專利名稱：：藥物脂質(zhì)組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及藥物組合物和類藥劑營養(yǎng)品(neutraceutical)組合物中活性劑的保護、溶解、穩(wěn)定和遞送。尤其是，本發(fā)明涉及兩親組合物和制劑，以及基于這些的活性劑遞送體系。
背景技術(shù)：
：基于兩親物質(zhì)的制劑在許多物質(zhì)的遞送中，尤其在向人體或動物體的體內(nèi)遞送中顯示出相當大的潛能。由于兩親物質(zhì)具有聚集形成極性和非極性區(qū)的極性基團和非極性基團，其能有效地溶解極性和非極性化合物。此外，通過兩親物質(zhì)/結(jié)構(gòu)劑(structuringagent)在極性和/或非極性溶劑中形成的許多結(jié)構(gòu)具有相當大的極性/非極性邊界區(qū)，在所述極性/非極性邊界區(qū)可吸收和穩(wěn)定化其它的兩親化合物。在兩親物質(zhì)/水、兩親物質(zhì)/油和兩親物質(zhì)/油/水相圖中，非層狀區(qū)的形成是>^知的現(xiàn)象。這樣的相包括液晶相和L3"海綿"相，所述液晶相例如為立方P、立方D、立方G和六角相，其在分子水平上是流體，但表現(xiàn)出明顯的長程有序，所述L3"海綿，，相包含多處互連雙層片(bilayersheets)的三維雙連續(xù)網(wǎng)絡，其缺少液晶相的長程有序。取決于它們的彎曲，這些相可被描述為正相(指彎曲朝向非極性區(qū))或反相(指彎曲朝向極性區(qū))。在脂質(zhì)體系的自發(fā)彎曲接近零的情形下，結(jié)構(gòu)典型地為層狀，例如單層或多層嚢泡/脂質(zhì)體，在自發(fā)彎曲是更負的或更正的情形下，膠束、立方相和六角相典型地占支配地位。非層狀(例如液晶和L3)相是熱力學穩(wěn)定體系。也就是說，它們不是簡單的將會分離和/或重新形成層、層狀相或類似的亞穩(wěn)態(tài)，而是混合物的熱力學穩(wěn)定形式。已經(jīng)研究了層狀體系和非層狀體系用作食品、化妝品、營養(yǎng)品、診斷劑和藥劑的栽體和/或賦形劑的特性，而就非層狀體系的極性區(qū)和非極性區(qū)之間的高的內(nèi)表面積而言，認為它們具有相當大的優(yōu)勢。這已引起對多非層狀相相當多的研究，尤其是在控釋制劑和用于溶解相對低溶解度的化合物方面。如上所討論的，本體(bulk)的非層狀體相是典型的熱力學穩(wěn)定體系。此外，該本體相可分散在極性或非極性溶劑中以在本體溶劑(bulksolvent)中形成非層狀(尤其是液晶)相的粒子。這具有在4吏用本體不混溶相將產(chǎn)生問題的情形中例如在胃腸外應用中，應用本體非層狀相的優(yōu)勢。通過這樣的非層狀粒子的分散體還可實現(xiàn)化合物釋放特征的進一步控制。液晶或L3相可與過量溶劑處于熱力學平衡或接近熱力學平衡，并且可分散于非層狀粒子的膠態(tài)的穩(wěn)定分散體中。這樣的粒子可以是完全(即熱力學)穩(wěn)定的，或可逐步降解的，從而控制與其一起配制的活性劑的釋放特征。分散體的形成可以是自發(fā)的或作為機械力例如剪切或超聲的結(jié)果.這些非層狀粒子在活性劑遞送中具有相當大的意義，并且已被提出用作許多這樣的活性物的栽體。在溶劑例如水中形成非層狀相的分散粒子的方法描述于US5，531，925中。這樣的粒子具有非層狀液晶或L3內(nèi)相、和層狀或L3表面相并且還可包含活性成分。通過例如向液晶或L3內(nèi)相中添加表面相形成劑溶液、攪拌以形成粗分散體并打碎所得混合物的方法，可形成已知的液晶或L3內(nèi)相的粒子。為了評定液晶相的存在，可利用小角X射線衍射(SAX)、冷凍透射電子顯微鏡(cryo-TEM)或核磁共振(NMR)鐠研究測試預期的液晶物質(zhì)?？赏ㄟ^光散射，尤其是利用激光光散射儀器測試分散粒子的粒度和粒度分布。希望含有活性組分的分散體，尤其是靜脈內(nèi)施用給人體或動物體的那些是膠態(tài)的，就是說它們的粒度不應該超過10nm，尤其不超過5fim，特別是不超過lnm。如果分散體內(nèi)的粒子超過這個尺寸，那么該分散體可能不是膠態(tài)穩(wěn)定的，當靜脈內(nèi)施用所述制劑時，具有相當大的引起栓塞的風險。而且，希望粒度分布較窄，以最大程度地控制任何活性劑的釋放。在欲通過除了靜脈內(nèi)的方法(例如口服、肌肉內(nèi)、皮下、直腸或通過吸入)施用粒子組合物時，所述粒子不必要是膠態(tài)的，但是提供良好表征的并且可重現(xiàn)的粒度分布仍然是有利的，以便控制所述粒子分解和/或活性劑釋放的速度。粒子組合物的粒度還應該是穩(wěn)定的，以儲藏相當長的時間。如果粒度分布顯著變化，那么可能會不利地影響組合物的有效傳送速度(例如，由于任何活性劑的擴散和釋放速度)。用于靜脈內(nèi)施用的膠態(tài)分散劑中粒度穩(wěn)定性仍然是較關(guān)注的問題。如果這樣的分散體的粒度分布不穩(wěn)定(例如對于儲藏和分布)，那么隨時間推移可能形成大的粒子，并且當施用時是危險的。即使不是有直接危險，儲藏不穩(wěn)定性也會引起藥代動力學、動力學和/或效力的顯著變化。除了控制粒度，希望最大化處于需要的非層狀相中的粒子的比例，以就負栽能力、保護性包封、控釋、可重現(xiàn)性等而言使其有益的作用最大化。因此應該使層狀粒子例如單層或多層囊泡的比例最小化。已知的形成非層狀相的分散粒子的方法是高效的，但是通常產(chǎn)生相對寬的粒度分布和相當大比例的"雜質(zhì)"層狀囊泡粒子。增加制劑中破碎(fragmenting)劑和/或穩(wěn)定劑(例如表面活性劑、共聚物和/或蛋白質(zhì))的比例或增加均化處理的能量輸入可用于使粒度分布變窄但代價是層狀粒子的比例增加。目前可用的或建議的非層狀組合物的一個局限性在于它們通常依賴于脂質(zhì)，當高的濃度時，所述脂質(zhì)在體內(nèi)不能很好地耐受。尤其是，如果高濃度施用時(特別是胃腸外)，常規(guī)使用的單酰基甘油(包括通常的單油酸甘油酯-GMO)可以是有毒的，其可是劑量限制性的。脂質(zhì)載體的毒副作用的可能性還可將使用活性劑的適應癥范圍限制于高度嚴重的性質(zhì)(highlyserousnature),其中可以耐受副作用的風險。因此，與廣泛應用的組合物(例如包含GMO的那些)相比，可成形的并且作為粒子分散體穩(wěn)定的、顯示可預知的非層狀相行為并且毒性降低(例如從溶血指數(shù)和/或急性毒性研究可見)的脂質(zhì)組合物將是非常大的進步。如果這樣的制劑是可成形的并作為膠態(tài)尺寸的粒子(例如0.05約2fim的直徑)穩(wěn)定，并且具有窄的、單峰粒度分布，那么將進一步有利。文獻中發(fā)現(xiàn)很難提供穩(wěn)定的特定的分散體，并且只有層狀分散體穩(wěn)定得可以儲藏幾天以上(Kamoetal.Langmuir19，9191-9195(2003))
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明人出乎意料地確定了含有二?；视?DAG)、生育酚、或二酰基磷脂酰乙醇胺(PE)組分、或其混合物、磷脂酰膽堿(PC)組分和非離子型穩(wěn)定組分的至少3種兩親組分的混合物，能高效形成穩(wěn)定的非層狀分散體，并且能在體內(nèi)顯示出驚人的低毒性。第一方面，本發(fā)明因此提供粒子組合物，其包含a)5至90%的至少一種磷脂酰膽堿組分，b)5至90%的至少一種二?；视徒M分、至少一種生育酚、或其混合物和c)1至40%(優(yōu)選2至40%)的至少一種非離子型穩(wěn)定性兩親物質(zhì)，其中所有份數(shù)是相對于a+b+c的總重量以重量計的，并且其中組合物包含至少一種非層狀相結(jié)構(gòu)的粒子、或當與含水流體接觸時形成至少一種非層狀相結(jié)構(gòu)的粒子。本發(fā)明的優(yōu)選組合物另外包含至少一種如本文描述的活性劑，并且可包含溶劑(尤其是水或含水溶劑或溶劑混合物)。所述組合物還可包含適當?shù)妮d體、賦形劑、填充劑、穩(wěn)定劑和類似的組分。在進一步方面，本發(fā)明提供藥物制劑，所述藥物制劑包含至少一種本發(fā)明的組合物和至少一種藥物可耐受的載體或賦形劑。在進一步方面，本發(fā)明提供治療人或動物對象的方法，包括施用任選包含活性劑的本發(fā)明的組合物。在此方面，所述治療方法尤其是治療炎癥和/或刺激(irritation)的方法，尤其是在體腔內(nèi)，例如在胃腸道內(nèi)。在又一進一步方面，本發(fā)明提供本發(fā)明的組合物在治療中的用途，尤其是任選包含活性劑的本發(fā)明組合物在制備用于治療炎癥和/或刺激(尤其在體腔例如胃腸道中)的藥物中的用途。本發(fā)明的三元兩親組合物包含至少一種PC組分(組分a)、至少一種DAG、至少一種生育酚、和/或至少一種PE組分(組分b)和至少一種非離子型穩(wěn)定性兩親組分(組分c)。組分c將特別促進組合物的破碎。兩親組分(a+b+c)總重量的至少5%應當是組分a。優(yōu)選組分a將是5至50%,并且更優(yōu)選10至40%。相應地，組分b將是a+b+c重量的至少5%，優(yōu)選20至85%,更優(yōu)選30至75%。組分c應當是a+b+c總重量的2至40%，優(yōu)選3至35%,更優(yōu)選5至30%。在三元兩親組合物中，磷脂酰膽堿組分"a"主要由具有磷脂酰膽堿極性基團和兩個通過酯鍵連接的非極性酰基鏈的脂質(zhì)組成。如文獻中一樣，該組分在本文中指磷脂酰膽堿(PC)并且可由一種純化合物組成，例如合成的二油?；字Ｄ憠A或，更優(yōu)選是PCs例如源于純化的天然源的PCs的混合物。PC是特別有利的組分，這是因為它是廣泛并容易得到的并且可方便地從多種天然源中純化。本發(fā)明能用天然源的產(chǎn)物包括混合的PCs有效作用，明顯地優(yōu)于某些其它的脂質(zhì)組分，例如二油酰基磷脂酰乙醇胺(DOPE)，所述二油?