專利名稱：：新型4-氨基-噻吩并[3,2-c]吡啶-7-羧酸酰胺的制作方法新型4-氨基-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸酰胺本發(fā)明涉及新型的4-氨基-噻吩并[3,2-c]吡啶-7-羧酸酰胺以及它們的藥用鹽和酯。這些化合物抑制KDR(含激酶插入結(jié)構(gòu)域的受體)激酶和/或FGFR(成纖維細(xì)胞生長因子受體)激酶。這些化合物以及它們的藥用鹽和酯具有抗增殖活性，并可用于治療或控制癌癥，特別是實(shí)體瘤。而且，這些化合物具有有利的生物利用度特征。本發(fā)明還涉及含有所述化合物的藥物組合物及治療或控制癌癥，最特別是治療或控制乳腺、肺、結(jié)腸和前列腺瘤的方法。蛋白激酶是一類調(diào)節(jié)多種細(xì)胞功能的蛋白(酶)。其是通過磷酸化蛋白底物上特定的氨基酸導(dǎo)致底物蛋白的構(gòu)象改變而實(shí)現(xiàn)的。構(gòu)象改變調(diào)節(jié)底物活性或其與其它結(jié)合伙伴(bindingpartners)相互作用的能力。所述蛋白激酶的酶活性指該激酶將磷酸基加到底物上的速率。其可以通過例如確定轉(zhuǎn)換到產(chǎn)物上的底物的量與時(shí)間的函數(shù)來測(cè)定。底物的磷酸化在蛋白激酶的活性位點(diǎn)進(jìn)行。酪氨酸激酶是催化三磷酸腺苷(ATP)的末端磷酸向蛋白底物上的酪氨酸殘基轉(zhuǎn)移的蛋白激酶的亞類。這些激酶在生長因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的傳播中起重要作用，所述生長因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)導(dǎo)致細(xì)胞增殖、分化和遷移。例如，堿性的(basic)成纖維細(xì)胞生長因子(FGF)和血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子(VEGF)已被認(rèn)為是瘤促血管生成的重要介質(zhì)。VEGF通過兩種高親和力的受體發(fā)出信號(hào)而激活內(nèi)皮細(xì)胞，所述兩種高親和力的受體中的一種是含激酶插入結(jié)構(gòu)域的(KDR)。參見HennequinL.F.等人的《藥物化學(xué)雜志(J.Med.Chem.)》，2002,45(6)，第1300頁。FGF通過FGF受體(FGFR)發(fā)出信號(hào)而激活內(nèi)皮細(xì)胞。實(shí)體瘤依賴新血管的形成(血管生成)而生長。因此，受體FGFR和/或KDR的抑制劑在預(yù)防和治療實(shí)體瘤中是有效的藥劑，所述抑制劑影響生長信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)、因而減慢或阻止血管生成。參見KlohsW.E.等人的《生物技術(shù)的最新觀點(diǎn)(CurrentOpinioninBiotechnology)》，1999，10，第544頁。需要對(duì)于抑制蛋白激酶、特別是FGFR和KDR激酶的催化活性有效的，用于治療一種或多種類型的實(shí)體瘤的容易合成的小分子化合物。特別適宜的是提供對(duì)FGFR和/或KDR具有選擇性的小分子抑制劑。這是適宜的，因?yàn)闈撛诘陌殡S毒性和其它不想要的并發(fā)癥可能在抑制多個(gè)靶點(diǎn)后產(chǎn)生。優(yōu)選這樣的小分子抑制劑還具有有利的生物利用度特征。因此，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供這樣的化合物和含有這些化合物的藥物組合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及能夠選擇性抑制KDR和/或FGFR活性的新型的4-氨基-噻吩并[3,2-c]吡啶-7-羧酸酰胺。這些化合物可用于治療或控制癌癥，特別是治療或控制實(shí)體瘤。具體而言，本發(fā)明涉及式I化合或其藥用鹽和酯，其中R^nW如下定義。本發(fā)明還涉及藥物組合物，該藥物組合物包含治療有效量的一種或多種式I化合物或其藥用鹽或酯，和藥用載體或賦形劑。本發(fā)明還涉及通過向需要這種治療的患者給藥有效量的式I化合物和/或其藥用鹽來治療或控制實(shí)體瘤的方法，特別是治療或控制乳腺、肺、結(jié)腸和前列腺瘤，最特別是乳腺或結(jié)腸瘤。本發(fā)明還涉及可用于制備式I化合物的新的中間體化合物。如本文所用的下列術(shù)語應(yīng)當(dāng)具有如下定義"烷基"表示直鏈或支鏈的飽和脂肪族烴，其含有1至10個(gè)、優(yōu)選1至6個(gè)、更優(yōu)選1至4個(gè)碳原子。含有1至6個(gè)碳原子的烷基在本文中也稱作"低級(jí)垸基"。典型的低級(jí)烷基包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、2-丁基、戊基和己基。如本文所用的實(shí)例名稱C!-4垸基指含有1至4個(gè)碳原子的烷基。"芳基"指芳族碳環(huán)基，例如6-10元芳環(huán)或部分芳環(huán)系統(tǒng)。優(yōu)選的芳基包括，但不限于苯基、萘基、甲苯基和二甲苯基。"環(huán)垸基"指含有3至8個(gè)碳原子的非芳族的、部分或完全飽和的環(huán)狀脂肪族烴。環(huán)烷基的實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)戊基和環(huán)己基。"有效量"或"治療有效量"指至少一種式I化合物或其藥用鹽的量，該量顯著抑制腫瘤生長。"鹵素"指氟、氯、溴或碘，優(yōu)選溴、氯或氟。"雜原子"指選自N、O和S的原子，優(yōu)選N。如果雜原子為N，其可以表示為-NH-或-N-低級(jí)烷基-。如果雜原子為S，其可以表示為S、SO或so2。"雜芳基"指含有至多2個(gè)環(huán)的芳族雜環(huán)系統(tǒng)。優(yōu)選的雜芳基包括，但不限于噻吩基、呋喃基、吲哚基、吡咯基、吡啶基、吡嗪基、噁唑基、噻唑基(thiaxolyl)、喹啉基、嘧啶基、咪唑基和四唑基。"雜環(huán)"或"雜環(huán)基"指具有1至3個(gè)雜原子的3-至10-元飽和的或部分不飽和的非芳族一價(jià)環(huán)基，所述雜原子選自氮、氧或硫或其組合。優(yōu)選的雜環(huán)的實(shí)例為哌啶、哌嗪、吡咯垸和嗎啉。"ICW'指根據(jù)本發(fā)明的需要抑制50%特定測(cè)量活性的特定化合物的濃度。ICs?？杀粶y(cè)定，尤其如在下文實(shí)施例26中所描述。"藥用酯"指常規(guī)酯化的具有羧基的式I化合物，這些酯保留了式I化合物的生物有效性和性質(zhì)，并且在體內(nèi)(在有機(jī)體內(nèi))分解成相應(yīng)的活性羧酸。在體內(nèi)分解(在這種情況下，水解)成相應(yīng)的羧酸(R"C(K))OH)的酯基的實(shí)例是低級(jí)烷基酯，其可以被NR"R"取代，其中R"和R"是低級(jí)烷基，或者其中NR"R"—起形成單環(huán)的脂肪族雜環(huán)，如吡咯垸、哌啶、嗎啉、N-甲基哌嗪等；式R4QC(=0)OCHR43OC(=0)R44的酰氧基垸基酯，其中R43是氫或甲基，并且R44是低級(jí)垸基或環(huán)烷基；式R，(K))OCHR"OCeO)OR"的碳酸酯基酯，其中R"是氫或甲基，并且R45是低級(jí)垸基或環(huán)烷基；或者式R4QC(=0)OCH2C(=0)NR41R42的氨基羰基甲基酯，其中R"和R"是氫或低級(jí)垸基，或者其中NR"R"—起形成單環(huán)的脂肪族雜環(huán)，如吡咯垸、哌啶、嗎啉、N-甲基哌嗪等。低級(jí)垸基酯的實(shí)例是甲基、乙基和正丙基酯等。被NR"R"取代的低級(jí)烷基酯的實(shí)例是二乙基氨基乙基、2-(4-嗎啉基)乙基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基酯等。酰氧基烷基酯的實(shí)例是新戊酰氧基甲基、1-乙酰氧基乙基和乙酰氧基甲基酯。碳酸酯基酯的實(shí)例是l-(乙氧基羰基氧基)乙基和l-(環(huán)己氧基羰基氧基)乙基酯。氨基羰基甲基酯的實(shí)例是N,N-二甲基氨基甲?；谆桶被柞；谆?。關(guān)于用于遞送藥物化合物的酯的實(shí)例和用途的更多信息可參見《原藥設(shè)計(jì)(DesignofProdrugs)》，BundgaardH編輯(Elsevier,1985)。還參見，a/，H.Ansel等，《藥用劑型和藥物遞送系統(tǒng)(PharmaceuticalDosageFormsandDrugDeliverySystems)》(1995年第6版)，108-109頁；Krogsgaard-Larsen等，《藥物設(shè)計(jì)和開發(fā)教科書(TextbookofDrugDesignandDevelopment"(1996年第2版)，152-191頁。"藥用鹽"指常規(guī)的酸加成鹽或堿加成鹽，其保留式I化合物的生物有效性和性質(zhì)，其由適宜的非毒性有機(jī)或無機(jī)酸或有機(jī)或無機(jī)堿形成。酸加成鹽的例子包括衍生自無機(jī)酸和衍生自有機(jī)酸的那些鹽，所述無機(jī)酸例如氫氯酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸，所述有機(jī)酸例如對(duì)-甲苯磺酸、水楊酸、甲磺酸、草酸、琥珀酸、檸檬酸、馬來酸、乳酸、富馬酸等。堿加成鹽的例子包括衍生自銨、鉀、鈉和季銨氫氧化物的鹽，例如氫氧化四甲銨。將藥用化合物(即藥物)化學(xué)改性成鹽是藥劑師公知的技術(shù)，用以獲得化合物的改善的物理和化學(xué)穩(wěn)定性、吸濕性、流動(dòng)性和溶解性。參見例如H.Ansel等，《藥用劑型和藥物遞送系統(tǒng)》(1995年第6版)，第196和1456-1457頁。"可藥用的"如可藥用載體、賦形劑等指對(duì)于特定化合物的給藥對(duì)象是可藥用的和基本上無毒的。"取代的"，如在取代的烷基中，指取代能在一個(gè)或多個(gè)位置發(fā)生，并且除非另有說明，在每個(gè)取代位點(diǎn)的取代基是從規(guī)定選項(xiàng)中獨(dú)立選擇的。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式I的化合;<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>R'選自低級(jí)烷基，和被OR3、NR3R4、S(0)nR3、環(huán)垸基、取代的環(huán)垸基、雜環(huán)、取代的雜環(huán)、雜芳基或者取代的雜芳基取代的低級(jí)垸基；R2選自H，低級(jí)垸基，和被OR5、OC(O)R5、NR5R6、S(0)nR5、芳基、取代的芳基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜環(huán)、取代的雜環(huán)、雜芳基或者取代的雜芳基取代的低級(jí)垸基；R3和R4獨(dú)立地選自H，低級(jí)垸基，被芳基、稠合到雜環(huán)或取代的雜環(huán)上的芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、環(huán)垸基、取代的環(huán)垸基、雜環(huán)、或者取代的雜環(huán)取代的低級(jí)垸基，芳基，稠合到雜環(huán)或取代的雜環(huán)上的芳基，取代的芳基，雜芳基，稠合到雜環(huán)或取代的雜環(huán)上的雜芳基，取代的雜芳基，雜環(huán)，稠合到芳基上的雜環(huán)，環(huán)烷基，和取代的環(huán)烷基，或者，備選地，基團(tuán)皿3尺4可以獨(dú)立地形成含有總共3至7個(gè)原子的環(huán)，所述的環(huán)除W和r"所結(jié)合的氮之外還包含碳環(huán)原子，所述的碳環(huán)原子任選被一個(gè)或多個(gè)另外的雜原子代替，并且所述的環(huán)原子任選被一個(gè)或多個(gè)選自低級(jí)烷基、=0、OR7、COR7、C02R7、CONR7R8、SOJR7和S02NR7R8的基團(tuán)取代；RS和RS獨(dú)立地選自H，低級(jí)烷基，和被OR7、NR7R8、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)、環(huán)垸基、取代的環(huán)烷基取代的低級(jí)烷基，或者，備選地，基團(tuán)NRS^可以獨(dú)立地形成含有總共3至7個(gè)原子的環(huán)，所述的環(huán)除W和W所結(jié)合的氮之外還包含碳環(huán)原子，所述的碳環(huán)原子任選被一個(gè)或多個(gè)另外的雜原子代替，并且所述的環(huán)原子任選被一個(gè)或多個(gè)選自低級(jí)垸基、=0、OR7、NR7R8、COR7、c02r7、CONR7r8、so。R7和s02nr7r8的基團(tuán)取代；R7和R8獨(dú)立地選自H，低級(jí)烷基，芳基或雜芳基，或者，備選地，基團(tuán)NR〒RS可以獨(dú)立地形成含有總共3至7個(gè)原子的環(huán)，所述的環(huán)除R7和RS所結(jié)合的氮之外還包含碳環(huán)原子，所述的碳環(huán)原子任選被一個(gè)或多個(gè)另外的雜原子代替，并且所述的環(huán)原子任選被一個(gè)或多個(gè)選自低級(jí)烷基、=0或0尺9的基團(tuán)取代；W是H或低級(jí)垸基；并且n是0、1或2;其中，取代的芳基和取代的雜芳基是被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自低級(jí)烷基、OR7、NR7R8、COR7、c02R7、CONR7r8、s02NR7R8、SOnR7、CN、n02和鹵素的基團(tuán)取代的芳基和雜芳基；并且取代的環(huán)烷基和取代的雜環(huán)是被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自低級(jí)烷基、=0、OR7、NR7R8、COR7、c02R7、CONR7r8、s02NR7R8、SOnR7禾卩CN的基團(tuán)取代的環(huán)烷基和雜環(huán)；或其藥用鹽或酯。本文公開的并且被上述式I包含的化合物可以表現(xiàn)出互變異構(gòu)現(xiàn)象或者結(jié)構(gòu)異構(gòu)現(xiàn)象。意圖是，本發(fā)明包括這些化合物的任何互變異構(gòu)體或者結(jié)構(gòu)異構(gòu)體形式，或者這些形式的混合物(例如外消旋混合物)，并且不限于上述式I中描述的任何一種互變異構(gòu)體或者結(jié)構(gòu)異構(gòu)體形式。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，如上定義的基團(tuán)NR3R4、NRSRS和NR7118可以包含除上述N之外的一個(gè)或多個(gè)環(huán)雜原子。除上述N之外的另外的環(huán)雜原子的總數(shù)取決于所涉及的特定環(huán)體系。優(yōu)選不超過1或2個(gè)的另外的環(huán)雜原子。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式I化合物，其中R'是被OR取代的低級(jí)垸基。優(yōu)選的R3基團(tuán)包括芳基、被鹵素取代的芳基、和稠合到雜環(huán)上的芳基。優(yōu)選的鹵素基團(tuán)包括Br、c1和F。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式I化合物，其中R'是被OW取代的低級(jí)烷基。優(yōu)選的RS基團(tuán)包括雜芳基和被OR7取代的雜芳基。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式i化合物，其中R、是被NRSrA取代的低級(jí)垸基。優(yōu)選地，基團(tuán)N^I^形成具有總共3至7個(gè)環(huán)原子的環(huán)，所述的環(huán)除W和W所結(jié)合的氮之外還包含碳環(huán)原子，所述的碳環(huán)原子任選被一個(gè)或多個(gè)另外的雜原子代替，并且所述的環(huán)原子任選被一個(gè)或多個(gè)選自低級(jí)烷基、O、OR7、COR7、c02R7、CONR7Rs、SOnR7和s02NR7R8的基團(tuán)取代，優(yōu)選被OR〒取代。最優(yōu)選所述的環(huán)原子是未取代的或者是被低級(jí)烷基和o取代的。在另一實(shí)施方案中代的低級(jí)垸基，其中R:在另一實(shí)施方案中的低級(jí)烷基。在另一實(shí)施方案中基取代的低級(jí)烷基。在另一實(shí)施方案中低級(jí)烷基。在另一實(shí)施方案中取代的低級(jí)垸基。在另一實(shí)施方案中的低級(jí)垸基。在另一實(shí)施方案中基取代的低級(jí)烷基。在另一實(shí)施方案中在另一實(shí)施方案中在另一實(shí)施方案中代的低級(jí)烷基。優(yōu)選地本發(fā)明涉及式i化合物，其中R'是被s(oy^取是低級(jí)烷基。本發(fā)明涉及式I化合物，其中R'是被環(huán)垸基取代本發(fā)明涉及式I化合物，其中w是被取代的環(huán)垸本發(fā)明涉及式I化合物，其中R'是被雜環(huán)取代的本發(fā)明涉及式I化合物，其中R'是被取代的雜環(huán)本發(fā)明涉及式I化合物，其中W是被雜芳基取代本發(fā)明涉及式I化合物，其中R'是被取代的雜芳本發(fā)明涉及式I化合,本發(fā)明涉及式I化合《其中R1是低級(jí)烷基。其中W是被ORS取代的低級(jí)烷基，其中RS是被NR〒RS取代的低級(jí)烷基。本發(fā)明涉及式I化合物，其中R"是被NRS^取基團(tuán)NRSRS形成具有總共3至7個(gè)環(huán)原子的環(huán)，所述的環(huán)除RS和RS所結(jié)合的氮之外還包含碳環(huán)原子，所述的碳環(huán)原子任選被一個(gè)或多個(gè)另外的雜原子代替，并且所述的環(huán)原子任選被一個(gè)或多個(gè)選自低級(jí)烷基、=0、OR7、NR7r8、COR7、C02R7、CONR7r8、SOnR7和S02NR7R8的基團(tuán)取代。最優(yōu)選所述的環(huán)原子是未取代的或者是被低級(jí)烷基、=0和0117取代的。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式I化合物，其中ie是低級(jí)烷基。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式I化合物，其中W是被一個(gè)或多個(gè)OH基團(tuán)或者一個(gè)NRSRS基團(tuán)取代的低級(jí)烷基。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式I化合物，其中R"是被ORS取代的低級(jí)垸基。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式I化合物，其中R"是被OC(O)R5取代的低級(jí)烷基。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式I化合物，其中^是被S(0)nRS取代的低級(jí)垸基，其中RS是低級(jí)垸基并且n是l或2。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式I化合物，其中w是被芳基取代的低級(jí)烷基。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式I化合物，其中w是被取代的芳基取代的低級(jí)烷基。