上，在45PSI氫氣下2小時。用Celite墊過濾混合物，將炭用乙醇(3×20mL)洗滌。將合并的濾液真空濃縮，用4％MeOH/CH2Cl2的短柱硅膠純化，得到5-氟-1-[順式-3-(羥甲基)環(huán)丁基]尿嘧啶(159mg，94％)，為白色固體。將5-氟-1-[順式-3-(羥甲基)環(huán)丁基]尿嘧啶(139mg，0.65mmol)和甲基吡咯烷(530mg，6.2mmol)的無水CH3CN溶液用氯代三甲基硅烷(211mg，1.9mmol)滴加處理。在環(huán)境溫度下使混合物老化1小時，冷卻至0℃，用三氟乙酸酐(680mg，3.2mmol)滴加處理5分鐘。40分鐘后，在0℃下，將4-硝基苯酚加入混合物內(nèi)，在0℃下使混合物再老化2小時。將混合物傾入飽和碳酸氫鈉溶液(20mL)中，用CH2Cl2(3×40mL)提取。將合并的有機相用硫酸鎂干燥，然后濃縮。使殘留物溶于二氧六環(huán)(10mL)和30％含水NH4OH(2.5mL)中，在密封管內(nèi)在50℃下加熱40小時。將混合物冷卻至環(huán)境溫度，真空濃縮。所得殘留物用10％CH3OH/CH2Cl2和1％NH4OH(v/v)經(jīng)硅膠層析純化，得到5-氟-1-[順式-3-(羥甲基)-環(huán)丁基]胞嘧啶(53mg，38％)，為白色固體，回收原料(50mg)。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.89(m，2H)，2.09(m，1H)，2.24(m，2H)，3.39(d，J＝5.1Hz，2H)，4.56(broads，1H，OH)，4.64(m，1H)，7.36(broads，1H，NH2)，7.58(寬s，1H，NH2)，7.97(d，J＝7.2Hz，1H)；MS(FAB)C9H12FN3O2(M+Li)+預(yù)測值220.2，實測值220.19。實施例2-反式-3-(芐氧基甲基)環(huán)丁醇三磷酸酯將5-氟-1-[順式-3-(羥甲基)環(huán)丁基]胞嘧啶(23mg，0.11mmol)的磷酸三乙酯溶液冷卻至0℃，用磷酰氯滴加處理。在0℃下使混合物老化20小時，然后用水(0.1mL)處理。使混合物老化6小時，然后高真空下濃縮。將粗樹膠狀物用0-20％甲醇/水的梯度用SP207樹脂層析純化。用HPLC(反相)分析流分，將適當流分低壓凍干，得到樹膠狀的5-氟-1-[順式-3-(羥甲基)環(huán)丁基]胞嘧啶單磷酸酯(30mg)，不需進一步純化用于下一步。在輕微回流下加熱5-氟-1-[順式-3-(羥甲基)環(huán)丁基]胞嘧啶單磷酸酯(30mg)在叔丁醇(1mL)和水(1mL)中的溶液，同時用1小時滴加DCC(91mg，0.44mmol)的叔丁醇溶液?；亓?小時后，使混合物冷卻至室溫，將所得沉淀物過濾，用水(3×20mL)洗滌。將濾液用乙醚(3×40mL)提取，然后冷凍和低壓凍干，得到嗎啉磷酸酯(phosphomorpholidate)中間體(65mg)，為淡黃色固體。在環(huán)境溫度下將嗎啉磷酸酯中間體(65mg)、無水三丁基焦磷酸銨(176mg，0.386mmol)的無水DMSO溶液(2mL)老化4天。將黃色混合物直接施用在DEAESephadex柱(11mm×220mm)上，用水(50mL)洗脫，然后用梯度為0.35M-0.45M的三乙基碳酸氫銨洗脫。用HPLC(反相)分析流分，將適當流分收集和低壓凍干。在高真空下使所得樹膠狀物與乙醇(3×20mL)共蒸發(fā)，得到5-氟-1-[順式-3-(羥甲基)-環(huán)丁基]-胞嘧啶三磷酸酯的三乙基銨-三丁基銨鹽(50mg)，為粘性白色固體。1HNMR(D2O，400MHz)δ1.22(t，20H，Et3N)，2.14(m，2H)，2.49(m，3H)，3.08(d，2H)，3.19(q，12H，Et3N)，4.64(m，1H)，)，8.12(d，J＝7.2Hz，1H).31PNMR(D2O，參照H3PO4)δ-22.9(1P)，-10.5(2P)。實施例3-3-(芐氧基甲基)-2，2-二氯環(huán)丁酮在氬氣下，將三氯乙酰氯(108ml，0.96mol)緩慢加入新鮮活化的鋅銅偶(56g)、烯丙基芐醚(50ml，0.32mol)、無水1，2-二甲氧基乙烷(95ml)和無水乙醚(550ml)在2L三頸燒瓶中攪拌的混懸液內(nèi)。輕微回流使反應(yīng)物加熱3天。然后過濾產(chǎn)物，用乙醚洗滌殘留物。將合并的濾液和洗滌液減壓濃縮。加入石油醚，劇烈攪拌混合物。傾出上清液，加入更多石油醚。劇烈攪拌后，再次傾出上清液，與原上清液混合。所得溶液用飽和NaHCO3洗滌2次，用鹽水洗滌1次。將有機相經(jīng)MgSO4干燥，蒸發(fā)溶劑，得到淺黃色油狀物，直接用于下一步。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ3.10-3.25(m，2H)，3.36-3.57(m，1H)，3.65-3.75(m，1H)，3.83-3.88(m，1H)，4.57(s，2H)，7.27-7.40(m，5H).實施例4-3-(芐氧基甲基)環(huán)丁酮在室溫下將鋅粉(93.5g，1.44mol)加入3-(芐氧基甲基)-2，2-二氯環(huán)丁酮(124g，0.48mol)的冰乙酸溶液(800ml)內(nèi)。在60℃下將反應(yīng)物加熱1小時，其后將無水乙醚加入冷卻產(chǎn)物中，然后過濾。用乙醚洗滌殘留物，將合并的濾液和洗滌液減壓濃縮。使殘留物溶于二氯甲烷中，用飽和NaHCO3洗滌2次，用水洗滌1次。將有機相經(jīng)MgSO4干燥，蒸發(fā)溶劑，得到油狀產(chǎn)物，將其用柱層析(己烷∶EtOAc＝6∶1)純化。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ2.70(m，1H)，2.84-2.92(m，2H)，3.08-3.18(m，2H)，3.59(d，J＝6.4，2H)，4.56(s，2H)，7.28-7.38(m，5H).13CNMR(CDCl3，100MHz)δ23.88，50.26，73.11，73.42，127.88，127.99，128.68，138.26，207.22.實施例5-(3-(芐氧基甲基)環(huán)丁-1-烯基氧基)-三甲基-硅烷在裝有氬氣的1L燒瓶內(nèi)，加入300ml無水THF。將其冷卻至-5℃，然后加入n-BuLi(83ml，1.6M己烷溶液，0.132mol)?；旌?分鐘后，逐滴加入二異丙胺(18ml，0.132mol)。攪拌10分鐘后，將該溶液冷卻至-78℃。然后在-78℃下逐滴加入3-(芐氧基甲基)-環(huán)丁酮(20g，0.11mol)的THF溶液。添加后，用冰水浴代替干冰-丙酮浴。在0℃下攪拌30分鐘后，滴加TMSCl(16ml，0.132mol)，在0℃下攪拌1小時，在室溫下攪拌10分鐘。然后除去溶劑，將殘留物用無水戊烷洗滌和過濾。濃縮濾液，得到不需進一步純化的粗產(chǎn)物。1HNMR(CDCl3，600MHz)δ0.23(s，9H)，2.20(dd，J＝12.6，1.2，1H)，2.65(m，1H)，2.74(dd，J＝13.2，4.2，1H)，3.41(m，1H)，3.48(m，1H)，4.54(s，2H)，4.67(s，1H)，7.26-7.35(m，5H).13CNMR(CDCl3，150MHz)δ0.09，32.70，38.18，73.26，75.41，93.69，104.27，127.70，127.86，128.55，138.20.實施例6-2-氟-3-(芐氧基甲基)環(huán)丁酮在氬氣下，將250ml無水CH3CN加入內(nèi)有粗品(3-(芐氧基甲基)環(huán)丁-1-烯基氧基)-三甲基-硅烷(14g，0.05mol)的500ml燒瓶中。10分鐘后，分批加入SELECFLUORTM(22g，0.06mol)。攪拌12小時，然后加入飽和NH4Cl猝滅反應(yīng)物。用CH2Cl2提取產(chǎn)物3次。將合并的有機相經(jīng)MgSO4干燥，蒸發(fā)溶劑，得到油狀產(chǎn)物，包括比例為3∶1的兩種非對映體。粗產(chǎn)物2-氟-3-(芐氧基甲基)環(huán)丁酮1HNMR(CDCl3，400MHz)δ2.60-2.94，3.05-3.20，3.59-3.60，3.70-3.73，3.80-3.83，4.50-4.60，5.39(d，J＝7.2)，5.52(d，J＝6.4)，5.42-5.44(td，J＝8.8，2.8)，5.55-5.57(td，J＝9.2，2.4)，7.20-7.40.β-氟-3-(芐氧基甲基)環(huán)丁酮1HNMR(CDCl3，600MHz)δ2.74(m，1H)，2.89(m，1H)，3.00(m，1H)，3.60(m，1H)，3.80(m，1H)，4.55(m，1H)，5.45(td，J＝6.0，1.6，0.5H)，5.54(td，J＝6.0，2.0，0.5H)，7.28-7.36(m，5H).13CNMR(CDCl3，150MHz)δ31.45(d，J＝18.6)，42.03(d，J＝12.3)，67.38，73.72，94.42(d，J＝241.4)，127.84，127.99，128.66，137.97，200.80.實施例7-2-氟-3-(芐氧基甲基)環(huán)丁醇在氬氣下，將100ml無水THF加入內(nèi)有粗品2-氟-3-(芐氧基甲基)環(huán)丁酮(7.96g，38mmol)的燒瓶中。然后將該溶液冷卻至-78℃，逐滴加入L-selectride(46ml，1.0MTHF溶液，46mmol)，讓其溫熱至室溫，接著用飽和NaHCO3猝滅反應(yīng)物。然后將混合物冷卻至0℃，逐滴加入H2O2，接著加入H2O和EtOAc。將有機相分離，用H2O洗滌2次，用鹽水洗滌1次，經(jīng)MgSO4干燥，蒸發(fā)溶劑，得到粗產(chǎn)物，用柱層析(己烷∶EtOAc＝3∶1)純化，得到比例接近3∶1的兩種非對映體環(huán)丁醇。α-氟代異構(gòu)體1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1.87(m，1H)，2.01(m，1H)，2.22(broads，1H)，2.95(m，1H)，3.48(m，1H)，3.56(m，1H)，4.40(m，1H)，4.53(m，2H)，4.77-4.90(td，J＝54，4.8)，7.28-7.38(m，5H).13CNMR(CDCl3，100MHz)δ27.20(d，J＝10.6)，40.82(d，J＝20.5)，67.67(d，J＝18.9)，69.74(d，J＝2.2)，73.29，89.04(d，J＝216.2)，127.77，127.87，128.62，138.41.MS(FAB)C12H15FO2(M+Li)+預(yù)測值217.2，實測值217.2。β-氟代異構(gòu)體1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1.86(m，1H)，2.36-2.54(m，2H)，3.00(d，J＝10，1H)，3.55-3.59(m，1H)，3.64-3.68(m，1H)，4.19(m，1H)，4.56(s，2H)，5.07-5.21(m，J＝56，1H)，7.27-7.38(m，5H).實施例8-α-氟-3-(芐氧基甲基)環(huán)丁基-甲磺酸酯在氬氣下，將無水CH2Cl2加入內(nèi)有α-氟-3-(芐氧基甲基)環(huán)丁醇(1.9382g，9.2mmol)的燒瓶中，得到澄清溶液。然后將Et3N(6.4ml，46mmol)加入以上溶液內(nèi)。10分鐘后，冷卻至0℃，逐滴加入MsCl(0.86ml，11mmol)，攪拌使溫度逐漸上升至室溫。3小時后，向其中加入H2O猝滅反應(yīng)物。然后分離有機相，用鹽水洗滌1次，經(jīng)MgSO4干燥。蒸發(fā)溶劑，得到不需進一步純化用于下一步的粗產(chǎn)物。1HNMR(CDCl3，600MHz)δ2.15(m，1H)，2.32(m，1H)，3.00(m，1H)，3.07(s，3H)，3.44-3.47(m，1H)，3.58-3.60(m，1H)，4.53(m，2H)，4.93-5.02(td，J＝54，4.8，1H)，5.16(m，1H)，7.27-7.40(m，5H).實施例9-N3-PMB-5-氟-1-[α-氟-3-(芐氧基甲基)環(huán)丁基]尿嘧啶在氬氣下，將40ml無水DMF加入內(nèi)有N3-PMB保護的5-氟-尿嘧啶(2.3476g，94mmol)、無水K2CO3(1.2959g，9.4mmol)、18-冠醚-6(2.479g，9.4mmol)和α-氟-3-(芐氧基甲基)環(huán)丁基-甲磺酸酯(2.2537g，7.8mmol)的100ml三頸燒瓶中。添加后，將混合物加熱至120℃，接著除去大部分DMF，使殘留物溶于EtOAc中，用H2O洗滌2次，用鹽水洗滌1次。將有機相經(jīng)MgSO4干燥，蒸發(fā)溶劑，得到包括比例為4∶1的兩種區(qū)域異構(gòu)體的粗產(chǎn)物。用柱層析(己烷∶EtOAc＝3∶1)純化該產(chǎn)物。1HNMR(CDCl3，600MHz)δ1.74(m，1H)，2.37(m，1H)，2.45(m，1H)，3.53(m，1H)，3.65(m，1H)，3.78(s，3H)，4.56(m，2H)，4.85(m，1H)，4.97(t，J＝6.6，0.5H)，5.06(m，2.5H)，6.83(d，J＝8.4，2H)，7.25-7.38(m，5H)，7.47(d，J＝8.4，2H).13CNMR(CDCl3，150MHz)δ20.19(d，J＝20.7)，36.89(d，J＝20.7)，44.794，55.20(d，J＝22.6)，55.47，68.01，73.61，89.36(d，J＝227)，113.97，123.3(d，J＝33)，127.86，128.19，128.47，128.81，131.33，137.96，140.59(d，J＝235.2)，149.86，157，159.54.氧偶合副產(chǎn)物N3-PMB-5-氟-2-[反式-α-氟-順式-3-(芐氧基-甲基)環(huán)丁基]尿嘧啶1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1.48(m，1H)，2.32(m，1H)，2.4(m，1H)，3.54(m，1H)，3.63(m，1H)，3.74(s，3H)，4.58(m，2H)，4.85-4.99(td，J＝54.8，6.4，1H)，5.12(m，2H)，5.18(m，1H)，6.78(m，4H)，7.29-7.40(m，5H)，7.55(d，J＝1.6，1H).實施例10-5-氟-1-[反式-α-氟-順式-3-(羥甲基)環(huán)丁基]尿嘧啶在氬氣下，將20ml無水茴香醚加入內(nèi)有AlCl3(5.61g，0.042mol)的10ml燒瓶中，得到淺黃色溶液。在另一個內(nèi)有N3-PMB-5-氟-1-[α-氟-3-(芐氧基甲基)環(huán)丁基]尿嘧啶(1.865g，4.2mmol)的燒瓶內(nèi)，加入10ml無水茴香醚，其后在室溫下用注射器泵將AlCl3溶液緩慢加入其內(nèi)。添加完成后，將混合物冷卻至0℃，緩慢加入無水MeOH，最終得到無色溶液。然后蒸發(fā)溶劑，用柱層析(CH2Cl2∶MeOH＝20∶1)純化產(chǎn)物。1HNMR(CD3OD，400MHz)δ1.69(m，1H)，2.34(m，2H)，3.70(m，2H)，4.75(m，1H)，4.96-5.10(td，J＝55.2，6.4，1H)，7.88(d，1H).MS(ESI-)C9H10F2N2O3[M-H]-預(yù)測值231.18，實測值231.2。實施例11-5-氟-1-[反式-α-氟-順式-3-(羥甲基)環(huán)丁基]胞嘧啶在氬氣和室溫下，將10ml無水CH3CN加入內(nèi)有5-氟-1-[α-氟-3-(羥甲基)環(huán)丁基]尿嘧啶(0.2649g，1.14mmol)的燒瓶中，接著加入1-甲基吡咯烷(1.14ml，10.9mmol)和三甲基氯硅烷(0.43ml，3.4mmol)。1小時后，將反應(yīng)物冷卻至0℃，用5分鐘滴加三氟乙酸酐(0.78ml，5.7mmol)。在0℃下30分鐘后，在0℃下逐滴加入4-硝基苯酚(0.4765g，3.4mmol)的CH3CN溶液。讓其再攪拌3小時，其后將混合物傾入飽和NaHCO3中，用CH2Cl2提取所得混合物4次。將合并的有機提取物經(jīng)MgSO4干燥，減壓蒸發(fā)。使殘留物溶于10ml二氧六環(huán)中，加入2.5ml濃氫氧化銨(28-30％)。在50-60℃下使混合物在密封燒瓶中加熱24小時。將所得溶液濃縮，使殘留物與無水乙醇共蒸發(fā)。用柱層析(CH2Cl2∶MeOH＝10∶1)純化粗產(chǎn)物。1HNMR(CD3OD，600MHz)δ1.65(m，1H)，2.35(m，2H)，3.70(m，2H)，4.78(m，1H)，4.98-5.07(td，J＝54.6，7.2，1H)，7.85(d，J＝6.0，1H).13CNMR(CD3OD，150MHz)521.13(d，J＝22.8)，40.05(d，J＝18.6)，57.64(d，J＝22.8)，62.42，91.09(d，J＝222.75)，128.46(d，J＝30.9)，137.83，157.34，165.90.MS(ESI+)C9H11F2N3O2[M+H]+預(yù)測值232.20，實測值232.0。氧偶合副產(chǎn)物5-氟-2-[反式-α-氟-順式-3-(芐氧基甲基)-環(huán)丁基]胞嘧啶1HNMR(CDCl3，600MHz)δ1.48(m，1H)，1.65(broads，1H)，2.31(m，1H)，2.43(m，1H)，3.56(m，1H)，3.59(m，1H)，4.54(m，2H)，4.82-4.91(td，J＝54.6，6.6，J＝1H)，5.12(m，2H)，7.28-7.36(m，5H)，7.90(d，J＝3.0，1H).MS(FAB)C16H17F2N3O2(M+Li)+預(yù)測值328.32，實測值328.28。氧偶合副產(chǎn)物5-氟-2-[順式-α-氟-反式-3-(芐氧基甲基)-環(huán)丁基]胞嘧啶1HNMR(CDCl3，600MHz)δ2.04(m，1H)，2.28(m，1H)，3.04(m，1H)，3.51(m，1H)，3.59(m，1H)，4.54(m，2H)，4.99-5.07(td，J＝51，4.8，1H)，5.26-5.29(m，3H)，7.26-7.37(m，5H)，7.90(d，J＝3.0，1H).13CNMR(CDCl3，150MHz)δ24.57(d，J＝10.4)，41.16(d，J＝20.6)，69.50，71.93(d，J＝18.6)，73.23，87.73(d，J＝226)，127.74，127.85，128.61，138.43，140.77(d，J＝20.7)，142.81(d，J＝247)，154.76(d，J＝12.5)，160.07.實施例12-5-氟-1-[反式-α-氟-順式-3-(羥甲基)環(huán)丁基]尿嘧啶三磷酸酯在氬氣下，將0.6mlPO(OMe)3加入內(nèi)有5-氟-1-[α-氟-3-(羥甲基)環(huán)丁基]尿嘧啶(29mg，0.125mmol)的25ml燒瓶中，得到無色溶液。然后將溶液冷卻至0℃，逐滴加入POCl3(0.024ml，0.26mmol)。在0℃下攪拌24小時。在氬氣下，將1ml無水DMF加入另一個內(nèi)有(HNBu3)2H2P2O7(0.237g，0.5mmol)的5ml燒瓶中，得到無色溶液，其后緩慢加入Bu3N(0.29ml，1.2mmol)。攪拌10分鐘后，將其非常緩慢地加入前一燒瓶內(nèi)。反應(yīng)2小時后，逐滴加入5ml0.1MTEAB猝滅反應(yīng)物，然后將它們直接用于DEAE-交聯(lián)葡聚糖雙陰離子交換柱(11mm×220mm，從0.1MTEAB至0.7MTEAB梯度洗脫)。用C-18反相柱(250×4.6mm)的HPLC分析流分后，收集所有產(chǎn)物并低壓凍干，得到5-氟-1-[α-氟-3-(羥甲基)環(huán)丁基]尿嘧啶三磷酸酯的三乙銨鹽，為粘性淺黃色固體。