；字Ｒ掖及返奶崛『图兓鼜碗s或必須是合成的，這使得它們更難以工業(yè)規(guī)模生產(chǎn)和得到。典型地，從天然源提取的PCs將具有酰基鏈的混合物，并且該混合物將根據(jù)得到提取物的組織具有一些變化。肝臟PC，例如具有相對寬范圍的?；滈L度(至少C16至C2。)，并且具有較大比例的飽和?；途哂?個以上不飽和度的酰基。相比之下，大豆PC典型地主要包含含有0或2個不飽和度的Cw至<:18酰基。這使得本發(fā)明組合物的特征能通過選擇適當?shù)腜C組分或其混合物而進行精細地改變。優(yōu)選的PCs包括卵、心臟、腦、肝臟、尤其是大豆的PC(SPC)。在需要較高比例的飽和PCs時，也可氫化PC或其任何部分。由于本發(fā)明的PC組分優(yōu)選是天然提取物，所以通常存在少量的非PC"雜質(zhì)"。對于具有其它極性基團的脂質(zhì)含量而言，PC組分的精確純化水平將取決于待使用本發(fā)明組合物的具體應用.重要的因素在于應該通過選擇適當純度的組分保持所述組合物的相行為、非常高的穩(wěn)定性和非常低的毒性。只要這些性能仍然是可接受的，那么PC的純度將具有相對較小的重要性.然而，作為一般性的指導，PC組分通常含有不超過10wtY。的非PC極性基團。在一些實施方案中，非PC極性基團優(yōu)選不超過5wty。，更優(yōu)選不超過2wt/0。在本發(fā)明的組合物中，組分b)是二?；视?DAG)、和/或生育酚。這些可由單一的、純的二酰基甘油，或生育酚組成；可以是二酰基甘油、和/或生育酚的混合物；或可以是具有高含量二?；视秃?或生育酚的純化的天然提取物。優(yōu)選的二?；视偷孽；鶊F獨立地具有10至24個碳原子，優(yōu)選12至20個碳原子，最優(yōu)選14至18個碳原子。飽和的和/或不飽和的?；鶊F是適當?shù)?，但是?yōu)選具有一個、兩個或三個雙鍵的基團。所述酰基基團可以是相同的或不同的。高度優(yōu)選的DAG是二油酸甘油酯(GDO)及其混合物。本文所用的術(shù)語"生育酴，，用于表示非離子型脂質(zhì)生育酚，通常稱為維生素E，和/或其任何適當?shù)柠}和/或類似物。適當?shù)念愃莆飳⑹蔷哂邢嘈袨?、穩(wěn)定性和缺乏毒性的那些，這些性能是本發(fā)明組合物的特征，并且作為純化合物在水中通常不形成液晶相結(jié)構(gòu)。最優(yōu)選的生育酚是具有下面結(jié)構(gòu)的生育酚本身。顯然，尤其是從天然源中純化時，可能存在小部分非生育酚"雜質(zhì)，，但是這將不足以改變有利的相行為、穩(wěn)定性和無毒性。典型地，生育酚將包含不超過10wt。/。的非生育酚類似物化合物，優(yōu)選不超過5wt。/。，并且最優(yōu)選不超過2wt%。生育酴對于PC組分，組分b，例如二?；视?，和/或生育酚，可作為天然提取物提供。對于物質(zhì)的可用性和可靠性而言，這具有顯著的優(yōu)勢。然而，DAG組分是天然提取物，可能仍然存在少量的非-DAG脂質(zhì)。對于PC組分，對于DAG組分純度的至關(guān)重要的測試將是組合物具有本發(fā)明的有利的穩(wěn)定性和無毒性。典型地DAG組分將具有不超過15wt。/。的其它脂質(zhì)，優(yōu)選不超過10%和更優(yōu)選不超過5%。DAGs(如本文所述的)是優(yōu)選的組分b)。組分b)的成分的優(yōu)選組合是至少一種DAG(例如GDO)和至少一種生育酚的混合物。這樣的混合物包括以重量計2:98至98:2的生育酚:GDO，例如10:90至90:10的生育酚:GDO，尤其是20:80至80:20的這些化合物。組分a和b的特別優(yōu)選的組合是PC和DAG，其中兩種組分具有至少50%C18:1(油酰)和/或50%C18:2(亞油酰)酰基。大豆PC和卵PC是特別優(yōu)選的實例。這些的優(yōu)選重量比在1:5至3:2，最優(yōu)選2:5至4:5PC:GDO。脂質(zhì)的生物活性的一種測量是其在水或含水溶液中的溶解度。具有相對高水溶解度的組分在溶液中維持溶解的脂質(zhì)單體的較高平衡濃度，這可至少部分地是觀察到的生物效應的原因。常用的"單油酸甘油"(GMO)，例如，在室溫下具有10々M數(shù)量級的平衡水溶解度，并且在生理溫度下更大。比較之下，優(yōu)選的二?；视秃投；字Ｒ掖及吩谑覝叵驴删哂胁怀^10-8或更典型地1(T9M的溶解度，優(yōu)選5xlO^M和更優(yōu)選1(T1()M或更少。最小的理想溶解度通常約10—15M。尤其是，在高度稀釋時，非層狀體系的穩(wěn)定性將取決于脂質(zhì)分子離開結(jié)構(gòu)物質(zhì)表面并擴散到溶液中的速度。因此，非層狀粒子分散體的穩(wěn)定性將直接與溶劑中單體的溶解度相關(guān)。組分c起破碎劑的作用，并且有助于粒子相行為的控制和穩(wěn)定性以及促進和穩(wěn)定非層狀相破碎成粒子。組分c將以足夠引起組合物破碎和/或穩(wěn)定破碎的非層狀相粒子的水平存在。這樣的破碎可以是自發(fā)的或可能需要物理破碎例如通過剪切和/或超聲。考慮到本文的實施例，本領(lǐng)域技術(shù)人員將亳無困難地評價任何組合物是否包含足夠的破碎劑。一般而言，非離子型穩(wěn)定性兩親物質(zhì)"c，，是提高分散體穩(wěn)定性的組分，尤其是作為膠態(tài)粒子的分散體。這些非離子型兩親物質(zhì)的優(yōu)選形式是接枝有聚環(huán)氧乙烷和/或聚環(huán)氧丙烷鏈的(或其共聚物)的非離子型脂質(zhì)。這樣的化合物是例如聚環(huán)氧烷接枝的脂肪酸、或取代的脂肪酸(尤其是羥基化脂肪酸)、聚環(huán)氧烷接枝的脂質(zhì)或多羥基化合物，所述多羥基化合物具有接枝到一個或多個(優(yōu)選全部)醇部分的聚環(huán)氧烷基團并且具有連接到一個或多個所述聚環(huán)氧烷鏈的相反末端的一個或多個脂肪酸鏈。實例包括硬脂酸聚乙二醇(PEG)酯、二硬脂酸PEG酯、月桂酸PEG酯、油酸PEG酯、多乙氧基化的蓖麻油、PEG-DOPE、PEG-(4-羥基硬脂酸酯)(Solutol)、PEG-山梨聚糖-單月桂酸酯(Polysorbate20或21)、PEG-山梨聚糖-單棕櫚酸酯(Polysorbate40)、PEG-山梨聚糖-單硬脂酸酯(Polysorbate60或61)、PEG-山梨聚糖-三硬脂酸酯(Polysorbate65)、PEG-山梨聚糖-單油酸酯(Polysorbate80或81)、PEG-山梨聚糖-三油酸酯(Polysorbate85)、PEG-山梨聚糖-單異油酸酯(Polysorbate120)和琥珀酸d-a生育酚基聚乙二醇1000酯(維生素ETPGS)。PEG鏈可通過酯鍵或醚鍵適當?shù)剡B接到其它兩親物質(zhì)組分上。典型地，組分c的分子的聚環(huán)氧烷總含量將不超過50個單體，優(yōu)選不超過30個單體。最優(yōu)選的是Polysorbates20和80、solutol、琥珀酸d-a生育酚基聚乙二醇1000酯(維生素ETPGS)和多乙氧基化的蓖麻油。本發(fā)明人現(xiàn)在已經(jīng)確定非層狀粒子分散體的穩(wěn)定性顯示出對所用的穩(wěn)定劑類型的相當大的依賴性。尤其是，上述分散劑是特別優(yōu)選的，這是因為已經(jīng)發(fā)現(xiàn)高分子量的表面活性劑對粒子分散體的穩(wěn)定性顯著小于較低分子量化合物所顯示的穩(wěn)定性。因此，在一個實施方案中，組分c)應當包含或優(yōu)選基本上由或由分子量低于10,000道爾頓，優(yōu)選低于8,000道爾頓并更優(yōu)選低于5000道爾頓的表面活性劑組成。相似地，組分c)應當優(yōu)選不包含嵌段共聚物表面活性劑，尤其是分子量超過上述范圍的那種。這是特別令人驚訝的，因為較高分子量的表面活性劑已經(jīng)顯示出對于穩(wěn)定層狀形式的相關(guān)組合物是有效的。本發(fā)明的一個重要方面在于組合物可配制成本文所述的包含助溶劑的預濃縮物。這些濃縮物尤其適于在胃腸外應用中用作控釋體系。在此用途中，c/a+b+c之間的最可用的比是1至30%的組分c，更優(yōu)選3至25%。對于意欲在約1周時間釋放的組合物形成的儲庫，最優(yōu)選的范圍是3至10%c。本發(fā)明的組合物的兩親組分可基本上由，或僅僅由組分a)、b)和c)組成(如果是兩親的，加上任何活性劑)。在該實施方案中，至少95%、優(yōu)選至少98%和最優(yōu)選實際上100%的兩親組分將是這些中的一種。作為替代，另外的、任選的、兩親組分d)可以以a)+b)+c)+d)的重量計，以至多10%的量存在，優(yōu)選至多8%,更優(yōu)選至多5%。這種組分d)可以是任何適當?shù)膬捎H物質(zhì)，例如天然或合成的脂質(zhì)、或其衍生物或類似物。特別優(yōu)選組分d)是離子型脂質(zhì)，例如脂肪酸或其生物可耐受的鹽。本發(fā)明的組合物包含非層狀粒子、或是在與含水流體接觸時形成這樣的粒子的組合物。這樣的流體可以是用于遞送至對象的流體(例如水或無菌鹽水)或可以是體液，尤其是胃流體、腸流體、粘膜表面的流體、血液或細胞間流體。本文所用的術(shù)語"非層狀"用于表示立方、六角、L2或L3相結(jié)構(gòu)或其任何組合，與如在層狀相或脂質(zhì)體/嚢泡中發(fā)現(xiàn)的層狀結(jié)構(gòu)相反。在粒子被描述為具有非層狀相或結(jié)構(gòu)時，這表示至少粒子內(nèi)部具有該結(jié)構(gòu)。許多這樣的粒子將具有兩個不同的區(qū)域，內(nèi)部區(qū)域和周圍表面區(qū)域。所述表面區(qū)域，甚至在"非層狀，，粒子中可以是層狀的或晶體，并且可以是包括高度有序的晶體層、液晶相和事實上無序的流體層的任何相。本文所用的術(shù)語"層狀粒子"是指囊泡狀粒子(例如脂質(zhì)體)，其特征在于它們包含兩親物質(zhì)的一個或多個外部的層狀雙層，圍繞內(nèi)部的溶劑室。