專利名稱：：具改進(jìn)的釋放性且含有rivaroxaban的可口腔給藥的固態(tài)藥物給藥劑型的制作方法具改進(jìn)的釋放性且含有RIVAROXABAN的可口腔給藥的固態(tài)藥物給藥劑型本發(fā)明涉及一種可口腔給藥的、含有5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-嗎啉基)-苯基]-1,3--惡哇烷-5-基}-甲基)-2-噻吩羧酰胺且具有改進(jìn)的釋放性的固態(tài)藥物給藥劑型，以及還涉及其的制備方法，其作為藥劑的用途，用于預(yù)防、輔助預(yù)防和/或治療疾病的用途及其用于制備用以預(yù)防、輔助預(yù)防和/或治療疾病的藥劑的用途。所謂釋放性經(jīng)改進(jìn)的給藥劑型，在本發(fā)明中要理解為是那些其活性成分釋放性在服用后可根據(jù)時(shí)間、分布和/或胃腸道內(nèi)的位置來(lái)進(jìn)行調(diào)節(jié)的制劑，而這些象在使用傳統(tǒng)的藥劑(例如口服溶液或快速釋放活性成分的固態(tài)給藥劑型)時(shí)是不可能實(shí)現(xiàn)的。除了術(shù)語(yǔ)"改進(jìn)的釋放性"夕卜，還會(huì)常常使用到可替代的另一些術(shù)語(yǔ)如"緩釋的"、"延遲的"或"控制釋放"。這些也同樣包含于本發(fā)明的范圍內(nèi)。為制備改進(jìn)釋放性的給藥劑型，已知有各種不同的方法，參見(jiàn)例如B.Lippold的"OralControlledReleaseProducts:TherapeuticandBiopharmaceuticAssessment"Hrsg.U.Gundert-RemyundH.M6ller，斯圖加特，Wiss.Verl.-Ges.，1989，39-57。5-氯-:N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-嗎啉基)-苯基]-1,3-喁唑烷_5-基}-曱基)-2-噻吩羧酰胺(I)是凝血因子X(jué)a的可口腔給藥的低分子量抑制劑，其可以用于預(yù)防、輔助預(yù)防和/或治療各種血栓栓塞疾病(例如參見(jiàn)WO-A01/47919,其公開文本通過(guò)引入作為參考)。當(dāng)下文提到活性物質(zhì)(I)時(shí)，那么也包括5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-嗎啉基)-苯基]-1,3-嚅哇烷-5-基}-曱基)-2-噻吩羧酰胺(I)的所有結(jié)晶改性體和非晶形式及其水合物、溶劑化物和共結(jié)晶體。對(duì)于那些必須歷經(jīng)較長(zhǎng)時(shí)間治療的疾病或者為了長(zhǎng)期預(yù)防疾病，人們希望將藥物的服用頻率盡可能保持在很小水平。這一點(diǎn)通過(guò)減少了不規(guī)則服用的缺陷，而不僅對(duì)于患者來(lái)說(shuō)是較為舒適的，而且也提高了治療可靠性(順從性)。這種服用頻率的理想降低，例如從每天服用兩次降為每天一次，可以通過(guò)改進(jìn)活性成分從給藥劑型中的釋放性而延長(zhǎng)有治療效果的血漿濃度來(lái)實(shí)現(xiàn)。在服用了具有改進(jìn)的活性成分釋放性的給藥劑型之后，還可以由于平滑了血漿水平曲線(最小化了所謂的峰-槽比)，也即由于避免了高的血漿活性成分濃度一一其通常在服用了快速釋放的藥劑之后可以觀察到一一而減小了不理想的、與濃度峰值有關(guān)的副作用的產(chǎn)生。特別是對(duì)于持續(xù)治療或預(yù)防和輔助預(yù)防動(dòng)脈和/或靜脈血栓栓塞類疾病(例如深靜脈血栓形成、中風(fēng)、心肌梗塞和肺栓塞)來(lái)說(shuō)，優(yōu)選要使用一種經(jīng)由改進(jìn)的活性成分釋放性而能導(dǎo)致峰-槽比減小并實(shí)現(xiàn)一日一次服用的、如此形式的活性成分(I)。在研制藥劑時(shí)還要考慮活性成分(I)的物理-化學(xué)性質(zhì)和生物學(xué)性質(zhì)，例如相對(duì)較小的水溶性(約7mg/L;25°C)，結(jié)晶改性中活性成分(I)的約23(TC的較高熔點(diǎn)一一在結(jié)晶改性過(guò)程中活性成分(I)是根據(jù)WO01/47919的實(shí)施例44中所記載的途徑而制得的——和約7小時(shí)的血漿半衰期。因此對(duì)于理想的一日一次的服用來(lái)說(shuō)，需要使用特殊的蓋侖藥劑，它們能夠在兼顧理化性質(zhì)和生物學(xué)性質(zhì)的通式經(jīng)改進(jìn)地釋放出活性成分(I)。在DE10355461中記載了一種含有親水形式的活性成分(I)的給藥劑型。優(yōu)選是快速釋放的片劑，且其根據(jù)利用設(shè)備2(槳式)的USP-釋放法測(cè)得具有75%的Q值(30分鐘)?，F(xiàn)已驚奇地發(fā)現(xiàn)，以特定的特意改進(jìn)過(guò)的速率釋放出活性成分(I)的給藥劑型能夠?qū)崿F(xiàn)在血漿濃度相對(duì)恒定的條件下每日一次施藥。本
發(fā)明內(nèi)容是具有改進(jìn)釋放性的可口服給藥的固態(tài)藥物給藥劑型，含有5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-嗎啉基)-苯基]-1,3--惡唑烷-5-基}-甲基)-2-噻吩羧酰胺(I)，其特征在于，經(jīng)過(guò)至少2和至多24小時(shí)的時(shí)間段，根據(jù)利用設(shè)備2(攪拌漿)的USP-釋放法測(cè)得有80%的活性成分(I)(以規(guī)定的活性成分總量計(jì))被釋放出。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，根據(jù)利用設(shè)備2(攪拌漿)的USP-釋放法測(cè)得在4至20個(gè)小時(shí)的時(shí)間段內(nèi)有80%的活性成分(I)被釋放出。在本發(fā)明藥物給藥劑型中，活性成分(I)可以以結(jié)晶形態(tài)和非晶的無(wú)定形態(tài)存在或者以結(jié)晶和非晶的活性成分混合物的形式存在。若本發(fā)明的給藥劑型含有結(jié)晶態(tài)的活性成分(I)，則本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式中，活性成分(I)以晶體改性I的微粉化形式使用。其中，活性成分(I)優(yōu)選具有小于10iiim、特別小于8iiim的平均粒徑X5()以及小于20|um、特別小于15ium的X90-值(90%含量)。