1HNMR(D2O，400MHz)δ1.27(t，J＝7.2)，1.78(m，1H)，2.41(m，1H)，2.59(m，1H)，3.05(m，36H)，3.19(m，24H)，3.88-4.17(m，2H)，5.01-5.14(td，J＝53.6，1H)，7.97(d，J＝6.4，1H).31PNMR(D2O，162MHz)δ-9.17(γ)，-11.13(α)，-23.02(β).實施例13-1-[反式-α-氟-順式-3-(芐氧基甲基)環(huán)丁基]尿嘧啶將7ml無水DMF加入內(nèi)有尿嘧啶四丁銨鹽(0.8825g，3mmol)的25ml三頸燒瓶內(nèi)，得到淺黃色溶液。攪拌5分鐘后，加入α-氟-3-(芐氧基甲基)環(huán)丁基-甲磺酸酯(0.6g，2.5mmol)的DMF溶液，顏色從淺黃色變成橙黃色。然后開始加熱至120℃。24小時后停止加熱，將其攪拌過夜。然后加入0.2mlAcOH，攪拌10分鐘后，除去大部分DMF，然后加入EtOAc，將其用H2O洗滌3次，用鹽水洗滌1次。將有機相經(jīng)MgSO4干燥，蒸發(fā)溶劑，得到粗產(chǎn)物，用柱層析(己烷∶EtOAc＝3∶1-己烷∶EtOAc＝1∶1)純化。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1.75(m，1H)，2.26-2.49(m，2H)，3.51-3.54(m，1H)，3.63-3.66(m，1H)，4.54(m，2H)，4.79(m，1H)，5.00-5.13(td，J＝54.8，6.4，1H)，5.68(d，J＝8.0，1H)，7.22-7.24(d，J＝8.0，1H)，7.25-7.36(m，5H)，10.09(s，1H).13CNMR(CDCl3，100MHz)δ20.33(d，J＝20.7)，36.97(d，J＝19.7)，54.58(d，J＝23.4)，68.34，73.52，89.48(d，J＝226.3)，102.96，127.87，128.11，128.72，138.03，141.15，150.90，163.53.MS(FAB)C16H17FN2O3(M+Li)+預(yù)測值311.32，實測值311.2。實施例14-1-[反式-α-氟-順式-3-(芐氧基甲基)環(huán)丁基]胞嘧啶在氬氣和室溫下，將3ml無水CH3CN加入內(nèi)有1-[α-氟-3-(羥甲基)環(huán)丁基]尿嘧啶(0.1775g，0.58mmol)的25ml燒瓶中，接著加入1-甲基吡咯烷(0.58ml，5.6mmol)和三甲基氯硅烷(0.22ml，1.75mmol)。1小時后，將反應(yīng)物冷卻至0℃，用5分鐘滴加三氟乙酸酐(0.41ml，3mmol)。在0℃下30分鐘后，在0℃下逐滴加入4-硝基苯酚(0.24g，1.75mmol)的CH3CN溶液。將其再攪拌3小時，其后將混合物傾入飽和NaHCO3中，用CH2Cl2提取所得混合物4次。將合并的有機提取物經(jīng)MgSO4干燥，減壓蒸發(fā)。使殘留物溶于10ml二氧六環(huán)中，加入2.5ml濃氫氧化銨(28-30％)。將密封燒瓶內(nèi)的混合物在50-60℃下加熱24小時。將所得溶液濃縮，使殘留物與無水乙醇共蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物用柱層析(CH2Cl2∶MeOH＝20∶1)純化。1HNMR(CD3OD，400MHz)δ1.70(m，1H)，2.36(m，1H)，2.47(m，1H)，3.59-3.68(m，2H)，4.56(s，2H)，4.77(m，1H)，5.02-5.16(td，J＝55.2，6.8，1H)，5.86(d，J＝7.6，1H)，7.26-7.36(m，5H)，7.60(d，J＝7.6，1H).MS(FAB)C16H18FN3O2(M+Li)+預(yù)測值310.33，實測值310.2。實施例15-1-[反式-α-氟-順式-3-(羥甲基)環(huán)丁基]胞嘧啶在-78℃下將BCl3(0.2ml，0.21mmol)滴加入1-[α-氟-3-(芐氧基甲基)環(huán)丁基]胞嘧啶(20.7mg，0.07mmol)在CH2Cl2中的攪拌溶液內(nèi)。6小時后，逐滴加入銨/MeOH(7N)猝滅反應(yīng)物，然后蒸發(fā)溶劑。將粗原料柱層析(CH2Cl2∶MeOH＝10∶1-5∶1)純化。1HNMR(CD3OD，400MHz)δ1.69(m，1H)，2.28-2.44(m，2H)，3.62-3.74(m，2H)，4.77(m，1H)，4.99-5.13(td，J＝54.8，6.8，1H)，5.94(d，J＝6.8，1H)，7.68(d，J＝7.6，1H).13CNMR(CD3OD，100MHz)δ21.05(d，J＝21.3)，40.15(d，J＝19)，57.66(d，J＝22.8)，62.33，90.89(d，J＝223.8)，96.23，144.71，158.0，166.87.MS(FAB)C9H12FN3O2(M+Li)+預(yù)測值220.21，實測值220.1。實施例16-1-[反式-α-氟-順式-3-(芐氧基甲基)環(huán)丁基]腺嘌呤在氬氣下，將7ml無水DMF加入內(nèi)有腺嘌呤(0.18g，1.33mmol)、無水K2CO3(0.1846g，1.33mmol)、18-冠醚-6(0.1765g，0.67mmol)和α-氟-3-(芐氧基甲基)-環(huán)丁基-甲磺酸酯(0.1923g，0.67mmol)的25ml三頸燒瓶中。添加后，將混合物加熱至120℃，其后除去大部分DMF，使殘留物溶于EtOAc中，用H2O洗滌2次，用鹽水洗滌1次。將有機相經(jīng)MgSO4干燥，蒸發(fā)溶劑，得到粗產(chǎn)物，將其用柱層析(CH2Cl2∶MeOH＝10∶1)純化。1HNMR(CDCl3，600MHz)δ2.21(m，1H)，2.50-2.61(m，2H)，3.64-3.67(m，1H)，3.71-3.74(m，1H)，4.59(m，1H)，4.85-4.92(m，1H)，5.36-5.45(td，J＝54.6，7.2，1H)，6.08(s，2H)，7.28-7.36(m，5H)，7.83(s，1H)，8.33(s，1H).13CNMR(CDCl3，150MHz)δ21.25(d，J＝13.8)，37.65(d，J＝12.3)，53.27(d，J＝15.1)，69.00，73.43，90.73(d，J＝225)，120.09，127.75，127.97，128.57，128.68，138.21，139.09，150.44，153.26，155.86.MS(FAB)C17H18FN5O(M+Li)+預(yù)測值334.36，實測值334.3。實施例17-1-[反式-α-氟-順式-3-(羥甲基)環(huán)丁基]腺嘌呤將無水CH2Cl2加入內(nèi)有1-[α-氟-3-(芐氧基甲基)環(huán)丁基]腺嘌呤(81.3mg，0.25mmol)的25ml燒瓶中。然后冷卻至-78℃，穩(wěn)定后逐滴加入BCl3(0.75ml，1.0MCH2Cl2溶液，0.75mmol)。6小時后，逐滴加入銨/MeOH(7N)猝滅反應(yīng)物，然后蒸發(fā)溶劑。將粗原料用柱層析(CH2Cl2∶MeOH＝10∶1-5∶1)純化。1HNMR(CD3OD，400MHz)δ2.10(m，1H)，2.52(m，2H)，3.78(m，2H)，5.00(m，1H)，5.29-5.42(td，J＝54.8，6.4，1H)，8.25(s，1H)，8.29(s，1H).實施例18-尿嘧啶四丁銨鹽將40％(wt)NH4OH(3.472g，5.4mmol)的H2O溶液加入10mlDMF中的尿嘧啶(0.6g，5.4mmol)內(nèi)。在環(huán)境溫度下攪拌混合物。1.5小時后，在50℃下除去溶劑。然后再加入DMF并除去，再重復(fù)2次。最終得到不需進一步純化即可使用的淺黃色固體。1HMR(DMSO-d6，400MHz)δ0.93(t，J＝7.2，12H)，1.30(m，8H)，1.56(m，8H)，3.16(m，8H)，4.97(d，J＝6.4，1H)，7.34(d，J＝6.0，1H).實施例19-N3-PMB-5-氟-尿嘧啶在氬氣下使5-氟-尿嘧啶(1.3g，10mmol)溶于25mlDMF中，接著加入Et3N(1.4ml，10mmol)。將其冷卻至0℃，逐滴加入氯甲酸甲酯(0.8ml，10mmol)。在0℃下3小時后，加入更多Et3N(2ml，15mmol)，接著在0℃下加入PMBCl(2ml，15mmol)。在0℃下3小時和在環(huán)境溫度下3小時后，將反應(yīng)混合物傾入冷H2O中猝滅反應(yīng)物。然后將產(chǎn)物用EtOAc提取3次，用H2O提取1次。將有機相經(jīng)MgSO4干燥，蒸發(fā)溶劑，得到粗中間體。使其溶于5mlMeOH和5mlCH2Cl2的混合物中，在0℃下讓其與30％H2O2(1.13ml，11mmol)和0.02ml6NNaOH反應(yīng)1小時。然后將反應(yīng)混合物傾入冰凍的2NHCl中，用CH2Cl2提取離析產(chǎn)物。將有機相用H2O洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，蒸發(fā)溶劑，將得到的粗產(chǎn)物用柱層析(己烷∶EtOAc＝1∶1)純化。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ3.72(s，3H)，4.88(s，2H)，6.86(d，J＝8.4，2H)，7.24(d，J＝8.7，2H)，7.86(d，J＝5.4，1H)，11.15(s，1H).實施例20-抗HIV活性根據(jù)已知的方法，評估環(huán)丁基核苷類似物(CBN)在PBM、CEM和Vero細胞中的抗HIV活性和細胞毒性。毒性分析顯示高至100μM的所有CBN都不表現(xiàn)細胞毒性。在基于細胞的分析中證實CBN都不是HIV-1抑制劑。然而，各種CBN類似物顯著抑制野生型重組體、M184V和M184IHIV-RT。因此，根據(jù)描述于ErikssonBF，ChuCK，SchinaziRF；Antimicrob.AgentsChemother.1989，33，1729-1734的RT分析，可評估下列環(huán)丁基核苷的三磷酸衍生物抗野生型重組體HIV-RT，以及M184I和M184V突變體的能力。結(jié)果顯示于表2-5中，且如圖1-3所示。表2病毒溶解產(chǎn)物的HIV-RT的抑制作用(WT)表3表4病毒溶解產(chǎn)物的HIV-RT的抑制作用(M/V)表5在無細胞的分析中HIVRT抑制的比較*所有使用的HIV-RT(除重組RT之外)均來自被各自HIV感染的PBMC的病毒溶解產(chǎn)物。**表示的值來自一個實驗的三次重復(fù)。實施例21-4-芐氧基-丁-2-烯酸乙酯在氬氣下，將20mL無水1，2-DME和膦乙酸三乙酯(1.4mL，6.99mmol)先后滴加入三頸燒瓶內(nèi)，得到無色溶液。分批加入NaH(0.19g，7.9mmol)。立即產(chǎn)生H2氣。攪拌30分鐘后，向該淺黃色溶液內(nèi)加入芐氧基乙醛(1mL，7.12mmol)，仍然得到黃色溶液。在室溫下攪拌溶液。3小時后，加入5mL0.1NHCl猝滅反應(yīng)物。用Et2O提取水相3次，將合并的有機相經(jīng)MgSO4干燥，蒸發(fā)溶劑，得到油狀粗產(chǎn)物，將其用硅膠快速層析(己烷∶EtOAc＝9∶1，Rf＝0.27)純化，得到0.78g(50％)所需產(chǎn)物。1HNMR(CDCl3，600MHz)δ1.28-1.31(t，3H，J＝7.2)，4.18-4.23(m，4H)，4.57(s，2H)，6.12-6.16(td，1H，J＝15.6，1.8)，6.97-7.01(td，1H，J＝15.6，4.2)，7.29-7.37(m，5H).13CNMR(CDCl3，150MHz)δ14.40，60.55，68.77，72.90，121.55，127.78，127.97，128.63，137.88，144.38，166.46.MS(FAB)C13H16O3(M+H)+預(yù)測值221.26，實測值221.11719。IR(純)vmax3031，2981，2857，1720，1663，1454，1367，1301，1276，1177，1119，1040，967，737，698.實施例22-3-芐氧基甲基-2-氟-戊二酸二乙酯在氬氣下，將3mL無水CH2Cl2加入內(nèi)有4-芐氧基丁-2-烯酸乙酯(0.1g，0.45mmol)的10mL燒瓶中。將其冷卻至0℃，逐滴加入TMSOTf(0.08mL，0.45mmol)。攪拌10分鐘后，在0℃下滴加α-氟甲硅烷基烯醇醚(0.08g，0.45mmol)。在0℃下攪拌1.5小時，在室溫下攪拌5小時，回流25小時。冷卻至室溫后，加入H2O，用CH2Cl2提取水相3次，將合并的有機相經(jīng)MgSO4干燥，蒸發(fā)溶劑，將得到的油狀產(chǎn)物用硅膠快速層析(己烷∶EtOAc＝6∶1，Rf＝0.42)純化，得到87.7mg(59.3％)產(chǎn)物。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1.18-1.32(m，6H)，2.32-2.54(m，2H)，2.77-2.98(m，1H)，3.44-3.57(m，2H)，4.07-4.30(m，4H)，4.45-4.54(m，2H)，4.96-5.09(dd，J＝48，3.2，1H，次要異構(gòu)體)，5.10-5.22(dd，J＝48，3.2，1H，主要異構(gòu)體)，7.24-7.36(m，5H).13CNMR(CDCl3，100MHz)δ14.23，30.96-31.02(d，J＝6.0)，32.63，38.51-38.70(d，J＝19)，60.87，61.73，67.94-67.99(d，J＝5.0)，68.60-68.63(d，J＝3.0)，73.29-73.35(d，J＝6.0)，86.96-88.81(d，J＝185)，87.54-89.40(d，J＝186)，127.77，127.87，128.54，137.99-138.04(d，J＝5.0)，168.92-169.42(t，J＝25.8)，171.80-171.85(d，J＝5.0).MS(FAB)C17H23FO5(M+H)+預(yù)測值327.36，實測值327.16020。IR(純)vmax2983，2938，2907，2872，1760，1734，1455，1374，1208，1183，1090，1029，739，699.實施例23-3-(羥甲基)-環(huán)丁酮將3mL無水THF加入內(nèi)有3-氧代環(huán)丁烷羧酸(0.1g，0.88mmol)的25mL燒瓶中。將其冷卻至-78℃，30分鐘后，滴加硼烷-二甲硫(2MTHF溶液，0.53mL，1.06mmol)。5分鐘后，撤出干冰-丙酮浴，讓反應(yīng)混合物溫熱至室溫。攪拌過夜后，加入3mL無水MeOH猝滅反應(yīng)混合物。除去揮發(fā)物，接著用硅膠快速層析純化反應(yīng)混合物。(0.065g，74％)(CH2Cl2∶MeOH＝8∶1，Rf＝0.25)。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ2.70(m，1H)，2.84-2.92(m，2H)，3.08-3.18(m，2H)，3.59(d，J＝6.4，2H).13CNMR(CDCl3，100MHz)δ30.43，49.57，65.50，208.17.實施例24-3-(叔丁基-二苯基-硅氧基甲基)環(huán)丁酮將無水DMF(5mL)、咪唑(0.31g，4.55mmol)、TPSCl(0.62mL，2.38mmol)加入裝有3-(羥甲基)-環(huán)丁酮(0.2g，2mmol)的25mL燒瓶內(nèi)。反應(yīng)5.5小時后，將反應(yīng)混合物用20mLCH2Cl2稀釋，用10mLH2O洗滌2次，用10mL飽和NaHCO3洗滌1次，用10mL鹽水洗滌1次。將有機相經(jīng)MgSO4干燥，蒸發(fā)溶劑，得到粗產(chǎn)物，將其用硅膠快速層析(己烷∶EtOAc＝9∶1)純化，得到0.61g(90％，Rf＝0.36)產(chǎn)物。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1.06(s，9H)，2.55-2.65(m，1H)，2.90-3.10(m，4H)，3.79-3.81(d，J＝8.0，2H)，7.34-7.47(m，6H)，7.64-7.66(m，4H).13CNMR(CDCl3，100MHz)δ19.53，25.82，27.04，49.45，66.19，127.97，130.01，133.60，135.80，208.05.MS(FAB)C13H16O3(M+H)+預(yù)測值221.26，實測值221.11719。MS(FAB)C21H26O2Si(M+H)+預(yù)測值339.52，實測值339.17770。IR(純)vmax2958，2931，2894，2857，1784，1472，1428，1389，1112，741，702。實施例25-順式-2-氟-順式-3-(芐氧基甲基)環(huán)丁醇1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1.86(m，1H)，2.36-2.54(m，2H)，3.00(d，J＝10，1H)，3.55-3.59(m，1H)，3.64-3.68(m，1H)，4.19(m，1H)，4.56(s，2H)，5.07-5.21(m，J＝56，1H)，7.27-7.38(m，5H).MS(FAB)C12H15FO2(M+H)+預(yù)測值211.24，實測值211.11286。實施例26-芐基-(3-芐氧基甲基-2-氟-環(huán)丁基)-胺在氬氣下，將3.4mL無水1，2-DCE加入內(nèi)有反式-2-氟-3-(芐氧基甲基)環(huán)丁酮(0.20g，0.96mmol)的25mL燒瓶中，得到無色溶液。向其內(nèi)加入芐胺(0.11mL，1.01mmol)，仍得到無色溶液。攪拌5分鐘后，立即加入所有的三乙酰氧基硼氫化鈉(0.29g，1.37mmol)，得到白色乳狀液。然后逐滴加入AcOH(0.06mL，1.05mmol)。5分鐘后，得到黃色溶液，將其攪拌2小時，然后用飽和NaHCO3猝滅反應(yīng)物。將有機相分離，用EtOAc提取水相2次。將合并的有機相經(jīng)MgSO4干燥，用硅膠快速層析(己烷∶EtOAc＝3∶1)純化粗產(chǎn)物，得到0.19g(65％，Rf＝0.18)產(chǎn)物。1HNMR(CDCl3，600MHz)δ1.81-1.95(m，3H)，2.80-2.89(m，1H)，3.46-3.56(m，3H)，3.76-3.84(m，3H)，4.51-4.55(m，2H)，4.89-5.00(td，1H，J＝54.6，4.8)，7.25-7.37(m，10H).實施例27-3-芐氧基甲基-2-氟-環(huán)丁胺使芐基-(3-芐氧基甲基-2-氟-環(huán)丁基)-胺(0.34g，1.21mmol)溶于10mLMeOH中，用20％Pd(OH)2/碳(0.07g，0.11mmol)處理。將其置于氫解條件(50psi)下。22小時后，用硅藻土過濾反應(yīng)混合物，將濾液濃縮，用硅膠快速層析(己烷∶EtOAc＝1∶1)純化，得到0.16g(63％，Rf＝0.30(CH2Cl2∶MeOH＝15∶1))。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ2.08-2.16(m，2H)，2.96-3.12(m，1H)，3.52-3.64(m，2H)，3.88-3.94(m，1H)，4.55(s，2H)，5.03-5.19(td，1H，J＝52.8，6.0)，7.25-7.38(m，5H).13CNMR(CDCl3，100MHz)δ23.12-23.21(d，J＝9.0)，42.13-42.34(d，J＝21)，48.30，70.07，74.39，87.46-89.63(d，J＝217)，128.98，129.05，129.61，139.63.MS(FAB)C12H16FNO(M+H)+預(yù)測值210.26，實測值210.12885。