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式I化合物，其中w是被環(huán)垸基取代的低級(jí)烷基。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式I化合物，其中w是被取代的環(huán)烷基取代的低級(jí)烷基。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式I化合物，其中f是被雜環(huán)取代的低級(jí)烷基。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式I化合物，其中W是被取代的雜環(huán)取代的低級(jí)烷基。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式I化合物，其中R3是被雜芳基取代的低級(jí)垸基。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式I化合物，其中w是被取代的雜芳基取代的低級(jí)垸基。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式I化合物，其中W是H。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式I化合物，其中RS是H。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式I化合物，其中R是低級(jí)烷基。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式I化合物，其中W是被芳基、稠合到雜環(huán)或取代的雜環(huán)上的芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、環(huán)烷基、取代的環(huán)垸基、雜環(huán)、或者取代的雜環(huán)取代的低級(jí)烷基。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式I化合物，其中W是芳基。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式I化合物，其中^是稠合到雜環(huán)或取代的雜環(huán)上的芳基。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式I化合物，其中RS是取代的芳基。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式I化合物，其中W是雜芳基。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式I化合物，其中R"是稠合到雜環(huán)或取代的雜環(huán)上的雜芳基。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式I化合物，其中R3是取代的雜芳基。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式I化合物，其中W是雜環(huán)。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式I化合物，其中W是稠合到芳基上的雜環(huán)。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式I化合物，其中^是環(huán)垸基。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式I化合物，其中R3是取代的環(huán)烷基。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式I化合物，其中W是低級(jí)垸基，稠合到芳基上的雜環(huán)，芳基，取代的芳基，或者稠合到雜環(huán)上的芳基。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式I化合物，其中W是H。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式I化合物，其中R"是低級(jí)垸基。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式I化合物，其中R"是被芳基、稠合到雜環(huán)或取代的雜環(huán)上的芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、環(huán)烷基、取代的環(huán)垸基、雜環(huán)、或者取代的雜環(huán)取代的低級(jí)垸基。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式I化合物，其中R"是芳基。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式I化合物，其中R"是稠合到雜環(huán)或取代的雜環(huán)上的芳基。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式I化合物，其中W是取代的芳基。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式I化合物，其中R"是雜芳基。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式I化合物，其中R"是稠合到雜環(huán)或取代的雜環(huán)上的雜芳基。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式I化合物，其中R4是取代的雜芳基。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式I化合物，其中R"是雜環(huán)。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式I化合物，其中R"是稠合到芳基上的雜環(huán)。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式I化合物，其中R"是環(huán)烷基。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式I化合物，其中R4是取代的環(huán)烷基。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式I化合物，其中基團(tuán)NRS^形成含有總共3至7個(gè)原子的環(huán)，所述的環(huán)除W和W所結(jié)合的氮之外還包含碳環(huán)原子，所述的碳環(huán)原子任選被一個(gè)或多個(gè)另外的雜原子代替，并且所述的環(huán)原子任選被一個(gè)或多個(gè)選自低級(jí)烷基、=0、OR7、COR7、C02R7、conr7r8、soj^和S02NR7rS的基困取代。最優(yōu)選所述的環(huán)原子是未取代的或者是被低級(jí)烷基、kd和ORj取代的。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式I化合物，其中RS是H。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式I化合物，其中RS是低級(jí)烷基。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式I化合物，其中R、是被NI^R8、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)、環(huán)烷基、取代的環(huán)垸基取代的低級(jí)烷基。最優(yōu)選RS是被NI^R8取代的低級(jí)烷基。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式I化合物，其中W是被一個(gè)或多個(gè)OW取代的低級(jí)烷基。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式I化合物，其中RS是H。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式I化合物，其中W是低級(jí)垸基。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式I化合物，其中RS是被NR7118、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)、環(huán)烷基、取代的環(huán)垸基取代的低級(jí)垸基。最優(yōu)選R6是被NR7R8取代的低級(jí)垸基。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式I化合物，其中基團(tuán)NRSRS形成含有總共3至7個(gè)原子的環(huán)，所述的環(huán)除W和W所結(jié)合的氮之外還包含碳環(huán)原子，所述的碳環(huán)原子任選被一個(gè)或多個(gè)另外的雜原子代替，并且所述的環(huán)原子任選被一個(gè)或多個(gè)選自低級(jí)垸基、-0、OR7、NR7R8、COR7、C02R7、CONRjR8、SOnR"和S02NT^RS的基團(tuán)取代。最優(yōu)選所述的環(huán)原子是未取代的或者是被低級(jí)烷基、=0和0R7取代的。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式I化合物，其中W是H。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式I化合物在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式I化合牽在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式I化合物在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式I化合物，有總共3至7個(gè)原子的環(huán)，所述的環(huán)除R"和RS所結(jié)合的氮之外還包含碳環(huán)原子，所述的碳環(huán)原子任選被一個(gè)或多個(gè)另外的雜原子代替，并且所述的環(huán)原子任選被一個(gè)或多個(gè)選自低級(jí)垸基、=0或OR9的基團(tuán)取代。其中W是低級(jí)烷基。其中R8是H。其中RS是低級(jí)烷基。其中基團(tuán)NR^RS形成含在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式I化合物，其中R8是H。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式I化合物，其中R8是低級(jí)烷基。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式I化合物，其中R"是H。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式I化合物，其中W是低級(jí)烷基。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式I化合物其中R1是被OW取代的低級(jí)烷基；R2是H或被一個(gè)或多個(gè)OR5基團(tuán)或一個(gè)NR5R6基團(tuán)取代的低級(jí)烷基；W是被鹵素或OR7取代的芳基，或者是稠合到雜環(huán)上的芳基；115和W獨(dú)立地為H，低級(jí)烷基或被一個(gè)或多個(gè)OR7取代的低級(jí)垸基，或者備選地，基團(tuán)NRS^可以獨(dú)立地形成具有總共3至6個(gè)環(huán)原子的環(huán)，所述的環(huán)除W和W所結(jié)合的氮之外還包含碳環(huán)原子，所述的碳環(huán)原子任選被選自N或O的一個(gè)另外的雜原子代替，并且所述的環(huán)原子任選被OR7取代；并且W是H或低級(jí)垸基；或其藥用鹽或酯。如下化合物是根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選的實(shí)施方案4-氨基-3-(4-溴-2,6-二氟-苯氧基甲基)-噻吩并[3,2-c]吡啶-7-羧酸(2-羥基-乙基)-酰胺(實(shí)施例1)，4-氨基-3-(2-氯-4-甲氧基-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(2-羥基-乙基)-酰胺(實(shí)施例2),4-氨基-3-(苯并[l，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基氧基甲基)-噻吩并[3,2-c]吡啶-7-羧酸(2-羥基-乙基)-酰胺(實(shí)施例3),4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3,2^]吡啶-7-羧酸(2-羥基-乙基)-酰胺(實(shí)施例4a和4b),4-氮基—3-苯氧基甲基-噻吩并[3,2-c]吡啶-7-羧酸(2-羥基-乙基)-酰胺(實(shí)施例5),^4_氨基_3_(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3,2-0]吡啶-7-羧酸(2-羥基-1-甲基-乙基)-酰胺(實(shí)施例6)，rac-4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3,2-c]吡啶-7-羧酸(2-羥基-丙基)-酰胺(實(shí)施例7),rac-4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(2,3-二羥基-丙基)-酰胺(實(shí)施例8),4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(2-羥基-l,l-二甲基-乙萄-酰胺(實(shí)施例9),4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3,2-c]吡啶-7-羧酸(2-羥基-l-羥甲基-乙基)-酰胺(實(shí)施例10)，4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3,2-01吡啶-7-羧酸(2-二乙基氨基-乙基)-酰胺(實(shí)施例11),4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(4-吡咯垸-l-基-丁基)-酰胺(實(shí)施例12a)，4—氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3,2-01吡啶-7-羧酸(4-吡咯垸-1-基-丁基)-酰胺鹽酸鹽(實(shí)施例12b),4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3,2-0]吡啶-7-羧酸(4-吡咯烷-1-基-丁基)-酰胺甲磺酸鹽(實(shí)施例Uc)，4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3,2-c]吡啶-7-羧酸(2-嗎啉-4-基-乙基)-酰胺(實(shí)施例13a)4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3,2-c]吡啶-7-羧酸(2-嗎啉-4-基-乙基)-酰胺鹽酸鹽(實(shí)施例nb),4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3,2-c]吡啶-7-羧酸(3-二甲基氨基-2,2-二甲基-丙基)-酰胺(實(shí)施例14),rac-4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3,2-c]吡啶-7-羧酸(5-二乙基氨基-l-甲基-戊基)-酰胺(實(shí)施例15)，4—氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3,2-c]吡啶-7-羧酸酰胺(實(shí)施例16),4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基基-乙氧基)-乙基]-酰胺(實(shí)施例4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基咯垸-l-基)-丁基]-酰胺(實(shí)施例4-氣基-3-(4-溴-苯氧基甲基基)-酰胺(實(shí)施例19),4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基-乙氧基)-乙基]-酰胺(實(shí)施例204-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基啶-l-基)-丁基]-酰胺(實(shí)施例214-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基基)-酰胺(實(shí)施例22)，4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基-乙氧基)-乙基]-酰胺(實(shí)施例234-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基啶-l-基)-丁基]-酰胺(實(shí)施例244-氛基-3-(4-溴-苯氧基甲基丙氧基]-丙基]-酰胺(實(shí)施例25噻吩并[3,2-0]吡啶-7-羧酸[2-(2-吡咯烷-1-7)，-噻吩并[3,2-,比啶-7-羧酸[4-(3-甲氧基-吡8)，.噻吩并[3,2-c]吡啶-7-羧酸(4-哌啶-l-基-丁-噻吩并[3,2-c]吡啶-7-羧酸[2-(2-哌啶-l-基噻吩并[3,2-c]吡啶-7-羧酸[4-(3-甲氧基-哌噻吩并[3,2-c]吡啶-7-羧酸(4-嗎啉-4-基-丁噻吩并[3,2-c]吡啶-7-羧酸[2-(2-嗎啉-4-基-噻吩并[3,2-c]吡啶-7-羧酸[4-(4-甲氧基-哌-噻吩并[3,2-0|吡啶-7-羧酸[3-(2，3-二羥基-本發(fā)明的化合物對(duì)FGFR和/或KDR激酶具體選擇性。這些化合物可用于治療或控制癌癥，特別是治療或控制實(shí)體瘤，具體到乳腺、肺、結(jié)腸和前列腺瘤。這些化合物對(duì)細(xì)胞膜是高滲透性的，因此具有有利的生物利用度特征，如改善的口服生物利用度。本發(fā)明的化合物可以由任何常規(guī)手段制備。實(shí)施例中提供了合成這些化合物的合適的方法。通常，可以根據(jù)下面描述的合成路徑制備式I化合物。方案1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>方案2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>將立體異構(gòu)體分離成旋光純的立體異構(gòu)體(當(dāng)式I化合物是手性時(shí))可以根據(jù)已知的方法，例如拆分或者手性高效液相色譜法(也稱作手性HPLC)，進(jìn)行式I的異構(gòu)體結(jié)構(gòu)的可選分離。拆分方法是公知的，并且總纟吉于"對(duì)映體、夕卜消旋體和拆分(E謹(jǐn)tiomers,Racemates,andResolutions)"(Jacques,J.等，JohnWileyandSons,NY,1981)中。手性HPLC的方法也是公知的，并且總結(jié)于"用液相色譜法分離對(duì)映體(SepamtionofEnantiomersbyLiquidChromatographicMethods)"(Pirkle，W.H.禾卩Finn,J.，"不對(duì)稱合成(AsymmetricSynthesis)",Vol.1，Morrison,J.D.編輯，AcademicPress,Inc.,NY1983,87-124頁)中。將帶有堿性氮的式I化合物轉(zhuǎn)化成可藥用的酸加成鹽可以通過常規(guī)方式進(jìn)行帶有堿性氮的式I化合物向可藥用的酸加成鹽的可選轉(zhuǎn)化。例如，可以用無機(jī)酸或者用合適的有機(jī)酸等處理該化合物，所述的無機(jī)酸例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸，所述的有機(jī)酸如乙酸、檸檬酸、酒石酸、甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸。將帶有羧酸基團(tuán)的式I化合物轉(zhuǎn)化成可藥用的堿金屬鹽可以通過常規(guī)方式進(jìn)行帶有羧酸基團(tuán)的式I化合物向可藥用的堿金屬鹽的可選轉(zhuǎn)化。例如，可以用無機(jī)堿如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀等處理該化合物。將帶有羧酸基團(tuán)或羥基的式I化合物轉(zhuǎn)化成藥用酯可以通過常規(guī)方式進(jìn)行帶有羧酸基團(tuán)或羥基的式I化合物向藥用酯的可選轉(zhuǎn)化。形成酯的條件將取決于分子中其它官能團(tuán)對(duì)反應(yīng)條件的穩(wěn)定性。如果分子中的其它部分對(duì)酸性條件穩(wěn)定，則可以通過在無機(jī)酸(例如，硫酸)在醇中的溶液中加熱，常規(guī)地制備所述的酯。制備酯的其它方法，如果分子對(duì)酸性條件不穩(wěn)定，這些方法可以是便利的，包括在偶聯(lián)劑的存在下和可加速反應(yīng)的其它試劑的任選存在下，用醇處理該化合物。許多這樣的偶聯(lián)劑是有機(jī)化學(xué)