在本發(fā)明的另一優(yōu)選實(shí)施方式中，如果使用結(jié)晶活性成分(I),則微粉化的活性成分U)以親水形式存在，由此提高其溶解速率。在DE10355461中詳細(xì)描述了親水化的活性成分(I)的制備過(guò)程，該文獻(xiàn)的公開內(nèi)容也引入本發(fā)明作為參考。優(yōu)選在本發(fā)明的藥物組合物中活性成分(I)不是以結(jié)晶態(tài)而是以完全或主要量以非晶態(tài)形式存在?；钚猿煞?I)的無(wú)定形化的一大優(yōu)點(diǎn)是提高活性成分溶解度并因此而可以提高活性成分(I)的吸收率，特別是由較低的腸段吸收?？梢钥紤]不同的藥物學(xué)上合適的制備方法來(lái)無(wú)定形化活性成分(I)。這里，其中要溶解活性成分和任選使用的助劑并接著進(jìn)行進(jìn)一步加工的溶解法并不是很合適，因?yàn)榻Y(jié)晶的活性成分(I)在諸如丙酮或乙醇的藥物學(xué)上合適的有機(jī)溶劑中只是具有有限的溶解度，因此就必須要使用大得不成比例的溶劑量。根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選用以無(wú)定形化活性成分(I)的方法是熔融法，其中要將活性成分與一種或多種合適的助劑一起或在其中熔融。特別優(yōu)選的是溶融擠出法[Breitenbad^J.，,JMeltextrusion:fromprocesstodrugdeliverytechnology",EuropeanJournalofPharmaceuticsandBiopharmaceutics54(2002),107-117;BreitenbachjJ.,JFesteL加他g幼durchSchmelzextmsion-einintegriertesHerstellkonzept",Pharmaziein咖ererZeit29(2000),46~49]。通過(guò)選擇合適的受體和合適的生產(chǎn)參數(shù)，在該方法中確?；钚猿煞值姆纸獠粫?huì)超過(guò)藥學(xué)上可接受的界限。若活性成分(I)的熔點(diǎn)為約230°C，則這就在結(jié)晶改性過(guò)程I中是一個(gè)很難的任務(wù)，因?yàn)樵谠摳叩臏囟确秶鷥?nèi)通常可預(yù)料到活性成分和/或助劑會(huì)顯著分解。為制備無(wú)定形的活性成分(I)的熔融擠出法，根據(jù)本發(fā)明，是在存在如下聚合物的條件下進(jìn)行的，該聚合物例如聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇(PEG)、聚甲基丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚環(huán)氧乙烷(特別是水溶性的聚環(huán)氧乙烷樹脂，如POLYOXTMWaterSolubleResins，Dow)、聚氧乙烯-聚氧丙烯-嵌段共聚物、乙烯基吡咯烷酮-醋酸乙烯酯-共聚物或纖維素醚，如羥丙基纖維素(HPC)或不同聚合物的混合物，如兩種或多種上述聚合物的混合物。優(yōu)選的聚合物是羥丙基纖維素(HPC)、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)或HPC和PVP的混合物。特別優(yōu)選的聚合物是幾丙基纖維素(HPC)或聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)。熔融擠出物中的聚合物含量根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選為熔融擠出物總質(zhì)量的至少50%?；钚猿煞?I)在熔融擠出物中根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選以1至20%的濃度存在，以熔融擠出物的總質(zhì)量計(jì)。在用以制備無(wú)定形活性成分(I)的熔融擠出法中，優(yōu)選添加一種或多種藥物學(xué)上合適的物質(zhì)來(lái)降低活性成分(I)的熔點(diǎn)或作為軟化劑用，從而在擠出過(guò)程中減少隨之而來(lái)的活性成分分解現(xiàn)象并簡(jiǎn)化加工過(guò)程。優(yōu)選根據(jù)本發(fā)明以相對(duì)于熔融擠出物總質(zhì)量2至40%的濃度添加這些藥物學(xué)上合適的物質(zhì)。適于此的例如是脲，聚合物如聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙二醇、聚甲基丙烯酸酯、聚曱基丙烯酸甲酯、聚氧乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、乙烯基吡咯烷酮-醋酸乙烯酯-共聚物或糖醇如赤藻糖醇、麥芽糖醇、甘露醇、山梨糖醇和木糖醇。優(yōu)選使用糖醇。通過(guò)選擇合適的制備參數(shù)可以保證，活性成分(I)盡可能完全地轉(zhuǎn)變?yōu)榉蔷B(tài)，從而提高活性成分溶解度。切割、任選倒圓和/或涂覆通過(guò)熔融擠出法得到的且含活性成分(I)的擠出物，并可以例如將其繼續(xù)加工成嚢劑或填裝入膠嚢中(多單元制劑)。另一種可能途徑是，在熔融擠出后獲得的擠出物經(jīng)過(guò)切割和研磨后與常規(guī)的片狀助劑相混，壓制成片劑并接著任選再對(duì)其涂覆(單單元制劑)。根據(jù)本發(fā)明，可以使用各種改進(jìn)釋放出活性成分(I)的可口腔給藥的藥物劑型。為此可例如且優(yōu)選提及以下方案，但其并非是限制本
發(fā)明內(nèi)容1.基于腐蝕基體-體系的片劑("單單元")2.具有腐蝕和/或擴(kuò)散控制釋放動(dòng)力學(xué)的多顆粒給藥劑型，如顆粒、球粒、小型片劑和由其制得的藥劑，如嚢、膠嚢或片劑3.基于滲透釋放體系的給藥劑型1.基于腐蝕基體-體系的片劑在此，通過(guò)配制活性成分于由一種或多種溶解聚合物組成的可腐蝕基體中而獲得改進(jìn)的活性成分釋放性，其中活性成分的釋放性取決于基體的膨脹和溶解或腐蝕速率以及活性成分的溶解速率、溶解度和擴(kuò)散速率。這種活性成分改進(jìn)釋放的原理也稱作是術(shù)語(yǔ)"腐蝕基體或水狀膠體基體-體系"。