實施例28-1-芐基-3-(3-芐氧基甲基-2-氟-環(huán)丁基)-脲在氬氣和室溫下，將2mL無水CH2Cl2加入內(nèi)有芐基-(3-芐氧基甲基-2-氟-環(huán)丁基)-胺(25.8mg，0.12mmol)的25mL燒瓶中，得到無色溶液，接著加入Et3N(0.02mL，0.14mmol)。攪拌5分鐘后，加入4-硝基苯基-N-芐基氨基甲酸酯(32.1mg，0.12mmol)，得到黃色溶液。將其在室溫下攪拌10小時，加入10mLCH2Cl2猝滅反應(yīng)物。將有機相用10mL1MNaOH、10mLH2O和10mL鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥。蒸發(fā)溶劑，得到足夠純的粗產(chǎn)物42mg，結(jié)晶得到純產(chǎn)物38mg(90％)，為白色固體。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1.96-2.01(m，2H)，2.65-2.80(m，1H)，3.48-3.58(m，2H)，4.31-4.36(m，3H)，4.52(s，2H)，4.82-4.99(td，1H，J＝54.8，5.2)，7.19-7.39(m，10H).13CNMR(CDCl3，100MHz)δ27.11-27.19(d，J＝7.6)，41.75-41.96(d，J＝21)，47.92，48.44-48.51(d，J＝7.0)，71.12-71.16(d，J＝4.0)，74.26，90.34-92.48(d，J＝214)，128.14，128.30，128.84，128.96，129.56，129.62，139.81，141.35，160.85.MS(FAB)C20H23FN2O2(M+H)+預(yù)測值343.41，實測值343.18178。IR(純)vmax2923，2851，1558，1458，1378，1265，895，740，704。通過X線結(jié)晶學分析建立絕對立體化學。實施例29-N4-乙酰基-2-[反式-2-氟-順式-3-(芐氧基甲基)-環(huán)丁基]胞嘧啶將10mL無水THF加入內(nèi)有順式-2-氟-反式-3-(芐氧基甲基)環(huán)丁醇144(0.2g，0.95mmol)、N4-乙酰胞嘧啶(0.22g，1.44mmol)和Ph3P(0.62g，2.36mmol)的25mL燒瓶中。將其冷卻至0℃，用DEAD(40％甲苯溶液，1mL，2.38mmol)緩慢處理。讓反應(yīng)混合物逐漸溫熱至室溫，攪拌24小時。然后減壓濃縮產(chǎn)物，將殘留物用短柱硅膠快速層析(己烷∶EtOAc＝3∶1-己烷∶EtOAc＝1∶1)分餾，將適當餾分再用硅膠快速層析(己烷∶EtOAc＝1∶1)純化，得到不需要的O2-偶合副產(chǎn)物(40mg，14％，Rf＝0.36(己烷∶EtOAc＝1∶1))。實施例30-N3-苯甲?；?5-氟-1-[反式-2-氟-順式-3-(芐氧基甲基)環(huán)丁基]-尿嘧啶將50mL無水THF加入內(nèi)有順式-2-氟-反式-3-(芐氧基甲基)環(huán)丁醇(0.7g，3.33mmol)、Ph3P(2.19g，8.35mmol)和N3苯甲?；Ｗo的5-氟尿嘧啶(1.17g，5mmol)的250mL燒瓶中，得到無色溶液。將其冷卻至0℃，10分鐘后，逐滴加入DIAD(1.64mL，8.33mmol)，得到黃色溶液。繼續(xù)攪拌，讓其逐漸溫熱至室溫。12小時后，減壓濃縮產(chǎn)物，將殘留物用短柱硅膠快速層析(己烷∶EtOAc＝3∶1-己烷∶EtOAc＝1∶1)分餾，將適當餾分再用硅膠快速層析純化，得到油狀N1-偶合的所需產(chǎn)物(0.14g，10％，Rf＝0.54(己烷∶EtOAc＝2∶1))，和一些O2-偶合副產(chǎn)物(0.11g，8％，Rf＝0.31(己烷∶EtOAc＝2∶1))。IR(純)vmax2925，2854，1754，1716，1667，1450，1373，1286，1248，1107，1057。實施例31-順式-2-氟-反式-3-(芐氧基甲基)環(huán)丁基-三氟甲磺酸酯在氬氣下，將10mL無水CH2Cl2加入內(nèi)有順式-2-氟-反式-3-(芐氧基甲基)環(huán)丁醇(0.1g，0.48mmol)的25mL燒瓶中，得到無色溶液。然后立即加入所用的DMAP(0.06g，0.49mmol)。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，逐滴加入Tf2O(0.56mL，3.33mmol)。攪拌1小時后，蒸發(fā)溶劑，粗混合物直接用于下一步。1HNMR(CDCl3，600MHz)δ2.22-2.26(m，1H)，2.38-2.44(m，1H)，2.99-3.04(m，1H)，3.45-3.47(m，1H)，3.60-3.62(m，1H)，4.51-4.56(m，2H)，4.97-5.06(td，J＝54，1H)，5.30-5.32(m，1H)，7.29-7.37(m，5H).IR(純)vmax2956，2862，1725，1454，1435，1361，1206，1129，870，749，699.實施例32-5-氟-2-[反式-2-氟-順式-3-(芐氧基甲基)-環(huán)丁基]胞嘧啶在氬氣和室溫下，將8mL無水DMF加入內(nèi)有順式-2-氟-反式-3-(芐氧基甲基)-環(huán)丁基-甲磺酸酯(0.46g，1.6mmol)、5-氟胞嘧啶(0.41g，3.18mmol)、K2CO3(0.44g，3.19mmol)和18-冠醚-6(0.84g，3.18mmol)的25mL三頸燒瓶中。將其加熱至120℃24小時，然后真空除去DMF。將粗混合物用硅膠快速層析(CH2Cl2∶MeOH＝40∶1)純化，得到60％產(chǎn)率的O2-偶合產(chǎn)物(0.3g，Rf＝0.26(CH2Cl2∶MeOH＝40∶1))和7.5％產(chǎn)率的N1-偶合產(chǎn)物(0.04g，Rf＝0.12(CH2Cl2∶MeOH＝40∶1))。1HNMR(CDCl3，600MHz)δ1.48(m，1H)，1.65(broads，1H)，2.31(m，1H)，2.43(m，1H)，3.56(m，1H)，3.59(m，1H)，4.54(m，2H)，4.82-4.91(td，J＝54.6，6.6，J＝1H)，5.12(m，2H)，7.28-7.36(m，5H)，7.90(d，J＝3.0，1H).13CNMR(CDCl3，100MHz)δ22.05-22.28(d，J＝23)，34.92-35.12(d，J＝20)，69.70，72.67-72.90(d，J＝23)，73.03，90.50-92.73(d，J＝223)，127.58，127.67，128.43，138.22，140.65-140.85(d，J＝20)，141.44-143.90(d，I＝246)，154.74-154.87(d，J＝13)，159.39.MS(FAB)C16H17F2N3O2(M+Li)+預(yù)測值328.32，實測值328.28。IR(純)vmax3332，2953，1638，1508，1420，1389，1333，1045。實施例33-5-氟-1-[反式-2-氟-順式-3-(芐氧基甲基)環(huán)丁基]胞嘧啶1HNMR(CDCl3，600MHz)δ1.73-1.78(q，J＝10.2，1H)，2.34-2.50(m，2H)，3.52-3.54(m，1H)，3.65-3.68(m，1f)，4.54-4.60(m，2H)，4.83-4.90(m，1H)，4.98-5.09(td，J＝54，7.2，1H)，7.29-7.38(7H).13CNMR(CDCl3，100MHz)δ20.10-20.31(d，J＝21)，36.74-36.94(d，J＝20)，54.34-54.57(d，J＝23)，68.15，73.55，88.35-90.61(d，J＝226)，124.82-125.16(d，J＝34)，127.83，128.13，128.75，137.96，139.94-142.32(d，J＝238)，150.37，158.01-158.26(d，J＝25).MS(FAB)C16H17F2N3O2(M+H)+預(yù)測值321.32，實測值322.13622。IR(純)vmax3053，2925，2854，1687，1613，1513，1454，1265，1116，739，705。實施例34-5-氟-2-[反式-2-氟-順式-3-(羥甲基)-環(huán)丁基]胞嘧啶在氬氣下，將4mL無水CH2Cl2加入內(nèi)有5-氟-2-[反式-2-氟-順式-3-(芐氧基甲基)-環(huán)丁基]胞嘧啶(0.43g，1.34mmol)的25mL燒瓶中，得到無色溶液。將其冷卻至-78℃，逐滴加入BCl3(1.0MCH2Cl2溶液，4mL，4.02mmol)。8小時后，緩慢加入7NNH3/MeOH(4.7mL，32.9mmol)猝滅反應(yīng)物。然后減壓濃縮產(chǎn)物，將殘留物用硅膠快速層析(CH2Cl2-CH2Cl2∶MeOH＝10∶1)純化，得到所需產(chǎn)物(0.15g)，48％產(chǎn)率。再用反相制備HPLC(H2O和CH3CN梯度)除去痕量雜質(zhì)，得到白色固體。1HNMR(CD3OD，400MHz)δ1.29-1.37(m，1H)，2.12-2.25(m，1H)，2.36-2.47(m，1H)，3.61-3.72(m，2H)，4.69-4.86(td，J＝55.2，6.8，1H)，4.98-5.08(m，1H)，7.80-7.81(d，J＝4.0).13CNMR.(CD3OD，100MHz)δ22.57-22.80(d，J＝23)，38.10-38.29(d，J＝19)，62.48，74.10-74.32(d，J＝22)，91.12-93.34(d，J＝222)，140.81-141.03(d，J＝22)，142.58-145.02(d，J＝244)，157.04-157.18(d，J＝14)，160.88.MS(FAB)C9H11F2N3O2(M+H)+預(yù)測值232.20，實測值232.08927。IR(純)vmax3386，2958，1642，1502，1420，1337，1212，1042，949，779。實施例35-1-[反式-2-氟-順式-3-(芐氧基甲基)環(huán)丁基]尿嘧啶在氬氣下，將7mL無水DMF加入內(nèi)有尿嘧啶四丁銨鹽(0.88g，3mmol)的25mL三頸燒瓶中，得到淺黃色溶液。攪拌5分鐘后，加入順式-2-氟-反式-3-(芐氧基甲基)環(huán)丁基-甲磺酸酯(0.6g，2.5mmol)的DMF溶液，顏色從淺黃色變?yōu)槌赛S色。在120℃下將溶液加熱24小時，然后在環(huán)境溫度下攪拌過夜。加入0.2mLAcOH，攪拌10分鐘，除去DMF，加入EtOAc，用H2O洗滌3次，用鹽水洗滌1次。將有機相經(jīng)MgSO4干燥，蒸發(fā)溶劑，得到粗產(chǎn)物，將其用硅膠快速層析(己烷∶EtOAc＝3∶1-己烷∶EtOAc＝1∶1)純化，得到所需N1-偶合產(chǎn)物0.18g(29％)和雙烷基化產(chǎn)物(7.3％)。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1.75(m，1H)，2.26-2.49(m，2H)，3.51-3.54(m，1H)，3.63-3.66(m，1H)，4.54(m，2H)，4.79(m，1H)，5.00-5.13(td，J＝54.8，6.4，1H)，5.68(d，J＝8.0，1H)，7.22-7.24(d，J＝8.0，1H)，7.25-7.36(m，5H)，10.09(s，1H).13CNMR(CDCl3，100MHz)δ20.33(d，J＝20.7)，36.97(d，J＝19.7)，54.58(d，J＝23.4)，68.34，73.52，89.48(d，J＝226.3)，102.96，127.87，128.11，128.72，138.03，141.15，150.90，163.53.MS(FAB)C16H17FN2O3(M+Li)+預(yù)測值311.32，實測值311.2。IR(純)vmax2924，2853，1690，1461，1382，1276，1071，713。實施例36-1，3-雙-(3-芐氧基甲基-2-氟-環(huán)丁基)-1H-嘧啶-2，4-二酮1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1.73-1.80(m，1H)，2.12-2.29(m，2H)，2.32-2.56(m，3H)，3.53-3.72(m，4H)，4.53-4.60(m，4H)，4.74-4.86(m，1H)，4.97-5.14(td，J＝53.6，7.6)，5.30-5.41(m，1H)，5.59-5.77(m，1H)，5.68-5.70(dd，1H，J＝8.0，1.6)，7.16-7.18(dd，1H，J＝8.0，0.8)，7.28-7.39(m，10H).13CNMR(CDCl3，75MHz)δ19.55-19.82(d，J＝20.2)，20.16-20.44(d，J＝21)，36.89-37.15(d，J＝19.5)，37.55-37.81(d，J＝19.5)，51.35-51.74(d，29.3)，55.07-55.38(d，J＝23.3)，68.25，71.62，73.25，73.56，87.94-90.86(d，J＝219)，89.04-91.94(d，J＝217.5)，102.63，127.82，127.89，128.15，128.58，128.76，138.05-138.51(d，J＝34.5)，139.11，151.50，163.03，174.57.MS(FAB)C28H30F2N2O4(M+Li)+預(yù)測值503.55，實測值503.4。IR(純)vmax2926，2857，1718，1663，1454，1374，1287，1099，739，699。實施例37-N3-丁基-1-[反式-2-氟-順式-3-(芐氧基甲基)環(huán)丁基]尿嘧啶在氬氣下，將2mL無水DMF加入內(nèi)有尿嘧啶四丁銨鹽(0.26g，0.74mmol)的10mL燒瓶中，得到淺黃色溶液。攪拌5分鐘后，加入順式-2-氟-反式-3-(芐氧基甲基)環(huán)丁基-甲磺酸酯(0.07g，0.24mmol)的DMF溶液。在120℃下將溶液加熱24小時，然后在環(huán)境溫度下攪拌過夜。加入0.05mLAcOH，攪拌10分鐘，然后除去DMF，加入EtOAc，用H2O洗滌3次，用鹽水洗滌1次。將有機相經(jīng)MgSO4干燥，蒸發(fā)溶劑，得到粗產(chǎn)物，將其用硅膠快速層析(己烷∶EtOAc＝3∶1-己烷∶EtOAc＝1∶1)純化，得到所需1-[反式-2-氟-順式-3-(芐氧基甲基)環(huán)丁基]尿嘧啶14.8mg(20％)、N3-丁基-1-[反式-2-氟-順式-3-(芐氧基甲基)環(huán)丁基]尿嘧啶13.1mg(15％)和尿嘧啶的丁基化產(chǎn)物。實施例38-5-氟-1-[反式-2-氟-順式-3-(芐氧基甲基)環(huán)丁基]尿嘧啶在氬氣下將2mL無水DMF加入內(nèi)有5-氟尿嘧啶四丁銨(0.13g，0.35mmol)的10mL燒瓶中。將1mL無水DMF加入內(nèi)有順式-2-氟-反式-3-(芐氧基甲基)環(huán)丁基-甲磺酸酯(0.10g，0.35mmol)的另一個燒瓶內(nèi)，將其加入前一燒瓶中。讓混合物加熱至120℃24小時，然后除去溶劑，將粗原料用硅膠快速層析(己烷∶EtOAc＝3∶1-己烷∶EtOAc＝1∶3)純化，得到所需5-氟-1-[反式-2-氟-順式-3-(芐氧基甲基)環(huán)丁基]尿嘧啶(0.02g，20％，Rf＝0.24，己烷∶EtOAc＝1∶1)和5-氟-3-[反式-2-氟-順式-3-(芐氧基甲基)環(huán)丁基]尿嘧啶(2.8mg，2.8％)和1，3-雙-(3-芐氧基甲基-2-氟-環(huán)丁基)-5-氟-1H-嘧啶-2，4-二酮(8.1mg，4.5％)。1HNMR(CDCl3，600MHz)δ1.75-1.80(m，1H)，2.35-2.48(m，2H)，3.53-3.55(m，1H)，3.66-3.69(m，1H)，4.55-4.60(m，2H)，4.82-4.89(m，1H)，5.00-5.11(td，J＝54，6.6，1H)，7.30-7.38(m，5H).13CNMR(CDCl3，100MHz)δ20.04-20.25(d，J＝20.5)，36.76-36.96(d，J＝19.7)，54.41-54.64(d，J＝23.5)，68.00，73.63，88.19-90.45(d，J＝225.3)，125.23-125.56(d，J＝32.6)，127.87，128.21，128.67，128.81，137.92，139.71-142.08(d，J＝237.5)，149.34，156.72-156.98(d，J＝26.5).MS(FAB)C16H16F2N2O3(M+Li)+預(yù)測值329.31，實測值329.1。IR(純)vmax3072，2959，2925，2854，1701，1655，1452，1379，1274，1071，893，763，715。實施例39-5-氟-3-[反式-2-氟-順式-3-(芐氧基甲基)環(huán)丁基]尿嘧啶1HNMR(CDCl3，600MHz)δ2.14-2.22(m，1H)，2.27-2.34(m，1H)，2.44-2.56(m，1H)，3.65-3.70(m，2H)，4.57(s，2H)，5.26-5.34(m，1H)，5.65-5.76(td，J＝56.4，6.6)，6.98-7.00(m，J＝6.0)，7.27-7.39(m，5H)，9.20-9.21(d，J＝4.8).13CNMR(CDCl3，100MHz)δ19.17-19.37(d，J＝20)，37.61-37.81(d，J＝20)，51.75-51.99(d，J＝24)，70.99，73.31，88.66-90.84(d，J＝218)，122.48-122.80(d，J＝32)，127.82，127.95，128.67，128.84，138.44，139.38-142.00(d，J＝262)，151.37，158.12.MS(FAB)C16H16F2N2O3(M+Li)+預(yù)測值329.31，實測值329.1。實施例40-N3-芐基-5-氟-1-[反式-2-氟-順式-3-(芐氧基甲基)環(huán)丁基]-尿嘧啶將1mL無水氯苯加入內(nèi)有N3-芐基保護的5-氟尿嘧啶(0.03g，0.14mmol)的密封管中。然后加入DBU(0.02mL，0.13mmol)得到無色溶液。將其用順式-2-氟-反式-3-(芐氧基甲基)環(huán)丁基-甲磺酸酯(35mg，0.12mmol)的氯苯溶液處理，將反應(yīng)混合物加熱至120℃24小時。冷卻至室溫后，將混合物用拘櫞酸洗滌1次，用H2O洗滌1次，用鹽水洗滌1次。將有機相經(jīng)MgSO4干燥，蒸發(fā)溶劑，得到粗產(chǎn)物，將其用硅膠快速層析(己烷∶EtOAc＝3∶1)純化，得到所需N1-偶合產(chǎn)物(22.4mg，44.7％，Rf＝0.26(己烷∶EtOAc＝3∶1))和O2-偶合副產(chǎn)物(3.2mg，6.4％，Rf＝0.32(己烷∶EtOAc＝3∶1))。IR(純)vmax3054，2927，2855，1718，1684，1664，1455，1380，1265，1078，896，738，704。實施例41-N3-芐基-5-氟-1-[反式-2-氟-順式-3-(羥甲基)環(huán)丁基]-尿嘧啶在氬氣下，將4mL鄰二甲苯加入內(nèi)有N3-芐基-5-氟-1-[反式-2-氟-順式-3-(芐氧基甲基)-環(huán)丁基]尿嘧啶(32mg，0.08mmol)的三頸燒瓶中，得到淺黃色溶液。在室溫下逐滴加入BBr3(1.0M己烷溶液，0.4mL，0.4mmol)。回流22小時后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用2mLMeOH處理。攪拌1小時后，蒸發(fā)溶劑，用硅膠快速層析(CH2Cl2∶MeOH＝80∶1-CH2Cl2∶MeOH＝10∶1)粗混合物，得到O-脫芐基產(chǎn)物(12.5mg，50％，Rf＝0.1，己烷∶EtOAc＝1∶1)。實施例42-N3-芐基-1-[反式-2-氟-順式-3-(羥甲基)環(huán)丁基]尿嘧啶將10％Pd/C(1.33g，0.01mol)加入裝有氬氣和冷凝器的50mL燒瓶內(nèi)。