技術(shù)領(lǐng)域：
的技術(shù)人員已知的。兩個(gè)實(shí)例是二環(huán)己基碳二亞胺和三苯膦/偶氮二羧酸二乙酯。在使用二環(huán)己基碳二亞胺作為偶聯(lián)劑的情況下，反應(yīng)是通過以下方式便利地進(jìn)行的在約0度和約室溫之間的溫度，優(yōu)選在約室溫，在惰性溶劑如鹵代烴(例如，二氯甲垸)中，用醇、二環(huán)己基碳二亞胺以及任選存在的催化量(0-10摩爾％)的N,N-二甲基氨基吡啶處理該酸。在使用三苯膦/偶氮二羧酸二乙酯作為偶聯(lián)劑的情況下，反應(yīng)是通過以下方式便利地進(jìn)行的在約O度和約室溫之間的溫度，優(yōu)選在約0度，在惰性溶劑如醚(例如，四氫呋喃)或芳族烴(例如，甲苯)中，用醇、三苯膦和偶氮二羧酸二乙酯處理該酸。在備選實(shí)施方案中，本發(fā)明包括藥物組合物，所述藥物組合物包含至少一種式I化合物或其藥用鹽或酯，還包含藥用賦形劑和/或載體。這些藥物組合物可以口服給藥，例如以片劑、包衣片、糖衣丸、硬或軟膠囊、溶液、乳劑或混懸劑的形式。它們也可以直腸給藥，例如以栓劑形式，或胃腸外給藥，例如以注射液的形式。包含式I化合物和/或其鹽或酯的本發(fā)明的藥物組合物可以用本領(lǐng)域己知的方法制備，例如用常規(guī)的混合、封入膠囊、溶解、制粒、乳化、包封(entrapping)、制糖衣丸或冷凍干燥法。這些藥物制劑可與治療學(xué)的惰性、無機(jī)或有機(jī)載體制劑。乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽可被用做用于片劑、包衣片、糖衣丸和硬明膠膠囊的載體。用于制備軟膠囊的適宜載體包括植物油、蠟和脂油。根據(jù)活性成分的性質(zhì)，在軟膠囊的情況下通常不需要載體。用于制備溶液或糖漿劑的適宜載體為水、多元醇、蔗糖、轉(zhuǎn)化糖和葡萄糖。用于注射劑的適宜載體為水、醇、多元醇、甘油、植物油、磷酸和表面活性劑。用于栓劑的適宜載體為天然油或硬化油、蠟、脂油和半固體多元醇。藥物制劑也可含有防腐劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、潤濕劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、調(diào)味劑、用于改變滲透壓的鹽、緩沖劑、包衣劑或抗氧化劑。它們也可含有其它治療學(xué)上有價(jià)值的物質(zhì)，包括與式I化合物不同的另外的活性成分。如上所述，本發(fā)明的化合物，包括式I化合物，可用于治療或控制細(xì)胞增殖疾病，包括預(yù)防實(shí)體瘤中的新血管形成(抗-血管生成)。這些化合物和含有所述化合物的制劑在實(shí)體瘤，例如乳腺、結(jié)腸、肺和前列腺瘤的治療或控制中特別有用。根據(jù)本發(fā)明的化合物的治療有效量指這樣的化合物的量，該量對(duì)于預(yù)防、減緩或改善疾病的癥狀或延長被治療的患者的生命是有效的。治療有效量的確定屬于本領(lǐng)域的技術(shù)。根據(jù)本發(fā)明的化合物的治療有效量或劑量可在寬限度內(nèi)改變，并且可以以本領(lǐng)域已知方法確定。該劑量在每種特定情況下根據(jù)個(gè)體需要而調(diào)整，所述特定情況包括給藥的具體化合物、給藥途徑、被治療的情況及被治療的患者。通常，在向約70Kg的成年人口服或腸胃外給藥時(shí)，約10mg至約10，000mg，優(yōu)選約200mg至約l,OOOmg的日劑量應(yīng)當(dāng)是合適的，盡管有跡象表明時(shí)，可以超出上限。日劑量可以以單獨(dú)劑量或分開劑量給藥，或者對(duì)于腸胃外給藥，可以以持續(xù)輸注的形式給予。本發(fā)明的化合物可以與己知的抗癌治療如放射療法或者與細(xì)胞生長抑制劑或細(xì)胞毒劑組合使用(組合或者順序給藥)，所述的細(xì)胞生長抑制劑或細(xì)胞毒劑例如，但不限于DNA相互作用劑，如順鉑或阿霉素；拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制劑如依托泊苷拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑如CPT-11或抑拓?fù)涿杆?；微管蛋白相互作用劑，如紫杉醇，多西他賽或大環(huán)內(nèi)酯類抗腫瘤藥(epothilones);激素藥如它莫西芬；胸苷酸(thymidilate)合成酶抑制齊i」，如5-氟尿嘧啶；和抗-代謝物如氨甲喋呤。式I化合物也可用于與p53反式激活調(diào)節(jié)劑組合。如果以固定劑量配制，上述組合產(chǎn)品包括在上述劑量范圍內(nèi)的本發(fā)明的化合物和在其批準(zhǔn)的劑量范圍內(nèi)的其它藥用活性試劑或治療。例如，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)一種早期的cdkl抑制劑奧羅莫星(olomucine)與公知的細(xì)胞毒劑在誘導(dǎo)凋亡中協(xié)同作用(細(xì)胞科學(xué)雜志G/Ce//1995,108,2897-2904)。在相伴給藥或者組合給藥不合適時(shí)，式I化合物還可以與已知的抗癌或細(xì)胞毒劑順序給藥。本發(fā)明在給藥順序上沒有限制式I化合物可以在已知的抗癌或細(xì)胞毒劑給藥之前或之后給藥。例如，cdk抑制劑flavopiridol的細(xì)胞毒活性受到與抗癌藥一起給藥的順序影響(癌癥研究(C朋cwie化a/r/),1997，57，3375)。本發(fā)明還涉及以下新的中間體，這些中間體可用于合成式I化合物3-甲基-5H-噻吩并[3,2-c]吡啶-4-酮(中間體4),7-碘-3-甲基-5H-噻吩并[3，2-c]吡啶-4-酮(中間體5),3-甲基-4-氧代-4，5-二氫-噻吩并[3,2-c]吡啶-7-羧酸乙酯(中間體6),4-氯-3-甲基-噻吩并[3,2-c]吡啶-7-羧酸乙酯(中間體7),3-溴甲基-4-氯-噻吩并[3,2-c]吡啶-7-羧酸乙酯(中間體8),3-(4-溴-2，6-二氟-苯氧基甲基)-4-氯-噻吩并[3,2-c]吡啶-7-羧酸乙酯(中間體9),4-氨基-3-(4-溴-2,6-二氟-苯氧基甲基)-噻吩并[3,2-c]吡啶-7-羧酸乙酯(中間體10),4-氨基-3-(2-氯-4-甲氧基-苯氧基甲基)-噻吩并[3,2-c]吡啶-7-羧酸乙酯(中間體11)，3-(4-溴-苯氧基甲基M-氯-噻吩并[3,2-c]吡啶-7-羧酸乙酯(中間體12)，4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3,2-c]吡啶-7-羧酸乙酯(中間體13),4-氯-3-苯氧基甲基-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯(中間體14),4-氨基-3-苯氧基甲基-噻吩并[3,2-c]吡啶-7-羧酸乙酯(中間體15)，和4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3,2-c]吡啶-7-羧酸(中間體16).實(shí)施例以下實(shí)施例解釋用于合成本發(fā)明的化合物和制劑的優(yōu)選的方法。中間體l4-甲基-2-噻吩甲醛C6H6OSM.W.126.18將3-甲基噻吩(58.90g,0.60mol)(Fluka)在無水乙醚(600mL)中的溶液攪拌并且在冰-水浴冷卻。將該溶液用在戊烷中的正丁基鋰(2M,450mL,0.90mol)(Aldrich)逐滴處理，歷時(shí)15分鐘。在室溫?cái)嚢?小時(shí)后，將混合物在冰-水浴中冷卻并且用N,N-二甲基甲酰胺(48.24g,0.66mol)(Fisher)逐滴處理5分鐘，接著在室溫?cái)嚢柽^夜。將混合物用乙醚(600mL)稀釋并且用水和鹽水洗滌。在干燥(硫酸鈉)后，將乙醚過濾并且在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上在非真空條件下蒸發(fā)，得到114g紅色液體。將該液體通過在硅膠60(1Kg,70-230目)墊上進(jìn)行色譜分離而純化，用40%二氯甲垸-己烷洗脫。在非真空條件下蒸發(fā)，得到4-甲基-2-噻吩甲醛和3-甲基-2-噻吩甲醛(約5:1)的混合物，為淡紅色油狀物。(產(chǎn)量56.62g,74.7%)。中間體23_(4_甲基_瞎吩_2-基)-丙烯酸C8H802SM.W.168.22將4-甲基-2-噻吩甲醛(56.62g，0.448mol)(來自上述中間體L含3-甲基_2-噻吩甲醛)、丙二酸(186.77g,1.79mol)(Aldrich)和哌啶(1.90g,0.022mol)(Fluka)在吡啶(550mL)中的溶液在攪拌下、在回流下加熱過夜。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干。將得到的殘余物溶解在二氯甲烷中并且用3N鹽酸、水和鹽水順序洗滌。將有機(jī)層干燥(硫酸鈉)、過濾并且蒸發(fā)，得到3-(4-甲基-噻吩-2-基)-丙烯酸，為棕褐色固體。(產(chǎn)量49.52g,65.7%)。中間體33《4_甲基_噻吩_2_基)_丙烯?；B氮化物0C8H7N3OSM.W,193.23向處于攪拌下的并且在冰-水浴中冷卻的3-(4-甲基-噻吩-2-基)-丙烯酸(49.52g,0.294mol)(來自上述中間體2)和三乙胺(44.68g,0.441mol)(Aldrich)在丙酮(2000mL)中的溶液中加入氯甲酸乙酯(35.14g,0.323mol)(Aldrich)。在室溫?cái)嚢?0分鐘后，加入疊氮化鈉(28.70g,0.441mol)(Aldrich)并且在室溫繼續(xù)攪拌20分鐘。然后在減壓下蒸發(fā)除去丙酮，并且將殘余物用水稀釋。將其用二氯甲烷萃取。將有機(jī)萃取物用鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)，過濾并且濃縮，得到3-(4-甲基-噻吩-2-基)-丙烯酰基疊氮化物，為棕色固體。(產(chǎn)量48.51g，85.4%)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>方法A:將3-(4-甲基-噻吩-2-基)-丙烯?；B氮化物(69.21g,0.358mol)(來自上述中間體3)和二甲苯(700mL)的混合物攪拌并且在回流下加熱0.5小時(shí)。加入碘(0.45g,1.79mmol)并且將混合物在回流下加熱過夜。將反應(yīng)混合物冷卻并且與亞硫酸氫鈉水溶液一起攪拌5分鐘。將懸浮液過濾，用乙醚洗滌并且抽吸干燥，得到3-甲基-5H-噻吩射3，2-c]吡啶4-酮，為棕褐色固體。(產(chǎn)量31.28g，52.8%)。方法B:將3-(4-甲基-噻吩-2-基)-丙烯?；B氮化物(1.54g;7.95mmol)(來自上述中間體3)溶解在間二甲苯(16mL)中。將溶液在油浴中于105-115°C加熱30分鐘直至不再放出氮?dú)狻４藭r(shí)向反應(yīng)物中加入少許碘晶體并且將油浴溫度升高到145-150°C。將反應(yīng)物在回流下加熱6小時(shí)。冷卻后，從溶液中沉淀出固體。過濾并且干燥，得到3-甲基-5H-噻吩并[3,2-c]吡啶-4-酮。(產(chǎn)量1.05g;80.1%)。C8H7NOS[(M+)]的HRMS(EI+)m/z計(jì)算值165.0248。實(shí)觀ij:165.0250。中間體43-甲基-5H-噻吩并[3,2-c]吡啶-4-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>C8H7NOSM.W.165.22中間體5<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>7—碘-3-甲基-5H-噻吩并[3,2-c]吡啶-4-酮C8H6INOSM.W.291.11將3-甲基-5H-噻吩并[3,2-c]吡啶-4-酮(24.27g,0.146mol)(來自上述的中間體4)和7V-碘琥珀酰亞胺(34.70g,0.154mol)(Avocado)在N,N-二甲基甲酰胺(1000mL)中的溶液在室溫?cái)嚢柽^夜。將反應(yīng)混合物減壓濃縮，并且將殘余物與乙醚(1000mL)—起攪拌0.5小時(shí)。將懸浮液過濾，用乙醚洗滌并且抽吸干燥，得到7-碘-3-甲基-5H-噻吩并[3,2-c]吡啶-4-酮，為棕色固體。(產(chǎn)量41.88g,97.9%)。C8H6INOS[(M+)]的HRMS(EI+)w/z計(jì)算值290.9215。實(shí)測(cè)290.9210.將攪拌著的7-碘-3-甲基-5H-噻吩并[3,2-c]吡啶-4-酮(U4g，3.92mmol)(來自上述中間體5)、三乙胺(2.5mL,17.94mmol)(Aldrich)和氯化雙(三苯膦)鈀(II)(0.14g，0.2mmol)(Aldrich)在乙醇(50mL)中的懸浮液用氬氣脫氣，然后用一氧化碳飽和。在常壓下，在一氧化碳的覆蓋(保護(hù))下，將混合物在75°C油浴中在加熱下攪拌過夜。在冷卻后，將反應(yīng)混合物減壓濃縮以除去部分乙醇(約20%)。將形成的固體通過過濾收集，用乙醇-乙醚(1:1)洗滌，然后用乙醚洗滌，最后真空干燥，得到3-甲基-4-氧代-4,5-二氫-噻吩并[3,2-c]吡啶-7-羧酸乙酯。(產(chǎn)量0.78g,84.0%)。CuH,!N03S[(M+)]的HRMS(EI+)Wz計(jì)算值237.0460。實(shí)測(cè)237.0451.中間體63-甲基-4-氧代-4,5-二氫-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯C，,H'N03SM.W.237.28中間體74-氯-3-甲基-噻吩并[3,2-c]吡啶-7-羧酸乙酯CuH'oClNC^SM.W.255.72將3-甲基-4-氧代-4,5-二氫-噻吩并[3,2-c]吡啶-7-羧酸乙酯(2.43g，10.24mmol)(來自上述中間體6)和7V，7V-二異丙基乙基胺(2.4mL,13.87mmol)(Fluka)的混合物在于冰-水浴中冷卻的情況下攪拌。將該混合物用三氯氧化磷(7.8mL,83.68mmol)(Fluka)緩慢處理，然后讓其溫?zé)岬绞覝?。然后加入AyV-二甲基甲酰胺(l.OmL,12.86mmol)，并且將混合物在于70°C加熱的情況下攪拌30分鐘。加入第二部分的N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL,6.43mmol)，并且將混合物在70°C再加熱30分鐘。在冷卻后，向溶液中加入冰，并且將混合物用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)萃取物用水、飽和碳酸氫鈉水溶液、水和鹽水洗滌。水相用乙酸乙酯回洗。將乙酸乙酯溶液合并、干燥(硫酸鈉)、過濾并且減壓濃縮。將該殘余物用硅膠快速色譜(Biotage65M,5:95乙酸乙酯-己垸)純化，得到4-氯-3-甲基-噻吩并[3，2-^吡啶-7-羧酸乙酯。(產(chǎn)量1.57g,60.0%)。CuHk)C1N02S[(M+)]的HRMS(EI+)m/z計(jì)算值255.0121。實(shí)測(cè)255.0119。中間體83-溴甲基-4-氯-噻吩并[3,2-c]吡啶-7-羧酸乙酉！CnH9BrClN02SMW.334.62向4-氯-3-甲基-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯(0.81g，3.17mmol)(來自上述中間體7)在四氯化碳(50mL)中的溶液分別加入7V-溴琥珀酰亞胺(0.73g,4.12mmol)(Avacado)和2,2，-偶氮二異丁腈(52mg,0.32mmol)(Aldrich)。將反應(yīng)混合物在80°C加熱24h。然后將混合物冷卻，減壓濃縮。將殘余物用色譜法(乙醚-己垸，1:4,V/V)純化，得到所需的3-溴甲基-4-氯-噻吩并[3,2-c]吡啶-7-羧酸乙酯，為白色固體。(產(chǎn)量0.7g，66。/。)。CuH9BrClN02S[(M+)]的HRMS(EI+)m/z計(jì)算值332.9226。實(shí)領(lǐng)卜332.9224。中間體93-(4-溴-2,6-二氟-苯氧基甲基)-4-氯-噻吩并[3,2-c]吡啶-7-羧酸乙酯CnHuBrClF2N03SM.W.462.694將3-溴甲基-4-氯-噻吩并[3,2-c]吡啶-7-羧酸乙酯(265mg，0.79mmol)(來自上述中間體8)和2,6-二氟-4-溴-苯酚(166mg,0.79mmol)(Alfa)在四氫呋喃-N，N-二甲基甲酰胺(lOmL，5:1)混合物中的溶液用碳酸鉀(110mg,0.79mmol)處理。在室溫?cái)嚢?5小時(shí)后，將反應(yīng)混合物溫?zé)岬?5°C并且在該溫度再攪拌5.5小時(shí)。然后將混合物冷卻并且在二氯甲垸和水之間分配。將有機(jī)層用硫酸鈉干燥、過濾并且濃縮至殘余物，將殘余物通過釆用硅膠柱和在己垸中的0-30%乙醚的色譜法純化，得到產(chǎn)物。用過量的己烷將該物質(zhì)從氯仿中沉淀出來，得到3-(4-溴-2,6-二氟-苯氧基甲基)-4-氯-噻吩并[3,2-c]吡啶-7-羧酸乙酯，為白色固體。(產(chǎn)量270mg,73。/。)。CnHuBrClFzNC^S+H[M+H]+的HRMSm/z計(jì)算值461.9373。實(shí)測(cè)461.9377。中間體104-氨基-3-(4-溴-2,6-二氟-苯氧基甲基)-噻吩并[3,2-c]吡啶-7-羧酸乙酯C17H13BrF2N203SM.W.443.266在壓力反應(yīng)器中，將氨氣向3-(4-溴-2,6-二氟-苯氧基甲基)-4-氯-噻吩并[3,2-c]吡啶-7-羧酸乙酯(200mg,0.43mmol)(來自上述中間體9)在二噁烷(IOmL)中的溶液中鼓泡5分鐘。將反應(yīng)混合物密封并且在130°C攪拌9小時(shí)然后在室溫?cái)嚢柽^夜。然后在減壓下蒸發(fā)溶劑。