在本發(fā)明的一個方面中，所述組合物包含非層狀粒子。這表示本發(fā)明的粒子(優(yōu)選膠態(tài))中，至少50%，優(yōu)選至少75%,最優(yōu)選至少85%(如通過體積測量的)是非層狀的(例如通過激光衍射結(jié)合冷凍-TEM或SAXS確定的)。在本發(fā)明的一個替代方面中，所述組合物在與含水流體接觸時形成非層狀粒子。這表示在與含水流體接觸時(如本文所述的)，至少50%,優(yōu)選至少75%，最優(yōu)選至少85%的粒子(如通過體積測量的)變成非層狀粒子。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明的組合物包含或形成六角和/或L3反相粒子。最優(yōu)選組合物包含或形成L3相粒子。L3,又稱為"海綿，，相缺少真正液晶相的長程有序，而是由多處互連的脂質(zhì)雙層的片組成，其中這些"互連，，不采用立方液晶結(jié)構(gòu)中所見的有序排列。在一個替代的又特別有利的實施方案中，本發(fā)明的組合物可形成12或L2非層狀相。所述12相是具有不連續(xù)含水區(qū)域的立方液晶反相。該相在活性劑的控釋中特別有利，尤其是與極性活性劑例如水可溶性活性物結(jié)合時。所述L2相具有相似的優(yōu)點并且處于所謂的"反膠束"相中，所述"反膠束"相具有圍繞離散的極性核的連續(xù)疏水區(qū)。對于脂質(zhì)的許多組合，僅存在某些非層狀相，或以任何穩(wěn)定狀態(tài)存在。本發(fā)明的一個令人驚訝的特征是本文描述的組合物經(jīng)常表現(xiàn)出非層狀相，所迷非層狀相不與組分的許多其它組合一起存在。因此，在一個特別有利的實施方案中，本發(fā)明涉及具有組分組合的組合物，當采用含水溶劑稀釋時所述組分的組合存在12和/或1>2相區(qū)。通過用含水溶劑簡單地稀釋組合物、并通過本文描述的方法研究所得的相結(jié)構(gòu)，可容易地測試任何特定組合中存在或不存在這樣的區(qū)域。在本發(fā)明的組合物中配制活性劑時，所述活性劑將通常對結(jié)構(gòu)劑的相行為具有影響。例如，某些活性劑(例如環(huán)孢霉素A)與一些結(jié)構(gòu)劑相比引入更大的負彎曲，在高濃度時可引起高度負彎曲相的形成，例如反膠束L2相而不是立方或六角液晶相。不過，通過與具有較小負性自發(fā)彎曲的組分a、b和c的混合物進行配制，可將這樣的活性劑配制成例如六角反相。通過此方法，整體混合物提供適當?shù)呢搹澢阅茉诒景l(fā)明的組合物中使用。本領(lǐng)域技術(shù)人員能釆用標準的方法來評價任何特定結(jié)構(gòu)劑(或其與其它組分的混合物)的自發(fā)彎曲度、或包含活性劑對此的影響。這可通過如下進行，例如通過研究水中每種結(jié)構(gòu)劑的本體相行為，并隨后改變所含活性劑的濃度進行研究。通過本文所示的任何方法(例如偏振光、SAXS、冷凍-TEM等)和對于每種情況選擇組分的適當混合物，可以分析所述相。在一些情況下，在活性劑對混合物的相行為影響顯著時，所選的結(jié)構(gòu)劑本身可能不提供理想的非層狀相(例如可具有太小或太大的自發(fā)彎曲)，但是僅在與活性劑進行配制時會產(chǎn)生該相。因此，在添加活性劑時，平衡相可從例如立方變化成六角液晶相。在一個優(yōu)選方面，本發(fā)明的組合物包含至少一種活性劑。適當?shù)幕钚詣┌ㄈ祟惡瞳F用藥物和疫苗、診斷劑，"替代的，，活性劑例如植物精油、提取物或芳香劑、化妝劑、營養(yǎng)物、食物添加劑等。適當藥物的實例包括抗菌劑例如p-內(nèi)醜胺或大環(huán)肽抗生素、抗真菌劑例如多烯大環(huán)內(nèi)酯類(例如兩性霉素B)或唑類抗真菌藥，抗癌和/或抗病毒藥物例如核苷類似物、紫杉醇以及衍生物，抗炎藥例如非甾體類抗炎藥，心血管藥物包括降低膽固醇和降血壓藥，止痛劑，麻醉劑，抗抑郁劑包括血清素吸收抑制劑，疫苗和骨調(diào)節(jié)劑。診斷劑包括放射性核素標記化合物和造影劑包括X-射線、超聲和MRI對比增強劑。營養(yǎng)物包括維生素、輔酶、食物添加劑等。用于本發(fā)明的活性劑通常不是本文描述的任何組分a、b或c。其它優(yōu)選的活性劑包括胰島素和胰島素類似物，生長激素例如人生長激素(hgh),免疫抑制劑例如他克莫司和環(huán)孢霉素A,肽類藥物例如本文描述的那些，包括善得定、鮭魚降鈣素、去氨加壓素、生長激素釋放抑制因子，抗體和抗體片段，核酸包括反義和干擾核酸(例如siRNAs)和疫苗。在本發(fā)明的一個優(yōu)選方面，本發(fā)明的組合物使得在暴露于含水流體時形成I2或L2相、或其混合物，并在組合物中包含極性活性劑。特別適當?shù)臉O性活性劑包括肽和蛋白質(zhì)活性物，包括下述列出的那些。在此方面特別有意義的是肽類善得定和其它生長激素釋放抑制因子相關(guān)的肽，極性活性氯己定(例如二葡萄糖酸氯己定或氯己定二鹽酸鹽)和二膦酸鹽(例如伊本膦酸鈉、唑來磷酸(zoledronate)、阿侖膦酸鹽、帕米膦酸鈉、替魯膦酸鈉等)。包含在本發(fā)明任何適當方面的一類特別適當?shù)幕钚詣┦请?蛋白質(zhì)活性物。這些包括激素和激素衍生物例如生長激素、生長激素釋放抑制因子(和類似物)、降釣素(人或鮭魚)、催產(chǎn)素、促黃體激素釋放因子(和衍生物例如醋酸亮丙瑞林、性瑞林和曲普瑞林)、vassopresin(和衍生物例如去氨加壓素和苯賴加壓素)、a和p促濾泡素、人絨毛膜促性腺激素-P、促曱狀腺激素-a、胰泌素(例如豬)、舒緩激肽、低血壓組織激素、胰島素-a和胰島素-P;抗病毒、抗菌和抗真菌肽類包括干擾素-al/13、千擾素-a2、干擾素-P、干擾素-y(包括重組形)、鱟肽素(tachyplesin)i、促吞噬素(tuftsin)、馬加寧i和ii、伸展肽(indolkidin)(例如牛)、protegrin(例如豬)、polyphemusini和ii、多粘菌素b、短桿菌肽s;白介素(ils)包括il陽lct、血細胞生成素(hematopoietin)-1、il-lj3、catabolin、il-2、t-細胞生長因子(tcgf)(重組白細胞介素-2)、il-3、造血細胞生長因子、il-4、b-細胞刺激因子、il-5、t-細胞替代因子、il-6、b-細胞刺激因子、il-7、il-8、中性粒細胞激活劑、il-9、t-細胞生長因子p40、il-10、細胞因子合成抑制因子、il-ll、脂肪形成抑制因子、il-13、il-15、il-17、細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)抗原8、il-18、干擾素Y誘導因子、il-19、黑色素瘤分化相關(guān)蛋白質(zhì)樣蛋白質(zhì)、il-20、四a螺旋細胞因子zcyto10、il-24、黑色素瘤分化相關(guān)蛋白質(zhì)7、il-26;以及其它的肽和蛋白^，包括細胞間粘附分子1、pneumadin、阿替普酶、白介素-l受體拮抗劑、gmcsf、非格司亭(g-csf)、來匹盧定、貝卡普勒明、ospa、avicine、tubulysinsa-f、contakuling(cgx隱1160)、aconotoxin樣肽(見WO02/079236)、和二曱雙胍。在本發(fā)明的治療方法中，以及在相應治療用途和藥物生產(chǎn)中，活性劑不總是必需的。尤其是，脂質(zhì)，特別是磷脂例如PC已被暗示為本身對某些病癥(包括下述那些)的治療非常有益。不被任何理論約束，認為適當?shù)闹|(zhì)例如本發(fā)明制劑中的那些，在身體的許多結(jié)構(gòu)例如許多體腔的襯膜(linings)和關(guān)節(jié)的接觸表面之上和周圍形成保護層。這些層可用于保護免于多種化學劑和生物劑的粘附和攻擊(例如在胃表面上和GI道的襯膜)，可起到潤滑劑的作用(尤其在關(guān)節(jié)而且至關(guān)重要地也在許多內(nèi)部結(jié)構(gòu)例如心臟和肺周圍的襯膜和膜上)，并且另外通過允許脂質(zhì)交換和不需要的膜結(jié)合劑和膜溶解劑的稀釋可有助于細胞壁的修復。組合物的脂質(zhì)性質(zhì)也形成不需要的炎性脂肪酶例如礴脂酶如磷脂酶A2(PLA2)的無害底物。在本發(fā)明的治療方法和相應用途的替代實施方案中，適當?shù)幕钚晕锟勺鳛閱我坏挠幸鎰┍话蛴靡匝a充適當脂質(zhì)組分的效果。適當?shù)幕钚晕飳⒌湫偷剡m用于治療炎癥和/或刺激，例如甾體和非甾體抗炎藥和局部免疫調(diào)節(jié)劑。這樣的試劑的實例是^^知的并且包括皮質(zhì)類固醇例如潑尼松、曱基潑尼松和氫化可的松，以及非甾體抗炎化合物的衍生物例如千達明、樸熱息痛、布洛芬和水楊酸衍生物包括乙酰水楊酸鹽和5-氨基水楊酸鹽。炎癥通道的局部抑制劑也是適用的，包括抗原識別抑制劑曱氨蝶呤、硫唑嘌呤或6-巰基嘌呤和磷脂酶抑制劑例如PLA2抑制劑。在上下文中，值得注意的是本發(fā)明的組合物適用于關(guān)節(jié)內(nèi)施用到滑液中，其中磷脂除了是控釋栽體以外，具有已知的關(guān)于關(guān)節(jié)潤滑的有益作用。通過參照其已知劑量，考慮到施用途徑，將確定活性劑的適當負載，與比已知制劑相比，本發(fā)明的組合物可提供更大的活性劑的生物吸收。本發(fā)明的組合物的一個特別有利的方面在于可引入非常高水平的活性劑。特別是，包含一定比例水或助溶劑(本文所述)的組合物在溶解高水平的多種類型活性劑中是非常有效的。因此，組合物可包含至少2%的活性劑，優(yōu)選至少5%并且更優(yōu)選至少10%的活性劑。有利地，可引入最多至20wt。/。的活性劑。本發(fā)明基于兩親物質(zhì)的粒子(包括由本發(fā)明組合物形成的或可形成的那些)也可需要用表面活性劑(尤其是聚合物)改性，例如淀粉或淀粉衍生物、含有環(huán)氧烷殘基的共聚物(例如環(huán)氧乙烷/環(huán)氧丙烷嵌段共聚物)、纖維素衍生物(例如羥丙基曱基纖維素、羥乙基纖維素、乙基幾乙基纖維素、羧甲基纖維素等)或其接枝的疏水改性衍生物、阿拉伯膠、疏水改性聚丙烯酸或聚丙烯酸酯等。