然后在氬氣和室溫下，將溶于無水MeOH中的N3-芐基-5-氟-1-[反式-2-氟-順式-3-(芐氧基甲基)環(huán)丁基]-尿嘧啶(0.44g，1.07mmol)和甲酸銨(0.34g，5.39mmol)加入其中。然后將空氣囊置于冷凝器頂部?；亓?4小時后，用硅藻土過濾粗混合物，蒸發(fā)溶劑，將殘留物用硅膠快速層析(CH2Cl2∶MeOH＝10∶1)純化，得到35.75mg(11％，Rf＝0.54(己烷∶EtOAc＝1∶3))N3-芐基-1-[反式-2-氟-順式-3-(羥甲基)環(huán)丁基]尿嘧啶和16mg(7％，Rf＝0.14(己烷∶EtOAc＝1∶3))1-[反式-2-氟-順式-3-(羥甲基)環(huán)丁基]尿嘧啶。實施例43-N3-PMB-5-氟-2-[反式-2-氟-順式-3-(芐氧基甲基)環(huán)丁基]-尿嘧啶1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1.48(m，1H)，2.32(m，1H)，2.4(m，1H)，3.54(m，1H)，3.63(m，1H)，3.74(s，3H)，4.58(m，2H)，4.85-4.99(td，J＝54.8，6.4，1H)，5.12(m，2H)，5.18(m，1H)，6.78(m，4H)，7.29-7.40(m，5H)，7.55(d，J＝1.6，1H).13CNMR(CDCl3，100MHz)δ21.58-21.79(d，J＝21)，35.01-35.21(d，J＝20)，45.07，55.41，68.60，73.31，74.17-74.39(d，J＝22)，89.10-91.34(d，J＝224)，114.10，127.70，127.78，127.96，128.66，130.72，133.90-134.13(d，J＝23)，138.25，145.61-148.06(d，J＝245)，151.20，156.39-156.64(d，J＝25)，159.64.MS(FAB)C24H24F2N2O4(M+H)+預(yù)測值443.46，實測值443.17813。IR(純)vmax2957，2859，1694，1622，1584，1556，1513，1452，1422，1241，1178，1087，1028，821，790，777，738，699。實施例44-用CAN脫除PMB基團的方法將CAN(0.98g，1.79mmol)加入N3-PMB-5-氟-1-[反式-2-氟-順式-3-(芐氧基甲基)環(huán)丁基]尿嘧啶(0.20g，0.45mmol)在5.4mLCH3CN和1.8mLH2O中的溶液內(nèi)。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物。22小時后，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器除去溶劑，將粗原料直接用于硅膠上，得到所需5-氟-1-[反式-2-氟-順式-3-(芐氧基甲基)環(huán)丁基]-尿嘧啶67.4mg，47％產(chǎn)率。實施例45-5-氟-1-[反式-2-氟-順式-3-(乙酰氧基甲基)環(huán)丁基]尿嘧啶在氬氣下，將Ac2O加入內(nèi)有5-氟-1-[反式-2-氟-順式-3-(羥甲基)環(huán)丁基]-尿嘧啶(0.07g，0.3mmol)和DMAP(2.3mg，0.02mmol)的25mL燒瓶中，得到黃色溶液。反應(yīng)6小時后，與無水EtOH一起共蒸發(fā)溶劑，將粗產(chǎn)物用硅膠快速層析(CH2Cl2∶MeOH＝20∶1)純化，得到所需油狀產(chǎn)物65.8mg(80％，Rf＝0.36(CH2Cl2∶MeOH＝20∶1))。1HNMR(CDCl3，600MHz)δ1.70-1.75(m，1H)，2.11(s，3H)，2.42-2.59(m，2H)，4.23-4.24(d，J＝6.0，2H)，4.56-4.63(m，1H)，4.97-5.08(td，J＝54.6，6.6，1H)，7.31-7.32(d，J＝6.0，1H).13CNMR(CDCl3，150MHz)δ20.48-20.60(d，J＝18)，21.01，36.05-36.18(d，J＝19.5)，56.49-56.64(d，J＝22.5)，63.31，88.55-90.06(d，J＝226.5)，125.82-126.04(d，J＝33)，140.02-141.62(d，J＝240)，149.23，156.81，171.06.MS(FAB)C11H12F2N2O4(M+H)+預(yù)測值275.22，實測值275.08371。IR(純)vmax3072，2918，1708，1466，1378，1243，1074。實施例46-4-[1，2，4]-三唑-5-氟-1-[反式-2-氟-順式-3-(乙酰氧基甲基)環(huán)丁基]-尿嘧啶在氬氣和0℃下，將POCl3(0.09mL，0.98mmol)加入1，2，4-三唑(0.22g，3.19mmol)在含Et3N(0.45mL，3.23mmol)的5mL無水CH3CN中的溶液內(nèi)。在室溫下將混合物攪拌1小時，然后過濾固體，將濾液與5-氟-1-[反式-2-氟-順式-3-(乙酰氧基甲基)環(huán)丁基]尿嘧啶(0.08g，0.3mmol)混合一起。在室溫下攪拌21小時后，蒸發(fā)溶劑，將粗混合物用硅膠快速層析(CH2Cl2-CH2Cl2∶MeOH＝20∶1)純化，得到所需產(chǎn)物0.01g(15％，Rf＝0.16(CH2Cl2∶MeOH＝30∶1))。1HNMR(CDCl3，600MHz)δ1.78-1.82(m，1H)，2.12(s，3H)，2.52-2.60(m，2H)，4.25-4.26(d，J＝6.0，2H)，4.67-4.73(m，1H)，5.12-5.23(td，J＝54.6，6.6，1H)，8.01-8.02(d，J＝5.4，1H)，8.16(s，1H)，9.17(s，1H).IR(純)vmax3053，2926，2854，1684，1458，1265，738，705.實施例47-4-三異丙基硅氧基-5-氟-1-[反式-2-氟-順式-3-(乙酰氧基甲基)環(huán)丁基]尿嘧啶在氬氣下，將12mL無水CH3CN加入內(nèi)有5-氟-1-[反式-2-氟-順式-3-(乙酰氧基甲基)環(huán)丁基]尿嘧啶(0.11g，0.40mmol)和DMAP(0.1g，0.82mmol)的25mL燒瓶中，接著加入Et3N(0.1mL，0.82mmol)。將其冷卻至0℃，逐滴加入TIPSCl(0.18mL，0.82mmol)。讓其溫熱至室溫，攪拌12小時，其后除去溶劑，得到粗產(chǎn)物。實施例48-4-叔丁基-二苯基硅氧基-5-氟-1-[反式-2-氟-順式-3-(乙酰氧基甲基)-環(huán)丁基]尿嘧啶(193)在氬氣下，將6mL無水CH3CN加入內(nèi)有5-氟-1-[反式-2-氟-順式-3-(乙酰氧基甲基)環(huán)丁基]尿嘧啶190(0.08g，0.30mmol)的25mL燒瓶中，接著加入Et3N(0.08mL，0.57mmol)和TPSCl(0.18g，0.59mmol)。將其攪拌14.5小時，其后除去溶劑得到粗產(chǎn)物。實施例49-4-[1，2，4]-三唑-5-氟-1-[反式-2-氟-順式-3-(芐氧基甲基)-環(huán)丁基]-尿嘧啶在0℃下，將4-氯苯基二氯磷酸酯(phosphoro-dichloridate)(0.12mL，0.74mmol)加入5-氟-1-[反式-2-氟-順式-3-(芐氧基甲基)環(huán)丁基]尿嘧啶(0.048g，0.15mmol)的1mL吡啶溶液中，在0℃下將混合物攪拌5分鐘。向混合物內(nèi)加入1，2，4-三唑(0.15g，2.17mmol)，在30℃下將該混合物攪拌24小時。將溶液冷卻至室溫，除去溶劑。向殘留物內(nèi)加入EtOAc和H2O，將有機相分離，用EtOAc提取水相1次。將合并的有機相經(jīng)MgSO4干燥，蒸發(fā)溶劑至干。將粗反應(yīng)混合物用硅膠快速層析(己烷∶EtOAc＝1∶1-己烷∶EtOAc＝1∶3)純化，得到純產(chǎn)物0.01g(18％)。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ1.77-1.86(m，1H)，2.54-2.62(m，2H)，3.52-3.59(m，1H)，3.70-3.74(m，1H)，4.54-4.63(m，2H)，4.91-5.27(m，J＝54.3，6.6，2H)，7.31-7.40(m，5H)，7.92-7.94(d，J＝6.0，1H)，8.22(s，1H)，9.23(s，1H).實施例50-9-[反式-2-氟-順式-3-(芐氧基甲基)環(huán)丁基]腺嘌呤在氬氣下，將7mL無水DMF加入內(nèi)有腺嘌呤(0.18g，1.33mmol)、無水K2CO3(0.18g，1.33mmol)、18-冠醚-6(0.18g，0.67mmol)和順式-2-氟-反式-3-(芐氧基-甲基)環(huán)丁基-甲磺酸酯(0.19g，0.67mmol)的25mL三頸燒瓶中。添加后，將混合物加熱至120℃24小時，其后除去大部分DMF，殘留物用硅膠快速層析(CH2Cl2∶MeOH＝10∶1)純化，得到N9-偶合產(chǎn)物(0.13g，60.8％，Rf＝0.49(CH2Cl2∶MeOH＝10∶1))和N7-偶合產(chǎn)物(5.26mg，2.4％，Rf＝0.40(CH2Cl2∶MeOH＝10∶1))。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ2.06-2.18(m，2H)，2.33-2.56(m，3H)，3.52-3.64(m，2H)，4.48(s，2H)，4.71-4.87(m，1H)，5.22-5.45(td，J＝54.6，6.6，1H)，7.15-7.28(m，5H)，7.76(s，1H)，8.26(s，1H).13CNMR(CDCl3，75MHz)δ20.80-21.08(d，J＝21)，37.12-37.38(d，J＝19.5)，52.71-53.02(d，J＝23.3)，68.80，72.92，88.97-91.98(d，J＝226)，119.61，127.26，127.44，128.18，137.81，138.39，149.78，152.77，156.08.MS(FAB)C17H18FN5O(M+H)+預(yù)測值328.36，實測值328.15691。IR(純)vmax3323，3169，2917，2850，1647，1598，1575，1475，1454，1418，1363，1329，1303，1259，1075，798，737，699，649。實施例51-7-[反式-2-氟-順式-3-(芐氧基甲基)環(huán)丁基]腺嘌呤1HNMR(CDCl3，400MHz)δ2.19-2.27(m，2H)，2.48-2.70(m，3H)，3.56-3.59(m，1H)，3.68-3.71(m，1H)，4.51-4.59(m，2H)，4.87-4.95(m，1H)，4.98-5.15(td，J＝54，6.8，1H)，3.73-3.74(d，J＝4.0，2H)，7.28-7.37(m，5H)，7.96(s，1H)，8.44(s，1H).13CNMR(CDCl3，100MHz)δ19.22-19.43(d，J＝21)，37.02-37.23(d，J＝21)，55.15-55.37(d，J＝22)，67.21，73.57，90.22-92.44(d，J＝222)，111.60，127.95，128.24，128.75，137.58，143.07，151.20，153.49，161.26.MS(FAB)C17H18FN5O(M+H)+預(yù)測值328.36，實測值328.15679。IR(純)vmax3328，3189，2867，1638，1601，1555，1472，1454，1400，1353，1309，1249，1110，958，840，799，737，700。實施例52-9-[反式-2-氟-順式-3-(羥甲基)環(huán)丁基]腺嘌呤在氬氣下，將無水CH2Cl2加入內(nèi)有1-[反式-2-氟-順式-3-(芐氧基甲基)環(huán)丁基]腺嘌呤(81.3mg，0.25mmol)的25mL燒瓶中。將其冷卻至-78℃，逐滴加入BCl3(1.0MCH2Cl2溶液，0.75mL，0.75mmol)。6小時后，逐滴加入銨/MeOH(7N)猝滅反應(yīng)物，然后蒸發(fā)溶劑。將粗原料用硅膠快速層析(CH2Cl2∶MeOH＝10∶1-5∶1)純化，得到52％產(chǎn)率的30.8mg所需產(chǎn)物。1HNMR(CD3OD，400MHz)δ2.10(m，1H)，2.52(m，2H)，3.78(m，2H)，5.00(m，1H)，5.29-5.42(td，J＝54.8，6.4，1H)，8.25(s，1H)，8.29(s，1H).MS(FAB)C10H12FN5O(M+H)+預(yù)測值237.23，實測值238.10994。實施例53-6-氯-9-[反式-2-氟-順式-3-(芐氧基甲基)環(huán)丁基]腺嘌呤在氬氣下，將7mL無水DMF加入內(nèi)有6-氯嘌呤(0.13g，0.84mmol)、無水K2CO3(0.12g，0.84mmol)、18-冠醚-6(0.11g，0.42mmol)和順式-2-氟-反式-3-(芐氧基-甲基)環(huán)丁基-甲磺酸酯(0.12g，0.42mmol)的25mL三頸燒瓶中。添加后，將混合物加熱至120℃24小時，其后除去大部分DMF，將殘留物用硅膠快速層析(CH2Cl2∶MeOH＝10∶1)純化，得到35％產(chǎn)率的51mgN9-偶合產(chǎn)物和10％產(chǎn)率的14.6mgN7-偶合產(chǎn)物。1HNMR(CDCl3，600MHz)δ1.70-1.75(m，1H)，2.41-2.49(m，1H)，2.55-2.62(m，1H)，3.59-3.61(m，1H)，3.65-3.67(m，1H)，4.55-4.60(m，2H)，5.06-5.17(td，J＝54.6，6.6，1H)，5.60-5.66(m，1H)，7.28-7.40(m，5H)，8.76(s，1H)，9.02(s，1H).實施例54-6-芐氧基-9-[反式-2-氟-順式-3-(芐氧基甲基)環(huán)丁基]腺嘌呤在氬氣下，將25mL無水DMF加入內(nèi)有2-氨基-6-芐氧基嘌呤(0.56g，2.33mmol)、無水K2CO3(0.34g，2.44mmol)、18-冠醚-6(0.68g，2.56mmol)和順式-2-氟-反式-3-(芐氧基-甲基)環(huán)丁基-甲磺酸酯(0.67g，2.33mmol)的100mL三頸燒瓶中。添加后，將混合物加熱至120℃24小時，其后除去大部分DMF，將殘留物用硅膠快速層析(CH2Cl2∶MeOH＝10∶1)純化，得到66％產(chǎn)率的0.67gN9-偶合產(chǎn)物。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ2.12-2.20(m，1H)，2.38-2.60(m，2H)，3.61-3.72(m，2H)，4.576-4.584(d，J＝3.2，2H)，4.68-4.77(m，3H)，5.28-5.45(td，J＝54.8，6.8，1H)，5.54(s，2H)，7.22-7.51(m，10H)，7.61(s，1H).13CNMR(CDCl3，100MHz)δ20.98-21.19(d，J＝21)，37.44-37.64(d，J＝20)，52.91-53.13(d，J＝22)，68.19，69.01，73.41，89.57-91.84(d，J＝227)，116.17，127.81，127.99，128.17，128.43，128.58，128.72，136.64，138.05，138.30，159.25，161.26，162.75.MS(FAB)C24H24FN5O2(M+H)+預(yù)測值434.48，實測值434.19900。IR(純)vmax3384，2949，2837，1697，1536，1453，1415，1263，1024。實施例55-9-[反式-2-氟-順式-3-(羥甲基)環(huán)丁基]鳥嘌呤在裝有攪拌棒的三頸100mL燒瓶內(nèi)，將約30mL液氨濃縮，同時使燒瓶冷卻至-78℃。然后加入鈉金屬碎片，直至持續(xù)呈深藍色。在另一個內(nèi)有6-芐氧基-9-[反式-2-氟-順式-3-(芐氧基甲基)環(huán)丁基]腺嘌呤(0.33g，0.76mmol)的燒瓶內(nèi)，加入3mL無水THF，得到淺黃色或無色溶液，將其逐滴加入以上含鈉和氨水的燒瓶內(nèi)。在-78℃下攪拌1小時，在此期間維持藍色。攪拌1小時后，在-78℃下分批加入固體NH4Cl，直至藍色消失得到白色乳狀液。然后用冰水浴代替干冰丙酮浴，促進氨水蒸發(fā)。將由此獲得的粗原料直接進行硅膠快速層析(CH2Cl2-CH2Cl2∶MeOH＝5∶1)，得到0.1g所需產(chǎn)物(50％，Rf＝0.26(CH2Cl2∶MeOH＝5∶1))。1HNMR(CD3OD，400MHz)δ2.00-2.08(m，1H)，2.36-2.45(m，2H)，3.72-3.81(m，2H)，4.75-4.89(m，1H)，5.22-5.40(td，J＝55.2，6.4，1H)，7.82(s，1H).13CNMR(CD3OD，100MHz)δ21.67-21.88(d，J＝21)，40.52.40.71(d，J＝19)，54.17-54.40(d，J＝23)，90.84-93.09(d，J＝225)，118.10，138.39，153.48，155.33，159.61.MS(FAB)C10H12FN5O2(M+H)+預(yù)測值254.23，實測值254.10489。IR(純)vmax3332，1688，1612，1529，1460，1411，1370，1261，1067。實施例56-反式-2-氟-反式-3-(芐氧基甲基)環(huán)丁醇在氬氣下，將25mL無水THF加入內(nèi)有順式-2-氟-順式-3-(芐氧基甲基)環(huán)丁醇(1.82g，9.47mmol)、4-硝基苯甲酸(3.16g，18.9mmol)和Ph3P(5.21g，19.9mmol)的100mL燒瓶中。然后將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，逐滴加入DIAD(3.9mL，19.8mmol)，得到黃色溶液。讓其逐漸溫熱至室溫，攪拌77小時，其后除去溶劑，直接進行硅膠快速層析(己烷∶EtOAc＝20∶1)，得到含小量雜質(zhì)的所需產(chǎn)物，使其再溶于6.6mL1，4-二氧六環(huán)中。在室溫下將其用含水NaOH(0.4mol/l，4.3mL，1.72mmol)處理。30分鐘后，加入AcOH(0.07mL，1.22mmol)，將產(chǎn)物減壓濃縮成小體積。使殘留物分配在EtOAc與飽和NaHCO3之間。將有機相經(jīng)MgSO4干燥，蒸發(fā)溶劑，得到粗產(chǎn)物，將其用硅膠快速層析(己烷∶EtOAc＝3∶1)純化，得到1.04g(52％，Rf＝0.17(己烷∶EtOAc＝3∶1))所需產(chǎn)物。1HNMR(CDCl3，600MHz)δ1.51-1.57(m，1H)，2.11-2.17(m，1H)，2.61-2.69(m，2H)，3.52-3.68(m，2H)，4.46-4.53(m，1H)，4.54(s，2H)，4.77-4.89(ddd，J＝54.6，9.0，8.4，1H)，7.28-7.37(m，5H).13CNMR(CDCl3，150MHz)24.74-24.88(d，J＝21)，32.46-32.59(d，J＝19.5)，68.63-68.67(d，J＝6.0)，72.21-72.35(d，J＝21)，73.43，92.68-94.18(d，J＝225)，127.85，128.59，138.40.實施例57-反式-2-氟-反式-3-(芐氧基甲基)環(huán)丁基-甲磺酸酯在氬氣下，將無水CH2Cl2加入內(nèi)有反式-2-氟-反式-3-(芐氧基甲基)環(huán)丁醇(78.7mg，0.37mmol)的50mL燒瓶中，得到澄清溶液。然后將Et3N(0.26mL，1.87mmol)加入以上溶液。