將得到的殘余物通過采用在己垸中的0-100%乙酸乙酯梯度的硅膠柱色譜純化，并且用過量的己烷從四氫呋喃中沉淀出來，得到4-氨基-3-(4-溴-2，6-二氟-苯氧基甲基)-噻吩并[3,2-c]吡啶-7-羧酸乙酯，為白色固體。(產(chǎn)量130mg，67%)。C17H13BrF2N203S[M+]的HRMSm/z計(jì)算值441.9798。實(shí)測(cè)441.9786。4-氨基-3-(2-氯-4-甲氧基-苯氧基甲基)-噻吩并[3,2-c]吡啶-7-羧酸乙酯將3-溴甲基-4-氯-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯(400mg,1.19mmol)(來自上述中間體8)在四氫呋喃(8mL)和二氯甲烷(2mL)混合物中的溶液加入2-氯-4-甲氧基苯酚(192mg，1.21mmol)(Aldrich)然后加入碳酸鉀(167mg，1.21mmol)。在通過薄層色譜判斷原料消耗完后，將反應(yīng)混合物在二氯甲烷和水之間分配。將有機(jī)層用硫酸鈉干燥、過濾并且濃縮。將殘余物通過采用硅膠柱和在己垸中的0-30%乙醚梯度的色譜法純化，得到中間體4-氯-3-(2-氯-4-甲氧基-苯氧基甲基)-噻吩射3,2-c]吡啶-7-羧酸乙酯。在壓力反應(yīng)器中，在室溫下，將氨氣向該中間體4-氯-3-(2-氯-4-甲氧基-苯氧基甲萄-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯的二噁烷溶液鼓泡5分鐘。然后密封反應(yīng)容器，將混合物在120°C攪拌12小時(shí)并且在室溫?cái)嚢?8小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物減壓蒸發(fā)。將殘余物通過采用在己垸中的20-40%乙酸乙酯梯度的Biotage系統(tǒng)的色譜進(jìn)行純化，得到4-氨基-3-(2-氯-4-甲氧基-苯氧基甲萄-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯，為白色粉末。(產(chǎn)量80mg,17%)。C1SH17C1N204S[M+]的HRMSm/z計(jì)算值392.0598。實(shí)領(lǐng)!h392.0582。中間體llC18H17CIN204SMW392.86中間體123-(4-溴-苯氧基甲基)-4-氯-噻吩并[3,2-c]吡啶-7-羧酸乙酯C17HI3BrCIN03SM.W.426.72將碳酸鉀(0.67g,4.85mmol)和4-溴苯酚(0.78g，4.47mmol)(Aldrich)在四氫呋喃-N,N-二甲基甲酰胺混合物(5:l，40mL)中的懸浮液在65-70°C攪拌3小時(shí)。加入3-溴甲基-4-氯-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯(1.41g;4.21mmol)(來自上述中間體8)，用另一部分的四氫呋喃-N,N-二甲基甲酰胺溶劑混合物(5:1，13mL)沖洗。繼續(xù)加熱20小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻并且減壓濃縮。將殘余物在二氯甲烷和水之間分配。將有機(jī)相用水和鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)，過濾并且濃縮。將粗制物從熱乙腈中結(jié)晶，得到3-(4-溴-苯氧基甲基)-4-氯-噻吩并[3,2-c]吡啶-7-羧酸乙酯。(產(chǎn)量1.15g，66.1%)。C17H13BrClN03S+H[(M+H)+]的HRMS(ES+)m/z計(jì)算值425.9561。實(shí)測(cè)425.9562。中間體134-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3,2-c]吡啶-7-羧酸乙酉！C17H15BrN203SM.W.407.29方法A:向在壓力管中的氨的二噁垸溶液(0.5N,200mL,100mmol)(Aldrich)中加入3-(4-溴-苯氧基甲基)-4-氯-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯(2.1g,4.9mmol)(來自上述中間體12)。將反應(yīng)混合物在氮?dú)?50psi)下密封并且在100。C加熱48小時(shí)。將混合物冷卻并且減壓濃縮。將殘余物用色譜(乙酸乙酯-己垸，1:1,然后乙酸乙酯)純化，得到4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯，為白色固體。(產(chǎn)量1.5g,75。/。)。方法B:在壓力瓶中將氨氣向4-氯-3-苯氧基甲基-噻吩并[3,2-c]吡啶-7-羧酸乙酯(0.95g;2.05mmol)(來自上述中間體12)在無水二噁垸(21mL)中的溶液鼓泡15分鐘。然后蓋上該瓶，并且將溶液在120-125°C加熱。通過液相色譜分析檢測(cè)反應(yīng)，并且在15小時(shí)后再充氨氣。在40小時(shí)后停止反應(yīng)。將反應(yīng)混合物濃縮。殘余物在二氯甲烷和水之間分配。將有機(jī)相用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥并且濃縮。將粗制的混合物用快速色譜(Biotage40M;乙酸乙酉旨-己垸梯度(10-50%乙酸乙酯))純化，得到4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯。(產(chǎn)量0.65g,76.32%)。C17H15BrN203S+H[(M+H)+]的HRMS(ES+)m/z計(jì)算值407.0060。實(shí)測(cè)407.0060。中間體144-氯-3-苯氧基甲基-噻吩并[3,2-c]吡啶-7-羧酸乙酯將碳酸鉀(31mg;0.22mmol)和苯酚(22mg;0.23mmol)在四氫呋喃-二甲基甲酰胺混合物(2.8mL,5:1)中的懸浮液在65°C加熱2小時(shí)。加入3-溴甲基-3-氯-噻吩并[3,2-c]吡啶-7-羧酸乙酯(75mg，0.22mmol)(來自上述中間體12)，并且繼續(xù)加熱過夜。將反應(yīng)混合物冷卻并且濃縮。殘余物在二氯甲烷和水之間分配。將有機(jī)相用鹽水(2x)洗滌，硫酸鈉干燥，過濾并且濃縮。將粗制物用快速色譜(Biotage40S;75:25二氯甲烷-己烷)純化，得到4-氯-3-苯氧基甲基-噻吩并[3,2-c]吡啶-7-羧酸乙酯。(產(chǎn)量19.4mg,24.9%)。中間體154-氨基-3-苯氧基甲基-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯C17H14ClNChM.W.347.82C17H16N203SM.W.328.39在壓力瓶中將氨氣向4-氯-3-苯氧基甲基-噻吩并[3，2-C]吡啶-7-羧酸乙酯(38mg;0.11mmol)(來自上述中間體14)在二噁烷(2.4mL)中的溶液中鼓泡30分鐘。蓋上該瓶，并且將澄清無色的溶液在油浴中于115-125°C加熱過夜。將粗制的橙色混合物濃縮并且用快速色譜(Biotage12M;乙酸乙酯-己垸梯度(15-100%乙酸乙酯))純化，得到4-氨基-3-苯氧基甲基-噻吩并[3,2-c]吡啶-7-羧酸乙酯。(產(chǎn)量14mg,39.1%)。由色譜回收顯著量的未反應(yīng)的4-氯-3-苯氧基甲基-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯(16mg)。中間體164-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸C15HBrN203SM.W.379.23將氫氧化鈉水溶液(l.ON，3.1mL,3.1mmol)加入到4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基-噻吩并[3,2-c]吡啶-7-羧酸乙酯(0.75g;1.84mmol)(來自上述中間體13)在四氫呋喃-甲醇(13mL,3:1)中的溶液中，并且將混合物在35-40°C加熱18小時(shí)。將粗制的反應(yīng)混合物濃縮并且與甲苯一起共沸。將固體殘余物用乙酸乙酯研磨。然后將固體懸浮在水中并且用稀鹽酸(1.0N，3.4mL)處理。在攪拌30分鐘后，收集固體，用水洗滌，然后用乙醚洗滌并且干燥，得到4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3,2-c]吡啶-7-羧酸。(產(chǎn)量0.67g,95.5%)。CuHuBrN203S+H[(M+H)+]的HRMS(ES+)m/z計(jì)算值378.9747。實(shí)測(cè)378.9747。中間體174-(4-氨基丁基)嗎啉<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>M.W.158.25將4-溴丁基鄰苯二甲酰亞胺(5.0g,17.7mmol)(Lancaster),嗎啉(2.0mL,23.0mmol)(Aldrich)和三乙胺(5.0mL,35.9mmol)在無水乙醇(50mL)中的溶液在回流下加熱16小時(shí)。在減壓下除去乙醇。將殘余物用二氯甲烷稀釋并且用水和鹽水洗滌。在干燥(MgS04)后，將二氯甲垸減壓蒸發(fā)。殘余物用快速色譜純化，用在二氯甲烷中的4。/。甲醇洗脫，得到2-(4-嗎啉-4-基-丁基)-異吲哚-1,3-二酮。(產(chǎn)量4.44g,87%)向2-(4-嗎啉-4-基-丁基)-異B引哚-l,3-二酮(4.44g,15.4mmol)在無水乙醇(IOOmL)中的溶液中加入水合肼(2.0mL,41.2mmol)(Aldrich)，并且將混合物在回流下加熱2小時(shí)。然后將混合物冷卻并且過濾，用無水乙醇洗滌沉淀物。將合并的濾液和洗滌液減壓濃縮。將獲得的殘余物懸浮在無水四氫呋喃(IOOmL)中并且在冰中冷卻。滴加氯甲酸芐酯(Aldrich)(7.5mL的50%甲苯溶液，52.5mmol)，并且將混合物在室溫?cái)嚢?8小時(shí)。用甲醇猝滅過量的試劑。在減壓下除去溶劑。將殘余物用水稀釋，并且將得到的溶液酸化到pHl(用稀鹽酸)。將該水溶液用二氯甲垸洗滌，然后用過量的碳酸鈉處理(至pH10)，并且用乙酸乙酯(3X100mL)萃取。將乙酸乙酯層合并，干燥(MgS04)并且過濾。然后減壓除去溶劑，并且將殘余物通過快速色譜純化，用在二氯甲烷中的0-5%甲醇梯度洗脫，得到琴(節(jié)氧羰基)-4-(4-氨基丁基)嗎啉。(產(chǎn)量2.19g,49。/。)將AK芐氧羰基)-4-(4-氨基丁基)嗎啉(2.19g,7.49mmol)在甲醇(50mL)中的溶液在10%Pd/C(0.2g)上于54psi氫化18小時(shí)。將混合物通過Celite墊過濾并且減壓濃縮，得到4-(4-氨基丁基)嗎啉，將其不經(jīng)進(jìn)一步純化地使用。(產(chǎn)量1.43g,100%)。中間體182-(2-吡咯烷-l-基-乙氧基)-乙胺C8H18N20M.W.158.25向0°C的2-(2-氨基乙氧基)乙醇(3.5g,33.3mmol)(Aldrich)在二氯甲烷(50mL)中的溶液中加入7V-碳化乙氧基鄰苯二甲酰亞胺(Aldrich)和三乙胺。將該混合物在室溫?cái)嚢?天然后減壓濃縮。然后將殘余物通過快速色譜純化，用乙酸乙酉旨-己烷(2:l，V/V)洗脫，得到2-[2-(2-羥基-乙氧基)-乙基]-異吲哚-l,3-二酮。(產(chǎn)量3.77g，480/。)向0。C的2-[2-(2-羥基-乙氧基)-乙基]-異吲哚-1，3-二酮(3.77g，16.03mmol)和四溴化碳(6.38g,19.23mmol)(AIdrich)在二氯甲垸(60mL)中的溶液加入三苯膦(5.04g,19.23mmol)(Aldrich)。將混合物在室溫?cái)嚢?8小時(shí)。將反應(yīng)混合物減壓濃縮，并且將殘余物通過快速色譜純化，用乙酸乙酯-己烷(1:2，V/V)洗脫，得到2-[2-(2-溴-乙氧基)-乙基]-異吲哚-l,3-二酮。(產(chǎn)量4.0g，84%)。將2-[2-(2-溴-乙氧基)-乙基]-異吲哚-1，3-二酮(4.0g,13.4mmo1)、吡咯烷(1.46mL,17.4mmol)(Aldrich)和三乙胺(3.74mL,26.8mmol)在無水乙醇(70mL)中的溶液在回流下加熱18小時(shí)。在減壓下除去乙醇。將殘余物用二氯甲垸稀釋并且用水和鹽水洗滌。在干燥(MgS04)后，將二氯甲垸減壓蒸發(fā)。將殘余物通過快速色譜純化，用在二氯甲垸中的5-10%甲醇梯度洗脫，得到2-[2-(2-吡咯烷-l-基-乙氧基)-乙基]-異吲哚-l，3-二酮。(產(chǎn)量1.56g,40%)。向2-[2-(2-吡咯垸-1-基-乙氧基)-乙基]-異吲哚-1,3-二酮(1.56g，5.41mmol)在無水乙醇(20mL)中的溶液中加入水合肼(l.OmL，20.6mmol)(Aldrich)。將混合物在回流下加熱2小時(shí)，冷卻并且過濾，將沉淀物用無水乙醇洗滌。濃縮濾液，將殘余物懸浮在無水四氫呋喃(30mL)中并且在冰中冷卻。滴加氯甲酸芐酯(Aldrich)(2.62mL的50%甲苯溶液，18.39mmol)。將混合物在室溫?cái)嚢?8小時(shí)。用甲醇猝滅過量的試劑，并且減壓除去溶劑。將殘余物用水稀釋，并且將得到的溶液酸化到pHl(稀鹽酸)，用二氯甲烷洗滌，然后用過量的碳酸鈉處理(至pH10)，并且用乙酸乙酯(3X50mL)萃取。將乙酸乙酯層合并，干燥(MgS04)，過濾并且減壓濃縮。將該殘余物通過快速色譜純化，用在二氯甲烷中的0-5%甲醇梯度洗脫，得到[2-(2-吡咯垸-l-基-乙氧基)-乙基]-氨基甲酸芐酯。(產(chǎn)量1.2g，76%)。將[2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-乙基]-氨基甲酸芐酯(1.2g,4.1mmol)在甲醇(50mL)中的溶液在10%Pd/C(0.1g)上于50psi氫化18小時(shí)。將混合物通過Celit^墊過濾，并且將濾液減壓濃縮，得到2-(2-吡咯烷-l-基-乙氧基)-乙胺，將其不經(jīng)進(jìn)一步純化地使用。(產(chǎn)量0.85g,99。/。)。根據(jù)Baker,W.R.等的文獻(xiàn)方法，《藥物化學(xué)雜志(乂C/7e肌)》，1992,35,1722-1734，由4-羥基哌啶(Aldrich)合成7V-甲?；?4-羥基哌啶。在0°C向iV-甲?；?4-羥基哌啶(10.0g,77.4mmol)的四氫呋喃(100mL)溶液中加入氫化鈉(3.41g,60。/。，在油中，85.2mmol)(Aldrich)，接著在室溫?cái)嚢?小時(shí)。然后將混合物再冷卻到0°C，并且滴加碘甲垸(5.3mL,85.2mmol)(Aldrich)。將混合物在室溫?cái)嚢?8小時(shí)。將反應(yīng)物用水小心猝滅，并且用乙酸乙酯(3X50mL)萃取。將乙酸乙酯層合并，干燥(MgS04)并且過濾。在減壓下除去溶劑，并且將殘余物通過快速色譜純化，用在二氯甲烷中的4%甲醇洗脫，得到4-甲氧基-哌啶-l-甲醛。(產(chǎn)量5.63g,51。/。)。將4-甲氧基-哌啶-1-甲醛(5.63g,39.30mmol)和氫氧化鉀(7.37g，0.13mol)在水(40mL)中的溶液在室溫?cái)嚢?天。將反應(yīng)混合物用乙醚(4X20mL)萃取，將乙醚層合并，干燥(MgS04)并且過濾。將其濃縮，得到4-甲氧基-哌啶(pipeidine)將其不經(jīng)進(jìn)一步純化地使用。(產(chǎn)量2.43g,33%)。將4-溴丁基鄰苯二甲酰亞胺(5.0g,H.7mmol)(Lancaster),冬甲氧基-哌啶(pipeidine)(2.43g,21.3mmol)和三乙胺(5.0mL,35.9mmol)在無水乙醇(50mL)中的溶液在回流下加熱18小時(shí)。減壓除去乙醇。將殘余物用二氯甲垸稀釋，并且用水和鹽水洗滌。在干燥(MgS04)和過濾后，將混合物減壓濃縮。將殘余物通過快速色譜純化，用在二氯甲烷中的4%甲醇洗脫，得到2-[4-(4-甲氧基-哌啶-1-基)-丁基]-異吲哚-1，3-二酮。(產(chǎn)量4.06g，73%)。向2-[4-(4-甲氧基-哌啶-1-基)-丁基]-異吲哚-1,3-二酮(4.06g,12.87中間體194-(4-甲氧基-哌啶-l-基)-丁胺C10H22N2OM.W.186.30mmol)在無水乙醇(100mL)中的溶液中加入水合肼(2.0mL,41.2mmol)(Aldrich)。將反應(yīng)混合物在回流下加熱2小時(shí)，然后冷卻并且過濾，用無水乙醇洗漆沉淀物。將濾液減壓濃縮，將殘余物懸浮在無水四氫呋喃(ioomL)中并且在冰中冷卻。滴加氯甲酸芐酯(Aldrich)(6.25mL的50%甲苯溶液，43.77mmol)，接著在室溫?cái)嚢?8小時(shí)。用甲醇猝滅過量的試劑，并且減壓除去溶劑。將殘余物用水稀釋，并且將得到的溶液酸化到pHl(稀鹽酸)，用二氯甲垸洗滌，然后用過量的碳酸鈉處理(至pH10)，并且用乙酸乙酯(3X100mL)萃取。將乙酸乙酯層合并，干燥(MgS04)，過濾并且減壓濃縮。將該殘余物通過快速色譜純化，用在二氯甲烷中的5-10%甲醇梯度洗脫，得到[4-(4-甲氧基-哌啶-1-基)-丁基]-氨基甲酸芐酯。(產(chǎn)量1.9g,46%)。將[4-(4-甲氧基-哌啶-1-基)-丁基]-氨基甲酸芐酯(1.9g,5.93mmol)的甲醇(30mL)溶液在10%Pd/C(0.19g)上于50psi氫化18小時(shí)。將混合物通過Cdit^墊過濾，并且將濾液減壓濃縮，得到4-(4-甲氧基-哌啶-l-基)-丁胺，將其不經(jīng)進(jìn)一步純化地使用。(產(chǎn)量1.43g，100%)。中間體203-(2，2-二甲基-[l,3]二氧戊環(huán)-4-基-甲氧基)-丙胺向0°C的2,2-二甲基-1,3-二氧戊環(huán)-4-甲醇(26.43g0.20mol)(Aldrich)和丙烯腈(26.33mL,0.40mol)(Aldrich)的無水四氫呋喃(500mL)溶液中緩慢加入氫化鈉(1.6g，60G/。，在油中，40mmol)(Aldrich)。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后滴加水(100mL)并且將得到的懸浮液減壓濃縮。再次加入水(200mL)，并且將混合物用二氯甲垸(2X300mL)萃取。將萃取物合并，干燥(MgS04)，過濾并且濃縮，得到油狀物，將其在減壓下蒸餾，得到3-(2,2-二甲基-[l，3]二氧戊環(huán)-4-基-甲氧基)-丙腈。(產(chǎn)量26.07g,70%;b.p.86-105°C/0.5mmHg)。向3-(2,2-二甲基-[1,3]二氧戊環(huán)-4-基-甲氧基)-丙腈(13.89g，75.0mmol)的甲醇(450mL)溶液中加入氯化鈷(II)(19.48g,0.15mol)(Aldrich)。向該攪C9H19N03M.W.189.26拌和冷去卩(冰水浴)的溶液中加入硼氫化鈉(28.37g，0.75mol)(Aldrich)。繼續(xù)攪拌1小時(shí)，然后加入濃縮的氫氧化銨水溶液(250mL)。將得到的懸浮液過濾并且減壓濃縮以除去甲醇。將混合物用二氯甲垸(2X300mL)萃取，將萃取物合并，干燥(MgS04)并且減壓濃縮，得到油狀物，將該油狀物減壓蒸餾，得到3-(2，2-二甲基-[l,3]二氧戊環(huán)-4-基-甲氧基)-丙胺。(產(chǎn)量7.95g，56%;b.p.75-82。C/0.6mmHg)。實(shí)施例l4-氨基-3-(4-溴-2，6-二氟-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(2-羥基-乙基>酰胺C17H14BrF2N303SM.W.458.28將4-氨基-3-(4-溴-2,6-二氟-苯氧基甲基)-噻吩并[3,2-c]吡啶-7-羧酸乙酯(51mg，0.11mmol)(來自上述中間體IO)在乙醇胺(約2mL)(Aldrich)中的溶液在75。