表面活性聚合物也可對粒子表面具有功能性影響，例如，為了將粒子選擇性結(jié)合或靶向到其理想的作用位點。特別是，聚合物例如聚丙烯酸、透明質(zhì)酸、結(jié)冷膠或殼聚釋可用于提供粘膜粘附性粒子。因此，這樣的粒子將趨向于保持局部化，因此增加對活性劑釋放的空間控制。含有這樣的表面改性粒子的本發(fā)明組合物形成本發(fā)明的另一個實施方案。在膠態(tài)組合物中，平均粒度典型地在0.1至0.6jim范圍內(nèi)，例如通過光散射法(例如激光衍射)測定的。優(yōu)選地，不超過1%的粒子將在0.05至1.5^im的范圍以外，更優(yōu)選地，不超過0.1%的粒子將在此范圍以外，并且最優(yōu)選在此范圍以外沒有可檢測比例的粒子(通過激光衍射)。在非膠態(tài)制劑中，平均粒度將典型地在10至200pm范圍內(nèi)。此外，本發(fā)明的一個非常顯著的優(yōu)點是膠態(tài)制劑對于環(huán)境溫度下長期儲藏典型地是物理穩(wěn)定的。這樣的制劑將在室溫下至少10天、更典型地至少3個月、優(yōu)選至少6個月和更優(yōu)選12個月或更長時間的時期內(nèi)，就相行為、粒度和粒度分布而言，基本上是穩(wěn)定的。相比之下，已知的相似粒度的分散體在室溫下粒度穩(wěn)定少于10天(見例如Kamoetalsupra)。這是本發(fā)明含有組分a+b+c的組合物的特殊優(yōu)點，這是因為含有組分a+b而缺少組分c的組合物對于儲藏通常較不穩(wěn)定。如果在儲藏期間平均粒度增加不超過兩倍，可認為粒度分布對于儲藏是基本上穩(wěn)定的。優(yōu)選地，在儲藏期間平均尺寸增加應不超過50%，更優(yōu)選不超過20%。相似地，在儲藏期間，半峰高時分布寬度應優(yōu)選增加不超過50%，更優(yōu)選不超過20。/。，最優(yōu)選不超過10%。在分布為單峰的情形下，應優(yōu)選在儲藏期間仍然是單峰的。在一個特別優(yōu)選的實施方案中，在上述儲藏期間本發(fā)明組合物的粒度分布的平均粒度和半峰高時粒度分布寬度的改變不超過10。/。并且仍然是單峰的。在膠態(tài)分散體用于靜脈內(nèi)或動脈內(nèi)施用時，粒度分布在儲藏和使用期間穩(wěn)定是特別重要的。含有甚至相對少的非膠態(tài)粒子組分的組合物可引起栓塞，或在直接施用到血流中時至少導致不可預期的釋放速度。相似地，活性劑的控釋可取決于通過任何其它途徑施用的組合物中的可靠的粒度分布。希望藥品、診斷品和獸用品在數(shù)月的儲藏中也是穩(wěn)定的或者所述產(chǎn)品的成本和可得到性顯著地受到不利影響。在本發(fā)明另外的重要和特別優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的液體組合物可制備成溶劑混合物。這樣的液體前體將包含組分a、b、c、助溶劑和任選的活性劑。例如，所述包含活性劑的液體前體可填裝在膠嚢中，并且當與GI-流體接觸時形成非層狀粒子。相似地，在注射之前可將流體前體供應到用于分散于流體(例如等滲鹽水)的安瓿中、或可直接注射并在與體液接觸時在體內(nèi)形成非層狀粒子。最重要的是，本發(fā)明人出乎意料地發(fā)現(xiàn)通過改變組分c的含量，可能從數(shù)小時到最多至數(shù)周調(diào)整體內(nèi)釋放持續(xù)時間窗。此外，可避免高的初始藥物濃度，因此降低了潛在的局部和全身副作用。一般助溶劑應該是可與水混溶的或至少部分可溶于水的，并且應該在將使用組合物的應用中是可耐受的。具有1至6個碳原子并且優(yōu)選至少一個氧原子取代基的有機溶劑及其水溶性聚合物是優(yōu)選的。適當?shù)闹軇┓N類是醇(包括多元醇)、酮、酯、醚及其聚合物。典型的助溶劑是乙醇、異丙醇、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、丙二醇、PEG400和甘油。乙醇是特別適合的?？蓪⑷軇┨砑拥娇傊|(zhì)的最高約10至20%(以重量計)的水平。通過在溶劑(例如含水溶劑)中制備組分a、b和c的分散體，可形成本發(fā)明的組合物，然后采用一個或多個加熱和冷卻循環(huán)任選地處理分散體。在任選的加熱處理循環(huán)之前，將包含組分a、b和c的粒子分散體形成預制劑。通過確定的方法，例如本發(fā)明實施例和US5,531,925、WO02/02716、WO02/068561、WO02/066014和WO02/068562中描述的那些可制備該預制劑，并且該預制劑本身可以是本發(fā)明的組合物。這些的公開內(nèi)容和此處引用的所有參考文件在此通過引用作為參考。這些方法包括i)將兩親物質(zhì)/水液晶相(例如在水中的組分a)添加到破碎劑(例如組分b和/或c)的含水溶液中，或使得混合物自然破碎或采用例如機械攪拌、渦旋、轉(zhuǎn)子定子(roto-stator)混合、高壓均質(zhì)化、微流化(microfluidisation)和/或超聲來加速處理；或ii)將a+b+c的混合物(任選地包含至少一種生物活性劑)添加到溶劑(例如含水溶液)中并直接攪拌。可制備(尤其從液晶相中)含有活性劑的分散體的另一個方法是通過溶解在超臨界二氧化碳(SC-C02)或適于溶解和降低組合物粘度的作為替代的處理溶劑，例如低級醇(例如甲醇或乙醇)中。尤其是，例如本體立方或六角相的液晶相，通常是高度粘性的并可能難于處理和混合。因此，如果將液晶相制備成本體液體并隨后負栽活性劑，那么難以實現(xiàn)需要使得活性劑均勻分布的混合。在壓力/溫度相圖(典型地在室溫或以上和150巴或更大壓力下)的超臨界區(qū)，二氧化碳形成非常有效的溶劑并可用于降低液晶相的粘度，并促進與活性劑的有效混合和負載。然后，可除去所述SC-C02(例如通過降低壓力)，并將負栽的本體相分散在溶劑中，如上所述。因此，在形成活性劑負栽的分散液晶相(尤其是本發(fā)明的那些)中使用SC-C02構(gòu)成本發(fā)明的另一方面?？赏ㄟ^一個或多個(優(yōu)選一個)加熱和冷卻循環(huán)控制本發(fā)明粒子制劑的相行為和尺寸分布。這樣的循環(huán)可用于將層狀粒子轉(zhuǎn)化成非層狀形式，和/或用于降低粒度分布。粒子的穩(wěn)定性也可通過此方法改進。加熱循環(huán)使存在或不存在活性劑的組合物升高到足以使得至少部分粒子在冷卻到環(huán)境溫度時轉(zhuǎn)化成非層狀相的溫度。這將典型地包括加熱到約90至150'Cl至30分鐘，隨后冷卻到環(huán)境溫度。更典型的加熱循環(huán)將包括在冷卻之前加熱到約100至120'C2至20分鐘。最適當?shù)臈l件將在不同的組合物之間細節(jié)性變化，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員會容易地確定。在加熱循環(huán)處理中，平均粒度通常略微增加而粒度分布降低。在另一方面，本發(fā)明因此也提供用于形成非層狀粒子的方法，所述方法包括形成混合物，所述混合物包含a)5至90%的至少一種磷脂酰膽堿組分，b)5至90%的至少一種二?；视徒M分，至少一種生育盼或其混合物，和c)2至40%的至少一種非離子型穩(wěn)定性兩親物質(zhì)，其中所有部分是相對于a+b+c重量總和以重量計的，并將所述混合物分散在含水流體中。該方法優(yōu)選地也包括至少一個如本文所述的加熱和冷卻循環(huán)，含水流體可以是水、適于注射的含水溶液、體液或如本文所述的任何其它適當?shù)牧黧w。混合物可完全由兩親物質(zhì)a-c組成或也可包含其它的組分例如活性劑和/或水可混溶的溶劑，如下述實施例中舉例說明的。該方法也任選地隨后具有干燥步驟(例如噴霧千燥或冷凍干燥)，從而將組合物形成為粉末形式。將優(yōu)選從一系列冷凍-透射電子顯微鏡粒子圖像評價非層狀形式粒子的存在，優(yōu)選顯示20個以上，優(yōu)選30個以上并最優(yōu)選至少50個粒子的樣品。也可通過X-射線散射試驗評價非層狀粒子的存在。由于加熱處理方法可用于將層狀粒子轉(zhuǎn)化成非層狀形式，所以預制劑粒子不必要是非層狀的。因此，任何熟知的將脂質(zhì)配制成嚢泡的方法可用于產(chǎn)生本發(fā)明加熱處理方法中使用的預制劑。適當?shù)姆椒ò?，例如，超聲或擠出(例如通過聚碳酸酯膜)。這樣的方法將是適當領(lǐng)域中的技術(shù)人員熟知的。優(yōu)選地，應配制預制劑使得在環(huán)境溫度下熱力學穩(wěn)定狀態(tài)是非層狀的，這一般將是由于組分a、b和c的具體選擇及其比例造成的情形。作為替代，所述非層狀形式可以是熱力學亞穩(wěn)定狀態(tài)。在存在活性劑時，在加熱循環(huán)之前和/或之后，可將所述活性劑引入到粒子中。在使用一個以上加熱循環(huán)時，可在循環(huán)之間引入活性劑。在活性劑熱敏感的情形下(例如肽或蛋白質(zhì))，優(yōu)選在加熱循環(huán)完成之后引入活性劑。相比之下，在活性劑對加熱循環(huán)方法穩(wěn)定的情形下，此方法(存在活性劑的加熱循環(huán))可用于提供非常高的活性劑負載水平，其長期保持穩(wěn)定。粒子(可已加熱處理或可隨后加熱處理)可濃縮(例如超濾或透析)和/或干燥，例如通過噴霧干燥、流化床干燥或冷凍干燥。在干燥粒子的情形下，干燥處理隨后可為通過單次或重復的聚集和?；襟E擴大粒度。如此形成的濃縮的、干燥的和/或聚集的粒子制劑可如此使用，或水合和/或分散以得到適用于遞送活性物質(zhì)(尤其在體內(nèi))的非層狀粒子分散體。這樣的濃縮的、干燥的和/或聚集的粒子制劑，和由其再懸浮/水合得到的分散體構(gòu)成本發(fā)明的另一個方面?？