10分鐘后，冷卻至0℃，逐滴加入MsCl(0.04mL，0.45mmol)，邊攪拌邊將溫度逐漸升至室溫。3小時后，加入H2O猝滅反應(yīng)物。然后將有機相分離，用鹽水洗滌1次，經(jīng)MgSO4干燥。蒸發(fā)溶劑，得到粗產(chǎn)物(Rf＝0.25，(己烷∶EtOAc＝3∶1)，直接用于下一步。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1.85-1.93(m，1H)，2.30-2.40(m，1H)，2.71-2.79(m，1H)，3.01(s，3H)，3.56-3.65(m，2H)，4.50-4.58(m，2H)，4.99-5.16(m，1H)，5.17-5.27(m，1H)，7.25-7.36(m，5H).13CNMR(CDCl3，100MHz)δ23.12-23.29(d，J＝17)，33.40-33.61(d，J＝21)，38.13，66.94-66.99(d，J＝5.0)，73.48，77.73，88.63-90.91(d，J＝228)，127.73，127.84，128.57，138.11.IR(純)vmax2937，2865，1719，1454，1359，1175，1110，1012，969，904，856，805，750，700。實施例58-9-[順式-2-氟-順式-3-(芐氧基甲基)環(huán)丁基]腺嘌呤在氬氣下，將5mL無水DMF加入內(nèi)有腺嘌呤198(0.11g，0.81mmol)、無水K2CO3(0.11g，0.80mmol)、18-冠醚-6(0.12g，0.45mmol)和反式-2-氟-反式-3-(芐氧基-甲基)環(huán)丁基-甲磺酸酯(0.11g，0.38mmol)的25mL三頸燒瓶中。添加后，將混合物加熱至120℃24小時，其后除去大部分DMF，將殘留物用硅膠快速層析(CH2Cl2∶MeOH＝10∶1)純化，得到0.02gN9-偶合產(chǎn)物(20％，Rf＝0.21(CH2Cl2∶MeOH＝10∶1))。IR(純)vmax2924，2851，1644，1600，1473，1265，1087，737，701。實施例59-順式-2-氟-3-(叔丁基-二苯基-硅氧基甲基)環(huán)丁酮將10mL無水CH2Cl2加入內(nèi)有順式-2-氟-3-(羥甲基)-環(huán)丁酮(0.23g，1.9mmol)的25mL燒瓶中，接著加入咪唑(0.2g，2.94mmol)。然后滴加TBDPSCl(0.61mL，2.34mmol)。反應(yīng)5.5小時后，將反應(yīng)混合物用20mLCH2Cl2稀釋，用10mLH2O洗滌2次，用10mL飽和NaHCO3洗滌1次，用10mL鹽水洗滌1次。將有機相經(jīng)MgSO4干燥，蒸發(fā)溶劑，將得到的粗產(chǎn)物用硅膠快速層析(己烷∶EtOAc＝9∶1)純化，得到0.61g(88％，Rf＝0.32(己烷∶EtOAc＝9∶1))所需產(chǎn)物。IR(純)vmax2931，2858，1798，1634，1567，1472，1428，1113，741，702。實施例60-芐基-(3-叔丁基-二苯基-硅氧基甲基-2-氟-環(huán)丁基)-胺在氬氣下，將3.4mL無水1，2-DCE加入內(nèi)有順式-2-氟-3-(叔丁基-二苯基-硅氧基甲基)環(huán)丁酮(0.35g，0.98mmol)的50mL燒瓶中，得到無色溶液。向其內(nèi)加入芐胺(0.13mL，1.19mmol)，仍然得到無色溶液。攪拌5分鐘，立即加入三乙酰氧基硼氫化鈉(0.29g，1.37mmol)，得到白色乳狀液。30分鐘后，逐滴加入AcOH(0.06mL，1.05mmol)。5分鐘后得到黃色溶液，將其攪拌2小時，然后用飽和NaHCO3猝滅反應(yīng)物。將有機相分離，用CH2Cl2提取水相2次。將合并的有機相經(jīng)MgSO4干燥，將粗產(chǎn)物用硅膠快速層析(己烷∶EtOAc＝9∶1)純化，得到0.27g(61％，Rf＝0.22(己烷∶EtOAc＝9∶1))所需產(chǎn)物。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1.0(s，9H)，1.59-1.68(m，1H)，2.23-2.46(m，2H)，3.19-3.30(m，1H)，3.6-3.87(m，4H)，5.14-5.32(m，1H)，7.3-7.7(m，15H).實施例61-3-叔丁基-二苯基-硅氧基甲基-2-氟-環(huán)丁基胺使芐基-(3-叔丁基-二苯基-硅氧基甲基-2-氟-環(huán)丁基)-胺212(0.27g，0.6mmol)溶于6mLMeOH中，用0.13g10％Pd/C處理。將其置于氫解條件(50psi)下。12小時后，通過硅藻土過濾反應(yīng)混合物，將濾液濃縮，用硅膠快速層析(己烷∶EtOAc＝3∶1)純化，得到0.16g(68％，Rf＝0.30(CH2Cl2∶MeOH＝15∶1))所需產(chǎn)物。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1.0(s，9H)，1.58-1.68(m，1H)，2.24-2.34(m，1H)，2.37-2.53(m，1H)，3.30-3.44(m，1H)，3.60-3.65(m，1H)，3.81-3.85(m，1H)，4.98-5.15(m，1H)，7.38-7.70(m，10H).13CNMR(CDCl3，100MHz)δ20.16，27.43，33.37，37.85-38.05(d，J＝20)，63.02-63.13(d，J＝11)，94.17-96.14(d，J＝197)，128.91，131.00，135.01，136.81.MS(FAB)C21H28FNOSi(M+H)+預(yù)測值358.54，實測值358.19963。實施例62-1-芐基-3-(3-叔丁基-二苯基-硅氧基甲基-2-氟-環(huán)丁基)-脲在室溫和氬氣下，將15mL無水CH2Cl2加入內(nèi)有芐基-(3-芐氧基甲基-2-氟-環(huán)丁基)-胺(0.16g，0.45mmol)的25mL燒瓶中，得到無色溶液，接著加入Et3N(0.06mL，0.43mmol)。攪拌10分鐘后，立即加入4-硝基苯基-N-芐基氨基甲酸酯150(0.11g，0.42mmol)，得到黃色溶液。在室溫下將其攪拌28小時，加入20mLCH2Cl2猝滅反應(yīng)物。將有機相用10mL1MNaOH、10mLH2O和10mL鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥。蒸發(fā)溶劑，得到粗產(chǎn)物，將其用硅膠快速層析(己烷∶EtOAc＝3∶1)純化，得到0.2g(90％，Rf＝0.62(己烷∶EtOAc＝1∶1))所需產(chǎn)物，為白色固體。IR(純)vmax3337，2930，2857，1632，1571，1428，1263，1112，740，702。實施例63-3-(3-叔丁基-二苯基-硅氧基甲基-2-氟-環(huán)丁基)-脲向裝有1mLAcOH和0.15g10％Pd/C的Parr氫化燒瓶內(nèi)，加入5mLAcOH中的1-芐基-3-(3-叔丁基-二苯基-硅氧基甲基-2-氟-環(huán)丁基)-脲。以50psi將其氫解4天，其后通過硅藻土過濾粗混合物，用硅膠快速層析(CH2Cl2∶MeOH＝40∶1)純化，得到0.15g(63.3％，Rf＝0.44(CH2Cl2∶MeOH＝20∶1)所需產(chǎn)物。IR(純)vmax3425，3339，2931，2858，1656，1608，1560，1111，701。實施例64-1-[順式-2-氟-順式-3-(叔丁基-二苯基-硅氧基甲基)環(huán)丁基]胞嘧啶將Na(18mg，0.78mmol)加入裝有0.6mL無水EtOH的25mL三頸燒瓶內(nèi)。立即產(chǎn)生H2氣。當全部H2放出結(jié)束時，加入3-(3-叔丁基-二苯基-硅氧基甲基-2-氟-環(huán)丁基)-脲(0.15g，0.38mmol)的EtOH溶液，得到有幾分綠色的溶液。然后加入乙氧基丙烯腈114(0.04mL，0.39mmol)，在室溫下攪拌。42小時后，減壓濃縮反應(yīng)混合物，直接進行硅膠快速層析，得到1-[順式-2-氟-順式-3-(叔丁基-二苯基-硅氧基甲基)環(huán)丁基]胞嘧啶16.9mg(10％，Rf＝0.41(CH2Cl2∶MeOH＝10∶1))和3-[順式-2-氟-順式-3-(叔丁基-二苯基-硅氧基甲基)環(huán)丁基]胞嘧啶16.9mg(10％，Rf＝0.30(CH2Cl2∶MeOH＝10∶1))。實施例65-順式-3-(芐氧基甲基)環(huán)丁基-甲苯磺酸酯在0℃和氬氣下，將無水Et3N(16.6mL，118.8mmol)加入內(nèi)有順式-3-(芐氧基甲基)環(huán)丁醇(9.14g，47.5mmol)、DMAP(0.58g，4.75mmol)和TsCl(10.88g，57mmol)的250mL燒瓶中。添加后，撤出冰水浴，在室溫下將反應(yīng)物攪拌3小時，其后加入CH2Cl2和H2O。將有機相分離，用H2O洗滌1次，用鹽水洗滌1次，經(jīng)MgSO4干燥，濃縮干燥。將由此獲得的粗產(chǎn)物用硅膠快速層析(己烷∶EtOAc＝3∶1)純化，得到淺黃色油狀物13.2g(80％，Rf＝0.36(己烷∶EtOAc＝3∶1))。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1.91-1.99(m，2H)，2.05-2.10(m，1H)，2.28-2.36(m，2H)，2.44(s，3H)，3.37-3.38(d，J＝6.0，2H)，4.46(s，2H)，4.66-4.74(m，1H)，7.27-7.36(m，7H)，7.76-7.78(d，J＝8.4，2H).13CNMR(CDCl3，75MHz)δ26.83，34.13，71.52，73.17，73.69，76.81，77.22，77.65，127.67，127.75，127.93，128.51，129.90，134.10，138.32，144.78.MS(FAB)MS(FAB)C19H22O4S(M-H)+預(yù)測值345.44，實測值345.11585。IR(純)vmax3052，2926，1366，1265，1189，1177，1010，921，855，815，739，704。實施例66-3-芐氧基甲基-1-環(huán)丁烯在氬氣下，將50mL無水DMSO加入內(nèi)有t-BuOK(11.95g，0.11mol)的250mL燒瓶中，得到無色溶液。然后在室溫下，將順式-3-(芐氧基甲基)環(huán)丁基-甲苯磺酸酯(12.3g，35.5mmol)非常緩慢地加入前一燒瓶內(nèi)。在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌4小時，其后緩慢加入200mLH2O猝滅反應(yīng)物，接著加入100mLEt2O。將分離的水相用Et2O提取3次，將合并的有機相用H2O洗滌4次。將有機相經(jīng)MgSO4干燥，濃縮干燥，得到淺黃色油狀物，將其用硅膠快速層析(己烷∶EtOAc＝9∶1)純化，得到4.45g(71.9％，Rf＝0.59((己烷∶EtOAc＝9∶1))所需產(chǎn)物。1HNMR(CDCl3，600MHz)δ2.19-2.21(d，J＝12，1H)，2.66-2.69(dd，J＝13.2，4.2，1H)，3.11-3.14(m，1H)，3.50-3.56(m，2H)，4.54(s，2H)，6.09-6.11(m，2H)，7.27-7.35(m，5H).13CNMR(CDCl3，150MHz)δ34.40，43.72，73.32，74.07，127.75，127.89，128.59，137.16，138.59.2917，2849，1739，1462，1376，1241，967，746.IR(純)vmax3257，2917，2849，1739，1462，1376，1241，967，746。實施例67-外-2-芐氧基-5-氧雜二環(huán)[2.1.0]戊烷在氬氣下，向PhCN(0.8mL，7.89mmol)和KHCO3(0.17g，1.7mmol)在12mLMeOH中的混合物內(nèi)加入3-芐氧基甲基-1-環(huán)丁烯(0.52g，3mmol)的12mLCHCl3溶液，接著加入1mL30％H2O2。在室溫下劇烈攪拌。4天后，將反應(yīng)混合物傾入75mL5％硫代硫酸鈉中，用200mLEt2O再提取水相。將有機相用200mLH2O、200mL飽和NaHCO3和200mL鹽水洗滌。將醚提取物經(jīng)MgSO4干燥，蒸發(fā)溶劑，得到粗產(chǎn)物(反式∶順式＝4.8∶1)，將其用硅膠快速層析(單用己烷-己烷∶EtOAc＝10∶1)純化，得到無色油狀的反式-非對映體(0.22g，38％)和順式-非對映體0.22g(37％)。1HMR(CDCl3，400MHz)δ1.65-1.70(m，1H)，1.89-1.94(m，1H)，2.37-2.43(m，1H)，3.51-3.56(m，1H)，3.64-3.67(m，1H)，3.82-3.83(m，1H)，3.88-3.89(t，J＝2.8，1H)，4.51-4.58(m，2H)，7.28-7.38(m，5H).13CNMR(CDCl3，75MHz)δ32.25，41.61，54.45，57.41，70.69，73.41，127.79，127.84，128.52，138.28.IR(純)vmax3062，3030，2980，2938，2854，2795，1496，1454，1364，1332，1205，1109，1091，1028，957，846，823，738，698.實施例68-內(nèi)-2-芐氧基-5-氧雜-二環(huán)[2.1.0]戊烷1HNMR(CDCl3，600MHz)δ1.45-1.48(m，1H)，2.18-2.21(m，1H)，2.68-2.73(m，1H)，3.28-3.31(m，1H)，3.59-3.62(t，J＝9.0，1H)，3.82(s，1H)，3.88(s，1H)，4.47-4.55(m，2H)，7.27-7.36(m，5H).13CNMR(CDCl3，150MHz)δ30.78，40.08，52.39，54.80，69.72，73.39，127.81，127.89，128.58，138.58.IR(純)vmax3062，3030，2982，2938，2855，2796，1496，1454，1365，1333，1256，1206，1185，1160，1091，1028，956，915，846，824，738，698.實施例69-3-芐氧基甲基-環(huán)丁烷-1，2-二醇向裝有3-芐氧基甲基-1-環(huán)丁烯(0.1g，0.57mmol)的10mL燒瓶內(nèi)，加入0.72mLtBuOMe、1.54mLtBuOH和0.54mLH2O，得到兩層。然后連續(xù)滴加入NMO(50％wt溶于H2O，0.36mL，1.71mmol)和OsO4(0.07mL，0.06mmol)，得到淡褐色溶液。在室溫下攪拌溶液。3小時后，將溶液用H2O稀釋，用EtOAc提取3次。將有機層用鹽水洗滌1次，經(jīng)MgSO4干燥和濃縮。將粗產(chǎn)物用硅膠快速層析(己烷∶EtOAc＝3∶1-己烷∶EtOAc＝1∶1)純化，得到27.4mg(23％)所需產(chǎn)物。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ1.70-1.92(m，2H)，2.46-2.75(m，1H)，3.02-3.2(m，1H)，3.2-3.34(m，1H)，3.4-3.6(m，2H)，3.90-4.10(m，1H)，4.2-4.4(m，1H)，4.4-4.6(s，2H)，7.21-7.50(m，5H).13CNMR(CDCl3，100MHz)δ28.08，43.45，68.32，70.19，71.41，73.28，127.83，128.61，138.56.IR(純)vmax3376，2937，2856，1453，1098，738，698.實施例70-(2，3-二碘-環(huán)丁基甲氧基甲基)苯在氬氣下，將2mL無水CH2Cl2加入內(nèi)有I2(0.29g，1.14mmol)的25mL三頸燒瓶中，得到暗褐色溶液。攪拌5分鐘后，逐滴加入8mLCH2Cl2中的3-芐氧基甲基-1-環(huán)丁烯(0.20g，1.14mmol)。攪拌10分鐘后，立即加入硅烷基化的5-氟胞嘧啶(0.39g，1.43mmol)。攪拌25小時，通過先用CH2Cl2稀釋、接著加入硫代硫酸鈉猝滅反應(yīng)物。將有機相分離，用H2O洗滌1次，經(jīng)MgSO4干燥和濃縮。將粗產(chǎn)物用硅膠快速層析(己烷∶EtOAc＝20∶1)純化，得到2，3-二碘-環(huán)丁基甲氧基甲基)苯0.15g(30％，Rf＝0.54(己烷∶EtOAc＝10∶1))。實施例71-1-[反式-2-羥基-順式-3-(芐氧基甲基)環(huán)丁基]腺嘌呤在氬氣下，將2-芐氧基-5-氧雜二環(huán)[2.1.0]戊烷(0.16g，0.84mmol)的無水DMF溶液加入內(nèi)有腺嘌呤(0.23g，1.68mmol)、無水NaH(0.04g，1.68mmol)、18-冠醚-6(0.45g，1.68mmol)的25mL三頸燒瓶中。在環(huán)境溫度下攪拌10分鐘后，開始加熱至50℃12小時，然后在120℃下加熱12小時，其后在環(huán)境溫度下將反應(yīng)物攪拌過夜。加入H2O和EtOAc。將有機相經(jīng)MgSO4干燥，蒸發(fā)溶劑，將得到的粗產(chǎn)物用硅膠快速層析(CH2Cl2∶MeOH＝20∶1)純化，得到所需產(chǎn)物0.15g(50％，Rf＝0.68(CH2Cl2∶MeOH＝5∶1))。1HNMR(CDCl3，600MHz)δ1.92-1.97(m，1H)，2.42-2.54(m，2H)，3.60-3.65(m，2H)，4.31-4.34(t，J＝7.2，1H)，4.38-4.42(m，1H)，4.52-4.56(m，2H)，4.93(bs，1H)，6.01(bs，2H)，7.27-7.35(m，5H)，7.73(s，1H)，8.28(s，1H).13CNMR(CDCl3，150MHz)δ21.71，38.78，55.37，69.98，70.82，73.41，119.60，127.86，127.92，128.64，138.29，138.53，150.14，152.97，155.72.MS(FAB)C17H19N5O2(M+H)+預(yù)測值326.37，實測值326.16116。IR(純)vmax3358，2921，2850，1734，1646，1601，1455，1373，1239，1101，1024，834，745，699，647。實施例72-1-[反式-2-羥基-順式-3-(羥甲基)環(huán)丁基]腺嘌呤在氬氣下，將5mL無水CH2Cl2加入內(nèi)有1-[反式-2-羥基-順式-3-(芐氧基甲基)環(huán)丁基]腺嘌呤(37.2mg，0.11mmol)的25mL燒瓶中，得到白色乳狀液。將其冷卻至-78℃，10分鐘后，逐滴加入BCl3(1.0MCH2Cl2溶液，0.33mL，0.33mmol)。在不高于0℃的溫度下攪拌6小時后，逐滴加入7NNH3/MeOH(0.4mL，2.75mmol)猝滅反應(yīng)混合物。將產(chǎn)物減壓濃縮，用硅膠快速層析(CH2Cl2-CH2Cl2∶MeOH＝5∶1)和反相制備HPLC(H2O和CH3CN梯度)純化，得到所需產(chǎn)物13mg(50％，Rf＝0.11(CH2Cl2∶MeOH＝5∶1))。實施例73-DAST與1-[反式-2-羥基-順式-3-(芐氧基甲基)-環(huán)丁基]腺嘌呤反應(yīng)的方法在氬氣下，將無水CH2Cl2加入內(nèi)有1-[反式-2-羥基-順式-3-(芐氧基甲基)環(huán)丁基]腺嘌呤(10mg，0.03mmol)的5mL燒瓶中。5分鐘后，加入DAST(0.02mL，0.15mmol)，在室溫下攪拌。1.5小時后，除去溶劑，將粗產(chǎn)物用硅膠快速層析(CH2Cl2∶MeOH＝60∶1-CH2Cl2∶MeOH＝20∶1)純化，得到所需產(chǎn)物7.4mg(73.6％，Rf＝0.36(CH2Cl2∶MeOH＝20∶1))。