用以改進(jìn)藥物給藥劑型的活性成分釋放性的腐蝕/水狀膠體-基體-原理記載在例如Alderman,DA.,Areviewofcellulosee&ersinhydrophilic加trixesfororalcantrolled-releasedosageforms",Int.J.Ph咖.Tech.Pr6d,Mfr.5(1984)，1-9.Melia,CD.,^Hydrop礎(chǔ)cmatrix犯stainedreleasesystemsbasedonpolysacciharidecarriers",CriticalReviewsinTherapeuticDrugCanierSystems8(1991),395421.Vazques，M丄等,Jtafluenoeoftechnologicalvariablesonreleaseofdrugsfromhydrophilicmatrices",DragDev.Ind.Ph咖,IS(1992),1355-1375理想的釋放動(dòng)力學(xué)可以例如經(jīng)由聚合物種類、聚合物粘度、聚合物-和/或活性成分粒徑、活性成分-聚合物之比以及添加其他藥學(xué)通用助劑如溶解和/或不溶解的填料來(lái)控制。在本發(fā)明范疇內(nèi)適合作為基體構(gòu)成物的有大量的聚合物，例如多糖和纖維素醚，如甲基纖維素、羧曱基纖維素、羥乙基曱基纖維素、乙基羥乙基纖維素、羥乙基纖維素，且其中優(yōu)選使用羥丙基纖維素(HPC)或羥丙基甲基纖維素(HPMC)或輕丙基纖維素和羥丙基曱基纖維素的混合物。在基于腐蝕基體體系的本發(fā)明片劑中，基體構(gòu)成物優(yōu)選以相對(duì)于片劑總重量10至95%的濃度含有。在基于腐蝕基體體系的本發(fā)明片劑中，活性成分(I)優(yōu)選以相對(duì)于片劑總重量1至50%的濃度含有。除了用以構(gòu)成腐蝕-(水狀膠體)基體的聚合物和活性成分外，片劑中還可以添加其他一些技術(shù)人員所熟知的片劑助劑(例如粘結(jié)劑、填料、潤(rùn)滑/滑動(dòng)/流動(dòng)劑)。片劑還可以涂覆以涂層。適于防光致老化層和/或顏料涂層的材料是例如聚合物，如聚乙烯醇，羥丙基纖維素和/或羥丙基曱基纖維素，并且還任選結(jié)合合適的軟化劑，如聚乙二醇或聚丙二醇和諸如二氧化鈦和氧化鐵的顏料。此外，適合作為制備涂層的材料是諸如水性分散液，如乙基纖維素分散液(例如Aquacoat,FMC)或聚(丙烯酸乙酯，曱基丙烯酸甲酯)-分散液(EudragitNE30D,R6hm/Degussa)。此外，還可以向涂層中添加軟化劑和潤(rùn)濕劑(例如三乙基檸檬酸酯或聚山梨醇酯)，抗粘劑，如滑石或硬脂酸鎂和親水的成孔劑如羥丙基甲基纖維素，聚乙烯吡咯烷酮或糖。涂層的作用實(shí)質(zhì)上是可以在施用后于開始的一個(gè)至最多兩個(gè)小時(shí)內(nèi)延遲活性成分的釋放。另外，適合作為制備涂層的材料的是，那些用以獲得胃液耐受性的物質(zhì)，例如基于曱基丙烯酸的陰離子聚合物(EudragitL+S,R6hm/Degussa)或醋酸纖維素鄰苯二曱酸酯。為了制備本發(fā)明的含有結(jié)晶或主要結(jié)晶形式的活性成分(I)的片劑，合適的有那些技術(shù)人員所公知的常用方法，如直接壓片法、干燥造粒后壓片、熔融造凈立、擠出或濕法造氺立，如流化床造#立。對(duì)于本發(fā)明的基于腐蝕基體-體系的片劑來(lái)說(shuō)，優(yōu)選使用非晶態(tài)或者主要是非晶態(tài)的活性成分(I)，特別是作為熔融擠出物的形式，從而使得在最終的制劑中活性成分(I)以非晶態(tài)存在。本發(fā)明的其他主題在于一種制備本發(fā)明基于腐蝕基體體系的片劑的方法，其中優(yōu)選利用熔融擠出來(lái)制得含有活性成分(I)的擠出物，然后將其研磨，與其他技術(shù)人員所熟知的成片助劑(基體構(gòu)成物，粘結(jié)劑，填料，潤(rùn)滑/滑動(dòng)/流動(dòng)劑)相混并接著優(yōu)選利用直接壓片法壓制成片劑，最后可以涂覆上涂層。2.多顆粒給藥劑型，如顆粒，球粒，小型片劑和由此制得的膠嚢、嚢和片劑除了l中所述的所謂"單單元"(個(gè)體(Einzelk6rper))-^^藥劑型外，對(duì)于活性成分(I)來(lái)說(shuō)適合的還有多顆粒的給藥劑型，且其活性成分的改進(jìn)釋放以腐蝕/擴(kuò)散控制的方式進(jìn)行。所謂術(shù)語(yǔ)"多顆粒給藥劑型，，，根據(jù)本發(fā)明應(yīng)理解為是那些與"單單元，，(片劑)相反是由多種小顆粒如微粒體、球狀顆粒(球粒)或小型片劑構(gòu)成的制劑。該顆粒的直徑通常在0.5至3.0mm之間，優(yōu)選1.0至2.5mm。這種多顆粒體系相比于單單元的優(yōu)點(diǎn)是，個(gè)體之內(nèi)以及個(gè)體和個(gè)體之間的胃腸道變化性很小，并由此也造成血漿分布可變性小并常常也減小了食物依賴性(食物影響)，即減小了飽腹和空腹給藥的差異。顆粒(球粒)和小型的片劑(直徑最大3mm的小型片劑)可以填裝入膠嚢中或者制備成為嚢劑。另一種可能途徑是進(jìn)一步加工成較大的片劑，其在與水/胃液接觸之后會(huì)由于快速崩解而釋放出初級(jí)顆粒/球粒。適于制備含有活性成分(I)的多顆粒的藥物給藥劑型的，基本上是所有1中所述的助劑和方法。其中優(yōu)選采用選自纖維素醚的聚合物作為基體構(gòu)成體，特別是羥丙基纖維素(HPC)和羥丙基曱基纖維素(HPMC)或羥丙基纖維素和羥丙基曱基纖維素的混合物。在本發(fā)明的基于多顆粒給藥劑型的藥物組合物中，聚合物的含量是以組合物總重量計(jì)，10至99%，特別優(yōu)選在25至95%之間。在本發(fā)明的基于多顆粒給藥劑型的藥物給藥劑型中，活性成分(I)的含量是以組合物總重量計(jì)，為1至30%。擠出/團(tuán)球法特別適于制備含有結(jié)晶或主要是結(jié)晶形式的活性成分(I)的球粒，且該方法記載在例如Gandhi,R.,Kaul,C丄.，Panchagnula,R.，"Extrusionandspheronizationinthedevelopmentoforalcontrolled—releasedosageforms",PharmaceuticalScience&TechnologyTodayVol.2,No.4(1999)，160-170。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，多顆粒給藥劑型含有無(wú)定形態(tài)的活性成分(I)并且優(yōu)選利用熔融擠出法制備?？梢匀芜x對(duì)顆粒/球粒/小片進(jìn)行涂層，例如以諸如乙基纖維素分散液(例如Aquacoat,FMC)或聚(丙烯酸乙酯、曱基丙烯酸甲酯)分散液(EudragitNE30D,R6hm/Degussa)的含水分散液來(lái)涂覆。另夕卜，還可以向涂層中添加軟化劑和潤(rùn)濕劑(例如檸檬酸三乙酯或聚山梨醇酯)，抗粘劑，諸如滑石或硬脂酸鎂和親水的成孔劑，如羥丙基曱基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮或糖。