稍賾腋”景l(fā)明的干燥(其指功能上干燥而不是完全不含溶劑)粉末組合物，以在適當(尤其是含水的)流體中得到膠態(tài)或非膠態(tài)分散體。作為替代，所述干燥組合物可溶解在如本文所述的適當助溶劑中并施用，從而在與體液接觸時在體內(nèi)形成非層狀結(jié)構(gòu)。本發(fā)明的這些方面尤其適于肌肉內(nèi)和/或皮下注射并可形成持久的非層狀結(jié)構(gòu)，活性劑可在數(shù)天或數(shù)周的時期內(nèi)從所述持久的非層狀結(jié)構(gòu)中緩慢釋放出來。這樣的緩釋制劑可產(chǎn)生于本發(fā)明任何適當?shù)慕M合物，但是尤其適于從再懸浮的粉末中產(chǎn)生。通過在本發(fā)明的組合物中使用聚合物試劑可制備半固體(例如凝膠、蠟狀固體)組合物。這樣的半固體前體將包含如本文所述的本發(fā)明的組合物和另外的至少一種聚合物凝固劑。典型地，這樣的組合物包含組分a、b、c、聚合物試劑、任選的助溶劑和任選的活性劑。所述半固體前體通常是可通過加熱液化的，并且例如可填裝到膠嚢中、模制等。可再懸浮本發(fā)明的半固體組合物，以在適當(尤其是含水的)流體中得到膠態(tài)或非膠態(tài)非層狀粒子分散體。作為替代，當與含水的體液例如GI-流體接觸時，形成非層狀結(jié)構(gòu)。聚合物凝固劑優(yōu)選是生物可耐受的聚合物，優(yōu)選熔點在35至100'C，更優(yōu)選在40至95'C，最優(yōu)選在45至90'C。特別優(yōu)選的聚合物試劑是聚乙二醇(PEG)，其摩爾質(zhì)量在950至35000范圍內(nèi)，最優(yōu)選1000至10,000。PEG4000是特別優(yōu)選的實例。本發(fā)明的制劑包含至少一種本發(fā)明的組合物和至少一種適當?shù)妮d體或賦形劑。在制劑是藥物制劑的情形下，所述栽體或賦形劑將是藥物上可耐受的。采用常規(guī)的藥物載體、稀釋劑和/或賦形劑例如含水載體(例如注射用水)、粘合劑、填充劑、穩(wěn)定劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、抗氧化劑、起泡劑、pH緩沖劑和調(diào)節(jié)劑、粘度調(diào)節(jié)劑、甜味劑、潤滑劑、乳化劑、調(diào)味劑、包衣劑(例如抵抗胃液的包衣)等可配制組合物。包含本發(fā)明組合物和至少一種藥物可接受的載體和/或稀釋劑的制劑可配制成任何公知的劑型，包括作為液體中的懸浮劑、粉末、片劑、膠嚢、包衣膠嚢(coatedcapsules)、包衣片劑、氣霧劑、栓劑、滴劑、霜劑、透皮貼劑、噴霧劑等。在本發(fā)明的組合物已干燥的情形下，在施用之前，這可以以適當?shù)男问?例如粉末)配制，以再懸浮于適當?shù)慕橘|(zhì)(例如純化水或生理等滲溶液)中?？赏ㄟ^任何適當?shù)姆椒ò诜?、眼用、吸入、胃腸外(例如通過肌肉內(nèi)、皮下或靜脈內(nèi)注射或輸注)、局部、直腸等，來施用制劑和藥物組合物。胃腸外組合物是優(yōu)選的，這是因為本發(fā)明提供高穩(wěn)定性(在粒度和相結(jié)構(gòu)方面)和非常低的胃腸外毒性的顯著的組合。然而，局部用組合物也是非常有效的，泵噴霧(pump-spray)分散體或加壓的噴霧分散體可用于皮膚、鼻腔和口內(nèi)(尤其是含服(buccal))應用。作為濃縮的分散體或固態(tài)栓劑的直腸施用也是非常適合的。涉及炎癥或刺激治療的本發(fā)明的制劑、組合物和方法特別適于解決體腔內(nèi)炎癥和/或刺激。因此，在此方面，向體腔內(nèi)施用是非常適合的并將通過適于待治療腔的方法進行。漱口劑，例如，可適于口服或口腔，而GI道的其它部分可通過口服制劑和直腸制劑適當?shù)刂委?，所述口服制劑包括分散體和千燥的預制劑，所述直腸制劑例如為灌腸劑或栓劑。洗劑(Rinses)和pesseries類4以地適于陰道遞送。本發(fā)明的組合物非常適于治療體腔內(nèi)炎癥，這由于非層狀相的高度生物粘附性質(zhì)和所得的持久的作用。制劑包含或分散成非層狀粒子的能力以及組分的固有安慰性和高度的生物相容性也是重要的，然后所述非層狀粒子容易地傳輸和分布在應用部位的周圍。因此，本發(fā)明的治療方法和相應的用途最適用于例如由創(chuàng)傷或擦傷引起的炎性疾病和炎癥。尤其適合的是感染至少一個體腔的炎性疾病。GI道的疾病非常適合采用本發(fā)明的組合物進行治療，特別是炎癥性腸疾病包括Crohn's病和潰瘍性collitus。相似地，也可使用在手術(shù)期間應用于體腔，以利用制劑的特性。因此，例如通過噴霧或涂敷可將它們直接應用于減輕源于或手術(shù)期間暴露的炎癥，也用于降低手術(shù)處理組織的"粘連，，和/或在不希望的部位形成粘附/橋連的傾向。本發(fā)明組合物的特別優(yōu)點是它們顯著低的毒性，尤其是當胃腸外施用時。特別是，當通過靜脈內(nèi)注射施用時，本發(fā)明的組合物可顯示顯著低的急性毒性。在一個優(yōu)選的方面，本發(fā)明因此提供以至少200mg/kg體重，優(yōu)選至少600mg/kg和更優(yōu)選至少lg/kg體重的水平靜脈內(nèi)注射給大鼠時，顯示無急性毒性的本發(fā)明組合物。如上所述，本發(fā)明組合物的另一個關(guān)鍵優(yōu)點在于它們可用于產(chǎn)生"短期"儲庫型組合物。尤其是，活性劑的速釋制劑是常見的，并且包衣等有時可用于提供在最高達約12小時的時期內(nèi)釋放活性劑的制劑。相比之下，長效"儲庫型"注射劑典型地包含聚合物例如聚乳酸-共-羥基乙酸的溶液或懸液，或通過滲透壓驅(qū)動的植入身體的物理泵。這些方法典型地提供一個月或以上時間的釋放，并典型地需要復雜的制備和/或施用。相比之下，很少方法可如例如手術(shù)后鎮(zhèn)痛或抗生素期間所需的在1至30天時期內(nèi)，尤其是1至14天時間內(nèi)，最優(yōu)選2至7天時間內(nèi)釋放活性劑。本發(fā)明的組合物具有以其特定組成提供的一個或更多下述有利特性。它們提供很少需要或不需要制備的即注射型組合物；它們避免了儲庫型產(chǎn)品典型地需要的冗長的制備和施用；它們可直接由含有組合物的預填裝注射裝置注射(其也構(gòu)成本發(fā)明的一個方面)；它們穩(wěn)定儲藏，如上所述；它們可通過細孔針(例如小于20號，優(yōu)選23號或更小，更優(yōu)選27號或更小)注射；它們可有效地肌肉內(nèi)或皮下或腔內(nèi)注射；可引入高含量水平的活性劑(如本文所述)；特別有利的短期儲庫是包含本發(fā)明組合物和GLP-1或其類似物或衍生物的那種(優(yōu)選劑量在0.1至20mg)，用于皮下或肌肉內(nèi)注射。這樣的儲庫可提供GLP-1類似物在2至14天時間內(nèi)，優(yōu)選5至10天時間內(nèi)的持續(xù)釋放。這樣的組合物的最適當?shù)挠猛緯侵委熖悄虿?尤其是II型)或生產(chǎn)用于這種用途的藥物。胰高血糖素樣肽(GLP-1)是強效的葡萄糖調(diào)節(jié)激素，其由小腸L細胞響應于營養(yǎng)物攝取以及神經(jīng)和內(nèi)分泌刺激而釋放到循環(huán)中。結(jié)構(gòu)上，GLP-1是MW是4.2KDa的37個氨基酸的肽，具有在不同種類之間高度保守的序列。GLP-1涉及通過包括增強葡萄糖刺激的胰島素分泌和生物合成，并抑制胰高血糖素分泌、胃排空和食物攝入的作用調(diào)整葡萄糖體內(nèi)平衡。GLP-1刺激胰島素分泌和抑制胰高血糖素釋放的能力是葡萄糖依賴性的；因此，GLP-1施用的低血糖風險是低的。GLP-1也通過包括刺激P-細胞增殖和再生以及抑制P-細胞凋亡的機制，增加糖尿病臨床前模型中的P-細胞量。動物和人中的研究顯示GLP-1也可在心血管體系中起到保護性作用。GLP-1的聯(lián)合作用已對將該肽用作治療2型糖尿病的治療劑產(chǎn)生了實質(zhì)性意義。然而，天然GLP-1的治療潛能受到其非常短的血漿半衰期(低于2分鐘)的限制。這由于蛋白水解酶二肽酰肽酶(DPP)-IV和腎清除造成的。因此，長效、DPP-IV-耐受的GLP-1類似物已被開發(fā)用于臨床使用，包括exenatide(Byetta，Amylin-Lilly)、liraglutide(NovoNordisk)、CJC-1131(ConjuChem)、AVE010(ZealandPharma-Sanofi-Aventis)、LY548806(Lilly)、和TH-0318(TheraTechnologies)。所有這些是每日一次或每日兩次施用的產(chǎn)品；控釋(1周)exenatide產(chǎn)品(Alkermes-Amylin-Lilly)目前處于臨床研究中。這些GLP-1模擬物以與天然GLP-1類似的親和性結(jié)合GLP-1受體并產(chǎn)生等同于天然GLP-1的那些的生物作用，但耐受DPP-IV-介導的失活和腎清除。這些化合物能在體內(nèi)更長時間內(nèi)起到更持久的GLP-1-樣活性。延長天然GLP-1作用的替代治療方法是抑制DPP-IV活性，從而防止GLP-1降解。正在評價幾種抑制DPP-IV活性的口服活性劑用于治療2型糖尿病。在一個另外的方面，本發(fā)明提供用于以懸浮劑形式制備本發(fā)明組合物的試劑盒，所述試劑盒包含至少一種粉末形式的本發(fā)明的組合物，和任選地和優(yōu)選地將粉末懸浮在含水流體中的說明書?，F(xiàn)在參照下迷非限定性實施例和附圖，進一步舉例說明本發(fā)明，其中圖1顯示加熱處理之前和之后分散的非層狀SPC/GDO/P80樣品的粒度分布。圖2顯示加熱處理之前和之后，分散的非層狀SPC/GDO/P80樣品的粒度分布。圖3顯示加熱處理之前和之后，分散的非層狀SPC/GDO/P80樣品的冷凍-透射電子顯微鏡照片。圖4顯示加熱處理之前和之后，分散的非層狀SPC/GDO/SolutofHS15樣品的豐立度分布。圖5顯示加熱處理之后，分散的SPC/GDO/SolutolHS15的冷凍-透射電子顯微鏡照片。