實施例74-5-氟-2-[反式-2-羥基-順式-3-(芐氧基甲基)-環(huán)丁基]胞嘧啶在氬氣下，將10mL無水DMF加入內(nèi)有外-2-芐氧基-5-氧雜二環(huán)[2.1.0]戊烷(0.1g，0.53mmol)、5-氟胞嘧啶(0.14g，1.08mmol)、K2CO3(73mg，0.53mmol)和18-冠醚-6(0.1g，0.38mmol)的25mL燒瓶中，得到乳狀液。在120℃下將溶液加熱24小時。除去DMF，將粗原料用硅膠快速層析(CH2Cl2∶MeOH＝20∶1)純化，得到白色固體(0.02g，12％)。MS(FAB)C16H18FN3O3(M+H)+預(yù)測值320.33，實測值320.14064。IR(純)vmax3333，3218，2879，1636，1498，1415，1352，1288，1207，1112，1038，958，781，736，699。用X線結(jié)晶學分析建立絕對立體化學。實施例75-N3-PMB-5-氟-1-[反式-2-羥基-順式-3-(芐氧基甲基)環(huán)丁基]-尿嘧啶在氬氣下，將6mL無水DMF加入內(nèi)有N3-PMB-5-氟-尿嘧啶(0.17g，0.68mmol)、無水K2CO3(0.09g，0.68mmol)、18-冠醚-6(0.18g，0.68mmol)和2-芐氧基-5-氧雜二環(huán)[2.1.0]戊烷(0.12g，0.62mmol，反式/順式＝1/1)的25mL三頸燒瓶中。添加后，將混合物加熱至120℃，2天后，除去DMF，將粗原料用硅膠快速層析(CH2Cl2-CH2Cl2∶MeOH＝80∶1-CH2Cl2∶MeOH＝60∶1)純化，得到油狀物(0.14g，52.6％，Rf＝0.41(CH2Cl2∶MeOH＝20∶1))。1HNMR(CDCl3，600MHz)δ0.87-0.89(m，1H)，1.07-1.10(m，1H)，1.32-1.35(m，1H)，3.40-3.51(m，2H)，3.78(s，3H)，4.52(s，2H)，5.01-5.11(m，1H)，6.82-6.84(dd，2H)，7.27-7.38(m，5H)，7.45-7.47(dd，2H).MS(FAB)C24H25FN2O5(M+Li)+預(yù)測值447.46，實測值447.4。IR(純)vmax3400，2917，2849，1712，1680，1651，1513，1455，1248，1177，1109，1029，773，737，701。實施例76-5-氟-1-[反式-2-羥基-順式-3-(羥甲基)環(huán)丁基]尿嘧啶在氬氣下，將1mL無水茴香醚加入內(nèi)有AlCl3(0.19g，1.43mmol)的10mL燒瓶中，得到淺黃色溶液。在另一個內(nèi)有N3-PMB-5-氟-1-[反式-2-羥基-順式-3-(芐氧基甲基)環(huán)丁基]尿嘧啶(64mg，0.14mmol)的燒瓶內(nèi)，加入1mL無水茴香醚，然后在室溫下用注射器泵緩慢加入AlCl3溶液。1小時后，將混合物冷卻至0℃，緩慢加入無水MeOH，最終得到無色溶液。然后除去溶劑，將產(chǎn)物用硅膠快速層析(CH2Cl2∶MeOH＝20∶1)純化，得到白色固體32.2mg(30％，Rf＝0.21，(CH2Cl2∶MeOH＝20∶1))。實施例77-1-亞甲基-3-芐氧基甲基-環(huán)丁烷在氬氣下，將無水1，4-二氧六環(huán)加入內(nèi)有t-BuOK(0.54g，4.8mmol)和甲基三苯基溴化(1.72g，4.8mmol)的50mL三頸燒瓶中，得到黃色乳狀液。將其加熱至40℃30分鐘后，使混合物冷卻至10℃，逐滴加入3-(芐氧基甲基)環(huán)丁酮(0.76g，4mmol)的1，4-二氧六環(huán)溶液。在10℃下將混合物攪拌3小時。然后用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器除去溶劑，使殘留物溶于Et2O和H2O中。將有機相分離，用Et2O提取水相。將合并的有機相經(jīng)MgSO4干燥，蒸發(fā)溶劑至干燥，得到油狀產(chǎn)物，用硅膠快速層析(己烷∶EtOAc＝20∶1)純化，得到無色油狀物(0.48g，63％，Rf＝0.79(己烷∶EtOAc＝3∶1))。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ2.36-2.48(m，2H)，2.52-2.64(m，1H)，2.72-2.84(m，2H)，3.48-3.50(d，J＝7.2，2H)，4.53(s，1H)，4.74-4.77(m，2H)，7.2-7.4(m，5H).13CNMR(CDCl3，100MHz)δ29.82，35.06，73.26，74.60，106.52，127.77，127.88，128.60，147.34.MS(FAB)C13H16O(M+H)+預(yù)測值189.27，實測值189.12748。IR(純)vmax2921，2853，1720，1676，1453，1272，1113，1071，1027，875，737，713，698。實施例78-1-羥甲基-3-芐氧基甲基-環(huán)丁烷在氬氣下，將11mL無水THF加入內(nèi)有1-亞甲基-3-芐氧基甲基-環(huán)丁烷(1.54g，8.19mmol)的10mL燒瓶中，得到無色溶液。然后將其冷卻至0℃，逐滴加入9-BBN(0.5MTHF溶液，27.4mL，13.7mmol)。讓其溫熱至環(huán)境溫度，攪拌22小時，其后將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，接連加入H2O(0.9mL)、3NNaOH(2.7mL)和30％H2O2(2.8mL)。攪拌1小時后，加入2NHCl及飽和NH4Cl。用EtOAc提取混合物，將分離的有機相經(jīng)MgSO4干燥，蒸發(fā)溶劑，得到粗油狀產(chǎn)物，將其用硅膠快速層析(己烷∶EtOAc＝3∶1)純化，得到無色油狀物(順式/反式＝2/1，1.44g，85％，Rf＝0.16(己烷∶EtOAc＝3∶1))。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1.52-1.60(m)，1.86-1.90(m)，2.12-2.19(m)，2.36-2.64(m)，3.39-3.41(d，J＝8)，3.49-3.51(d，J＝8)，3.54-3.56(d，J＝8)，3.64-3.66(d，J＝8)，4.51(s)，4.53(s)，7.2-7.4(m).MS(FAB)C13H18O2(M+H)+預(yù)測值207.28，實測值207.13807。實施例79-順式-3-芐氧基甲基-環(huán)丁烷甲醛在25mL燒瓶內(nèi)，將無水DMSO(0.2mL，2.76mmol)的7mL無水CH2Cl2溶液冷卻至-78℃，其后在氬氣下逐滴加入草酰氯(0.12mL，1.37mmol)。在-78℃下攪拌30分鐘后，逐滴加入1-羥甲基-3-芐氧基甲基-環(huán)丁烷(順式/反式＝2/1，0.2g，0.97mmol)的CH2Cl2溶液。攪拌1小時后，滴加Et3N(0.7mL，4.9mmol)。15分鐘后，將反應(yīng)物溫熱至環(huán)境溫度。4小時后，TLC顯示無原料。然后將反應(yīng)混合物用30mLCH2Cl2稀釋，用30％含水NH4Cl(2×10mL)、H2O(1×10mL)和鹽水(1×10mL)洗滌。將有機相經(jīng)MgSO4干燥，除去溶劑，得到油狀產(chǎn)物，將其用硅膠層析((己烷∶EtOAc＝9∶1)純化，得到順式-非對映體(74mg，37.4％，Rf＝0.43(己烷∶EtOAc＝12∶1))，為無色油狀物。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ2.01-2.08(m，2H)，2.21-2.28(m，2H)，2.58-2.70(m，1H)，3.03-3.12(m，1H)，3.37-3.39(d，J＝8.0，2H)，4.49(s，2H)，7.25-7.36(m，5H)，9.66-9.67(d，J＝4.0，1H).MS(FAB)C13H16O2(M-H)+預(yù)測值203.26，實測值203.10658。IR(純)vmax3054，2935，2858，1704，1454，1266，1092，738，704。實施例80-反式-3-芐氧基甲基-環(huán)丁烷甲醛1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1.9-2.1(m，2H)，2.3-2.4(m，2H)，2.5-2.61(m，1H)，3.0-3.2(m，1H)，3.42-3.44(d，J＝8.0，2H)，4.5(s，2H)，7.2-7.4(m，5H)，9.77-9.78(d，J＝4.0，1H).IR(純)vmax2917，2849，1704，1456，1265，1094，738，701.實施例81-順式-1-羥甲基-3-芐氧基甲基-環(huán)丁烷在氬氣下，將7mL無水CH2Cl2加入內(nèi)有順式-3-芐氧基甲基-環(huán)丁烷甲醛(73mg，0.36mmol)的50mL燒瓶中，得到無色溶液。然后將其冷卻至-78℃，逐滴加入DIBAL-H(1.0M己烷溶液，0.7mL，0.72mmol)。在-78℃下攪拌該溶液，3小時后，用0.2mL無水MeOH猝滅反應(yīng)物。讓反應(yīng)混合物逐漸溫熱至室溫。1.5小時后，加入2mLRochelle鹽，將混合物劇烈攪拌過夜。然后將有機相分離，用鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥和濃縮。用硅膠快速層析(己烷∶EtOAc＝3∶1)純化，得到無色油狀的順式-1-羥甲基-3-芐氧基甲基-環(huán)丁烷(54mg，73.4％，Rf＝0.17(己烷∶EtOAc＝3∶1))。1HNMR(CDCl3，300MHzδ1.48-1.61(m，2H)，2.10-2.20(m，2H)，2.40-2.55(m，2H)，3.39-3.41(d，J＝8.0，2H)，3.54-3.56(d，J＝8.0，2H)，4.51(s，2H)，7.20-7.40(m，5H).實施例82-順式-1-羥甲基-3-(芐氧基甲基)環(huán)丁基-甲磺酸酯在氬氣下，將5mL無水CH2Cl2加入內(nèi)有順式-1-羥甲基-3-芐氧基甲基-環(huán)丁烷(43.9mg，0.21mmol)的25mL燒瓶中，接著加入Et3N(0.15mL，1.06mmol)。5分鐘后，將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，逐滴加入MsCl(0.02mL，0.25mmol)。在0℃下反應(yīng)1小時后，加入H2O猝滅反應(yīng)物，將有機相分離，用鹽水洗滌1次，經(jīng)MgSO4干燥和濃縮，得到淺黃色粗產(chǎn)物。用硅膠快速層析(己烷∶EtOAc＝3∶1)純化，得到無色油狀的所需產(chǎn)物(48.1mg，80％，Rf＝0.26(己烷∶EtOAc＝3∶1))。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1.59-1.69(m，2H)，2.15-2.24(m，2H)，2.46-2.76(m，2H)，2.95(s，3H)，3.38-3.40(d，J＝8.0，2H)，4.12-4.14(d，J＝8.0，2H)，4.50(s，2H)，7.20-7.40(m，5H).MS(FAB)C14H20O4S(M-H)+預(yù)測值283.37，實測值283.09982。IR(純)vmax3055，2937，2859，1357，1266，1175，1097，972，950，738，703。實施例83-N3-PMB-5-氟-1-[順式-4-(芐氧基甲基)環(huán)丁基]尿嘧啶在氬氣下，將10mL無水DMF加入內(nèi)有順式-1-羥甲基-3-(芐氧基甲基)-環(huán)丁基-甲磺酸酯(0.51g，1.79mmol)、N3-PMB-5-氟-尿嘧啶(0.49g，1.97mmol)和Cs2CO3(0.64g，1.97mmol)的50mL三頸燒瓶中，得到淺黃色溶液，燒瓶底部有一些白色固體。5分鐘后，開始加熱至80℃。24小時后，加入30mLEtOAc和20mLH2O。將有機相分離，用鹽水洗滌1次。將有機相經(jīng)MgSO4干燥，蒸發(fā)溶劑，得到粗產(chǎn)物，將其用硅膠快速層析(己烷∶EtOAc＝3∶1)純化，得到灰白色固體(0.66g，84％)。MS(FAB)C25H27FN2O4(M+H)+預(yù)測值439.49，實測值439.20310。IR(純)vmax3073，2933，2856，1713，1655，1513，1467，1249，1178，1106，1032，993，820，773，742，699。實施例84-5-氟-1-[順式-4-(羥甲基)-環(huán)丁基]尿嘧啶在氬氣下，將5mL無水茴香醚加入內(nèi)有AlCl3(1.93g，14.4mmol)的25mL燒瓶中，得到淺黃色溶液。在另一個裝有N3-PMB-5-氟-1-[順式-4-(芐氧基甲基)環(huán)丁基]尿嘧啶(0.66g，1.44mmol)的燒瓶內(nèi)，加入5mL無水茴香醚，然后在室溫下將AlCl3溶液非常緩慢的加入其中。添加完成后，將混合物冷卻至0℃，緩慢加入無水MeOH，最終得到無色溶液。然后除去溶劑，將產(chǎn)物用硅膠快速層析(CH2Cl2∶MeOH＝20∶1-CH2Cl2∶MeOH＝10∶1)純化，得到白色固體(0.26g，74％，Rf＝0.11(CH2Cl2∶MeOH＝20∶1))。1HNMR(CD3OD，400MHz)δIR(純)vmax3402，3064，2934，1694，1473，1369，1244，1041，1005，913，784，706.實施例85-5-氟-1-[順式-4-(羥甲基)-環(huán)丁基]胞嘧啶在氬氣下，將3.2mL無水CH3CN加入內(nèi)有5-氟-1-[順式-4-(羥甲基)環(huán)丁基]胞嘧啶(0.15g，0.66mmol)的燒瓶中，接著在室溫下加入1-甲基吡咯烷(0.64mL，6.3mmol)和三甲基氯硅烷(0.24mL，1.98mmol)。1小時后，將反應(yīng)物冷卻至0℃，用5分鐘滴加三氟乙酸酐(0.44mL，3.3mmol)。在0℃下30分鐘后，在0℃下逐滴加入4-硝基苯酚(0.27g，1.98mmol)的CH3CN溶液。將其攪拌3小時，然后將混合物傾入飽和NaHCO3中，用CH2Cl2提取所得混合物4次。將合并的有機提取物經(jīng)MgSO4干燥，減壓蒸發(fā)。使殘留物溶于10mL1，4-二氧六環(huán)中，加入2.5mL濃氫氧化銨(28-30％)。將密封燒瓶內(nèi)的混合物在50-60℃下加熱24小時。將所得溶液濃縮，使殘留物與無水EtOH共蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物用硅膠快速層析(CH2Cl2∶MeOH＝10∶1)純化，然后用反相制備HPLC(H2O和CH3CN梯度)純化，得到所需產(chǎn)物0.06g(40％，Rf＝0.18(CH2Cl2∶MeOH＝10∶1))。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1.59-1.66(m，2H)，1.85-1.99(m，2H)，2.12-2.19(m，2H)，3.56-3.58(d，J＝8.0，2H)，3.71-3.73(d，J＝8.0，2H)，7.24-7.25(d，J＝4.0，1H).13CNMR(CDCl3，100MHz)δ28.06，30.49，33.37，53.92，66.26，128.71-129.03(d，J＝32)，139.41-141.78(d，J＝237)，149.89，180.43.MS(FAB)C10H14FN3O2(M+H)+預(yù)測值228.24，實測值IR(純)vmax3400，3064，2933，1694，1532，1473，1369，1244，1041，1005，910，783，752，706。實施例86-5-氟-1-[反式-4-(羥甲基)-環(huán)丁基]胞嘧啶1HNMR(CDCl3，400MHz)δ2.39-2.49(m，2H)，2.50-2.72(m，4H)，3.66-3.68(d，J＝4.0，2H))，3.79-3.81(d，J＝4.0，2H)，7.23-7.24(d，J＝4.0，1H).實施例87-9-[順式-4-(芐氧基甲基)環(huán)丁基]腺嘌呤在氬氣下，將5mL無水DMF加入內(nèi)有順式-1-羥甲基-3-(芐氧基甲基)-環(huán)丁基-甲磺酸酯(85.6mg，0.3mmol)、腺嘌呤(81mg，0.6mmol)、K2CO3(83.2mg，0.6mmol)和18-冠醚-6(159mg，0.6mmol)的25mL三頸燒瓶中。將其加熱至80℃8小時，然后旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去揮發(fā)性物質(zhì)。將粗物質(zhì)用硅膠快速層析(CH2Cl2∶MeOH＝20∶1)純化，得到所需化合物(63.2mg，65％)。MS(FAB)C18H21N5O(M+H)+預(yù)測值324.39，實測值324.18198。IR(純)vmax276，2922，1675，1606，1570，1458，1414，1308，1214，1071，750。通過X線結(jié)晶學分析建立絕對立體化學。實施例88-9-[順式-4-(羥甲基)-環(huán)丁基]腺嘌呤在氬氣下，將5mL無水茴香醚加入內(nèi)有9-[順式-4-(芐氧基甲基)-環(huán)丁基]腺嘌呤(63.2mg，0.2mmol)的50mL燒瓶中，得到淺黃色溶液。在氬氣下，將2mL無水茴香醚加入另一個裝有AlCl3的10mL燒瓶內(nèi)，得到完全澄清的紅色溶液。將該溶液逐滴加入第一個燒瓶中，得到紅色溶液。在環(huán)境溫度下攪拌1小時后，TLC顯示無原料。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，逐滴加入無水MeOH，直至紅色消失。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，得到灰白色固體，將其用硅膠快速層析(CH2Cl2∶MeOH＝15∶1)純化，得到白色固體(33mg，72.4％，Rf＝0.15(CH2Cl2∶MeOH＝15∶1))。實施例89-3-(芐氧基乙基)環(huán)丁酮在室溫下，將鋅粉加入3-(芐氧基乙基)-2，2-二氯環(huán)丁酮的冰乙酸溶液內(nèi)。在60℃下將反應(yīng)物加熱1小時，其后將無水乙醚加入冷卻的產(chǎn)物中，然后過濾。用乙醚洗滌殘留物，將合并的濾液和洗滌液減壓濃縮。使殘留物溶于CH2Cl2中，用飽和NaHCO3洗滌2次，用水洗滌1次。將有機相經(jīng)MgSO4干燥，蒸發(fā)溶劑，得到油狀產(chǎn)物，將其用硅膠快速層析(己烷∶EtOAc＝6∶1)純化。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1.85-1.90(q，J＝6.0，2H)，2.45-2.56(m，1H)，2.66-2.74(m，2H)，3.07-3.15(m，2H)，3.48-3.51(t，J＝6.0，2H)，4.48(s，2H)，7.24-7.35(m，5H).13CNMR(CDCl3，100MHz)δ21.29，36.02，52.56，68.85，72.99，127.56，127.62，128.40，138.33，208.25.Rf＝0.45(己烷∶EtOAc＝3∶1)。IR(純)vmax3054，2927，2856，1779，1266，737，704。實施例90-順式-3-(芐氧基乙基)環(huán)丁醇在氬氣下，將30mL無水THF加入內(nèi)有3-(芐氧基乙基)環(huán)丁酮(2.5g，12.2mmol)的100mL燒瓶中，得到淺黃色溶液。將其冷卻至-78℃，稍后逐滴加入L-selectride(1.0MTHF溶液，14.7mL，14.6mmol)，讓其溫熱至室溫，其后用飽和NaHCO3猝滅反應(yīng)物。然后將混合物冷卻至0℃，逐滴加入30％H2O2，接著加入H2O和EtOAc。