涂層的作用實(shí)質(zhì)上是，在施用后在一至最多兩個(gè)小時(shí)內(nèi)就能延長(zhǎng)活性成分的釋放。另外，適合作為制備涂層的材料的是用以獲得耐胃液性的物質(zhì)，諸如基于曱基丙烯酸的陰離子聚合物(EudragitL+S,R6hm/Degussa)或醋酸纖維素鄰苯二曱酸酯。本發(fā)明的任務(wù)還在于一種含有上述多顆粒給藥劑型的藥物給藥劑型，優(yōu)選是膠嚢，嚢或片劑。另外，本發(fā)明的主題還在于一種制備本發(fā)明的多顆粒藥物給藥劑型的方法，其中優(yōu)選通過(guò)熔融擠出得到含有無(wú)定形活性成分(I)的擠出物。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，通過(guò)切割該擠出物條并任選接著倒圓而直接制得球形的多顆粒給藥劑型。如此所得的球?？梢越又扛惨酝繉硬⑻钛b入膠囊或作為嚢。3.滲透釋放體系其他合適的改進(jìn)釋放活性成分(I)的給藥劑型基于滲透釋放的體系。其中，要將諸如膠嚢或片劑且優(yōu)選是片劑的核用具有至少一個(gè)開孔的半透膜包裹起來(lái)。透水膜對(duì)于核的成分是不透的，但是能允許水從外通過(guò)滲透作用進(jìn)入到體系中。所滲入的水接著經(jīng)由所形成的滲透壓將溶解或分散的活性成分從膜內(nèi)的開孔中釋放出來(lái)?？偟幕钚猿煞轴尫判院歪尫潘俾士梢曰旧辖?jīng)由半透膜的厚度和孔隙率、核的組成和孔的數(shù)目與大小來(lái)控制。有關(guān)的優(yōu)點(diǎn)、配方、應(yīng)用形式和制備方法信息都諸如記載于以下/>開文獻(xiàn)中Santus，G.,Baker,R/W.,"Osmoticdragdelivery:areviewofthepatentliterature",JournalofControlledRelease35(1995)，1-21Venna,ILK-，Mishr^B.,GargjS.，"Osmoticallycontrolledoraldrugdelivery",DrugDevelopmentandIndustrialPharmacy26(7),695-708(2000)VermajILK.,Krishna,DM.，G叫S.,Fotmulationaq)ectsinthedevelopmentofosmoticallycontrolledoraldrugdeliverysystems",JournalofControlledRelease79(2002),7-27US4,327,725,US4,765,989,US20030161882,EP1024793.對(duì)于活性成分(I)單室體系(初級(jí)滲透泵)和雙室體系(拔-推體系)都是合適的。活性成分(I)可以以結(jié)晶、優(yōu)選微粉化形式以及無(wú)定形態(tài)存在于滲透體系中或者與結(jié)晶和無(wú)定形成分相混合。無(wú)論是單室體系還是雙室體系中，藥劑滲透釋放體系的外殼由一種透水但核的成分不可透過(guò)的材料構(gòu)成。這種外殼材料原則上是已知的并且記載在諸如EP-B1-1024793第3-4頁(yè)中，且其公開內(nèi)容由此引入本發(fā)明。本發(fā)明優(yōu)選使用醋酸纖維素或醋酸纖維素和聚乙二醇的混合物作為外殼材料。根據(jù)需要還可以在外殼上涂覆涂層，例如防光致老化層和/或顏料層。適于此的材料是例如諸如聚乙烯醇的聚合物，羥丙基纖維素和/或羥丙基甲基纖維素，并且任選結(jié)合合適的軟化劑，諸如聚乙二醇或聚丙二醇和顏料，如二氧化鈦或氧化鐵。在滲透的單室體系中，核中優(yōu)選含有2至30%的活性成分(I),20至50%的黃原膠，10至30%的乙烯基吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物，其中，任選通過(guò)一種或多種額外的成分使?jié)M足100%,且所述的這些成分選自其他親水可溶脹的聚合物，滲透活性添加劑和常規(guī)藥物助劑。核成分的總和為100%并且％均是指的核的總重量。滲透的單室體系中作為一種核的關(guān)鍵成分而含有親水的可水溶脹的聚合物黃原膠。這里指的是一種陰離子雜多糖，且其例如可以商品名Rhodigel(由Rhodia制得)。其以相對(duì)于核組分總重量的20至50%、優(yōu)選25至40%的量存在。核的另一關(guān)鍵組分是乙烯基吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物。這種共聚物本身是已知的并且可以任意的單體混合比制得。優(yōu)選是用的商業(yè)可得的Kollidon⑧VA64(由BASF制得)是例如60:40-共聚物。通常，其具有根據(jù)光衍射法測(cè)得的約45000至約70000的重均分子量。核內(nèi)的乙烯基吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物的量為相對(duì)于核組分的總重量10至30%、優(yōu)選15至25%。任選還可存在于核中的親水可溶脹聚合物是例如羥丙基纖維素，羥丙基甲基纖維素，羧甲基纖維素鈉，羧甲基淀粉鈉，聚丙烯酸或它們的鹽。任選還能存在于核中的滲透活性的添加劑是例如所有的其使用在藥物學(xué)上是沒(méi)有危險(xiǎn)的水溶性物質(zhì)，例如在藥典中或者在"Hager"和"RemingtonPharmaceuticalScience"中才是及的那些水溶性助劑。特別的，還可以使用具有很大水溶性的無(wú)機(jī)或有機(jī)酸的鹽或者非離子有機(jī)物質(zhì)，如碳水化合物，特別是糖、糖醇或氨基酸。例如，滲透活性的添加劑可以選自無(wú)機(jī)鹽，如堿金屬或堿土金屬如鋰、鈉、鉀、鎂、鈣的氯化物、硫酸鹽、碳酸鹽和碳酸氫鹽，以及它們的磷酸鹽、磷酸氫鹽或磷酸二氫鹽、醋酸鹽、琥珀酸鹽、苯甲酸鹽、檸檬酸鹽或抗壞血酸鹽。此外，還可以使用戊聚糖，如樹膠醛醣、核糖或木糖，己糖，如葡萄糖、果糖、半乳糖或甘露糖，二糖如蔗糖、麥芽糖或乳糖或者三糖如蜜三糖。屬于水溶性氨基酸的是甘氨酸、亮氨酸、丙胺酸或蛋氨酸。根據(jù)本發(fā)明，特別優(yōu)選使用氯化鈉。滲透活性的添加劑優(yōu)選以相對(duì)于核成分總重量的IO至30%的量含有。任選還可存在于核中的常用藥物助劑是諸如緩沖劑，如碳酸氫鈉，粘結(jié)劑，如羥丙基纖維素，羥丙基甲基纖維素和/或聚乙烯基吡咯烷酮，潤(rùn)滑劑，如硬脂酸鎂，潤(rùn)濕劑，如月桂基硫酸鈉和/或流動(dòng)調(diào)節(jié)劑如高分散的二氧化硅。