圖6顯示加熱處理之前和之后，濃縮的分散非層狀SPC/GDO/P80樣品的粒度分布。圖7顯示制備后并在25'C儲藏2個月后，分散的非層狀SPC/GDO/P80樣品的粒度分布。圖8顯示制備后并在25'C儲藏2個月后，分散的非層狀SPC/GDO/P80樣品的粒度分布。圖9顯示在兩個不同異丙酚-兩親物質(zhì)比負載麻醉劑異丙酚的分散非層狀SPC/GDO/P80粒子分散體的粒度分布。圖10顯示在大鼠中靜脈內(nèi)施用后異丙酚的血漿濃度。圖11顯示分散的非層狀SPC/a-生育酚/維生素ETPGS樣品的粒度分布。圖12顯示分散的非層狀EPC/GDO/P80樣品的粒度分布。圖13顯示加熱處理之前和之后，分散的非層狀樣品SPC/GDO/P80的冷凍-透射電子顯微鏡照片。圖14顯示加熱處理之前和之后，分散的非層狀樣品SPC/GDO/P80的冷凍-透射電子顯微鏡照片。圖15顯示在大鼠中皮下施用后善得定的血漿濃度。圖16顯示在大鼠中皮下施用后善得定的血漿濃度?？s寫SPC-大豆鱗脂酰膽堿，得自LipoidGmbH,GermanyGDO-二油酸甘油酯，得自Danisco，DenmarkP80=Polysorbate80，得自Apoteket，SwedenSolutolHS15=聚乙二醇15羥基硬脂酸酯，得自BASF,Germany冷凍-1￡]\1=冷凍-透射電子顯微鏡PPF-異丙酚，得自Sigma誦Aldrich，SwedenEPC-蛋砩脂酰膽堿，得自LipoidGmbH,GermanyDOPE-PEG(5000)-二油酰基磷脂酰乙醇胺聚乙二醇5000，得自AvantiPolarLipids,U.S.A.CMC-羧曱基纖維素(鈉鹽)，得自Sigma-Aldrich，SwedenPVP二聚乙烯吡咯烷酮，得自ISP,U.S.A.PEG=聚乙二醇，得自Merck,U.S.A.實施例l-非層狀反相納米粒1.1-非層狀分散體的制備通過混合2.125gSPC/GDO40/60wt/wt混合物(通過在乙醇中混合脂質(zhì)并隨后蒸發(fā)溶劑形成)和0.3826gP80形成非層狀(兩親物質(zhì)>80wt%)和層狀(兩親物質(zhì)的〈20wt。/。)粒子的分散體。通過在70。C加熱5分鐘并渦旋來在分子水平混合所述組分。將熔融的均勻脂質(zhì)(2.012g)逐滴加入到38.01g去離子水中。將所得的粗分散體置于振搖臺上(350rpm)并振搖24小時，以得到混濁的均勻分散體。采用激光衍射(CoulterLS230)測量粒度。發(fā)現(xiàn)尺寸分布是窄的和單峰的，平均粒度為95nm。1.2-加熱處理在實施例1.1中制備的分散體上進行任選的加熱處理循環(huán)。將實施例1.1中產(chǎn)生的分散體樣品(25mL)高壓滅菌(125t:，20分鐘)并冷卻至室溫。粒度分布是窄的，平均粒度增加到137nm，當采用冷凍-TEM分析時，仍然更大比例的粒子顯示非層狀特征.圖1顯示加熱處理之前和之后的粒度分布。組分aSPCbGDOcP80制劑a:b:cabc介質(zhì)水相溫度時間相wt%wt%之前。C分鐘之后i33.9:50.8:5.0去離子水95非層狀12520非層狀15.3實施例2-其它的組合物通過實施例1.1和1.2的方法制備第二組合物，來評價添加較高濃度穩(wěn)定劑的影響。通過在70'C加熱5分鐘并渦旋來在分子水平混合SPC和GDO(40/60wt/wt)(2.017g)和P80(0.514g)的溶液。將熔融的均勻脂質(zhì)(2.006g)逐滴加到38.00g去離子水中。將所得的粗分散體置于振搖臺上并振搖24小時，以得到混濁的均勻分散體。其后根據(jù)實施例1.2加熱處理分散體。發(fā)現(xiàn)加熱處理之前和之后的尺寸分布是窄的和單峰的，平均粒度分別是88和129nm。如圖2所示，加熱處理也使得粒度分布變窄。圖3顯示加熱處理之前和之后從樣品得到的冷凍-TEM照片。冷凍-TEM結(jié)果清楚地證實尺寸一致的非層狀納米粒的形成，其中所述尺寸一致的非層狀納米粒子包含無序的多處連接雙層內(nèi)部結(jié)構(gòu)。發(fā)現(xiàn)粒子在加熱處理之后顯示比加熱處理之前的那些更致密的核。組分aSPCbGDOcP80<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>該具體的組合物也非常適合用于制備非層狀相分散體的液體前體。相同的組分以相同的比例使用。通過在70'C加熱5分鐘并渦旋來在分子水平混合所述組分。采用10wt。/。的助溶劑(例如乙醇、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、丙二醇、PEG400、甘油)也可強化液體前體，其后以溫和振搖的方式分散到水(5wt。/。兩親物質(zhì))中，得到非層狀相粒子的乳白色分散體。實施例3-其它的組合物通過實施例1.1和1.2的方法制備另一種組合物，來評價添加另一種類型的穩(wěn)定劑的影響。通過在70。C加熱5分鐘并渦旋來在分子水平混合SPC和GDO(40/60wt/wt)(2.004g)和SolutolHS15(0.516g)的溶液。將熔融的均勻脂質(zhì)(2.042g)逐滴加入到38.00g去離子水中。將所得的粗分散體置于振搖臺上并振搖24小時，以得到含有一些弱分散的宏觀粒子的混濁分散體。為了得到均勻分散體，采用Microfluidizer在5000PSI和室溫下均質(zhì)化樣品。將樣品通過均質(zhì)機5次以得到乳狀均勻分散體。其后根據(jù)實施例1.2加熱處理分散體。圖4顯示加熱處理之前和之后得到的尺寸分布，顯示加熱處理步驟得到單峰和窄的分布，平均粒度是343nm。加熱處理之后的冷凍-TEM試驗顯示具有致密的內(nèi)部非層狀結(jié)構(gòu)的粒子，如圖5所示。<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>實施例4-其它的組合物濃縮的非層狀粒子分散體通過實施例1.1和1.2的方法制備濃縮的非層狀粒子分散體。通過在70。C加熱5分鐘并渦旋來在分子水平混合SPC和GDO(40/60wt/wt)U.7958g)和P80(0.8152g)的溶液。將熔融的均勻脂質(zhì)(5.001g)逐滴加入到44.999g去離子水中。將所得的粗分散體置于振搖臺上并振搖48小時(350rpm)，以得到混濁的均勻分散體。其后根據(jù)實施例1.2加熱處理分散體。發(fā)現(xiàn)加熱處理之前和之后的尺寸分布是窄的和單峰的，平均粒度分別是103和174nm。如圖6所示。組分aSPCbGDOcP80<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>實施例5-儲藏穩(wěn)定性根據(jù)實施例1.1和1.2的方法制備非層狀分散體。下表中顯示分散體的組成.將分散體儲藏在25'C并以規(guī)律的間隔測量粒度分布。發(fā)現(xiàn)儲藏至少2個月的尺寸分布與原始尺寸分布一致，這表明極好的膠態(tài)和儲藏穩(wěn)定性。在儲藏期間可觀察到(通過冷凍-TEM)非層狀粒子的形態(tài)沒有變化。圖7(SPC/GDO/P80=34/51/15wt%)和8(SPC/GDO/P80=32/48/20wt%)顯示原始分散體和儲藏2個月后的粒度分布。如可觀察到的，原始和儲藏的分散體的尺寸分布基本上是相同的。用于研究儲藏穩(wěn)定性的組成表<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>實施例6-活性劑負載通過以下表所示的比例混合含有SPC(32wt。/。兩親物質(zhì))、GDO(48wt。/。兩親物質(zhì))和P80(20wtY。兩親物質(zhì))與PPF，形成含有麻醉活性劑PPF的非層狀粒子分散體。通過在70。C加熱5分鐘并渦旋，來在分子水平混合組分。將熔融的均勻脂質(zhì)/PPF逐滴加入到含有2.5%(以總制劑的重量計)甘油的水溶液中。將所得的粗分散體置于振搖臺(350rpnv)上并振搖12小時，以得到均勻分散體。其后根據(jù)實施例1.2的方法加熱處理分散體。所得分散體的粒度分布是窄的和單峰的，平均粒度在140到150nm范圍內(nèi)，如圖9所示。發(fā)現(xiàn)PPF負載的分散體在室溫下至少2個月是儲藏穩(wěn)定的。最終的非層狀粒子/PPF分散體的組成表兩親性物質(zhì)濃度Ong/mL;)PPF濃度(mg/mL)PPF:兩親性物質(zhì)(wt:wt)50101:550201:2.5實施例7-負載于非層狀粒子的異丙酚的藥物代謝動力學和藥物效應動力學除了在此情況下PPF濃度是10mg/mL和兩親物質(zhì)濃度是25mg/mL(PPF:兩親物質(zhì)-l:2.5wt/wt)以外，采用實施例6中相同的組成和相同的方法制備包含PPF的非層狀粒子的分散體。將非層狀粒子PPF分散體在大鼠(雄性SPFSprague-Dawley大鼠(Mol:SPRDHAN，M&BTaconic，LilleSkensved，Denmark)內(nèi)的麻醉持續(xù)時間與參比商業(yè)用的異丙酚FreseniusKabi乳劑(lOmgPPF/mL)的相比較。以10mgPPF/kg體重的劑量給動物進行單次靜脈內(nèi)推注(在兩種情況下注射后立即出現(xiàn)麻醉誘導)。對于藥物效應動力學參數(shù)，記錄恢復時間(試圖站穩(wěn)所示的真正響應時間)。結(jié)果總結(jié)于下表中，表明非層狀粒子PPF分散體高效維持所需的麻醉作用。藥物效應動力學參數(shù)表制劑大鼠只數(shù)平均恢復時間(秒)(標準差)異丙紛FreseniusKabi5377(89)非層狀粒子PPF分散體5448(60)在給予劑量前(給予劑量前l(fā)天)、給予劑量后5分鐘、15分鐘、30分鐘、l小時、3小時、6小時和24小時釆集血樣(0.3mL)。通過本領(lǐng)域技術(shù)科學家公知的高效液相色鐠(HPLC)法測定大鼠血漿中異丙酚濃度。