C攪拌8小時(shí)，并且在室溫?cái)嚢柽^夜。然后將該混合物在乙酸乙酯和水之間分配。將有機(jī)層用硫酸鈉干燥、過濾并且濃縮。殘余物通過采用在二氯甲烷中的0-30%甲醇梯度洗脫的硅膠柱色譜純化，接著用過量的己烷從四氫呋喃中沉淀出來，得到4-氨基-3-(4-溴-2,6-二氟-苯氧基甲基)-噻吩并[3,2-c]吡啶-7-羧酸(2-羥基-乙基)-酰胺，為白色固體。(產(chǎn)量22mg,42%)。C17H14BrF2N303S+H[M+H]+的HRMSm/z計(jì)算值457.9980。實(shí)領(lǐng)U:457.9984。實(shí)施例24-氨基-3-(2-氯-4-甲氧基-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(2-羥基-乙基)-酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula>將4-氨基-3-(2-氯-4-甲氧基-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯(80mg,0.20mmol)(來自上述中間體11)溶解在乙醇胺(2mL)(Aldrich)和二甲亞砜(約lmL)的混合物中。將該混合物在80。C攪拌過夜然后冷卻到室溫。加入水，并且將混合物過濾以收集形成的白色沉淀物。通過使用在二氯甲烷中的0-10%甲醇梯度的硅膠柱色譜純化該沉淀物。將純的級(jí)分合并、濃縮，并且用過量的水將殘余物從二甲亞砜中沉淀出來，得到4-氨基_3_(2_氯_4_甲氧基_苯氧基甲基)_噻吩并[3，2_0|卩比啶-7-羧酸(2-羥基-乙基)-酰胺，為白色粉末。(產(chǎn)量20mg,25。/。)。C18H18C1N304S[M+]的HRMSm/z計(jì)算值407,0707。實(shí)測(cè)407.0700。KDRIC500.5089^M,FGFRIC502.559^tM。實(shí)施例34-氨基-3-(苯并[l,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基氧基甲基)-噻吩并[3,2-c]吡啶-7-羧酸(2-羥基-乙基)-酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula>將3-溴甲基-4-氯-噻吩并[3,2-c]吡啶-7-羧酸乙酯(400mg,1.19mmol)(來自上述中間體8)在四氫呋喃(8mL)和二氯甲烷(2mL)中的溶液用芝麻酚(167mg,1,01mmol)(Aldrich)和碳酸鉀(167mg，1.21mmol)處理，并且在室溫?cái)嚢柚敝帘由V顯示原料的耗盡。然后將反應(yīng)混合物在二氯甲烷和水之間分配。將有機(jī)層用硫酸鈉干燥、過濾并且濃縮。將殘余物用硅膠柱和在己烷中的0-30%乙醚梯度純化，得到中間體3-(苯并[l,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基氧基甲基)-4-氯-噻吩并[3,2-c]吡啶-7-羧酸乙酯。在壓力管中，在室溫，將氨氣向溶解在二噁烷中的中間體3-(苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基氧基甲基)-4-氯-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯的溶液鼓泡5分鐘。然后將反應(yīng)容器米粉，并且將混合物在120°C攪拌12小時(shí)然后在室溫?cái)嚢?8小時(shí)。在減壓下蒸發(fā)除去溶劑。將得到的殘余物用快速色譜(Biotage系統(tǒng)，在己烷中的20-40%乙酸乙酯梯度)純化，得到4-氨基-3-(苯并[l,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯，將其不經(jīng)任何進(jìn)一步表征地用于下一步驟。將該4-氨基-3-(苯并[l,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基氧基甲基)-噻吩并[3,2-c]吡啶-7-羧酸乙酯在乙醇胺(2mL)(Aldrich)和二甲亞砜(lmL)中的溶液在120°C的油浴中加熱并且攪拌，直至薄層色譜顯示原料的耗盡。然后將反應(yīng)混合物冷卻并且用水處理。通過過濾收集形成的沉淀物，用水洗滌并且干燥，得到4-氨基-3-(苯并[l,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基氧基甲萄-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(2-羥基-乙基)-酰胺，為白色粉末。(產(chǎn)量15mg,3。/。)。C18H17N305S[M+]的HRMSm/z計(jì)算值387.0889。實(shí)測(cè)387.0888。4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(2-羥基-乙基)-酰胺將4-氨基-3-(4-溴苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯(30mg,0.074mmol)(來自上述中間體13)和乙醇胺(0.50mL,8.31mmol)(Aldrich)溶解在二甲亞砜(0.5mL)中并且在油浴中于70。C加熱IO小時(shí)。將反應(yīng)物用乙酸乙酯稀釋并且用水洗滌。濃縮有機(jī)相，并且用水處理殘余物。收集形成的固體，并且顯示仍然含有原料。將該固體和母液與另外的4-氨基-3-(4-溴苯氧基甲基)-噻吩并[3,2-0]吡啶-7-羧酸乙酯(14mg;0.034mmol)合并在一起，并且溶解在二甲亞砜(0.5mL)中。加入乙醇胺(l.OmL,16.62mmol)，并且將混合物在75。C加熱過夜。將粗的反應(yīng)物用水稀釋，導(dǎo)致乳實(shí)施例4aC17H16BrN303SM.W,422.30白色固體的沉淀。加入乙酸乙酯不能溶解該固體。將該固體收集并且干燥，得到4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-0|吡啶-7-羧酸(2-羥基-乙基)-酰胺。(產(chǎn)量31.5mg(90。/。純度);62.10%)。將一部分上述物質(zhì)(22mg)溶解在二甲亞砜(0.5mL)中，并且用乙醇胺(1.0mL,16.62mmol)在75°C再處理24小時(shí)。將粗的反應(yīng)物用水稀釋然后用乙酸乙酯稀釋，導(dǎo)致固體的沉淀。將該固體收集并且干燥，得到純的4-氮基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(2-羥基-乙基)-酰胺。(產(chǎn)量20mg,總產(chǎn)率43.8%)。C17H16BrN303S+H[(M+H)+]的HRMS(ES+)w/z計(jì)算值..422.0169。實(shí)領(lǐng)ij:422.0173。KDRIC5Q0.0200FGFRIC5。0.0724|iM,VEGF-HUVEC0.264一，F(xiàn)GF-HUVEC2.762pM。實(shí)施例4b4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(2-羥基-乙萄-酰胺雙-甲磺酸鹽。、、々。。w々。C17H16BrN303S.(CH403S)2M.W.614.513將4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3,2-c]吡啶-7-羧酸(2-羥基-乙基)-酰胺(0.05g,0.12mmol)(來自實(shí)施例4a)在甲醇(5mL)中的溶液用甲磺酸(7.7^L，0.12mmol)處理。將混合物在室溫?cái)嚢?天然后減壓濃縮。將殘余物懸浮在水中。將固體過濾和干燥，得到4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-0]吡啶-7-羧酸(2-羥基-乙基)-酰胺雙-甲磺酸鹽，為白色粉末。(產(chǎn)量25mg,34%)。實(shí)施例54-氨基-3-苯氧基甲基-噻吩并[3,2-c]吡啶-7-羧酸(2-羥基-乙基)-酰胺C17H17N303SM.W.343.41在壓力瓶中將4-氨基-3-苯氧基甲基-噻吩射3,2-c]吡啶-7-羧酸乙酯(31mg;0.094mmol)(來自上述中間體15)在二甲亞砜(0.5mL)中的溶液用乙醇胺(l.OmL,16.62mmol)(Aldrich)處理并且在75°C加熱16小時(shí)。將粗的反應(yīng)混合物用水稀釋，導(dǎo)致固體的沉淀。收集固體，并且顯示仍含有15%未反應(yīng)的原料。將該固體與母液重新組合并且用乙醇胺(1.0mL)在75。C再次處理19小時(shí)。將粗的反應(yīng)混合物用乙酸乙酯和水稀釋。將得到的固體收集，用水和乙醚洗滌，然后與乙腈一起研磨，得到4-氨基-3-苯氧基甲基-噻吩并[3,2-c]吡啶-7-羧酸(2-羥基-乙基)-酰胺。(產(chǎn)量16.7mg,51.5%)。C17H17N303S+H[(M+H)+]的HRMS(ES+)w/z計(jì)算值344.1064。實(shí)測(cè)344.1066。實(shí)施例6。4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3,2-(:]吡啶-7-羧酸(2-羥基-1-甲基-乙基)-酰胺C18H18BrN303SM.W.436.33將4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯(50mg,0.13mmol)(來自上述中間體13)和外消旋的2-氨基-1-丙醇(2.6g,35mmol)(Aldrich)的混合物在150°C加熱6小時(shí)。將混合物冷卻，用乙酸乙酯(50mL)稀釋，然后用水洗滌。將水層用乙酸乙酯(50mL)萃取。將有機(jī)層分離，合并并且用硫酸鈉干燥，過濾和減壓濃縮。將殘余物通過色譜(乙酸乙酯-甲醇，85:15)純化，得到^4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3,2《]吡啶-7-羧酸(2-羥基-l-甲基-乙基)-酰胺，為白色固體。(產(chǎn)量30mg,55。/。)。dsH!8BrN303S+H[(M+H)+]的H固Sw々計(jì)算值436.0325。實(shí)測(cè)436.0329。實(shí)施例7"-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-(;]吡啶-7-羧酸(2-羥基-丙基)-酰胺C18HI8BrN303SM.W.436.33將4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3,2-c]吡啶-7-羧酸乙酯(60mg,0.15mmol)(來自上述中間體13)和外消旋的1-氨基-2-丙醇(3g,40mmol)(Aldrich)的混合物在130。C加熱16小時(shí)。將混合物冷去卩，用乙酸乙酯(50mL)稀釋并且用水洗滌。水層用乙酸乙酯(50mL)萃取。將有機(jī)層分離，合并并且用硫酸鈉干燥，過濾和減壓濃縮。將殘余物通過色譜(乙酸乙酯甲醇，85:15)純化，得到rac-4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3,2-c]吡啶-7-羧酸(2-羥基-丙基)-酰胺，為白色固體。(產(chǎn)量，34mg,52Q/。)。C18H18BrN303S+H[(M+H)+]的HRMSm/z計(jì)算值436.0325。實(shí)測(cè)436.0329。實(shí)施例8rac-4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸p,3-二羥基-丙基)-酰胺C18H18BrN304SM.W.452.33將4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩射3,2-c]吡啶-7-羧酸乙酯(80mg，0.20mmol)(來自上述中間體13)和外消旋的3-氨基-1,2-丙二醇(3g,33mmol)(Aldrich)的混合物在130。C加熱16小時(shí)。將混合物冷卻，用乙酸乙酯和甲醇(l:l,20mL)的共溶劑混合物稀釋。將形成的沉淀物過濾，干燥和收集，得到^4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2^]吡啶-7-羧酸(2，3-二羥基-丙基)-酰胺，為白色固體。(產(chǎn)量80mg,卯。/0)。C18H8BrN304S+H[(M+H)+]的HRMSm/z計(jì)算值452.0274。實(shí)領(lǐng)U:452.0279。實(shí)施例94_氨基_3-(4_溴_苯氧基甲基)-噻吩并[3比啶-7-羧酸(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-酰胺C19H20BrN303SM.W.450.36將4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩射3,2-c]吡啶-7-羧酸乙酯(80mg,0.20mmol)(來自上述中間體13)和2-氨基-2-甲基-1-丙醇(4g，45mmol)(Aldrich)的混合物在130。C加熱16小時(shí)。將混合物冷卻，用乙酸乙酯(IOOmL)稀釋并且用水洗滌。用乙酸乙酯(IOOmL)萃取水層。將有機(jī)層分離，合并并且用硫酸鈉干燥，過濾和減壓濃縮。將殘余物通過色譜(乙酸乙酯甲醇，IO:I)純化，得到4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3,2-c]吡啶-7-羧酸(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-酰胺，為白色固體。(產(chǎn)量30mg,33。/。)。C19H20BrN3O3S+H[(M+H)+]的H函Sm/z計(jì)算值450.0482。實(shí)測(cè)450.0487。實(shí)施例104-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3,2-c]吡啶-7-羧酸(2-羥基-l-羥甲基-乙基)-酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>將4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3,2-c]吡啶-7-羧酸乙酯(80mg,0,20mmol)(來自上述中間體13)和2-氨基-1,3-丙二醇(3g，33mmol)(Aldrich)的混合物在180。C加熱5小時(shí)。將混合物冷卻，用乙酸乙酯和甲醇(l:l,20mL)的共溶劑混合物稀釋。將形成的沉淀物過濾，干燥和收集，得到4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3,2-c]吡啶-7-羧酸(2-羥基-l-羥甲基-乙基)-酰胺，為白色固體。(產(chǎn)量60mg，66。/0)。C8HsBrN304S+H[(M+H)+]的HRMSm/z計(jì)算值:452.0274。實(shí)測(cè)452.0279。實(shí)施例114-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3,2-c]吡啶-7-羧酸(2-二乙基氨基-乙基)-酰胺C21H25BrN402SM.W.477.43將4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3,2-c]吡啶-7-羧酸(20.4mg，0.054mmol)(來自上述中間體16)、l-羥基-苯并三唑水合物(lO.Omg,0.074mmol)(Aldrich)和1,3-二異丙基-碳二亞胺(10.0pL,0.064mmol)(Aldrich)在四氫呋喃:N,N-二甲基甲酰胺(1.2mL,5:1)中在劇烈攪拌下合并。反應(yīng)物暫時(shí)進(jìn)入溶液，之后重新沉淀固體。將混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘。然后加入7V，,二亞乙基二胺(15nL,0,11mmol)(Aldrich)并且將混合物在室溫?cái)嚢柽^夜。將反應(yīng)混合物濃縮。將殘余物置于乙酸乙酯中并且用水和鹽水洗滌。所以未反應(yīng)的原料均保留在水相中。將有機(jī)相濃縮并且用反相色譜(SB-C18柱，25mmx21.2mm,5-90%乙腈-水(含0.75%三氟乙酸)梯度，10分鐘)純化。將含產(chǎn)物的級(jí)分合并和凍干。將凍干物(為三氟乙酸鹽)與來自另一實(shí)驗(yàn)的相應(yīng)物合并，并且溶解在乙酸乙酯中。用以下方法中和三氟乙酸鹽用1N氫氧化鈉洗滌，然后用水和鹽水洗滌至中性。將有機(jī)相干燥和濃縮。將殘余物從乙酸乙酯-己垸重結(jié)晶，得到4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3,2-c]吡啶-7-羧酸(2-二乙基氨基-乙基)-酰胺。(產(chǎn)量32.7mg,兩個(gè)實(shí)驗(yàn)的合并產(chǎn)率43.0%)。C2lH25BrN402S+H[(M+H)+]的HRMS(ES+)m/z計(jì)算值477.0955。實(shí)測(cè)477.0961。實(shí)施例12a4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(4-吡咯垸-l-基-丁基)-酰胺將4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3,2-c]吡啶-7-羧酸(2Umg,0.056mmol)(來自上述中間體16)、1-羥基-苯并三唑水合物(12.0mg;0.089mmol)(Aldrich)和1,3-二異丙基-碳二亞胺(12.50,080mmol)(Aldrich)在四氫呋喃:N,N-二甲基甲酰胺(1.2mL,5:1)中在劇烈攪拌下合并。固體緩慢加入溶液中。在1小時(shí)后，加入4-吡咯烷丁胺(23.0mg;0.16mmol)(Pfaltz&8犯")并且在室溫繼續(xù)攪拌。在約40小時(shí)后，將反應(yīng)混合物濃縮。將殘余物溶解在乙酸乙酯中并且用水和鹽水洗滌。將有機(jī)相濃縮，并且與來自其它反應(yīng)的物質(zhì)一起通過反相HPLC(SB-C18柱，25mmx21.2mm,5-90%乙腈-水(含0.75%三氟乙酸)梯度，10分鐘)純化。將所有批次的純級(jí)分合并和凍干。將無定形固體(三氟乙酸鹽)溶解在乙酸乙酯中并且用1N氫氧化鈉洗滌進(jìn)行中和。將有機(jī)相用水和鹽水洗滌至中性，用硫酸鈉干燥和濃縮。然后將該物質(zhì)從乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶，得到4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3,2-c]吡啶-7-羧酸(4-吡咯垸-l-基-丁基)-酰胺。(產(chǎn)量11.9mg)。C23H27BrN402S+H[(M+H)+]的HRMS(ES+)m/z計(jì)算值503.1111。實(shí)領(lǐng)U:503.1114。實(shí)施例12b4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(4-吡咯烷-l-基-丁基)-酰胺鹽酸鹽將4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3,2-c]吡啶-7-羧酸(0.187g;0.49mmol)(來自上述中間體16)、1-羥基苯并三唑水合物(0.13g;0.084mmol)(Aldrich)和1,3-二異丙基碳二亞胺(0.11mL;0.70mmol)(Aldrich)在四氫呋喃:N,N-二甲基甲酰胺(48mL，5:1)中在劇烈攪拌下合并。