將有機相分離，用H2O洗滌2次，用鹽水洗滌1次，經(jīng)MgSO4干燥，蒸發(fā)溶劑，得到粗產(chǎn)物，將其用硅膠快速層析(己烷∶EtOAc＝3∶1)純化，得到無水油狀物(2.0g，79.4％，Rf＝0.2(己烷∶EtOAc＝3∶1))。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ1.40-1.60(m，2H)，1.60-1.90(m，3H)，2.05-2.21(bs，1H)，2.38-2.50(m，2H)，3.32-3.44(t，J＝，2H)，4.52(s，2H)，7.20-7.40(m，5H).13CNMR(CDCl3，75MHz)δ22.90，37.08，37.85，39.91，64.14，68.78，73.04，127.62，127.68，128.45，138.59.MS(FAB)C13H18O2(M+H)+預(yù)測值207.28，實測值207.13801。實施例91-反式-4-硝基苯甲酸3-(芐氧基乙基)環(huán)丁基酯在氬氣下，將25mL無水THF加入內(nèi)有順式-3-(芐氧基乙基)環(huán)丁醇(1.84g，8.9mmol)、4-硝基苯甲酸(2.97g，17.8mmol)和Ph3P(4.9g，18.7mmol)的100mL燒瓶中，得到無色溶液。將其冷卻至0℃，逐滴加入DIAD(3.7mL，18.7mmol)。15小時后，蒸發(fā)揮發(fā)性物質(zhì)，將粗混合物用硅膠快速層析(己烷∶EtOAc＝9∶1)純化，得到混有一些DIAD的灰白色油狀物(3.74g)。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1.81-1.86(m，2H)，2.22-2.28(m，2H)，2.34-2.41(m，2H)，2.48-2.60(m，1H)，3.36-3.39(t，J＝6.4，2H)，4.49(s，2H)，5.31-5.38(m，1H)，7.25-7.36(m，5H)，8.19-8.21(dd，J＝8.8，2.0，2H)，8.26-8.29(dd，J＝9.2，2.0，2H).13CNMR(CDCl3，100MHz)δ26.35，34.84，35.96，68.82，70.74，73.17，123.70，127.76，128.59，130.88，135.97，138.65，150.68，164.42.MS(FAB)C20H21NO5(M-H)+預(yù)測值354.38，實測值354.13378。IR(純)vmax2979，2936，2857，1720，1607，1527，1349，1319，1276，1119，1015，874，843，738，720，698。實施例92-反式-3-(芐氧基乙基)環(huán)丁醇在環(huán)境溫度下，將含水NaOH(0.4mol/L，52mL，20.8mmol)加入反式-4-硝基苯甲酸3-(芐氧基乙基)環(huán)丁基酯(3.7g，10.4mmol)在80mL1，4-二氧六環(huán)中的攪拌溶液內(nèi)。40分鐘后，逐滴加入AcOH(0.9mL，15.4mmol)。5分鐘后，將反應(yīng)混合物旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮。使殘留物分配在EtOAc(50mL)與飽和NaHCO3(2×50mL)之間。將有機相經(jīng)MgSO4干燥，蒸發(fā)溶劑，得到淺黃色油狀物(2.09g，97.5％)。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ1.71-1.78(m，2H)，1.94(bs，1H)，2.03-2.07(m，3H)，2.60-2.74(m，1H)，3.40-3.45(t，J＝6.9，2H)，4.49(s，2H)，7.27-7.37(m，5H).13CNMR(CDCl3，75MHz)δ24.58，36.11，37.90，39.95，66.63，69.17，73.10，127.65，127.69，128.45，138.60.實施例93-反式-3-(芐氧基乙基)環(huán)丁基-甲磺酸酯在氬氣下，將200mL無水CH2Cl2加入內(nèi)有反式-3-(芐氧基乙基)環(huán)丁醇(2.0g，9.7mmol)的500mL燒瓶中，接著加入Et3N(1.35mL，48.5mmol)。5分鐘后，將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，逐滴加入MsCl(0.9mL，11.6mmol)。在0℃下反應(yīng)1小時后，加入H2O猝滅反應(yīng)物，將有機相分離，用鹽水洗滌1次，經(jīng)MgSO4干燥和濃縮，得到淺黃色粗產(chǎn)物(2.5g，90.7％)。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ1.74-1.81(m，2H)，2.17-2.24(m，2H)，2.40-2.53(m，3H)，2.96(s，3H)，3.42-3.46(t，J＝6.3，2H)，4.48(s，2H)，5.06-5.14(m，1H)，7.25-7.37(m，5H).13CNMR(CDCl3，75MHz)δ25.73，35.39，35.47，38.46，68.69，73.13，74.85，127.65，128.47，138.43.MS(FAB)C14H20O4S(M+H)+預(yù)測值285.37，實測值285.11569。IR(純)vmax3435，3054，2926，2855，1639，1455，1359，1265，1174，1097，971，908，738，703。實施例94-N3-PMB-5-氟-1-[順式-3-(芐氧基乙基)環(huán)丁基]尿嘧啶在氬氣下，將10mL無水DMF加入內(nèi)有反式-3-(芐氧基乙基)環(huán)丁基-甲磺酸酯(0.34g，1.2mmol)、N3-PMB-5-氟-尿嘧啶(0.36g，1.44mmol)、K2CO3(0.2g，1.44mmol)和18-冠醚-6(0.38g，1.44mmol)的50mL三頸燒瓶中，得到淺黃色溶液，在燒瓶底部有一些白色固體。5分鐘后，開始加熱至120℃。24小時后，加入30mLEtOAc和20mLH2O。將有機相分離，用鹽水洗滌1次。將有機相經(jīng)MgSO4干燥，蒸發(fā)溶劑，得到粗產(chǎn)物，將其用硅膠快速層析(己烷∶EtOAc＝3∶1)純化，得到灰白色固體(0.27g，50.9％)，與之混合的是一些三元環(huán)副產(chǎn)物。1HNMR(CDCl3，300MHzδ1.72-1.79(m，4H)，2.16-2.24(m，1H)，2.51-2.60(m，2H)，3.43-3.48(m，2H)，3.77(s，3H)，4.48(s，2H)，4.64-4.75(m，1H)，5.05(s，2H)，6.81-6.84(d，J＝9.0，2H)，7.29-7.36(m，6H)，7.44-7.47(d，J＝9.0，2H).MS(FAB)C25H27FN2O4(M+H)+預(yù)測值439.49，實測值439.20320。IR(純)vmax2926，2854，1712，1458，1377，1265，895，740，705。實施例95-5-氟-1-[順式-3-(羥乙基)環(huán)丁基]尿嘧啶在氬氣下，將3mL無水茴香醚加入內(nèi)有AlCl3(0.81g，6.2mmol)的10mL燒瓶中，得到淺黃色溶液。在另一個裝有N3-PMB-5-氟-1-[順式-3-(芐氧基乙基)環(huán)丁基]尿嘧啶(0.27g，0.62mmol)的燒瓶中，加入2mL無水茴香醚，其后在室溫下用注射器泵將AlCl3溶液緩慢加入其中。添加完成后，將混合物冷卻至0℃，緩慢加入無水MeOH，最終得到無色溶液。然后除去溶劑，將產(chǎn)物用硅膠快速層析(CH2Cl2∶MeOH＝20∶1)純化，得到白色固體(73.7mg，53.4％)，與之混合的是一些三元環(huán)副產(chǎn)物。1HNMR(CD3OD，300MHz)δ1.68-1.74(m，2H)，1.86-1.95(m，2H)，2.11-2.20(m，1H)，2.48-2.55(m，2H)，3.52-3.59(m，2H)，4.57-4.69(m，1H)，7.90-7.93(d，J＝6.9，1H).13CNMR(CDCl3，100MHz)δ10.02，10.93，15.94，18.55，26.78，36.15，37.49，40.11，47.47，53.57，61.10，62.87，127.81，128.14，131.01，131.35，140.70，143.01，151.84，152.19，160.41.MS(FAB)C10H13FN2O3(M+H)+預(yù)測值229.22，實測值229.09835。IR(純)vmax411，3187，3063，2934，1697，1473，1357，1272，1243，1043，899，807，751，704。實施例96-9-[順式-3-(芐氧基乙基)環(huán)丁基]腺嘌呤在氬氣下，將8mL無水DMF加入內(nèi)有反式-3-(芐氧基乙基)環(huán)丁基-甲磺酸酯(0.50g，1.76mmol)、腺嘌呤(0.35g，2.59mmol)和Cs2CO3(0.86g，2.64mmol)的25mL三頸燒瓶中。然后開始加熱至120℃，24小時后，除去溶劑，直接進行硅膠快速層析得到0.24g(43％)所需產(chǎn)物。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ1.84-1.92(m，2H)，2.16-2.46(m，3H)，2.68-2.80(m，2H)，3.48-3.52(t，J＝6.3，2H)，4.51(s，2H)，4.80-4.92(m，1H)，7.88(s，1H)，8.35(s，1H).MS(FAB)C18H21N5O(M+H)+預(yù)測值324.39，實測值324.18195。IR(純)vmax3398，2927，2862，1718，1453，1315，1276，1113，1071，1027，738，714，698。實施例97-9-[順式-3-(羥乙基)環(huán)丁基]腺嘌呤將5mL無水CH2Cl2加入內(nèi)有9-[順式-3-(芐氧基乙基)環(huán)丁基]腺嘌呤(0.24g，0.74mmol)的10mL燒瓶中。冷卻至-78℃后，逐滴加入BCl3(1.0MCH2Cl2溶液，2.2mL，2.22mmol)。讓其溫熱至最高0℃，6小時后，加入7NNH3/MeOH(2.6mL，18.3mmol)猝滅反應(yīng)物，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑。將粗原料直接進行硅膠快速層析，得到所需產(chǎn)物0.1g(58％)。1HNMR(CD3OD，300MHz)δ1.75-1.84(m，2H)，2.27-2.44(m，3H)，2.71-2.80(m，2H)，3.56-3.62(m，2H)，4.82-4.95(m，1H)，8.22(s，1H)，8.30(s，1H).MS(FAB)C11H15N5O(M+H)+預(yù)測值234.27，實測值234.13489。IR(純)vmax3327，3184，2929，1648，1600，1574，1477，1416，1333，1305，1248，1045，798，720，648。實施例98-3-丁烯氧基-叔丁基-二苯基-硅烷在氬氣下，將200mL無水CH2Cl2加入內(nèi)有3-丁烯-1-醇(5.9mL，67mmol)和咪唑(5.19g，76.3mmol)的500mL燒瓶中，得到無色溶液。然后逐滴加入TBDPSCl(14.8mL，57.8mmol)。在環(huán)境溫度下攪拌10分鐘后，立即加入DMAP(0.3g，2.3mmol)。在環(huán)境溫度下將反應(yīng)混合物攪拌5小時，然后加入Et2O和H2O。將分離的有機相用鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，蒸發(fā)溶劑，得到淺黃色油狀物(17.4g，97％)，其純度足夠用于下一步。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ1.05(s，9H)，2.29-2.35(m，2H)，3.687-3.731(t，J＝6.6，2H)，5.00-5.10(m，2H)，5.77-5.90(m，1H)，7.36-7.43(m，6H)，7.66-7.69(m，4H).實施例99-3-(叔丁基-二苯基-硅氧基乙基)-2，2-二氯環(huán)丁酮在氬氣下，將三氯乙酰氯(9.7mL，86.8mmol)緩慢加入新鮮活化的鋅-銅偶(zinc-coppercouple)(6.4g，98.5mmol)、3-丁烯氧基-叔丁基-二苯基-硅烷(10.1g，32.5mmol)、無水1，2-DCE(16mL)和無水乙醚(120mL)在250mL三頸燒瓶中的攪拌混懸液內(nèi)。輕微回流使反應(yīng)物加熱1天。然后過濾產(chǎn)物，用乙醚洗滌殘留物。將合并的濾液和洗滌液減壓濃縮。加入石油醚，劇烈攪拌混合物。然后傾出上清液，加入更多石油醚。劇烈攪拌后，再傾出上清液，與原上清液混合。將所得溶液用飽和NaHCO3洗滌2次，用鹽水洗滌1次。將有機相經(jīng)MgSO4干燥，蒸發(fā)溶劑，得到淺黃色油狀物，直接用于下一步。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ1.06(s，9H)，1.76-1.87(m，1H)，2.12-2.22(m，1H)，2.94-3.02(m，1H)，3.06-3.19(m，1H)，3.25-3.34(m，1H)，3.70-3.86(m，2H)，7.37-7.47(m，6H)，7.64-7.68(m，4H).13CNMR(CDCl3，100HHz)δ19.37，27.04，34.26，43.48，48.17，61.64，89.17，127.99，130.05，134.99，135.75，193.41.IR(純)vmaz2956，2930，2857，1810，1767，1472，1428，1391，1112，823，739，702.實施例100-3-(叔丁基-二苯基-硅氧基乙基)-環(huán)丁酮在室溫下將鋅粉(15.7g，0.24mol)加入3-(叔丁基-二苯基-硅氧基乙基)-2，2-二氯環(huán)丁酮(17g，0.04mol)的冰乙酸溶液(68mL)內(nèi)。在60℃下將反應(yīng)物加熱1小時，接著將無水乙醚加入冷卻的產(chǎn)物內(nèi)，然后過濾。將殘留物用乙醚洗滌，將合并的濾液和洗滌液減壓濃縮。使殘留物溶于CH2Cl2中，用飽和NaHCO3洗滌2次，用水洗滌1次。將有機相經(jīng)MgSO4干燥，蒸發(fā)溶劑，得到油狀產(chǎn)物，將其用硅膠快速層析(己烷∶EtOAc＝12∶1)純化，得到無色油狀物(6.2g，43.7％)。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1.06(s，9H)，1.82-1.87(m，2H)，2.48-2.60(m，1H)，2.65-2.71(m，2H)，3.07-3.14(m，2H)，3.69-3.73(t，J＝6.0，6.4，2H)，7.37-7.46(m，6H)，7.65-7.73(m，4H).13CNMR(CDCl3，100MHz)δ19.37，26.76，27.06，39.02，52.87，62.87，127.91，129.88，129.92，133.86，208.89.IR(純)vmaz2957，2930，2857，1784，1472，1428，1388，1112，822，739，702.實施例101-順式-3-(叔丁基-二苯基-硅氧基乙基)環(huán)丁醇在氬氣下，將10mL無水THF加入內(nèi)有3-叔丁基-二苯基-硅氧基乙基)環(huán)丁酮(0.48g，1.36mmol)的50mL燒瓶中，得到淺黃色溶液。將其冷卻至-78℃，稍后逐滴加入L-selectride(1.0MTHF溶于，1.6mL，1.63mmol)，讓其溫熱至室溫，然后用飽和NaHCO3猝滅反應(yīng)物。然后將混合物冷卻至0℃，逐滴加入30％H2O2，接著加入H2O和EtOAc。將有機相分離，用H2O洗滌2次，用鹽水洗滌1次，經(jīng)MgSO4干燥，蒸發(fā)溶劑，將得到的粗產(chǎn)物用硅膠快速層析(己烷∶EtOAc＝9∶1)純化，得到無水油狀物(0.3g，61.8％)。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ1.04(s，9H)，1.40-2.10(m，5H)，2.38-2.47(m，2H)，3.58-3.62(t，J＝6.3，2H)，4.04-4.14(m，1H)，7.34-7.45(m，6H)，7.64-7.67(m，4H).實施例102-順式-3-(叔丁基-二苯基-硅氧基乙基)環(huán)丁基-甲磺酸酯在氬氣下，將17mL無水CH2Cl2加入內(nèi)有順式-3-(叔丁基-二苯基-硅氧基乙基)環(huán)丁醇(0.3g，0.85mmol)的100mL燒瓶中，接著加入Et3N(0.6mL，4.25mmol)。5分鐘后，將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，逐滴加入MsCl(0.08mL，1.02mmol)。在0℃下反應(yīng)1小時后，用H2O猝滅反應(yīng)物，將有機相分離，用鹽水洗滌1次，干燥(MgSO4)和濃縮，得到淺黃色粗產(chǎn)物(0.22g，60.1％)。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ1.67-1.74(m，2H)，1.84-2.18(m，3H)，2.50-2.60(m，2H)，2.96(s，3H)，3.59-3.63(t，J＝6.0，6.3，2H)，4.79-4.89(m，1H)，7.34-7.45(m，6H)，7.64-7.67(m，4H).13CNMR(CDCl3，100MHz)δ19.37，24.21，27.04，37.45，38.51，39.62，62.21，71.52，127.88，129.87，133.95，135.75.實施例103-3-丁烯氧基-三異丙基-硅烷在氬氣下，將100mL無水DMF加入內(nèi)有3-丁烯-1-醇(5.9mL，69mmol)和咪唑(11.79g，172.5mmol)的250mL燒瓶中，得到無色溶液。然后逐滴加入TIPSCl(17.8mL，82.8mmol)。在環(huán)境溫度下將反應(yīng)混合物攪拌13.5小時，接著加入2NHCl、H2O和EtOAc。將有機相分離，用H2O洗滌1次，用鹽水洗滌1次，經(jīng)MgSO4干燥，蒸發(fā)溶劑，得到淺黃色油狀物(14.95g，94.4％)，其純度足夠用于下一步。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1.00-1.12(m，21H)，2.28-2.34(m，2H)，3.72-3.75(t，J＝6.8，2H)，5.00-5.10(m，2H)，5.80-5.91(m，1H).13CNMR(CDCl3，100MHz)δ12.23，18.21，37.89，63.31，116.38，135.75.實施例104-3-(三異丙基-硅氧基乙基)-2，2-二氯環(huán)丁酮在氬氣下，將三氯乙酰氯(19.5mL，174.7mmol)緩慢加入新鮮活化的鋅-銅偶(12.9g，198.2mmol)、3-丁烯氧基-三異丙基-硅烷(14.95g，65.4mmol)、無水1，2-DCE(32mL)和無水乙醚(200mL)在500mL三頸燒瓶中的攪拌混懸液內(nèi)。輕微回流使反應(yīng)物加熱1天。然后過濾產(chǎn)物，用乙醚洗滌殘留物。將合并的濾液和洗滌液減壓濃縮。加入石油醚，劇烈攪拌混合物。然后傾出上清液，加入更多石油醚。劇烈攪拌后，再傾出上清液，與原上清液混合。將所得溶液用飽和NaHCO3洗滌2次，用鹽水洗滌1次。將有機相經(jīng)MgSO4干燥，蒸發(fā)溶劑，得到淺黃色油狀物，其直接用于下一步。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ1.06-1.15(m，21H)，1.77-1.89(m，1H)，2.13-2.23(m，1H)，3.03-3.20(m，1H)，3.22-3.58(m，2H)，3.72-3.90(m，2H).