異丙酚隨時間的血漿濃度分別與參比制劑和非層狀粒子異丙酚制劑相似(圖10)。通過非房室藥物代謝動力學(PK)法計算消除半衰期(thalf)、平均滯留時間(MRT)、總清除率(CL)、0時間時的外推血漿濃度(C。)和曲線下總面積(AU")。采用梯形法則與從C^t外推到無窮大計算AUCoo。藥物代謝動力學參數(shù)表<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>假^:以非層狀異丙酚制劑施用異丙酚將導致血漿中循環(huán)時間增加。觀察到的PK參數(shù)表明真正實現(xiàn)了增加異丙酚存在的情況。當分析MRT(即任何藥物化合物的單分子滯留在循環(huán)中的時間)時，這是最明顯的，這與參比產(chǎn)品相比增加了約3倍。其它反映異丙酚體內(nèi)命運的參數(shù)，即非層狀粒子異丙酚制劑的tha,f增加和CL降低也顯示異丙酚在血漿中停留更長時間(不能統(tǒng)計學地檢驗差異，但是趨勢很明顯)。而且，非層狀粒子異丙酚制劑的AUCec增加，表明在相等劑量下該制劑與參比制劑相比暴露于異丙酚的時間更長。所有觀察支持非層狀粒子異丙酚制劑能增加活性組分的循環(huán)時間。實施例8-急性毒性試驗采用下述組分通過實施例1.1和1.2的方法制備非層狀分散體a)SPCb)GDOc)P80a:b:c的重量比=34:51:15,分散在總兩親物質(zhì)濃度為10wt。/o的水中。向分散體中加入氯化鈉(NaCl)以達到9mgNaCl/mL。其后在大鼠模型中靜脈內(nèi)注射后，測試分散體的急性毒性。非層狀分散體顯示在劑量高達10mL/kg的10wt。/。兩親物質(zhì)分散體(lg兩親物質(zhì)/kg)的劑量依賴性研究中無急性毒性。實施例9-親水性、水溶性著色劑的包封如下制備包封高度水溶性著色劑專利藍(Patentblue)的非層狀粒子才艮據(jù)實施例1制備3.0gSPC/GDO/P80(34/51/15wt%)制劑。向該溶液中添加0.15g乙醇并通過渦旋混合來混合所述制劑。向3.0gSPC/GDO/P80/EtOH制劑中添加0.20g專利藍(20mg/mL)水溶液。通過渦旋混合來混合所得的樣品，以得到均勻低粘度制劑。向22.5g去離子水中添加2.55g該制劑，并以350rpm振搖所得的制劑18小時以得到均勻藍色分散體。超濾(30000MWCO濾器)分散體后，以原始分散體的吸光度(640nm)減去濾液(未被包封部分)的吸光度，并用差除以原始分散體的吸光度測量包封率(所有吸光度測量之前，加入TritonXlOO(在去離子水中的濃度為10wt%)以得到清澈溶液)。發(fā)現(xiàn)包封率是85%,這表明非層狀粒子具有包封水溶性活性物的較大潛能。實施例10-親水性、水溶性肽的包封如下制備包封水溶性肽善得定的非層狀粒子根據(jù)實施例1制備1.0gSPC/GDO/P80(34/51/15wt%)制劑。向該溶液中添加0.10g乙醇并通過渦旋混合來混合所述制劑。其后加入0.054g善得定(35.5mg/mL)水溶液并通過渦旋混合來混合所得的樣品以得到均勻低粘度制劑。向9.0g鹽水(9mgNaCl/mL)中添加l.Og該制劑，并在350rpm振動所得的制劑18小時以得到均勻分散體(平均粒度約100nm)。通過將2.5mL分散體通過SephadexG25(PD-10)柱并將脂質(zhì)部分和游離善得定部分收集在單獨的小瓶中，從非包封肽中分離包封的善得定。加入TritonXlOO后，通過HPLC分析脂質(zhì)部分和游離善得定部分中的善得定濃度。發(fā)現(xiàn)包封率是71%，這再次表明非層狀粒子具有包封水溶性活性物的較大潛能。實施例11-來自SPC/生育酚混合物的非層狀粒子SPC、a-生育酚和乙醇(27/63/10wt%)(1.34g)與d-a生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(維生素ETPGS)(0.30g)混合。通過在40。C加熱15分鐘并渦旋，來在分子水平混合樣品。將熔融的均勻脂質(zhì)(1.0g)逐滴加入到19g去離子水中。將所得的粗分散體置于振搖臺上并振搖20小時(350rpm)以得到混濁的均勻非層狀粒子分散體。發(fā)現(xiàn)尺寸分布是窄的和單峰的，平均粒度是128nm，如圖11所示。其后根據(jù)實施例1.2加熱處理分散體，并且加熱處理樣品的冷凍-TEM照片顯示非層狀粒子含有無序表面結(jié)構(gòu)和致密內(nèi)部非層狀結(jié)構(gòu)。實施例12-使用EPC作為SPC替代物將EPC(1.539g)、GDO(2.302g)、P80(0.685g)與乙醇(0.501g)混合。通過渦旋混合和端對端(end-over-end)轉(zhuǎn)動混合樣品3小時，得到均勻清澈液體。向無菌水(28.335g)中添加所述液體制劑(1.665g)，，將所得的粗分散體在振搖臺上以400rpm混合18小時。得到的分散體是均勻的，發(fā)現(xiàn)尺寸分布是窄的和單峰的，平均粒度是114nm，如圖12所示。冷凍-TEM結(jié)果表明均勻尺寸的非層狀納米粒子的形成，所述非層狀納米粒子含有多處連接雙層的無序表面結(jié)構(gòu)和致密內(nèi)部非層狀結(jié)構(gòu)。實施例13-組合物的堅固性為了研究脂質(zhì)組成變化對非層狀納米粒易于制備的影響，制備SPC/GDO比變化和P80比恒定的樣品。組分與乙醇混合，其后分散到無菌水中，如實施例13中所述，除了將樣品#1128振動48小時。下表顯示樣品的最終組成、振搖(400rpm)后的平均粒度和多分散指數(shù)(PI)、以及加熱處理(根據(jù)實施例1.2)后的平均粒度和多分散指數(shù)。實施例14中制備的樣品的組成和數(shù)據(jù)表<table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>a)PI-多分散指數(shù)，定義為尺寸分布標準偏差和平均尺寸之間的比；b)HT=加熱處理從上述表中顯示的結(jié)果中，關(guān)于變化SPC/GDO比時粒子平均尺寸和尺寸分布，非層狀納米粒體系是非常堅固的。也觀察到加熱處理在所有情形下使得粒度分布變窄(較低的PI).圖13和圖14分別顯示加熱處理之前和之后樣品弁1128和#1131的冷凍-TEM照片，并且顯示非層狀粒子具有包封致密的內(nèi)部非層狀核結(jié)構(gòu)的多處連接雙層的無序表面結(jié)構(gòu)。實施例14-液體非層狀粒子前體的制備通過混合SPC(1.45g)、GDO(2.15g)、P80(0.90g)與EtOH(0.50g)來制備液體非層狀粒子前體，并隨后端對端轉(zhuǎn)動混合5小時，得到均勻和清澈的液體。通過向0.198g無菌水中添加2.0g上述液體制劑制備第二制劑，隨后渦旋混合l分鐘得到清澈并均勻的液體。下表顯示液體非層狀粒子前體的準確組成。液體非層狀粒子前體的組成表<table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>利用帶有27號針的注射器容易地分散液體前體，或利用例如泵噴射裝置容易地噴射液體前體。實施例15-負載善得定(OCT)的液體非層狀粒子前體經(jīng)皮下注射后的藥物代謝動力學如實施例15所述，通過以下表所示比例混合SPC、GDO、P80、EtOH和OCT(每g制劑0.6mg善得定)制備含有善得定的液體非層狀粒子前體。通過端對端轉(zhuǎn)動混合所得的樣品以得到清澈、均勻的液體制劑。含有善得定的非層狀粒子前體的組成表樣品ID組成(Wt9/(0SPC/GDO/P80/EtOH/OCT外觀2022OCT-C28.78/43.17/17.99/10.00/0.06澄清、均勻和淺黃色液體2022OCT-E34.18/51.26/4.50/10.0/0.06澄清、均勻和淺黃色液體以相當于每kg體重0.6mgOCT的lmL/kg的劑量體積，將液體非層狀粒子前體制劑經(jīng)皮下注射給大鼠。對于2022OCT-C,在給予劑量前(給予劑量前l(fā)天)、給予劑量后10分鐘、30分鐘、l小時、3小時、6小時、24小時和48小時采集血樣(0.3mL)，對于2022OCT-E,在給予劑量前、給予劑量后l小時、6小時、24小時、48小時、120小時和168小時采集血樣(0.3mL)。通過竟爭性免疫試驗測量所有血樣中的OCT含量。簡要地說，微板上涂敷的OCT肽與血漿樣品中存在的OCT竟爭溶液中的抗體。除去溶液中剩余的抗體部分，量化結(jié)合固定化肽的部分，得到的信號與樣品中OCT的濃度成反比。在液體非層狀粒子前體中配制的OCT的藥物代謝動力學與鹽水溶液中的OCT的藥物代謝動力學進行比較。圖15中的結(jié)果顯示非層狀粒子前體制劑給出低的OCT初始血漿水平(低"突釋")(與鹽水的情形相比，Cmax降低約15倍)，并且對于2022OCT-C釋放(或緩釋)持續(xù)時間最高達至少48小時，和對于2022OCT-E釋放(或緩釋)持續(xù)時間最高達至少168小時(l周)。實施例16-分散在鹽水中的負載于非層狀粒子的OCT經(jīng)皮下注射后的藥物代謝動力學通過在玻璃小瓶中混合SPC(0.918g)、GDO(1.377g)、P80(0.405g)和EtOH(0.30g)隨后通過端對端轉(zhuǎn)動15小時，來制備液體脂質(zhì)儲備溶液。將OCT(5mg)溶解在無菌水(0.095g)中，將2.2g脂質(zhì)儲備溶液添加到善得定水溶液中。渦旋所得的混合物直到樣品變均勻。將脂質(zhì)/善得定混合物(1.85g)添加到鹽水(18.15g)中，并在振動臺上以400rpm混合所得的分散體(0.2mgOCT/mL)15小時.其后通過無菌過濾(0.22jxm濾器)對分散體除菌。將所得的分散體混濁到乳白色和均勻的，并且如通過激光衍射測量的平均粒度約100nm。以相當于每kg體重0.6mgOCT的3mL/kg劑量體積，將液體非層狀粒子前體制劑經(jīng)皮下注射給大鼠。