將溶液在室溫?cái)嚢?小時(shí)，之后加入4-吡咯烷丁胺(0.20g;1.41mmol)(Pfaltz&Bauer)并且在室溫繼續(xù)攪拌過夜。將反應(yīng)物濃縮。將殘余物在乙酸乙酯和水之間分配。將有機(jī)相用水(2x)和鹽水洗滌然后濃縮。將殘余物溶解在含水三氟乙酸中，過濾以除去不溶物，然后凍干。將凍干的三氟乙酸鹽用乙酸乙酯稀釋，用1N氫氧化鈉中和以形成游離堿，然后用水和鹽水洗滌。將有機(jī)相濃縮。將游離堿殘余物溶解在熱四氫呋喃(30mL)中并且用1當(dāng)量的1N鹽酸水溶液處理。將得到的鹽酸鹽從溶液中沉淀出來。收集固體，重新溶解在水中并且凍干，得到4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3,2《]吡啶-7-羧酸(4-吡咯垸-l-基-丁基)-酰胺鹽酸鹽。(產(chǎn)量0.17g,65.7%)。C23H27BrN402S+H[(M+H)+]的HRMS(ES+)m/z計(jì)算值503.1111。實(shí)測(cè)503,1105。實(shí)施例12c4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3,2-c]吡啶-7-羧酸(4-吡咯垸-l-基-丁C23H27BrN402S.HCIM.W.503.47+36.46基)-酰胺甲磺酸鹽C23H27BrN402S.CH403SM.W.503.47+96.11可以以與實(shí)施例12b的化合物的方式使用相應(yīng)的酰胺和甲磺酸制備該化合物。實(shí)施例13a4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3,2-c]吡啶-7-羧酸(2-嗎啉-4-基-乙基)-酰胺C21H23BrN403SM.W.491.41將AK2-氨基乙基)-嗎啉(2.0mL)(Aldrich)和甲醇(2.0mL)合并并且在硫酸鈉和堿式氧化鋁上攪拌2-3小時(shí)。將該溶液的一部分(1.0mL;3.8mmol)加入到4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯(36.3mg;0.089mmol)(來自上述中間體13)和氰化鈉(12.0mg;0.25mmol)的混合物中。迅速獲得澄清溶液，并且將該溶液在65。C加熱。3小時(shí)后固體開始從溶液中沉淀出來。42小時(shí)后反應(yīng)的液相色譜分析顯示約1:1的所需產(chǎn)物和酸副產(chǎn)物(4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3,2-c]吡啶-7-羧酸)的混合物。將反應(yīng)物用乙酸乙酯稀釋。將有機(jī)溶液用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥和濃縮。將殘余物從乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶，得到4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基-噻吩并[3,2-c]吡啶-7-羧酸(2-嗎啉-4-基-乙基)-酰胺。(產(chǎn)量ll,Omg,25.1%)。C2,H23BrN403S+H[(M+H)+]的HRMS(ES+)m/z計(jì)算值491.0747。實(shí)測(cè)491.0749。實(shí)施例13b4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(2-嗎啉-4-基-乙基)-酰胺鹽酸鹽C21H23BrN403S.HClM.W.491,41+36.46將4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(40.7mg，0.11mmol)(來自上述中間體16)、1-羥基苯并三唑水合物(23.8mg,0.18mmol)(Aldrich)和1，3-二異丙基碳二亞胺(25pL;0.16mmol)(Aldrich)在四氫呋喃:N，N-二甲基甲酰胺(16mL,5:1)中在劇烈攪拌下合并。將溶液在室溫?cái)嚢?.75小時(shí)，之后加入7V-(2-氨基乙基)-嗎啉(42pL;0.32mmol)(源)并且在室溫繼續(xù)攪拌。40小時(shí)后將反應(yīng)物濃縮。將殘余物置于乙酸乙酯中并且將得到的有機(jī)相用水和鹽水洗滌。將有機(jī)相濃縮。將殘余物溶解在含水三氟乙酸中，過濾以除去不溶物，并且用反相HPLC(SB-C18柱，25mmx21.2mm,5-90%乙腈-水(含0.75%三氟乙酸)梯度，10分鐘)分多個(gè)批次洗滌。將含純產(chǎn)物的級(jí)分合并并且濃縮至接近干燥。將殘余物用乙酸乙酯稀釋，用1N氫氧化鈉中和以形成游離堿，然后用水和鹽水洗滌。將游離堿(27.4mg;0.056mmol)溶解在熱四氫呋喃中并且用1當(dāng)量的1N鹽酸水溶液(53^iL)處理。將得到的鹽酸鹽從溶液中沉淀出來。收集固體并且干燥，得到4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基-噻吩射3,2-c]吡啶-7-羧酸(2-嗎啉-4-基-乙基)-酰胺鹽酸鹽。(產(chǎn)量16.2mg;28.6%)。C21H23BrN403S+H[(M+H)+]的HRMS(ES+)m/z計(jì)算值491.0747。實(shí)測(cè)491.0746。KDRIC5。0.0584^M,FGFRIC5Q0.1803|iM,VEGF-HUVEC0.204pM,FGF-HUVEC0.627^M。實(shí)施例144-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3,2-0]吡啶-7-羧酸(3-二甲基氨基-2，2-二甲基-丙基)-酰胺C22H27BrN402SM.W.491,45向4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3,2-c]吡啶-7-羧酸(0.1g,0.26mmol)(來自上述中間體16)和W,2,2-四甲基-l，3-丙二胺(3當(dāng)量，0.1g,0.79mmol)(Aldrich)在無水N,N-二甲基甲酰胺和乙腈(l:l,10mL)中的溶液中加入疊氮化磷酸二苯酯(0.29g,1.06mmol)(Aldrich)和三乙胺(3當(dāng)量，0.08g,0.79mmol)(Aldrich)。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?6小時(shí)，然后用乙酸乙酯(100mL)稀釋并且用水洗滌。將有機(jī)層分離，用硫酸鈉干燥，過濾和減壓濃縮。將殘余物通過色譜(乙酸乙酯甲醇三乙胺,9:1:0.04)純化，得到4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3,2-c]吡啶-7-羧酸(3-二甲基氨基-2，2-二甲基-丙基)-酰胺，為白色固體。(產(chǎn)量24mg,19%)。C22H27BrN402S+CH3OH+H[(M+CH30H+H)+]的HRMSm/z計(jì)算值523.1373。實(shí)測(cè)523.1347。實(shí)施例15n4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3,2-c]吡啶-7-羧酸(5-二乙基氨基-l-甲基-戊基)-酰胺C24H31BrN402SM.W.519.51向4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(0.1g，0.26mmol)(來自上述中間體16)和外消旋的2-氨基-5-二乙基氨基戊垸(0.12g,0.79mmol)(Aldrich)在無水N，N-二甲基甲酰胺和乙腈(l:l,10mL)中的溶液中加入疊氮化磷酸二苯酯(0.29g,1.06mmol)(Aldrich)和三乙胺(0.08g,0.79mmo1)。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?6小時(shí)，然后用乙酸乙酯(IOOmL)稀釋并且用水洗滌。將有機(jī)層分離，用硫酸鈉干燥,和減壓濃縮。將殘余物通過色譜(乙酸乙酯甲醇三乙胺，8:2:0.04)純化，得到rac-4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3,2-c]吡啶-7-羧酸(4-二乙基氨基-l-甲基-丁基)-酰胺，為白色固體。(產(chǎn)量21mg,16%)。C24H3BrN402S+H[(M+H)+]的HRMSm々計(jì)算值519.1424。實(shí)測(cè)519.1426。實(shí)施例164-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸酰胺C15H12BrN302SMW.378.25向4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3,2-c]吡啶-7-羧酸(0.1g,0.26mmol)(來自上述中間體16)的亞硫酰二氯(20mL)溶液中加入一滴三乙胺(0.1mL)。然后將反應(yīng)混合物在80°C加熱1小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻并且濃縮至干。向?qū)堄辔镏屑尤氚?20mL，40mmo1,2N)的甲醇溶液。然后將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?4小時(shí)。將混合物濃縮，并且將殘余物通過色譜(乙酸乙酯甲醇，20:1)純化，得到4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3,2-c]吡啶-7-羧酸酰胺，為灰白色固體。(產(chǎn)量35mg,36e/。)。Ci5Hi2BrN302S-H2[(M-2H)+]的HRMSw/z計(jì)算值376.9834。實(shí)測(cè)376.9813。除非具體示例，實(shí)施例17-24的化合物可以以與實(shí)施例12a和12b類似的方式制備，使用相應(yīng)的胺以形成有關(guān)化合物。實(shí)施例174-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-C]吡啶-7-羧酸[2-(2-吡咯烷-l-基-乙氧基)-乙基]-酰胺C23H27BrN403SM.W.519.46將4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3,2-c]吡啶-7-羧酸(0.05g,0.13mmol)(來自上述中間體16)、1-羥基苯并三唑水合物(28.5mg,0.21mmol)(Aldrich)和1,3-二異丙基碳二亞胺(0.03mL，0.19mmol)(Aldrich)在攪拌下合并于四氫呋喃-N，N-二甲基甲酰胺(3.6mL,5:1,V/V)的混合物中。在1小時(shí)后，加入2-(2-吡咯垸-1-基-乙氧基)-乙胺(0.06g,0.40mmol)(來自上述中間體18)。將混合物在室溫?cái)嚢?天然后減壓濃縮。將殘余物通過C18柱色譜純化，用乙腈-水(20-90%梯度)洗脫，得到4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸[2-(2-哌啶-l-基-乙氧基)-乙基]-酰胺，為白色粉末。(產(chǎn)量36.6mg,54%)。C23H27BrN403S+H[(M+H)+]的HRMS(ES+)m/z計(jì)算值519.1060。實(shí)測(cè)519.1060。實(shí)施例184-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3,2-c]吡啶-7-羧酸[4-(3-甲氧基-吡咯烷-l-基)-丁基]-酰胺C24H29BrN403SM.W.533.49實(shí)施例194-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(4-哌啶-l-基-丁基)-酰胺C24H29BrN402SM.W.517.49實(shí)施例204-氨基—3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩射3,2-c]吡啶-7-羧酸[2-(2-哌啶-l-基-乙氧基)-乙基]-酰胺C24H29BrN403SM.W.533.49實(shí)施例214-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸[4-(3-甲氧基-哌啶-l-基)-丁基]-酰胺C25H31BrN403SM.W.547.52實(shí)施例224-氨基—3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3,2-01吡啶-7-羧酸(4-嗎啉-4-基-丁基)-酰胺向4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(0.05g,0.13mmol)(來自上述中間體16)在亞硫酰二氯(20mL)(Aldrich)中的溶液中加入一滴三乙胺(O.lmL)。然后將反應(yīng)混合物在80。C加熱1小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻并且減壓濃縮至干。向在無水四氫呋喃(15mL)至的殘余物加入4-(4-氨基丁基)嗎啉(0.06g,0.40mmol)(來自上述中間體17)。將混合物在室溫?cái)嚢?8小時(shí)然后減壓濃縮。將殘余物通過C18柱色譜純化，用乙腈-水(40-80%梯度)洗脫，得到4_氨基_3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-01吡啶-7-羧酸(4-嗎啉-4-基-丁基)-酰胺。(產(chǎn)量34mg,51。/。)。C23H27BrN403S+H[(M+H)+]的HRMS(ES+)m/z計(jì)算值519.1060。實(shí)測(cè)519.1060。4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3,2-c]吡啶-7-羧酸[2-(2-嗎啉-4-基-乙C23H27BrN403SM.W.519.465實(shí)施例23氧基)-乙基]-酰胺C23H27BrN404SM.W.535.464實(shí)施例244-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3,2-c]吡啶-7-羧酸[4-(4-甲氧基-哌啶-l-基)-丁基]-酰胺C25H31BrN403S547.519將4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3,2-c]吡啶-7-羧酸(0.05g,0.13mmol)(來自上述中間體16)、1-羥基苯并三唑水合物(28.5mg，0.21mmol)(Aldrich)和1，3-二異丙基碳二亞胺(0.03mL,0.19mmol)(Aldrich)在攪拌下合并在四氫呋喃-N，N-二甲基甲酰胺(3,6mL，5:l,V/V)的混合物中。在1小時(shí)后，加入4-(4-甲氧基-哌啶-1-基)-丁胺(0.07g,0.40mmol)(來自上述中間體19)。將混合物在室溫?cái)嚢?天然后減壓濃縮。將殘余物通過C18柱色譜純化，用乙腈-水(20-90%梯度)洗脫，得到4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸[2-(2-哌啶-l-基-乙氧基)-乙基]-酰胺，為白色粉末。(產(chǎn)量22.0mg,31%)。C25H31BrN403S+H[(M+H)+]的H函S(ES+)m/z計(jì)算值547.1373。實(shí)測(cè)547.1372。實(shí)施例254-氨基—3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3,2-c]吡啶-7-羧酸[3-(2,3-二羥基-丙氧基]-丙基]-酰胺C21H24BrN305SM.W.510.411將4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(0.05g，0.13mmol)(來自上述中間體16)、1-羥基苯并三唑水合物(28.5mg,0.21mmol)(Aldrich)和1,3-二異丙基碳二亞胺(0.03mL,0.19mmol)(Aldrich)在攪拌下合并在四氫呋喃-N,N-二甲基甲酰胺(3.6mL,5:l,V/V)的混合物中。在1小時(shí)后，加入3-(2,2-二甲基-[1,3]二氧戊環(huán)-4-基-甲氧基)-丙胺(75.7mg，0.40mmol)(來自上述中間體20)。將混合物在室溫?cái)嚢?8小時(shí)然后減壓濃縮。將殘余物用乙酸乙酯稀釋，用水和鹽水洗滌，干燥(MgS04)，過濾和減壓濃縮。將該殘余物通過快速色譜純化，用己垸-乙酸乙酯(80-100%梯度)洗脫，得到4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3,2-c]吡啶-7-羧酸[3-(2,2-二甲基-[l,3]二氧戊環(huán)-4-基甲氧基)-丙基]-酰胺。(產(chǎn)量60mg,84%)。向4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸[3-(2，2-二甲基-[1,3]二氧戊環(huán)-4-基甲氧基)-丙基]-酰胺(60.0mg,0.11mmol)的乙醇(2mL)溶液中加入1N鹽酸水溶液(2mL)。將混合物在室溫?cái)嚢?8小時(shí)。然后將混合物在冰-水浴中冷卻，并且加入1N氫氧化鈉水溶液(2mL)。然后在減壓下除去乙醇。將殘余物用水洗滌并且通過快速色譜純化，用在乙酸乙酯中的10%甲醇洗脫，得到rac-4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸[3-(2,3-二羥基-丙氧基]-丙基]-酰胺，為白色粉末。(產(chǎn)量32mg,57%)。C21H24BrN305S+H[(M+H)+]的HRMS(ES+)m/z計(jì)算值510.0693。實(shí)測(cè)510.0693。本發(fā)明化合物的抗增殖活性在下面的實(shí)施例26和27中證實(shí)。這些活性表明本發(fā)明的化合物可用于治療癌癥，特別是實(shí)體瘤，更具體是乳腺、肺、前列腺和結(jié)腸的癌性實(shí)體瘤，最特別是乳腺和結(jié)腸的癌性實(shí)體瘤。實(shí)施例26激酶試驗(yàn)為了確定KDR和FGFR的抑制，使用HTRF(均勻時(shí)間分辨熒光光譜(HomogeneousTimeResolvedFluorescence))試驗(yàn)進(jìn)行激酶試驗(yàn)。該試驗(yàn)描述于A.J.Kolb等人的《今日藥物發(fā)現(xiàn)(DmgDiscoveryToday)》，1998，3(7)，第333頁中。激酶反應(yīng)之前，在活化緩沖液(50mMHEPES，pH7.4，lmMDTT，10%甘油，150mMNaCI，O.lmMEDTA，26mmMgCl2和4mMATP)的存在下活化重組的EEE-標(biāo)記的KDR。該酶在4"C下溫育1小時(shí)。激酶活性是在每孔總體積為90nL的96-孔聚丙烯版上(Falcon)中進(jìn)行的。每孔含有l(wèi)pMKDR底物(Biotin-EEEEYFELVAKKKK)、lnM活化的KDR和具有從100pM至128pM(1:5連續(xù)稀釋)的8個(gè)試驗(yàn)濃度的測(cè)試化合物。激酶活性試驗(yàn)在100mMHEPES、pH7.4，lmMDTT、O.lmMNa2V04、25mMmgCl2、50mMNaCl(來自KDR儲(chǔ)備溶液)、1%DMSO(來自化合物)、0.3mMATP(Km濃度)和0.02%BSA的存在下進(jìn)行。