實施例105-3-(三異丙基-硅氧基乙基)-環(huán)丁酮在室溫下將鋅粉(25.5g，0.39mol)加入3-(三異丙基-硅氧基乙基)-2，2-二氯環(huán)丁酮(22.21g，65.4mmol)的冰乙酸溶液(110mL)內(nèi)。在60℃下將反應(yīng)物加熱1小時，其后將無水乙醚加入冷卻的產(chǎn)物中，然后過濾。用乙醚洗滌殘留物，將合并的濾液和洗滌液減壓濃縮。使殘留物溶于二氯甲烷中，用飽和NaHCO3洗滌2次，用水洗滌1次。將有機相經(jīng)MgSO4干燥，蒸發(fā)溶劑，得到油狀產(chǎn)物，將其用硅膠快速層析(己烷∶EtOAc＝12∶1)純化，得到無色油狀物。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1.03-1.08(m，21H)，1.80-1.85(m，2H)，2.49-2.60(m，1H)，2.71-2.80(m，2H)，3.12-3.21(m，2H)，3.74-3.77(t，J＝6.0，2H).13CNMR(CDCl3，100MHz)δ12.12，18.22，21.38，39.36，52.92，62.37，209.00.MS(FAB)C15H30O2Si(M+H)+預(yù)測值271.48，實測值271.20887。IR(純)vmax3053，2925，2866，1778，1462，1265，1103，1013，883，740，705。實施例106-順式-3-(三異丙基-硅氧基乙基)環(huán)丁醇在氬氣下，將20mL無水THF加入內(nèi)有順式-3-(三異丙基-硅氧基乙基)環(huán)丁酮(0.78g，2.89mmol)的50mL燒瓶中，得到淺黃色溶液。將其冷卻至-78℃，稍后逐滴加入L-selectride(1.0MTHF溶液，3.5mL，3.47mmol)，讓其溫熱至室溫，然后用飽和NaHCO3猝滅反應(yīng)物。然后將混合物冷卻至0℃，逐滴加入30％H2O2，接著加入H2O和EtOAc。將有機相分離，用H2O洗滌2次，用鹽水洗滌1次，經(jīng)MgSO4干燥，蒸發(fā)溶劑，得到粗產(chǎn)物，將其用硅膠快速層析(己烷∶EtOAc＝9∶1)純化，得到無色油狀物(0.57g，72％)。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1.00-1.04(m，21H)，1.45-1.54(m，2H)，1.59-1.67(m，2H)，1.73-1.83(m，1H)，2.39-2.46(m，2H)，2.71(bs，1H)，3.58-3.61(t，J＝6.4，J＝6.8，2H)，4.02-4.10(m，1H).13CNMR(CDCl3，100MHz)δ12.11，18.16，22.70，39.92，40.43，61.94，64.15.MS(FAB)C15H32O2Si(M+H)+預(yù)測值273.50，實測值273.22476。實施例107-反式-4-硝基苯甲酸3-(三異丙基-硅氧基乙基)環(huán)丁基酯在氬氣下，將10mL無水THF加入內(nèi)有順式-3-(三異丙基-硅氧基乙基)環(huán)丁醇(0.64g，2.3mmol)、4-硝基苯甲酸(0.79g，4.6mmol)和Ph3P(1.29g，4.83mmol)的100mL燒瓶中，得到無色溶液。將其冷卻至0℃，逐滴加入DIAD(1.0mL，4.83mmol)。15小時后，蒸發(fā)揮發(fā)性原料，將粗混合物用硅膠快速層析(己烷∶EtOAc＝20∶1-己烷∶EtOAc＝12∶1)純化，得到被一些DIAD污染的黃色油狀物(0.96g，97.4％，Rf＝0.48(己烷∶EtOAc＝12∶1))。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1.02-1.07(m，21H)，1.74-1.79(m，2H)，2.24-2.33(m，2H)，2.35-2.42(m，2H)，2.48-2.60(m，1H)，3.67-3.71(t，J＝6.4，2H)，5.30-5.38(m，1H)，8.19-8.28(m，4H).13CNMR(CDCl3，100MHz)δ12.13，18.19，25.97，34.87，39.08，61.95，70.81，123.66，130.85，136.01，150.65，164.39.MS(FAB)C22H35NO5Si(M+H)+預(yù)測值422.60，實測值422.23608。IR(純)vmax2942，2865，1725，1608，1530，1463，1349，1276，1103，882，720，681。實施例108-反式-3-(三異丙基-硅氧基乙基)環(huán)丁醇在環(huán)境溫度下，將含水NaOH(0.4mol/L，12mL，4.56mmol)加入反式-3-(三異丙基-硅氧基乙基)環(huán)丁基-4-硝基苯甲酸酯(0.96g，2.28mmol)在18mL1，4-二氧六環(huán)中的攪拌溶液內(nèi)。1小時后，逐滴加入AcOH。5分鐘后，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮反應(yīng)混合物。使殘留物分配在EtOAc(10mL)與飽和NaHCO3(2×10mL)之間。將有機相經(jīng)MgSO4干燥，蒸發(fā)溶劑，得到淺黃色油狀物(0.57g，92.3％，Rf＝0.23(己烷∶EtOAc＝9∶1))。1HNMR(CDCl3，300MHz)81.00-1.07(m，21H)，1.63-1.70(m，2H)，1.78(bs，1H)，1.99-2.10(m，4H)，2.24-2.38(m，1H)，3.61-3.65(t，J＝6.6，2H)，4.35-4.44(m，1H).13CNMR(CDCl3，75MHz)δ12.23，18.29，24.24，38.05，39.37，62.27，66.82.MS(FAB)C15H32O2Si(M+H)+預(yù)測值273.50，實測值273.22456。實施例109-反式-3-(三異丙基-硅氧基乙基)環(huán)丁基-甲磺酸酯在氬氣下，將40mL無水CH2Cl2加入內(nèi)有反式-3-(三異丙基-硅氧基乙基)環(huán)丁醇(0.53g，1.94mmol)的100mL燒瓶中，接著加入Et3N(1.36mL，9.7mmol)。5分鐘后，將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，逐滴加入MsCl(0.18mL，2.33mmol)。在0℃下反應(yīng)1小時后，加入H2O猝滅反應(yīng)物，將有機相分離，用鹽水洗滌1次，經(jīng)MgSO4干燥并濃縮，得到淺黃色粗產(chǎn)物(0.53g，77％，Rf＝0.14(己烷∶EtOAc＝9∶1))。1HNMR(CDCl3，400MHzδ1.01-1.06(m，21H)，1.66-1.71(m，2H)，2.19-2.24(m，2H)，2.41-2.51(m，3H)，2.97(s，3H)，3.64-3.67(t，J＝6.0，2H)，5.07-5.14(m，1H).13CNMR(CDCl3，100MHz)δ12.10，18.19，25.39，35.45，38.49，38.58，61.87，75.03.MS(FAB)C16H34O4SSi(M+H)+預(yù)測值350.59，實測值351.20221。IR(純)vmax2943，2866，1463，1359，1265，1173，1108，909，735。實施例110-9-[順式-3-(三異丙基-硅氧基乙基)環(huán)丁基]腺嘌呤在氬氣下，將5mL無水DMF加入內(nèi)有反式-3-(三異丙基-硅氧基乙基)環(huán)丁基-甲磺酸酯(0.27g，7.7mmol)、腺嘌呤(0.16g，1.18mmol)和Cs2CO3(0.38g，1.17mmol)的25mL三頸燒瓶中。然后開始加熱至120℃，24小時后，除去溶劑，直接進行硅膠快速層析，得到0.14g(47％)所需產(chǎn)物。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ0.99-1.05(m，21H)，1.72-1.78(m，2H)，2.15-2.23(m，2H)，2.60-2.79(m，3H)，3.67-3.70(t，J＝6.0，2H)，4.81-4.90(m，1H)，6.37-6.39(bs，2H)，7.88(s，1H)，8.31(s，1H).13CNMR(CDCl3，100MHz)δ12.08，18.17，26.60，37.03，39.84，45.86，61.64，138.76，140.09，150.07，152.91，155.93.MS(FAB)C20H35N5OSi(M+H)+預(yù)測值390.61，實測值390.26828。IR(純)vmax2942，2865，1670，1604，1571，1463，1415，1308，1246，1108，882，681，658。實施例111-9-[順式-3-(羥乙基)環(huán)丁基]腺嘌呤將1.5mL無水THF加入內(nèi)有9-[順式-3-(三異丙基-硅氧基乙基)環(huán)丁基]腺嘌呤(0.07g，0.18mmol)的25mL燒瓶中，得到完全澄清的淺黃色溶液。在室溫下用TBAF(1.0MTHF溶液，0.36mL，0.36mmol)處理。1小時后，除去溶劑，將粗產(chǎn)物直接用硅膠快速層析(CH2Cl2-CH2Cl2∶MeOH＝5∶1)，得到0.04g(90％)所需產(chǎn)物。MS(FAB)C11H15N5O(M+H)+預(yù)測值234.27，實測值234.13482。實施例112-2-(6-氨基-嘌呤-9-基)-4-芐氧基甲基-環(huán)丁酮在氬氣下，將2.2mL無水CH2Cl2加入內(nèi)有CrO3(94mg，0.94mmol)的25mL燒瓶中。將其冷卻至0℃，然后接連加入吡啶(0.15mL，1.88mmol)和Ac2O(0.09mL，0.94mmol)。讓反應(yīng)混合物溫熱至室溫，繼續(xù)攪拌，直至得到均勻溶液。逐滴加入1-[反式-2-羥基-順式-3-(芐氧基甲基)環(huán)丁基]腺嘌呤(101.9mg，0.31mmol)溶液。反應(yīng)2小時40分鐘后，將粗產(chǎn)物直接用于硅膠快速層析(CH2Cl2-CH2Cl2∶MeOH＝10∶1)，得到52.6mg所需產(chǎn)物(55.5％，Rf＝0.21(CH2Cl2∶MeOH＝20∶1)。1HNMR(CDCl3，600MHz)δ2.59-2.63(m，1H)，2.87-2.93(m，1H)，3.60-3.66(m，1H)，3.73-3.76(m，1H)，3.95-3.97(m，1H)，4.54-4.60(m，2H)，5.79-5.82(t，J＝9.0，1H)，6.53(bs，2H)，7.27-7.37(m，5H)，7.81(s，1H)，8.25(s，1H).13CNMR(CDCl3，150MHzδ24.29，56.10，63.31，66.85，73.71，118.76，127.89，128.11，128.69，137.70，139.01，149.45，153.01，155.88，203.11.MS(FAB)C17H17N5O2(M+H)+預(yù)測值324.35，實測值324.14557。IR(純)vmax3335，3196，1790，1648，1601，1477，1420，1365，1331，1302，1253，1114，1027，910，732，698。實施例113-9-[2-α，β-氟-順式-3-(芐氧基甲基)環(huán)丁基]腺嘌呤氬氣下，將5mL無水CH2Cl2加入內(nèi)有2-(6-氨基-嘌呤-9-基)-4-芐氧基甲基-環(huán)丁酮(47.2mg，0.15mmol)的25mL燒瓶中，得到淺黃色溶液。攪拌5分鐘后，逐滴加入DAST(0.11mL，0.9mmol)，得到少量暗黃色溶液。在室溫下將其攪拌48小時，然后加入1mL飽和NaHCO3猝滅反應(yīng)物，用更多CH2Cl2稀釋。將有機相分離，經(jīng)MgSO4干燥，蒸發(fā)溶劑，將得到的粗產(chǎn)物用硅膠快速層析(CH2Cl2∶MeOH＝20∶1)純化，得到所需產(chǎn)物3.5mg(7％，Rf＝0.28(CH2Cl2∶MeOH＝20∶1))。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ2.18-2.26(m，1H)，2.61-2.71(m，1H)，3.03-3.12(m，1H)，3.70-3.83(m，2H)，4.55-4.62(m，2H)，5.35-5.45(m，1H)，5.72(bs，2H)，7.30-7.40(m，5H)，7.93-7.94(d，J＝4.0，1H)，8.37(s，1H)，13CNMR(CDCl3，100MHz)δ23.44-23.63(d，J＝19)，41.80-42.21(t，J＝21)，53.02-53.48(dd，J＝26)，66.08-66.15(d，J＝7.0)，73.62，118，119.39，120.90，123.66，137.87，139.37-139.41(d，J＝4.0)，150.43，153.45，155.59.19FNMR(CDCl3，376MHz)δ-131.70-(-131.11)(td，J＝194.2，14.3，1F)，-86.80-(-86.22)(qd，J＝194.5，8.2，1F).MS(FAB)C17H17F2N5O(M+H)+預(yù)測值346.35，實測值346.14743。IR(純)vmax3330，3179，1648，1599，1474，1454，1422，1366，1334，1294，1249，909，734。實施例114-抗HIV活性根據(jù)標準方法，評估下列環(huán)丁基核苷化合物在PBM細胞中的抗HIV活性和細胞毒性。DLS-206、DLS-207和DLS-223顯著抑制HIV-RT。(表6)DLS-194、DLS-195、DLS-196、DLS-197、DLS-208、DLS-209、DLS-210、DLS-211、DLS-212、DLS-221和DLS-222在本測定中未有效抑制HIVRT(EC50＞100μM)。表6環(huán)丁基核苷的抗HIV活性和毒性已參考優(yōu)選的實施方案描述本發(fā)明。從以上本發(fā)明的詳細描述中，本領(lǐng)域技術(shù)人員將清楚本發(fā)明的變更和修飾。打算所有這些變更和修飾都包括在本發(fā)明范圍之內(nèi)。權(quán)利要求1.式(I)-(IV)的環(huán)丁基核苷或其藥學上可接受的鹽、酯、酯鹽、前藥、前藥的鹽、對映體、非對映體，或其互變異構(gòu)體，其中堿是嘌呤或嘧啶堿；Z獨立是H；磷酸基；P(O)Z’Z”、CH2P(O)Z’Z”、?；?、烷基、磺酸酯、磺?；推S基，其中芐基的苯基基團被任選取代；脂、氨基酸、碳水化合物、肽、膽固醇，或其它藥學上可接受的離去基團，當其體內(nèi)給予時能夠提供一種化合物，其中Z獨立是H或磷酸基；Z’和Z”各自獨立是OH、O烷基、O芳基、烷基、芳基、SH、S烷基、S芳基、NH2、一或二-烷基氨基、一-或二-芳基氨基或氨基酸殘基；A是O、S或CH2；或者作為選擇當Z是P(O)Z’Z”或CH2P(O)Z’Z”時，A可以是共價鍵；R1、R2和R3獨立是氫、低級烷基、鹵代低級烷基、CF3、2-Br-乙基、低級鏈烯基、鹵代低級鏈烯基、Br-乙烯基、低級炔基、鹵代低級炔基、鹵代、氰基、疊氮基、NO2、NH2、-NH(低級烷基)、NH(酰基)、N(低級烷基)2、-N(酰基)2、羥基、OZ、O(低級?；?、O(低級烷基)、O(鏈烯基)、C(O)O(烷基)、C(O)O(低級烷基)；或者作為選擇R1和R2一起是＝CH2或＝CHY；或者作為選擇R1和R2可一起形成三元碳環(huán)或雜環(huán)，如環(huán)氧化物環(huán)；以便如果R1是H，則R2不是CH2OH，和如果R2是H，則R1不是CH2OH；X是CH2、CHY或S；和Y獨立是H、甲基、鹵代甲基、CF3、鹵素、N3、氰基或NO2。2.權(quán)利要求1的核苷，其中Z不是H。3.權(quán)利要求1的核苷，其中R1和R2不都是H。4.權(quán)利要求1的核苷，其中所述堿是嘧啶。5.權(quán)利要求4的核苷，其中嘧啶是5-氟胞苷。6.權(quán)利要求1的核苷，其中所述堿是嘌呤。7.權(quán)利要求6的核苷，其中嘌呤是鳥嘌呤或腺嘌呤。8.權(quán)利要求1的核苷，其中所述核苷選自9.權(quán)利要求1的核苷，其中所述核苷選自或其藥學上可接受的鹽、酯、酯鹽、前藥、前藥的鹽、對映體、非對映體，或其互變異構(gòu)體，其中每個OH都可被OZ取代。10.權(quán)利要求9的核苷，其中所述堿是嘧啶。11.權(quán)利要求10的核苷，其中嘧啶是5-氟胞苷。12.權(quán)利要求9的核苷，其中所述堿是嘌呤。13.權(quán)利要求12的核苷，其中嘌呤是鳥嘌呤或腺嘌呤。14.權(quán)利要求9的核苷，其中Z不是H。15.權(quán)利要求1的核苷，其中所述核苷選自或其藥學上可接受的鹽、酯、酯鹽、前藥、前藥的鹽、對映體、非對映體，或其互變異構(gòu)體，其中每個OH都可被OZ取代。16.權(quán)利要求9的核苷，其中所述堿是嘧啶。11.權(quán)利要求10的核苷，其中嘧啶是5-氟胞苷。12.權(quán)利要求9的核苷，其中所述堿是嘌呤。13.權(quán)利要求12的核苷，其中嘌呤是鳥嘌呤或腺嘌呤。14.權(quán)利要求1的核苷，其中所述核苷選自或其藥學上可接受的鹽、酯、酯鹽、前藥、前藥的鹽、對映體、非對映體，或其互變異構(gòu)體，其中每個OH都可被OZ取代。15.權(quán)利要求14的核苷，其中所述堿是嘧啶。16.權(quán)利要求15的核苷，其中嘧啶是5-氟胞苷。17.權(quán)利要求14的核苷，其中所述堿是嘌呤。18.權(quán)利要求17的核苷，其中嘌呤是鳥嘌呤或腺嘌呤。19.權(quán)利要求1的核苷，其中所述核苷選自或其藥學上可接受的鹽、酯、酯鹽、前藥、前藥的鹽、對映體、非對映體，或其互變異構(gòu)體。20.權(quán)利要求19的核苷，其中所述堿是嘧啶。21.權(quán)利要求20的核苷，其中嘧啶是5-氟胞苷。22.權(quán)利要求19的核苷，其中所述堿是嘌呤。23.權(quán)利要求22的核苷，其中嘌呤是鳥嘌呤或腺嘌呤。24.權(quán)利要求1的核苷，其中所述核苷在適當?shù)囊约毎麨榛A(chǔ)的分析中測試時，達到50％病毒抑制(EC50)的有效濃度小于15微摩爾。25.權(quán)利要求24的核苷，其中所述核苷為富含對映體的。26.一種藥用組合物，它包含與藥學上可接受的載體或稀釋劑一起的抗病毒有效量的權(quán)利要求1的核苷或其藥學上可接受的鹽或前藥。27.一種藥用組合物，它包含與藥學上可接受的載體或稀釋劑一起的抗病毒有效量的權(quán)利要求1的核苷或其藥學上可接受的鹽或前藥，以及與之組合的一種或多種其它抗病毒有效劑。28.一種在哺乳動物中治療病毒感染的方法，它包括給予有需要的哺乳動物抗病毒有效量的權(quán)利要求1的核苷或其藥學上可接受的鹽或前藥，其任選在藥學上可接受的載體或稀釋劑中。29.權(quán)利要求28的方法，其中所述感染是HIV感染。30.權(quán)利要求28的方法，其中所述哺乳動物是人。31.權(quán)利要求1的核苷或其藥學上可接受的鹽或前藥在治療哺乳動物病毒感染的方法中的應(yīng)用，所述核苷或其鹽或前藥任選在藥學上可接受的載體或稀釋劑中。32.權(quán)利要求31的用途，其中所述感染是HIV感染。33.權(quán)利要求31的用途，其中所述哺乳動物是人。全文摘要本發(fā)明提供環(huán)丁基核苷及它們用于治療宿主感染的方法，所述感染包括逆轉(zhuǎn)錄病毒科(包括HIV)、肝DNA病毒科(包括HBV)或黃病毒科(包括BVDV和HCV)感染或者與異常細胞增殖有關(guān)的疾病，所述宿主包括動物，特別是人。文檔編號A61K31/513GK101115725SQ200580047771公開日2008年1月30日申請日期2005年12月8日優(yōu)先權(quán)日2004年12月10日發(fā)明者D·C·利奧塔,S·毛,M·黑格申請人:埃莫里大學