本發(fā)明的再一項(xiàng)主題是一種制備本發(fā)明的滲透單室體系的方法，其中將核的各個(gè)成分相互混合，并任選濕法或干法造粒，接著制成片并再如此形成的核上涂覆以外殼，且該外殼還任選覆以防光致老化層和/或顏料層并且設(shè)置一個(gè)或多個(gè)開孔。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，生產(chǎn)滲透的單室體系時(shí)要涂覆以潮濕顆粒的成分，因?yàn)檫@一操作步驟會(huì)起到改善片劑核成分的潤(rùn)濕性的作用，由此使得進(jìn)入的胃腸液能更好地滲透核，從而更多地使得活性成分能更快且更完全的釋放。在滲透的雙室體系內(nèi)核由兩層構(gòu)成，一個(gè)活性成分層和一個(gè)滲透層。這種滲透的雙室體系記載在例如DE3417113C2中，其詳細(xì)的^^開內(nèi)容也引入本發(fā)明。活性成分優(yōu)選含有1至40%的活性成分(I),50至95%的一種或多種滲透活性聚合物，優(yōu)選中等粘度的聚環(huán)氧乙烷(40至100mPa.s;5%的水溶液，25°C;優(yōu)選以合適的Brookfield粘度計(jì)和合適轉(zhuǎn)速下的合適的紡錘體來(lái)測(cè)量，特別是以Brookfield粘度計(jì)ModellRVT型和轉(zhuǎn)數(shù)為50U/min的紡錘體1號(hào)或用相當(dāng)?shù)臎_莫型在相應(yīng)條件下測(cè)得(紡錘體，轉(zhuǎn)數(shù)))。滲透層優(yōu)選含有40至90%的一種或多種滲透活性聚合物，優(yōu)選是高粘度的聚環(huán)氧乙烷(5000至8000mPa.s;1%水溶液，25°C;優(yōu)選以合適的Brookfield粘度計(jì)和合適轉(zhuǎn)速下的合適的紡錘體來(lái)測(cè)量，特別是以Brookfield粘度計(jì)ModellRVT型和轉(zhuǎn)數(shù)為2U/min的紡錘體2號(hào)或用相當(dāng)?shù)牟拍驮谙鄳?yīng)條件下測(cè)得(紡錘體，轉(zhuǎn)數(shù)))，10至40%的滲透活性添加劑，且在各個(gè)層內(nèi)相互獨(dú)立地通過(guò)一種或多種藥物學(xué)上常規(guī)助劑形式的額外成分來(lái)補(bǔ)足100%。％均指的是各核層的總重量。在滲透的雙室體系的核內(nèi)，可以使用與上述單室體系的情況中相同的滲透活性添加劑。在此優(yōu)選是氯化鈉。在滲透的雙室體系的核內(nèi)，可以使用與上述單室體系的情況中相同的藥物學(xué)常規(guī)助劑。在此優(yōu)選諸如幾丙基纖維素、鞋丙基曱基纖維素和/或聚乙烯基吡咯烷酮的粘結(jié)劑，諸如硬脂酸鎂的潤(rùn)滑劑，諸如月桂基硫酸鈉的潤(rùn)濕劑和/或諸如高分散二氧化硅的流動(dòng)調(diào)節(jié)劑以及諸如氧化鐵的在兩層中的一層中以區(qū)分活性成分層和滲透層的顏料。本發(fā)明的再一項(xiàng)主題是制備本發(fā)明的滲透雙室體系的方法，其中將活性成分層的成分相混并造粒，混合并造粒滲透層的成分并接著將兩種粒料在雙層片劑壓制機(jī)上壓制成雙層片劑。如此形成的核接著涂覆以外殼，所述外殼在活性成分側(cè)設(shè)置一個(gè)或多個(gè)開孔并接著任選再覆以涂層。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，制備滲透的雙室體系時(shí)活性成分的成分以及滲透層的成分均可干燥造粒，特別是利用輥筒造粒法。根據(jù)活性成分(I)的物理化學(xué)性質(zhì)，本發(fā)明優(yōu)選滲透的雙室體系(拔-推體系)，且其中活性成分和滲透層相分離，例如且優(yōu)選配制成2-層片劑的形式。相比于滲透的單室體系的優(yōu)點(diǎn)是，在一個(gè)較長(zhǎng)的時(shí)間段內(nèi)有著均勻的釋放速率以及可以減小由體系引起的活性成分必須過(guò)量的情況。本發(fā)明的再一項(xiàng)主題是含有本發(fā)明可口腔給藥并含有活性成分(I)且具有改進(jìn)釋放性的固態(tài)藥物給藥劑型的藥劑。本發(fā)明的還有一項(xiàng)主題是含有本發(fā)明可口腔給藥并含有活性成分(I)且具有改進(jìn)釋放性的固態(tài)藥物給藥劑型的用途，用于預(yù)防、輔助預(yù)防和/或治療疾病，特別是動(dòng)脈和/或靜脈血纟全一全塞類疾病，例如心肌梗塞、心絞痛(包括不穩(wěn)定心絞痛)、血管成形術(shù)或冠狀動(dòng)脈旁路手術(shù)后的再梗塞和再狹窄、中風(fēng)、暫時(shí)性缺血發(fā)作、周邊動(dòng)脈梗塞疾病、肺栓塞或深靜脈血栓形成。本發(fā)明的還有一項(xiàng)主題是含有本發(fā)明可口腔給藥并含有活性成分(I)且具有改進(jìn)釋放性的固態(tài)藥物給藥劑型的用途，用于制備預(yù)防、輔助預(yù)防和/或治療疾病的藥劑，特別是動(dòng)脈和/或靜脈血栓栓塞類疾病例如心肌梗塞、心絞痛(包括不穩(wěn)定心絞痛)、血管成形術(shù)或冠狀動(dòng)脈旁路手術(shù)后的再梗塞和再狹窄、中風(fēng)、暫時(shí)性缺血發(fā)作、周邊動(dòng)脈梗塞疾病、肺栓塞或深靜脈血栓形成。本發(fā)明的還有一項(xiàng)主題是5-氯-^[-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-嗎啉基)-苯基]-1,3-嗜唾烷-5-基}-曱基)_2-瘞吩羧酰胺(I)的用途，用于制備本發(fā)明的可口腔給藥且具有改進(jìn)釋放性的固態(tài)藥物給藥劑型。本發(fā)明的再一項(xiàng)主題是通過(guò)施用本發(fā)明可口腔給藥且含活性成分(I)并具有改進(jìn)釋放性的固態(tài)藥物給藥劑型來(lái)預(yù)防、輔助預(yù)防和/或治療動(dòng)脈和/或靜脈血栓松塞類疾病的方法。以下通過(guò)優(yōu)選的實(shí)施例來(lái)詳盡闡述本發(fā)明，但是卻并非對(duì)本發(fā)明做出限制。只要沒(méi)有另行說(shuō)明，所有的用量描述都是指的重量百分比。實(shí)驗(yàn)部分只要沒(méi)有另行說(shuō)明，以下所述的體外釋放試驗(yàn)都是根據(jù)USP-釋放法利用設(shè)備2(槳式)進(jìn)行的。攪拌器的旋轉(zhuǎn)速率為75UpM(每分鐘的轉(zhuǎn)數(shù))且是在900ml的pH為6.8的緩沖溶液中，所述緩沖溶液由1.25ml正磷酸、4.75g檸檬酸一水合物和27.46g磷酸氳二鈉于10l的水中制得的。任選還向溶液中添加入《1%的表面活性劑，優(yōu)選是月桂基硫酸鈉。