反應(yīng)物在37'C溫育30分鐘。為了中止KDR反應(yīng)，將72pL的反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移至含有18pL展現(xiàn)緩沖液(20mMEDTA、50mMHEPES、pH7.4、0.02%BSA、10nMEu-標(biāo)記的抗-pY抗體(最終濃度2nM)和100nM抗生蛋白鏈菌素(最終濃度20nM))的STOP板中?；旌虾螅瑢?5pL溶液轉(zhuǎn)移到384-孔黑色板(Costar)的雙份孔中，并在WallacVictor5讀板器上于615/665nM處讀板。如上述KDR活性試驗(yàn)進(jìn)行FGFR活性試驗(yàn)，其中區(qū)別如下。GST-標(biāo)記的FGFR酶在室溫于下述的活化緩沖液中被激活1小時(shí)100mMHEPES、pH7.4、50mMNaCl、20mMmgCl2和4mMATP。激酶活性試驗(yàn)是在100mMHEPES、lmMDTT、0.4mMmgCl2、0.4mMMnCl2、50mMNaCl、1%DMSO、lO(iMATP(對(duì)于FGFR，Km=8.5|iM)、0.1mMNa2V04和0.02%BSA存在下，用liiM底物(Biotin-EEEEYFELV)、1.5nM活化的FGFR和測(cè)試化合物在90pL的總體積中進(jìn)行。試驗(yàn)的其余部分以與KDR試驗(yàn)相同的方式進(jìn)行。化合物的IC5Q值是使用兩組數(shù)據(jù)，并且通過使用Excel和擬合數(shù)據(jù)成等式Y(jié)=[(a-b)/{l+(X/c)d}+b進(jìn)行計(jì)算而確定的，其中a和b分別為不存在測(cè)試抑制劑化合物和存在無限量的抑制劑測(cè)試化合物時(shí)的酶活性，c為IC5Q，d為化合物響應(yīng)的希爾常數(shù)。ICs。值指在描述的測(cè)試條件下，酶活性降低50%的測(cè)試化合物的濃度。本發(fā)明化合物的KDRICs。值小于5pM，優(yōu)選小于1.5pM，或者FGFRIC5()值小于5pM,優(yōu)選小于2.5^M。最優(yōu)選本發(fā)明化合物的KDRIC50值小于1.5并且FGFRIC5。值小于2.5|aM。實(shí)施例27VEGF和FGF-剌激的HUVEC增殖試驗(yàn)本發(fā)明測(cè)試化合物在基于細(xì)胞的測(cè)定中的增殖活性是通過使用BrdU試劑盒(RocheBiochemicalsl-647-229)的BrdU試驗(yàn)進(jìn)行評(píng)估的。將人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(HUVEC，CloneticsCC-2519)培養(yǎng)在EGM-2(CloneticsCC-3162)培養(yǎng)基中并以每孔10000個(gè)細(xì)胞接種在96-孔平底板(Costar3595)中的體積為200pL的EGM-2(CloneticsCC-3162)培養(yǎng)基中過夜。在37。C、5%C02下培養(yǎng)24小時(shí)后，通過抽吸緩慢去除溫育培養(yǎng)基，用300)iL預(yù)熱的EBM-2(CloneticsCC-3156)洗滌各孔的內(nèi)容物，該EBM-2含有50嗎/mL的慶大霉素和50ng/mL兩性霉素-B(CloneticsCC-4083)。隨后，再次吸出剩余的培養(yǎng)基，并且用160pl/孔的缺血清培養(yǎng)基(EBM-2補(bǔ)充1%熱滅活FBS(CloneticsCC-4102),50pg/mL慶大霉素和50ng/mL兩性霉素-B(CloneticsCC-4083),10單位/mL的Wyeth-Ayerst肝素(NDC0641-0391-25),和2mML-谷氨酰胺(GIBCO25030-081)替換。在使細(xì)胞缺乏血清24小時(shí)后，向有關(guān)孔中加入2010X試驗(yàn)濃度的在含有2.5%DMSO的血清缺乏培養(yǎng)基中的測(cè)試化合物。對(duì)照孔含有20pL含2.5%DMSO的血清缺乏培養(yǎng)基。將平板返回培養(yǎng)箱2小時(shí)。在將細(xì)胞與測(cè)試化合物預(yù)溫育2小時(shí)后，加入20nL10X測(cè)定濃度的稀釋在血清缺乏培養(yǎng)基中的生長因子，50ng/mL的FGF，或200ng/mL的VEGF(R&Dsystems293-VE)。試驗(yàn)中FGF的終濃度為5ng/mL，試驗(yàn)中VEGF的終濃度為20ng/mL。無生長因子的對(duì)照孔含有20pL/孔的血清缺乏培養(yǎng)基并且含有與含有生長因子的孔相同量的BSA。將板返回至培養(yǎng)箱另外22小時(shí)。BrdUELISA在暴露于測(cè)試化合物24小時(shí)后，通過加入20pL/孔的已經(jīng)稀釋(l:100)在血清缺乏培養(yǎng)基中的BrdU標(biāo)記試劑，用BrdU(RocheBiochemicalsl-647-229)標(biāo)記細(xì)胞。然后將板返回至培養(yǎng)箱4小時(shí)。通過將培養(yǎng)基排干在紙巾上去除標(biāo)記培養(yǎng)基。通過加入200^L固定/變性溶液至各孔中，并在室溫下溫育45分鐘，將細(xì)胞固定和DNA變性。將固定/變性溶液排干至紙巾上，向各孔中加入100(iL抗-BrdU-POD并且將孔在室溫下溫育2小時(shí)。去除抗體溶液并將各孔用300iiLPBS洗滌3-4次。將100pLTMB底物溶液加入各孔并將孔在室溫下溫育5-8分鐘。然后通過加入100^L/孔的1M磷酸終止反應(yīng)。將該板在450nm讀數(shù)，參考波長為650nm。通過從所有孔中減去空白(無細(xì)胞)孔的吸光度，然后用1減去每個(gè)試驗(yàn)雙份的平均吸光度與對(duì)照平均值的商來計(jì)算每種測(cè)試化合物的抑制百分比。最后結(jié)果然后乘以100(%抑制=(l-試驗(yàn)雙份的平均吸光度/對(duì)照平均值)IOO)。IC5o值是測(cè)試化合物抑制50。/。BrdU標(biāo)記的濃度，并且是細(xì)胞增殖抑制的量度。從濃度對(duì)抑制百分比的對(duì)數(shù)曲線的線性回歸中測(cè)定IC,本發(fā)明化合物的VEGF-刺激的HUVEC試驗(yàn)的ICs。值小于3^M，優(yōu)選小于1.5^M，或者FGF-刺激的HUVEC試驗(yàn)的ICs。值小于5|iiM，優(yōu)選小于3.0iiM，還更優(yōu)選小于2pM。最優(yōu)選本發(fā)明化合物的VEGF-刺激的HUVEC試驗(yàn)ICso值小于1.5pM和FGF-刺激的HUVEC試驗(yàn)的IC5Q值小于2岸。實(shí)施例28片劑項(xiàng)成分Mg/片1化合物A*5251002505007502無水乳糖10383351938573交聯(lián)羧甲基纖維素鈉6681632484聚乙烯吡咯烷酮K305561224365硬脂酸鎂111369B啻獸心^S^S120120150300600900*化合物A代表本發(fā)明的化合物。制備方法1.在適宜的混合器中混合第1、2和3項(xiàng)15分鐘。2.將步驟1的粉末混合物與20%聚乙烯吡咯烷酮K30溶液(第4項(xiàng))制粒。3.在5(TC干燥來自步驟2的顆粒。4.將來自步驟3的顆粒通過適宜的碾磨設(shè)備。5.將第5項(xiàng)加入到步驟4中磨細(xì)的顆粒中，混合3分鐘。6.在適宜的壓片機(jī)上將來自步驟5的顆粒壓片。實(shí)施例29<table>tableseeoriginaldocumentpage73</column></row><table>M七合物A代表本發(fā)明的化合物。制備方法1.在適宜的混合器中混合第1、2和3項(xiàng)15分鐘。2.加入第4和5項(xiàng)，混合3分鐘。3.填充入適宜的膠囊。實(shí)施例30注射液/乳劑的制備<table>tableseeoriginaldocumentpage73</column></row><table>M七合物A代表本發(fā)明的化合物。制備方法1.將第1項(xiàng)溶于第2項(xiàng)。2.將第3、4和5項(xiàng)加入第6項(xiàng)中并且混合直到分散，然后均質(zhì)化。3.將來自步驟1的溶液加入到來自步驟2的混合物中，均質(zhì)化直到分散體為半透明的。4.通過0.2pm的過濾器滅菌過濾，裝入小瓶。實(shí)施例31注射液/乳劑的制備<table>tableseeoriginaldocumentpage74</column></row><table>*化合物A代表本發(fā)明的化合物。制備方法1.將第l項(xiàng)溶于第2項(xiàng)。2.將第3、4和5項(xiàng)加入第6項(xiàng)中并且混合直到分散，然后均質(zhì)化。3.將來自步驟1的溶液加入到來自步驟2的混合物中，均質(zhì)化直到分散體為半透明的。4.通過0.2)im的過濾器滅菌過濾，裝入小瓶。盡管已經(jīng)通過參考具體和優(yōu)選實(shí)施方案舉例說明本發(fā)明，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解可以通過常規(guī)實(shí)驗(yàn)和實(shí)施本發(fā)明進(jìn)行各種變化和修改。因此，本發(fā)明意欲不受以上描述限制，而是由后附權(quán)利要求和它們的等價(jià)物限定。權(quán)利要求1.一種式I的化合物其中R1選自低級(jí)烷基，和被OR3、NR3R4、S(O)nR3、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜環(huán)、取代的雜環(huán)、雜芳基或者取代的雜芳基取代的低級(jí)烷基；R2選自H，低級(jí)烷基，和被OR5、OC(O)R5、NR5R6、S(O)nR5、芳基、取代的芳基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜環(huán)、取代的雜環(huán)、雜芳基或者取代的雜芳基取代的低級(jí)烷基；R3和R4獨(dú)立地選自H，低級(jí)烷基，被芳基、稠合到雜環(huán)或取代的雜環(huán)上的芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜環(huán)、或者取代的雜環(huán)取代的低級(jí)烷基，芳基，稠合到雜環(huán)或取代的雜環(huán)上的芳基，取代的芳基，雜芳基，稠合到雜環(huán)或取代的雜環(huán)上的雜芳基，取代的雜芳基，雜環(huán)，稠合到芳基上的雜環(huán)，環(huán)烷基和取代的環(huán)烷基，或者，備選地，基團(tuán)NR3R4可以獨(dú)立地形成含有總共3至7個(gè)原子的環(huán)，所述的環(huán)原子除R3和R4所結(jié)合的氮之外還包含碳環(huán)原子，所述的碳環(huán)原子任選被一個(gè)或多個(gè)另外的雜原子代替，并且所述的環(huán)原子任選被一個(gè)或多個(gè)選自低級(jí)烷基、＝O、OR7、COR7、CO2R7、CONR7R8、SOnR7和SO2NR7R8的基團(tuán)取代；R5和R6獨(dú)立地選自H，低級(jí)烷基，和被OR7、NR7R8、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基取代的低級(jí)烷基，或者，備選地，基團(tuán)NR5R6可以獨(dú)立地形成含有總共3至7個(gè)原子的環(huán)，所述的環(huán)原子除R5和R6所結(jié)合的氮之外還包含碳環(huán)原子，所述的碳環(huán)原子任選被一個(gè)或多個(gè)另外的雜原子代替，并且所述的環(huán)原子任選被一個(gè)或多個(gè)選自低級(jí)烷基、＝O、OR7、NR7R8、COR7、CO2R7、CONR7R8、SOnR7和SO2NR7R8的基團(tuán)取代；R7和R8獨(dú)立地選自H，和低級(jí)烷基，或者，備選地，基團(tuán)NR7R8可以獨(dú)立地形成含有總共3至7個(gè)原子的環(huán)，所述的環(huán)原子除R7和R8所結(jié)合的氮之外還包含碳環(huán)原子，所述的碳環(huán)原子任選被一個(gè)或多個(gè)另外的雜原子代替，并且所述的環(huán)原子任選被一個(gè)或多個(gè)選自低級(jí)烷基、＝O或OR9的基團(tuán)取代；R9是H或低級(jí)烷基；并且n是0、1或2；其中，取代的芳基和取代的雜芳基是被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自低級(jí)烷基、OR7、NR7R8、COR7、CO2R7、CONR7R8、SO2NR7R8、SOnR7、CN、NO2和鹵素的基團(tuán)取代的芳基和雜芳基；并且取代的環(huán)烷基和取代的雜環(huán)是被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自低級(jí)烷基、＝O、OR7、NR7R8、COR7、CO2R7、CONR7R8、SO2NR7R8、SOnR7和CN的基團(tuán)取代的環(huán)烷基和雜環(huán)；或其藥用鹽或酯。2.權(quán)利要求l所述的化合物，其中Ri是被ORS取代的低級(jí)烷基。3.權(quán)利要求2所述的化合物，其中W選自芳基，被鹵素取代的芳基，和稠合到雜環(huán)上的芳基。4.權(quán)利要求3所述的化合物，其中所述的鹵素是Br、C1或F。5.權(quán)利要求2所述的化合物，其中R基團(tuán)選自雜芳基和被OW取代的雜芳基。6.權(quán)利要求l所述的化合物，其中R'是被NRS^取代的低級(jí)垸基。7.權(quán)利要求6所述的化合物，其中基團(tuán)NR3R4形成具有總共3至7個(gè)環(huán)原子的環(huán)，所述的環(huán)原子除ie和W所結(jié)合的氮外還包含碳環(huán)原子，所述的碳環(huán)原子任選被一個(gè)或多個(gè)另外的雜原子代替，并且所述的環(huán)原子任選被一個(gè)或多個(gè)選自低級(jí)烷基、=0、OR7、COR7、C02R7、CONR7R8、SOnR7和S02NR7R8的基團(tuán)取代，優(yōu)選被OR7取代。8.權(quán)利要求l所述的化合物，其中R'是被S(0)nRS取代的低級(jí)垸基，并且R3是低級(jí)垸基，雜環(huán)，稠合到芳基上的雜環(huán)，芳基，取代的芳基，和稠合到雜環(huán)上的芳基。9.權(quán)利要求l所述的化合物，其中^是被環(huán)垸基取代的低級(jí)垸基。10.權(quán)利要求1所述的化合物，其中R'是被取代的環(huán)垸基取代的低級(jí)烷基o11.權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1是被雜環(huán)取代的低級(jí)烷基。12.權(quán)利要求1所述的化合物，其中W是被取代的雜環(huán)取代的低級(jí)烷基。13.權(quán)利要求l所述的化合物，其中R'是被雜芳基取代的低萍垸基。14.權(quán)利要求1所述的化合物，其中R"是被取代的雜芳基取代的低級(jí)院基。15.權(quán)利要求l所述的化合物，其中R'是低級(jí)烷基。16.權(quán)利要求l所述的化合物，其中W是被ORS取代的低級(jí)垸基，并且R5是被NR7R8取代的低級(jí)垸基。17.權(quán)利要求l所述的化合物，其中W是被NRSRS取代的低級(jí)垸基。18.權(quán)利要求1所述的化合物，其中W是被ORS取代的低級(jí)烷基，其中R5是氫。19.權(quán)利要求1所述的化合物，其中W是被ORS取代的低級(jí)烷基，其中Rs是被OR7取代的低級(jí)垸基。20.權(quán)利要求17所述的化合物，其中基團(tuán)NRSRS形成具有總共3至7個(gè)環(huán)原子的環(huán)，所述的環(huán)原子除R5和RS所結(jié)合的氮之外還包含碳環(huán)原子，所述的碳環(huán)原子任選被一個(gè)或多個(gè)另外的雜原子代替，并且所述的環(huán)原子任選被一個(gè)或多個(gè)選自低級(jí)烷基、=0、or7、nr7r8、cor7、C02r7、CONR7r8、SOnR4Ps02nr7r8的基團(tuán)取代。21.權(quán)利要求1所述的化合物，其中f是被SO(n)RS取代的低級(jí)垸基。22.權(quán)利要求l所述的化合物，其中f是低級(jí)垸基。23.權(quán)利要求1所述的化合物，其中f是被一個(gè)OH基團(tuán)或者一個(gè)NRSRS基團(tuán)取代的低級(jí)烷基。24.權(quán)利要求1所述的化合物，其中W是H。25.式i化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>r1是被ors取代的低級(jí)烷基；R2是H或被一個(gè)OR5基團(tuán)或者一個(gè)皿5&6基團(tuán)取代的低級(jí)垸基；&是被鹵素或0117取代的芳基，或者是稠合到雜環(huán)上的芳基；RS和RS獨(dú)立地為H或低級(jí)垸基，或者備選地，基團(tuán)皿5116可獨(dú)立地形成具有總共3至6個(gè)原子的環(huán)，所述的環(huán)原子除W和W所結(jié)合的氮之外還包含碳環(huán)原子，所述的碳環(huán)原子任選被選自N或O的一個(gè)另外的雜原子代替，并且所述的環(huán)原子任選被OR7取代；并且R卩是H或低級(jí)垸基；或其藥用鹽或酯。26.權(quán)利要求l所述的化合物，其選自由以下化合物組成的組4-氨基-3-(4-溴-2,6-二氟-苯氧基甲基)-噻吩并[3,2-c]吡啶-7-羧酸(2-羥基-乙基)-酰胺，4-氨基-3-(2-氯-4-甲氧基-苯氧基甲基)-噻吩并[3,2-c]吡啶-7-羧酸(2-羥基-乙基)-酰胺，4-氨基-3-(苯并[l，3]二氧雜環(huán)戊烯-S-基氧基甲基)-噻吩并[3,2-c]吡啶-7-羧酸(2-羥基-乙基)-酰胺，4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3,2《]吡啶-7-羧酸(2-羥基-乙基)-酰胺，和4-氮基-3-苯氧基甲基-噻吩并[3,2-c]吡啶-7-羧酸(2-羥基-乙萄-酰胺。27.權(quán)利要求l所述的化合物，其選自由以下化合物組成的組/^-4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3,2^]吡啶-7-羧酸(2-羥基-1-甲基-乙萄-酰胺，n4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3,2-c]吡啶-7-羧酸(2-羥基-丙基>酰胺，和rac-4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3,2-c]吡啶-7-羧酸(2,3-二羥基-丙基)-酰胺。28.權(quán)利要求l所述的化合物，其選自由以下化合物組成的組4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3,2-c]吡啶-7-羧酸(2-羥基-l,l-二甲基-乙基)-酰胺，4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(2-羥基-l-羥甲基-乙基)-酰胺，4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3,2-c]吡啶-7-羧酸(2-二乙基氨基-乙基)-酰胺，4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2<]吡啶-7-羧酸(4-吡咯垸-1-基-丁基)-酰胺，4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3,2-,比啶-7-羧酸(4-吡咯垸-1-基-丁基)-酰胺鹽酸鹽，和4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3,2<]吡啶-7-羧酸(4-吡咯烷-1-基-丁基)-酰胺甲磺酸鹽。