在給予劑量前(給予劑量前1天)、給予劑量后10分鐘、30分鐘、l小時、3小時、6小時、24小時和48小時采集血樣(0.3mL)。如實施例16所述測量OCT血漿濃度。將在分散于鹽水中的非層狀粒子中配制的OCT的藥物代謝動力學與鹽水溶液中OCT的藥物代謝動力學進行比較。圖16中的結(jié)果顯示非層狀粒子分散體給出顯著降低的OCT初始血漿水平(與鹽水的情況相比，C隨降低約2.5倍)，和釋放(或緩釋)持續(xù)時間最高達至少24小時。實施例17-用于注射(例如靜脈內(nèi)(i.v.)、皮下或肌肉內(nèi))的負載于非層狀粒子的OCT的其它組合物如實施例17中所述，在鹽水中制備含有OCT(0.2mgOCT/mL)的非層狀粒子分散體。將所得的分散體混濁到乳白色和均勻的，并且如通過激光衍射測量的，平均粒度約100nm。下表給出制劑的組成.含有OCT的非層狀粒子分散體的組成表<table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table>利用帶有31號針的注射器容易地分散非層狀粒子^t體，或利用例如泵噴射裝置容易地噴射非層狀粒子^t體。實施例18-液體非層狀粒子前體中的鮭魚降鉀素(sCT)制劑如實施例14所述，通過以下表所示的比例混合SPC、GDO、P80、EtOH與sCT，制備含有sCT的液體非層狀粒子前體(每g制劑含有0.5mgsCT)。通過端對端轉(zhuǎn)動混合所得的樣品，以得到清澈和均勻的液體制劑。含有sCT的非層狀粒子前體的組成表<table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table>實施例19-含有OCT的非層狀粒子的冷凍干燥粉末前體通過混合SPC(0'3046g)、GDO(0.4570g)、P80(0.1344g)、EtOH(0.100g)和OCT(0.004g)來制備液體非層狀粒子前體，隨后通過端對端轉(zhuǎn)動15小時得到清澈均勻的液體。將含有OCT的液體前體(0.50g)添加到9.5g無菌水中，并在振搖臺上以400rpm混合所得分散體20小時，以得到每g制劑含有0.2mgOCT的均勻非層狀粒子分散體。向非層狀粒子分散體(9.0g)中添加9.0glwt%CMC水溶液和18g5wt。/。的PVP溶液。將所得的混合物添加到圓底燒瓶中，并在EtOH/干冰混合物上冷凍，隨后冷凍干燥過夜。所得的粉末是白色至淺黃色、具有干燥一致性、并含有〈2wt。/。的殘余水、并且每g粉末中OCT含量是1.3mg。通過渦旋混合將粉末容易地再次分散在鹽水中，以得到乳白色-白色(混濁)的非層狀粒子分散體。實施例20-非層狀粒子的噴霧干燥通過混合6g如實施例1.1中的預先制備的SPC/GDO/P80(31/54/15wt%)(5wt。/。兩親物質(zhì))的非層狀粒子分散體，與12glwt%CMC水溶液和12g5wt%PVP水溶液，得到噴霧千燥的非層狀粒子前體。采用BtCHI微型噴霧干燥器B-290噴霧干燥所得混合物，以得到白色至淺黃色粉末，所述粉末具有干燥一致性和〈2wt。/。的殘余水。通過渦旋混合容易地將噴霧干燥粉末再次分散在鹽水中，以得到乳白色-白色(混濁)的非層狀粒子分散體。實施例21-液體非層狀粒子前體和含有胰島素的非層狀粒子分散體通過在玻璃小瓶中混合SPC(0.918g)、GDO(1.377g)、P80(0.574g)和EtOH(0.319g)并隨后通過端對端轉(zhuǎn)動15小時制備液體脂質(zhì)儲備溶液。將胰烏素(10mg)添加到無菌水(0.190g)中，將1.80g脂質(zhì)儲備溶液添加到胰島素水溶液中(每g制劑含有5mg胰島素)。渦旋所得混合物直到樣品變均勻。將上述制備的脂質(zhì)/胰島素混合物(1.85g)添加到無菌水(18.15g)中，并在振動臺上以400rpm混合所得的分散體(0.46mg胰島素/mL)15小時。將所得的分散體混濁到乳白色和均勻的。實施例22-液體非層狀粒子前體和含有GLP-1的非層狀粒子分散體通過在玻璃小瓶中混合SPC(0.918g)、GDO(1.377g)、P80(0.574g)和EtOH(0.319g)并隨后通過端對端轉(zhuǎn)動15小時，制備液體脂質(zhì)儲備溶液。將GLP-1(10mg)添加到無菌水(O.l卯g)中，將1.80g脂質(zhì)儲備溶液添加到胰島素水溶液中(每g制劑含有5mg胰島素)。渦旋所得混合物直到樣品變均勻。將上述制備的脂質(zhì)/GLP-l混合物(1.85g)添加到無菌水(18.15g)中，并在振動臺上以400rpm混合所得的^t體(0.46mgGLP-l/mL)15小時。將所得的*體混濁到乳白色和均勻的。權(quán)利要求1.一種粒子組合物，其包含a)5至90%的至少一種磷脂酰膽堿組分，b)5至卯％的至少一種二酰基甘油組分、至少一種生育酚或其混合物，和c)1至40。/。的至少一種非離子型穩(wěn)定性兩親物質(zhì)，其中所有份數(shù)是相對于a+b+c的總重量以重量計的，并且其中所述組合物包含至少一種非層狀相結(jié)構(gòu)的粒子、或與含水流體接觸時形成至少一種非層狀相結(jié)構(gòu)的粒子。2.權(quán)利要求l的組合物，其中組分a)包含選自卵PC、心臟PC、腦PC、肝臟PC和大豆PC的至少一種PC。3.權(quán)利要求1或2的組合物，其中組分b)包含二?；视?，所述二?；视途哂泻?4至18個碳原子的酰基鏈。4.權(quán)利要求1至3中任一項的組合物，其中組分b是GDO、或生育酚與GDO的混合物。5.權(quán)利要求1至4中任一項的組合物，其中組分a)和/或組分b)來源于天然源.6.權(quán)利要求1至5中任一項的組合物，其中組分a)具有至少50%的C18:l和/或C18:2?；⑶医M分b)是具有至少50%C18:l和/或C18:2?；亩；视?。7.權(quán)利要求1至6中任一項的組合物，其中組分c)包含選自Polysorbates20和80、solutol、d-a生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(維生素ETPGS)和多乙氧基化蓖麻油的至少一種非離子型穩(wěn)定性兩親物質(zhì)。8.權(quán)利要求1至7中任一項的組合物，其另外包含活性劑。9.權(quán)利要求8的組合物，其中所迷活性劑是選自善得定和其它生長激素釋放抑制因子相關(guān)肽、胰島素、二葡萄糖酸氯己定、二鹽酸氯己定、二膦酸鹽/酯、非甾體抗炎劑、皮質(zhì)類固醇，甲氨蝶呤、硫唑噪呤、6-巰基噪呤和磷脂酶抑制劑的至少一種。10.權(quán)利要求1至9中任一項的組合物，其中所述組合物包含12和/或L2相結(jié)構(gòu)的粒子和/或與含水流體接觸時形成12和/或L2相結(jié)構(gòu)的粒子。11.權(quán)利要求1至10中任一項的組合物，其中包舍所述組合物的粒子或與含水流體接觸時形成的粒子的平均粒度是O.l至0.6pm。12.權(quán)利要求1至11中任一項的組合物，其中關(guān)于相行為、粒度和粒度分布，所述組合物基本上穩(wěn)定至少3個月。13.權(quán)利要求1至12中任一項的組合物，其另外包含最高達20%的至少一種有機溶劑和/或其水溶性聚合物，其中所述有機溶劑具有1至6個碳原子。14.權(quán)利要求1至13中任一項的組合物，其處于以下形式a)分散體，b)在助溶劑中的預濃縮物，c)干燥粉末、或與生物可耐受聚合物的固化混合物。15.—種藥物制劑，其包含權(quán)利要求1至14中任一項的至少一種組合物和至少一種生物可耐受的栽體或賦形劑。16.權(quán)利要求15的藥物制劑，其處于選自以下的形式液體中的懸浮劑、粉末制劑、片劑、膠嚢、包衣膠嚢、包衣片劑、氣霧劑、栓劑、滴劑、霜劑、透皮貼劑和噴霧劑。17.權(quán)利要求15或16的制劑，其適于胃腸外施用。18.—種形成非層狀粒子的方法，其包括形成混合物，所述混合物包含a)5至卯％的至少一種磷脂酰膽堿組分，b)5至90%的至少一種二?；视徒M分、至少一種生育酚或其混合物，和c)2至40%的至少一種非離子型穩(wěn)定性兩親物質(zhì)，其中所有份數(shù)是相對于a+b+c的總重量以重量計的，并且將所述混合物分散在含水流體中。19.一種用于制備處于懸浮劑形式的本發(fā)明組合物的試劑盒，所述試劑盒包含粉末形式的至少一種本發(fā)明組合物，和任選的在含水流體中懸浮所述粉末的說明書。20.—種治療人類或動物對象的方法，其包括施用權(quán)利要求1至14中任一項的組合物。21.權(quán)利要求20的治療方法，用于治療體腔內(nèi)的炎癥和/或刺激。22.權(quán)利要求19至20中任一項的方法，用于治療炎癥性腸疾病。23.—種持續(xù)釋放活性劑l至30天的方法，其包括施用包含權(quán)利要求1至14中任一項的組合物和至少一種活性劑的制劑。24.權(quán)利要求1至14中任一項的組合物在治療中的用途。25.權(quán)利要求1至14中任一項的組合物在制備用于治療炎癥的藥物中的用途。全文摘要本發(fā)明涉及一種粒子組合物，其包含a)5至90％的至少一種磷脂酰膽堿組分，b)5至90％的至少一種二?；视徒M分、至少一種生育酚或其混合物，和c)1至40％的至少一種非離子型穩(wěn)定性兩親物質(zhì)，其中所有份數(shù)是相對于a+b+c的總重量以重量計的，并且其中所述組合物包含至少一種非層狀相結(jié)構(gòu)的粒子或與含水流體接觸時形成至少一種非層狀相結(jié)構(gòu)的粒子。本發(fā)明另外涉及包含這樣的組合物的藥物制劑、其制備方法和包括其施用的治療方法。文檔編號A61K9/127GK101123949SQ200580048520公開日2008年2月13日申請日期2005年12月9日優(yōu)先權(quán)日2005年1月21日發(fā)明者弗雷德里克·蒂貝里,馬庫斯·約翰松申請人:卡穆魯斯公司