片劑優(yōu)選由日本藥典中所述的sinker得到。1.基于腐蝕基體體系的片劑1.1含有結(jié)晶活性成分(I)的腐蝕基體片制劑實(shí)施例l.l.l片劑組成，mg/片劑活性成分(I)，微粉化25.0mg微晶纖維10.0mg乳糖一水合物26.9mg羥丙基纖維素，HPC-L型(Nisso)52.0mg羥丙基纖維素，HPC-M型(Nisso)lO.Omg月桂基疏酸鈉0.5mg石更脂酸鎂0.6mg羥丙基甲基纖維素，15cp1.8mg聚乙二醇3.3500.6mg二氧化鈥0.6mg128.0mg制備將一部分量的羥丙基纖維素L型和月桂基硫酸鈉溶于水中。在該溶液中懸浮分散微粉化的活性成分(I)。將如此制得的懸浮液作為造粒液體而在流化床造粒過(guò)程中噴淋到微晶纖維、HPC—L和HPC-M和乳糖一水合物組成的物料上。在千燥和篩分(0.8mm篩網(wǎng)寬度)所形成的顆粒之后，添加并混合硬脂酸鎂。將如此得到的壓實(shí)的混合物壓制成直徑7mm且斷裂強(qiáng)度50至100N的片劑。接著用懸浮于羥丙基甲基纖維素(15cp)和聚乙二醇組成的水溶液中的二氧化鈦涂層片劑。制劑實(shí)施例1丄2片劑組成，mg/片劑活性成分(I),微粉化25.0mg微晶纖維10.0mg乳糖一水合物26.9mg羥丙基纖維素，HPC-L型(Nisso)12.0mg羥丙基纖維素，HPC-M型(Nisso)50.0mg月桂基硫酸鈉0.5mg硬脂酸鎂0.6mg羥丙基曱基纖維素，15cp1.8mg聚乙二醇3.3500.6mg二氧化鈦0.6mg128.Omg類似于制劑實(shí)施例1.1.1進(jìn)行制備制劑實(shí)施例1丄1和U.2的體外釋放:<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>方法USP-漿，75UpM,900ml磷酸鹽緩沖液pH6.8+0.5%月桂基好u酸鈉，JP-sinker1.2含有無(wú)定形活性成分(I)的腐蝕基體片劑制劑實(shí)施例1.2片劑組成，mg/片劑溶融擠出物活性成分(I),微粉化羥丙基纖維素，HPC-M型(Nisso)木糖醇30.0mg210.0mg60.0mg300.0mg片劑熔融擠出物，經(jīng)研磨甘露醇(Pearlitol,Roquette)鞋丙基纖維素(HPC-L型，Nisso)羥丙基曱基纖維素(15cp)微晶纖維素高分散的二氧化硅(Aerosil200,Degussa)硬脂酸鎂制備A300.0mg195.0mg50.0mgZ5mgBC300.0mg300.0mg100.0mg————95.0mg95.0mg——畫2.5mg2.5mg2.5mg2.5mg2.5mg550.0mg500.0mg400.0mg將微粉化的活性成分(I)、羥丙基纖維素和木糖醇相混并在具有2mm直徑的流出噴嘴的雙螺桿擠出機(jī)(LeistritzMicro18PH)中進(jìn)行加工。在195。C的溫度下擠出混合物(在噴嘴出口測(cè)量)。所得的擠出條切割成1至2mm大小的塊并接著在沖擠式研磨機(jī)中研磨。在篩分(0.63mm)后，向經(jīng)研磨的擠出物中混入其他助劑(參見(jiàn)上表)并將該混合物壓制成15x7mm(A+B)或14x7mm(C)的橢圓形的片劑。制劑1.2A至C的體外釋放:<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>方法USP-槳式，75Upm,900ml磷酸鹽緩沖液pH6.8，JP-sinker在相同條件下，傳統(tǒng)的快速釋放片劑一一其中存在著微粉化結(jié)晶狀態(tài)下的相同的活性成分量，每片30mg的活性成分(I)一一只能得到不完全的活性成分釋放率在4至6小時(shí)之后只能達(dá)到約33%活性成分釋放率的水平。相比而言，擠出制劑A-C幾乎完全的活性成分釋放率在不含表面活性劑的釋放介質(zhì)中表現(xiàn)出了很明顯的活性成分(I)溶解度提高的情況。這一點(diǎn)可通過(guò)活性成分(I)利用熔融擠出法轉(zhuǎn)變?yōu)闊o(wú)定形的狀態(tài)而實(shí)現(xiàn)。2.多顆粒制劑2.1含有結(jié)晶活性成分(I)的小型片劑制劑實(shí)施例2.1片劑組成，mg/小片劑活性成分(I)，微粉化0.50mg羥丙基纖維素(KlucelHXF,Hercules)5.91mg幾丙基纖維素(HPC-L，Nisso)0.04mg月桂基硫酸鈉O.Olmg石更脂酸鎂0.04mg6.50mg制備將羥丙基纖維素KlucelHXF與活性成分(I)和羥丙基纖維素HPC-L型和月桂基硫酸鹽的水懸浮液一起造粒。千燥和篩分所形成的顆粒之后添加并混合硬脂酸鎂。將如此得到的壓制混合物壓制成2mm的6.5mg小片劑。以下闡述小型片劑(50塊)的25mg活性成分(I)等當(dāng)量的釋》文情況制劑2.1的體外釋放<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>方法USP-槳式，75UpM，900ml磷酸鹽緩沖液pH6.8+0.5%月桂基硫酸鈉2.2含有無(wú)定形活性成分(I)的粒料制劑實(shí)施例2.2.1每30mg單劑量活性成分(I)的組成，mg熔融擠出物活性成分(I),微粉化30.0mg羥丙基纖維素，KlucelHXF型(Hercules)510.0mg木糖醇60.0mg涂覆殼羥丙基甲基纖維素，3cp硬脂酸鎂聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸曱酯)-分散液30%(EudragitNE30D,R。hm/Degussa)聚山梨醇酯20600.0mg15.0mg6.9mg126.0mg*0.3mg60.0mg***對(duì)應(yīng)于37.8mg涂覆干燥物質(zhì)**涂覆干燥物質(zhì)制備將微粉化的活性成分(I)、幾丙基纖維素和木糖醇混合。在噴出嘴為2mm直徑的雙螺桿擠出機(jī)(LeistritzMicro18PH)內(nèi)加工1.5kg的該混合物。在200。C的溫度下擠出該混合物(在噴出嘴處測(cè)得)。將所得的擠出條切割成1.5mm大小的塊。在篩分以去除微細(xì)成分之后，在流化床內(nèi)涂覆粒料。為此，要在顆粒上噴淋由上述成分和20%固體成分組成的水性涂覆分散液。在千燥和篩分之后可以將粒料填裝入諸如玻璃瓶、袋或硬質(zhì)凝膠膠嚢內(nèi)。