29.權(quán)利要求l所述的化合物，其選自由以下化合物組成的組4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(2-嗎啉-4-基-乙基)-酰胺，4-氨基—3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3,2-c]吡啶-7-羧酸(2-嗎啉-4-基-乙基)-酰胺鹽酸鹽，4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3,2-c]吡啶-7-羧酸(3-二甲基氨基-2,2-二甲基-丙基)-酰胺，n4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(5-二乙基氨基-l-甲基-戊基)-酰胺，4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩射3,2-c]吡啶-7-羧酸酰胺，禾口4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3,2-0]吡啶-7-羧酸[2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-乙基]-酰胺。30.權(quán)利要求l所述的化合物，其選自由以下化合物組成的組4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3,2-c]吡啶-7-羧酸[4-(3-甲氧基-吡咯烷-l-基)-丁基]-酰胺，4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3,2-c]吡啶-7-羧酸(4-哌啶-l-基-丁基》酰胺，4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3,2-c]吡啶-7-羧酸[2-(2-哌啶-l-基-乙氧基)-乙基]-酰胺，4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3,2-c]吡啶-7-羧酸[4-(3-甲氧基-哌啶-l-基)-丁基]-酰胺，4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3,2-c]吡啶-7-羧酸(4-嗎啉-4-基-丁基》酰胺，4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3,2-c]吡啶-7-羧酸[2-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-乙基]-酰胺，禾口4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸[4-(4-甲氧基-哌啶-l-萄-丁萄-酰胺，4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3,2^]吡啶-7-羧酸[3-(2,3-二羥基-丙氧基]-丙基]-酰胺。31.—種藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物以及藥用輔劑。32.—種藥物組合物，其包含治療有效量的式I化合物射R'選自低級(jí)烷基，和被OR3、NR3R4、S(0)^取代的低級(jí)垸基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，雜環(huán)，取代的雜環(huán)，雜芳基，或者取代的雜芳基；R2選自H，低級(jí)垸基，和被OR5、OC(O)R5、NR5R6、S(0)nR5、芳基、取代的芳基、環(huán)烷基、取代的環(huán)垸基、雜環(huán)、取代的雜環(huán)、雜芳基或者取代的雜芳基取代的低級(jí)烷基；R3和R4獨(dú)立地選自H，低級(jí)垸基，被芳基、稠合到雜環(huán)或取代的雜環(huán)上的芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜環(huán)、或者取代的雜環(huán)取代的低級(jí)烷基，芳基，稠合到雜環(huán)或取代的雜環(huán)上的芳基，取代的芳基，雜芳基，稠合到雜環(huán)或取代的雜環(huán)上的雜芳基取代的雜芳基，環(huán)烷基，和取代的環(huán)烷基，或者，備選地，基團(tuán)皿3114可以獨(dú)立地形成含有總共3至7個(gè)原子的環(huán)，所述的環(huán)原子除R和R"所結(jié)合的氮之外還包含碳環(huán)原子，所述的碳環(huán)原子任選被一個(gè)或多個(gè)另外的雜原子代替，并且所述的環(huán)原子任選被一個(gè)或多個(gè)選自低級(jí)垸基、=0、OR7、COR7、c02r7、CONR7r8、SOnR7和s02nr7r8的基團(tuán)取代；R5和RS獨(dú)立地選自H，低級(jí)垸基，和被OR7、NR7R8、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)、環(huán)垸基、取代的環(huán)烷基取代的低級(jí)烷基，或者，備選地，基團(tuán)NRSRe可以獨(dú)立地形成含有總共3至7個(gè)原子的環(huán)，所述的環(huán)原子除W和W所結(jié)合的氮之外還包含碳環(huán)原子，所述的碳環(huán)原子任選被一個(gè)或多個(gè)另外的雜原子代替，并且所述的環(huán)原子任選被一個(gè)或多個(gè)選自低級(jí)垸基、=0、OR7、NR7R8、COR7、C02R7、CONR7Rs、SOnR7和S02NR7R8的基團(tuán)取代；r7和r8獨(dú)立地選自H，和低級(jí)垸基，或者，備選地，基團(tuán)NRjR8可以獨(dú)立地形成含有總共3至7個(gè)原子的環(huán)，所述的環(huán)原子除r"和R8所結(jié)合的氮之外還包含碳環(huán)原子，所述的碳環(huán)原子任選被一個(gè)或多個(gè)另外的雜原子代替，并且所述的環(huán)原子任選被一個(gè)或多個(gè)選自低級(jí)烷基、=0或OR9的基團(tuán)取代；W是h或低級(jí)烷基；并且n是0、1或2;其中，取代的芳基和取代的雜芳基是被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自低級(jí)垸基、OR7、NR7R8、COR7、C02R7、CONR7r8、S02NR7R8、SOnR7、CN、N02和鹵素的基團(tuán)取代的芳基和雜芳基；并且取代的環(huán)烷基和取代的雜環(huán)是被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自低級(jí)烷基、=0、OR7、NR7R8、COR7、C02R7、CONR7r8、S02NR7R8、SOnR7禾卩CN的基團(tuán)取代的環(huán)烷基和雜環(huán)；或其藥用鹽或酯；和藥用載體或賦形劑。33.—種用于治療癌癥的方法，該方法包括向需要這種治療的患者給藥治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1的式i化合物。34.—種用于治療癌癥的方法，該方法包括向需要這種治療的患者給藥治療有效量的式i化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>其中R'選自低級(jí)垸基，和被OR3、NR3R4、S(0)nR3、環(huán)烷基、取代的環(huán)垸基、雜環(huán)、取代的雜環(huán)、雜芳基或者取代的雜芳基取代的低級(jí)烷基；R2選自H，低級(jí)垸基，和被OR5、OC(O)R5、NR5R6、S(0)nR5、芳基、取代的芳基、環(huán)烷基、取代的環(huán)垸基、雜環(huán)、取代的雜環(huán)、雜芳基或者取代的雜芳基取代的低級(jí)烷基；113和114獨(dú)立地選自H，低級(jí)烷基，被芳基、稠合到雜環(huán)或取代的雜環(huán)上的芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、環(huán)烷基、取代的環(huán)垸基、雜環(huán)、或者取代的雜環(huán)取代的低級(jí)垸基，芳基，稠合到雜環(huán)或取代的雜環(huán)上的芳基，取代的芳基，雜芳基，稠合到雜環(huán)或取代的雜環(huán)上的雜芳基取代的雜芳基，環(huán)烷基，和取代的環(huán)烷基，或者，備選地，基團(tuán)NRS^可以獨(dú)立地形成含有總共3至7個(gè)原子的環(huán)，所述的環(huán)原子除RS和R"所結(jié)合的氮之外還包含碳環(huán)原子，所述的碳環(huán)原子任選被一個(gè)或多個(gè)另外的雜原子代替，并且所述的環(huán)原子任選被一個(gè)或多個(gè)選自低級(jí)烷基、=0、OR7、COR7、C02R7、CONR7R8、SOnR、BS02NR7R8的基團(tuán)取代；R5和W獨(dú)立地選自H，低級(jí)垸基，和被OR7、NR7R8、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)、環(huán)垸基、取代的環(huán)垸基取代的低級(jí)垸基，或者，備選地，基團(tuán)NRSRS可以獨(dú)立地形成含有總共3至7個(gè)原子的環(huán)，所述的環(huán)原子除W和116所結(jié)合的氮之外還包含碳環(huán)原子，所述的碳環(huán)原子任選被一個(gè)或多個(gè)另外的雜原子代替，并且所述的環(huán)原子任選被一個(gè)或多個(gè)選自低級(jí)烷基、=0、OR7、NR7R8、COR7、C02R7、CONR7R8、SOJl7和802服7118的基團(tuán)取代；117和RS獨(dú)立地選自H，和低級(jí)垸基，或者，備選地，基團(tuán)NI^RS可以獨(dú)立地形成含有總共3至7個(gè)原子的環(huán)，所述的環(huán)原子除R"和R8所結(jié)合的氮之外還包含碳環(huán)原子，所述的碳環(huán)原子任選被一個(gè)或多個(gè)另外的雜原子代替，并且所述的環(huán)原子任選被一個(gè)或多個(gè)選自低級(jí)垸基、=0或OW的基團(tuán)取代；W是H或低級(jí)垸基；并且n是0、1或2;其中，取代的芳基和取代的雜芳基是被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自低級(jí)垸基、OR7、NR7r8、COR7、C02R7、CONR7r8、S02NR7R8、SOnR7、CN、N02和卣素的基團(tuán)取代的芳基和雜芳基；并且取代的環(huán)烷基和取代的雜環(huán)是被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自低級(jí)垸基、=0、OR7、NR7r8、COR7、C02R7、CONR7r8、S02NR7R8、SOnR7禾QCN的基團(tuán)取代的環(huán)烷基和雜環(huán)；或其藥用鹽或酯。35.—種控制癌癥的方法，該方法包括向需要這種治療的患者給藥治療有效量的式I化合物R!選自低級(jí)垸基，和被OR3、NR3R4、S(0)nR3、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜環(huán)、取代的雜環(huán)、雜芳基或者取代的雜芳基取代的低級(jí)垸基；R2選自H，低級(jí)烷基，和被OR5、OC(O)R5、NR5R6、s(oyi5、芳基、取代的芳基、環(huán)垸基、取代的環(huán)垸基、雜環(huán)、取代的雜環(huán)、雜芳基或者取代的雜芳基取代的低級(jí)垸基；R3和R4獨(dú)立地選自H，低級(jí)烷基，被芳基、稠合到雜環(huán)或取代的雜環(huán)上的芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、環(huán)垸基、取代的環(huán)烷基、雜環(huán)、或者取代的雜環(huán)取代的低級(jí)垸基，芳基，稠合到雜環(huán)或取代的雜環(huán)上的芳基，取代的芳基，雜芳基，稠合到雜環(huán)或取代的雜環(huán)上的雜芳基取代的雜芳基，環(huán)烷基，和取代的環(huán)烷基，或者，備選地，基團(tuán)Npew可以獨(dú)立地形成含有總共3至7個(gè)原子的環(huán)，所述的環(huán)原子除W和R"所結(jié)合的氮之外還包含碳環(huán)原子，所述的碳環(huán)原子任選被一個(gè)或多個(gè)另外的雜原子代替，并且所述的環(huán)原子任選被一個(gè)或多個(gè)選自低級(jí)垸基、=0、OR7、COR7、c02r7、CONR7r8、SO。r7和s02nr7r8的基團(tuán)取代；115和116獨(dú)立地選自H，低級(jí)烷基，和被OR7、NR7R8、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)、環(huán)烷基、取代的環(huán)垸基取代的低級(jí)烷基，或者，備選地，基團(tuán)NRSRS可以獨(dú)立地形成含有總共3至7個(gè)原子的環(huán)，所述的環(huán)原子除RS和RS所結(jié)合的氮之外還包含碳環(huán)原子，所述的碳環(huán)原子任選被一個(gè)或多個(gè)另外的雜原子代替，并且所述的環(huán)原子任選被一個(gè)或多個(gè)選自低級(jí)垸基、=0、OR7、NR7R8、COR7、C02R7、CONR7R8、SOnR7和S02NR7R8的基團(tuán)取代；W和R8獨(dú)立地選自H，和低級(jí)烷基，或者，備選地，基團(tuán)NR〒RS可以獨(dú)立地形成含有總共3至7個(gè)原子的環(huán)，所述的環(huán)原子除W和RS所結(jié)合的氮之外還包含碳環(huán)原子，所述的碳環(huán)原子任選被一個(gè)或多個(gè)另外的雜原子代替，并且所述的環(huán)原子任選被一個(gè)或多個(gè)選自低級(jí)烷基、=0或0W的基團(tuán)取代；W是H或低級(jí)垸基；并且n是0、1或2;其中，取代的芳基和取代的雜芳基是被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自低級(jí)垸基、OR7、NR7r8、COR7、C02R7、CONR7r8、S02NR7R8、SOnR7、CN、N02和鹵素的基團(tuán)取代的芳基和雜芳基；并且取代的環(huán)烷基和取代的雜環(huán)是被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自低級(jí)烷基、=0、OR7、NR7R8、COR7、C02R7、CONR7r8、S02NR7R8、SOnR7禾bcn的基團(tuán)取代的環(huán)烷基和雜環(huán)；或其藥用鹽或酯。36.權(quán)利要求33所述的方法，其中所述的癌癥是乳腺、肺、結(jié)腸或前列腺癌。37.權(quán)利要求35所述的方法，其中所述的癌癥是乳腺、肺、結(jié)腸癌或前列腺癌。38.—種化合物，其選自3-甲基-5H-噻吩并[3,2-c]吡啶-4-酮，7-碘-3-甲基-5H-噻吩并[3，2-c]吡啶-4-酮，3-甲基-4-氧代-4，5-二氫-噻吩并[3,2-c]吡啶-7-羧酸乙酯，4-氯-3-甲基-噻吩并[3,2-c]吡啶-7-羧酸乙酯，3-溴甲基-4-氯-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯，3-(4-溴-2,6-二氟-苯氧基甲基)-4-氯-噻吩并[3,2-c]吡啶-7-羧酸乙酯，和4-氨基-3-(4-溴-2,6-二氟-苯氧基甲基)-噻吩并[3,2-c]吡啶-7-羧酸乙酯。39.—種化合物，其選自4-氨基-3-(2-氯-4-甲氧基-苯氧基甲基)-噻吩并[3,2-c]吡啶-7-羧酸乙酉！3-(4-溴-苯氧基甲基)-4-氯-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯，4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩射3,2-c]吡啶-7-羧酸乙酯，4-氯-3-苯氧基甲基-噻吩并[3,2-c]吡啶-7-羧酸乙酯，4-氨基-3-苯氧基甲基-噻吩射3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯，禾口4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩射3,2-c]吡啶-7-羧酸。40.根據(jù)權(quán)利要求25的式I化合物，其中Rl是4-溴-苯氧基甲基；并且W具有權(quán)利要求25中給出的含義。41.一種用于制備根據(jù)權(quán)利要求l的式I化合物的方法，該方法包括a)將式A化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>轉(zhuǎn)化成式B化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>b)在式^NH2化合物的存在下進(jìn)一步使所述的式B化合物反應(yīng)，以得到式I化合物，其中W和W具有權(quán)利要求1中給出的含義，并且R"是低級(jí)垸基。42.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物用于治療和/或控制癌癥的應(yīng)用。43.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物用于治療和/或控制實(shí)體瘤的應(yīng)用。44.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物用于治療和/或控制乳腺、肺、結(jié)腸或前列腺癌的應(yīng)用。45.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物在制備用于治療癌癥的藥物中的應(yīng)用。46.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物在制備用于治療實(shí)體瘤的藥物中的應(yīng)用。47.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物在制備用于治療乳腺、肺、結(jié)腸或前列腺癌的藥物中的應(yīng)用。48.如上所述的本發(fā)明。全文摘要本發(fā)明涉及新的式(I)的4-氨基-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸酰胺，以及它們的藥用鹽和酯，所述式(I)化合物是KDR和/或FGFR激酶的選擇性抑制劑。這些化合物及它們的藥用鹽是抗增殖劑，所述抗增殖劑可用于治療或控制實(shí)體瘤，特別是乳腺、結(jié)腸、肺和前列腺的實(shí)體瘤。本發(fā)明還公開了含有這些化合物的藥物組合物或藥劑，用于制備它們的方法和使用這些化合物治療癌癥的方法。文檔編號(hào)A61K31/4353GK101237867SQ200580051318公開日2008年8月6日申請(qǐng)日期2005年8月16日優(yōu)先權(quán)日2005年8月16日發(fā)明者帕梅拉·勞倫·羅斯曼,張筑明,彼得·米夏埃爾·沃庫利希,李·阿波斯托·麥克德莫特,陸建春申請(qǐng)人:霍夫曼-拉羅奇有限公司