制劑實(shí)施例2.2.2每30mg單劑量活性成分(I)的組成，mg:溶融凈齊出物活性成分(I)，微粉化羥丙基纖維素，KlucelHXF型(Hercules)涂覆殼羥丙基曱基纖維素，3cp30.0mg570.Omg600.0mg15.0mg6.9mg126.0mg*硬脂酸鎂聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸曱酯)-分散液30%(EudragitNE30D,Rdhm/Degussa)聚山梨醇酯200.3mg60.0mg"*對(duì)應(yīng)于37.8mg涂覆干燥物質(zhì)**涂覆千燥物質(zhì)制備類似于2.2.1雖然在EP1113787中記載了類似的制備多顆粒緩釋制劑的過(guò)程/方法，但是區(qū)別還在于，在這里所述的實(shí)施例2.2.1和2.2.2中活性成分(I)由于合適的操作參數(shù)而會(huì)轉(zhuǎn)變?yōu)镴iA形式。由此，特別就能實(shí)現(xiàn)活性成分溶解度的提高.-制劑2.2.1和2.2.2的體外釋放時(shí)間[min]2404807201440釋放率[°/。]3.2.1346991953.2.230578094方法USP-槳式，75UpM,900ml磷酸鹽緩沖液pH6.8含有結(jié)晶形式活性成分(I)的給藥劑型在相同條件下只能獲得約33%的釋放率(參見(jiàn)制劑實(shí)施例1.2的釋放結(jié)果的討論內(nèi)容)。3.滲透體系3.1含有結(jié)晶活性成分(I)的單室體系制劑實(shí)施例3.1片劑組成，mg/片(設(shè)定含量=30mg/片)核活性成分(I)，微粉化36.0mg黃原膠(RhodigelTSC,Rhodia)lOO.OmgCopolyvidon(KollidonVA64,BASF)55.0mg氯化鈉55.0mg碳酸氫鈉17.5mg羧曱基淀粉鈉23.0mg羥丙基曱基纖維素(5cp)lO.Omg月桂基硫酸鈉0.5mg高分散的二氧化娃(Aerosil200,Degussa)1.5mg硬脂酸鎂1.5mg300.0mg殼體(滲透膜)醋酸纖維素19.95mg聚乙二醇4001.05mg21.00mg制備將黃原膠、Copolyvidon、氯化鈉、碳酸氬鈉和羧曱基纖維素鈉混合并接著與活性成分(I)和羥丙基曱基纖維素的水分散液濕法造粒。在干燥和篩分之后混合Aerosil和硬脂酸鎂并將如此制得的壓制混合物壓制成具有8mm直徑的片劑。片劑核涂覆以醋酸纖維素和聚乙二醇的丙酮溶液并將其干燥。接著對(duì)于各個(gè)片劑都利用手鉆設(shè)置均為lmm直徑的兩個(gè)開孔。制劑實(shí)施例3.1的體外釋放時(shí)間[min]2404807201440釋放率[%]21547290方法USP-槳式，100UpM,900ml磷酸鹽緩沖液pH6.8+1.0。/o月桂基疏酸鈉,JP-sinker3.2含有結(jié)晶活性成分(I)的雙室體系制劑實(shí)施例3.2片劑組成，mg/片(設(shè)定含量=30mg/片)核活性成分層活性成分(I),微粉化羥丙基甲基纖維素(5cp)聚環(huán)氧乙烷*高分散二氧化娃(Aerosil200,Degussa)硬脂酸鎂滲透層羥丙基甲基纖維素(5cp)氯化鈉聚環(huán)氧乙烷**氧化鐵紅硬脂酸鎂33.0mg8.2mg122.2mg1.3mg0.8mg165.5mg4.1mg23.9mg52.9mg0.8mg0.2mg81.9mg殼體(滲透膜)醋酸纖維素聚乙二醇400**29.07mg1.53mg30.60mg5°/0水溶液粘度(25°C,Brookfield粘度計(jì)ModellRVT，SpindelNr.l,轉(zhuǎn)速50轉(zhuǎn)/分)40-100mPa.s(例如POLYOXTM水溶性樹脂NFWSRN-80;DOW)1%水溶液粘度(25°C，Brookfield粘度計(jì)ModellRVT，SpindelNr.2，轉(zhuǎn)速2轉(zhuǎn)/分)5000-8000mPa's(例如POLYOX，水溶性樹脂NFWSRCoagulant;DOW)制備混合活性成分層的成分并干燥造粒(輥筒造粒)。同樣混合滲透層的成分并干燥造粒(輥筒造粒)。在雙層片劑壓機(jī)上將兩種粒料壓制成雙層片劑(直徑8.7mm)。片劑上涂覆以醋酸纖維素和聚乙二醇的丙酮溶液并將其干燥。接著在各個(gè)片劑的活性成分側(cè)上利用手鉆設(shè)置兩個(gè)0.9mm直徑的開孔。制劑實(shí)施例3.2的體外釋放<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>方法USP-槳式，100UpM，900ml磷酸鹽緩沖液pH6.8+1.0。/o月桂基碌"酸鈉，JP-sinker權(quán)利要求1.可口腔給藥的、含有5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-嗎啉基)-苯基]-1，3-唑烷-5-基}-甲基)-2-噻吩羧酰胺且具有改進(jìn)的釋放性的固態(tài)藥物給藥劑型，其特征在于，根據(jù)利用設(shè)備2(槳式)的USP-釋放法測(cè)得，80％的活性成分(I)在2至24個(gè)小時(shí)的時(shí)間段內(nèi)釋放出。2.如權(quán)利要求l所述的藥物給藥劑型，其特征在于，根據(jù)利用設(shè)備2(槳式)的USP-釋放法測(cè)得，80%的活性成分(I)在4至20個(gè)小時(shí)的時(shí)間段內(nèi)釋放出。3.如權(quán)利要求1或2所述的藥物給藥劑型，其特征在于，活性成分(I)以結(jié)晶形式存在。4.如權(quán)利要求3所述的藥物給藥劑型，其特征在于，含有微粉化形式的活性成分(I)。5.如權(quán)利要求4所述的藥物給藥劑型，含有親水化形式的活性成分(I)。6.如權(quán)利要求1或2所述的藥物給藥劑型，其特征在于，活性成分(I)以無(wú)定形形式存在。7.如權(quán)利要求6所述的藥物給藥劑型，其特征在于，通過(guò)熔融擠出使活性成分(I)無(wú)定形化。8.如權(quán)利要求7所述的藥物給藥劑型，其特征在于，作為熔融擠出中的聚合物使用羥丙基纖維素(HPC)或聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)，且聚合物含量在熔融擠出物中為至少50%并且活性成分(I)在熔融擠出物中以1至20%的濃度存在。9.如權(quán)利要求7或8之一所述的藥物給藥劑型，其特征在于，添加濃度為2至40%的至少一種藥物學(xué)上合適的物質(zhì)作為軟化劑和/或用以降低活性成分(I)的熔融溫度。10.如權(quán)利要求9所述的藥物給藥劑型，其特征在于，藥物學(xué)上合適的添加劑是糖醇。11.如權(quán)利要求1或2之一所述的藥物給藥劑型，其基于腐蝕基體體系。12.如權(quán)利要求ll所述的藥物給藥劑型，其特征在于，活性成分(I)以無(wú)定形形式存在。13.如權(quán)利要求11或12之一所述的藥物給藥劑型，含有羥丙基纖維素或羥丙基曱基纖維素或羥丙基纖維素和羥丙基曱基纖維素的混合物作為親水的基體構(gòu)成劑。14.如權(quán)利要求11至13之一所述的藥物給藥劑型，其特征在于，活性成分(I)以1至50%的濃度含有。15.制備如權(quán)利要求11至14之一所述的藥物給藥劑型的方法，其特征在于，利用熔融擠出法制備含有活性成分(I)的擠出物，將其研磨并混合以其他片劑助劑并接著利用直接成片過(guò)程壓制成片。16.如權(quán)利要求1或2之一所述的多顆粒藥物給藥劑型。17.如權(quán)利要求16所述的多顆粒藥物給藥劑型，其特征在于，活性成分(I)以無(wú)定形態(tài)存在。18.如權(quán)利要求16或17之一所述的多顆粒藥物給藥劑型，含有羥丙基纖維素作為親水的基體構(gòu)成劑。19.如權(quán)利要求18所述的多顆粒藥物給藥劑型，其特征在于，作為親水的基體構(gòu)成劑的羥丙基纖維素以10至99%的濃度含有。20.如權(quán)利要求16至19之一所述的多顆粒藥物給藥劑型，其特征在于，活性成分(I)以1至30%的濃度含有。21.如權(quán)利要求16至20之一所述的多顆粒藥物給藥劑型，其特征在于，顆粒的直徑在0.5至3.0mm之間。22.如權(quán)利要求21所述的多顆粒藥物給藥劑型，其特征在于，顆粒的直徑在1.0至2.5mm之間。23.含有如權(quán)利要求16至22之一所述的多顆粒藥物給藥劑型的藥物給藥劑型。24.如權(quán)利要求23所述的膠嚢、嚢或片劑形式的藥物給藥劑型。25.用于制備如權(quán)利要求16至22之一所述的多顆粒藥物給藥劑型的方法，其特征在于，通過(guò)熔融擠出制備含有活性成分(I)的擠出物條，并將其切割。26.如權(quán)利要求25所述的方法，其特征在于，在切割擠出條之后將得到的成形體倒圓。27.如權(quán)利要求25或26之一所述的方法，其特征在于，涂覆所得的成形體。28.如權(quán)利要求1或2之一所述的藥物給藥劑型，其基于滲透釋放體系。29.如權(quán)利要求28所述的藥物給藥劑型，其特征在于，活性成分(I)以無(wú)定形形式存在。30.如權(quán)利要求28或29之一所述的藥物給藥劑型，其由滲透單室體系組成，且該單室體系包括含有以下成分的核，2至30%的活性成分(I),20至50%的黃原膠，10至30%的乙烯基吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物，以及由水透過(guò)性、核成分不可透過(guò)的材料構(gòu)成的且具有至少一個(gè)孔的殼體。31.如權(quán)利要求30所述的藥物給藥劑型，其在核內(nèi)還含有氯化鈉作為滲透活性添加劑。32.如權(quán)利要求30或31之一所述的藥物給藥劑型，其特征在于，殼體由醋酸纖維素或醋酸纖維素和聚乙二醇的混合物構(gòu)成。33.制備如權(quán)利要求30至32之一所述的滲透單室體系的方法，其特征在于，將核的成分相互混合、造粒并成片，在如此形成的核上涂覆以殼并且最后在殼上設(shè)置一個(gè)或多個(gè)孔。34.如權(quán)利要求28或29之一所述的藥物給藥劑型，其由滲透雙室體系組成，且該雙室體系包含具有含有下列成分的活性成分層的核，1至40%的活性成分(I),50至95%的一種或多種滲透活性聚合物，和滲透層，其含有40至90%的一種或多種滲透活性聚合物10至40%的滲透活性添加劑，以及殼，其由水可透過(guò)而核成分不可透過(guò)的材料構(gòu)成且具有至少一個(gè)孔。35.如權(quán)利要求34所述的藥物給藥劑型，其在核內(nèi)在活性成分層內(nèi)含有作為滲透活性聚合物的粘度為40至100mPa.s(5%水溶液，25°C)的聚環(huán)氧乙烷，并且在核內(nèi)在滲透層內(nèi)含有作為滲透活性聚合物的粘度為5000至8000mPa.s(1%的水溶液，25°C)的聚環(huán)氧乙烷。36.如權(quán)利要求34或35之一所述的藥物給藥劑型，其特征在于，殼由醋酸纖維素或醋酸纖維素和聚乙二醇的混合物組成。37.制備如權(quán)利要求34至36之一所述的滲透雙室體系的方法，其特征在于，混合活性成分層成分并造粒，和混合滲透層的成分并造粒，接著在雙層片壓機(jī)上將兩種顆粒壓制成雙層片劑，在如此形成的核上涂覆以殼體并在殼的活性成分層上設(shè)置一個(gè)或多個(gè)開孔。38.含有可口腔給藥的且具有如權(quán)利要求l定義的活性成分(I)改進(jìn)釋放性的藥物給藥劑型的藥劑。39.含有活性成分(I)且具有如權(quán)利要求l中定義的改進(jìn)釋放性的可口腔給藥固態(tài)藥物給藥劑型的用途，用于預(yù)防、輔助預(yù)防和/或治療疾病。40.含有活性成分(I)且具有如權(quán)利要求l中定義的改進(jìn)釋放性的可口腔給藥固態(tài)藥物給藥劑型的用途，用于制備用以預(yù)防、輔助預(yù)防和/或治療疾病的藥劑。41.如權(quán)利要求39或40所述的用途，用于預(yù)防、輔助預(yù)防和/或治療血栓類疾病。42.如;K利要求41所述的用途，用于預(yù)防、輔助預(yù)防和/或治療心肌梗塞、心絞痛、血管成形術(shù)或冠狀動(dòng)脈旁路手術(shù)后的再梗塞和再狹窄、中風(fēng)、暫時(shí)性缺血發(fā)作、周邊動(dòng)脈梗塞疾病、肺栓塞或深靜脈血栓形成。43.5-氯-:N-("5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-嗎啉基)_苯基]—1,3-嗜-上烷—5—基}—曱基)_2-噢p分羧酰胺(I)用于制備如權(quán)利要求l中定義的藥物給藥劑型的用途。44.通過(guò)給服可口腔給藥的含有活性成分(I)的且具有如權(quán)利要求1中定義的改進(jìn)釋放性的固態(tài)藥物給藥劑型來(lái)預(yù)防、輔助預(yù)防和/或治療血才全類疾病的方法。全文摘要本發(fā)明涉及一種可口腔給藥的、含有5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-嗎啉基)-苯基]-1，3-唑烷-5-基}-甲基)-2-噻吩羧酰胺且具有改進(jìn)的釋放性的固態(tài)藥物組合物，以及還涉及其的制備方法，其作為藥劑的用途，用于預(yù)防、輔助預(yù)防和/或治療疾病的用途及其用于制備用以預(yù)防、輔助預(yù)防和/或治療疾病的藥劑的用途。文檔編號(hào)A61K9/20GK101128205SQ200580048689公開日2008年2月20日申請(qǐng)日期2005年12月13日優(yōu)先權(quán)日2004年12月24日發(fā)明者J·-O·亨克,K·本克申請(qǐng)人:拜耳醫(yī)藥保健股份公司