專(zhuān)利名稱(chēng)：抗蠕蟲(chóng)制劑的制作方法
專(zhuān)利說(shuō)明抗蠕蟲(chóng)制劑 發(fā)明領(lǐng)域 本發(fā)明涉及三氯苯達(dá)唑的液體溶液，特別是包括三氯苯達(dá)唑的液體溶液的獸醫(yī)學(xué)用抗蠕蟲(chóng)制劑，盡管不是唯一，它作為液體澆潑制劑具有特別的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
寄生蠕蟲(chóng)例如線蟲(chóng)、絳蟲(chóng)和吸蟲(chóng)(肝吸蟲(chóng))導(dǎo)致的疾病可以在反芻動(dòng)物和其他動(dòng)物的農(nóng)場(chǎng)中導(dǎo)致嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)損失。片吸蟲(chóng)病是一種由寄生的肝吸蟲(chóng)導(dǎo)致的疾病，通常會(huì)感染馴養(yǎng)的食草動(dòng)物例如綿羊、牛和山羊。肝吸蟲(chóng)中的肝片吸蟲(chóng)和大片吸蟲(chóng)是扁蟲(chóng)，它們生活在宿主的膽管(在肝中)中。
肝片吸蟲(chóng)感染流傳很廣，一般與低洼的濕潤(rùn)或水覆蓋區(qū)域有關(guān)。平均年降雨量為或在約600mm以上的區(qū)域，特別是灌溉區(qū)會(huì)產(chǎn)生水生蝸牛理想的生存/繁殖環(huán)境，而水生蝸牛是肝片吸蟲(chóng)的第一代幼蟲(chóng)(纖毛幼蟲(chóng))的中間宿主。纖毛幼蟲(chóng)生長(zhǎng)、繁殖，最終離開(kāi)蝸牛宿主，并包封于形成植物的后囊蚴中(肝片吸蟲(chóng)的傳染階段)。當(dāng)食草動(dòng)物食入該植物后，小腸中的后囊蚴釋放出幼小的寄生物。這些未成熟的吸蟲(chóng)滲透過(guò)腸壁并進(jìn)入腹腔。它們從腹腔移動(dòng)到肝。未成熟的吸蟲(chóng)穿孔通過(guò)肝體會(huì)導(dǎo)致急性感染。伴發(fā)的血喪失的結(jié)果通常會(huì)導(dǎo)致死亡。
據(jù)評(píng)估，全世界在牧場(chǎng)牧養(yǎng)的至少4千萬(wàn)只羊和6百萬(wàn)頭牛被肝片吸蟲(chóng)(肝吸蟲(chóng))所感染。
由于反芻動(dòng)物，例如綿羊、牛和山羊易感染片吸蟲(chóng)病，因此非常重要的是可以使用有效對(duì)抗該疾病的制劑。
直至最近還沒(méi)有治療片吸蟲(chóng)病的最佳方法。先前使用的藥物硫氯酚必須以30mg/kg體重的劑量口服超過(guò)5天。對(duì)于大多數(shù)吸蟲(chóng)感染非常有效的藥物——吡喹酮對(duì)于片吸蟲(chóng)類(lèi)沒(méi)有活性。
已知活性劑中的苯并咪唑類(lèi)具有抗蠕蟲(chóng)活性。已知它們是略溶的，可以制備成片劑或粉末形式(用于小動(dòng)物)或典型地制備成混懸液用于口腔灌服。
在所有已知的苯并咪唑中，三氯苯達(dá)唑是一種鹵化的苯并咪唑，它對(duì)于生命周期的所有階段的肝吸蟲(chóng)(片吸蟲(chóng)病)都是非常有效的。已知三氯苯達(dá)唑是5-氯-6-(3，3-二氯苯氧基)-2-甲基硫-1H-苯并咪唑，用下面的結(jié)構(gòu)式表示
苯并咪唑類(lèi)的活性物中的其他活性劑例如阿苯達(dá)唑僅僅對(duì)成熟的吸蟲(chóng)有效。
一般地，為了易于應(yīng)用于大量的動(dòng)物，農(nóng)民和獸醫(yī)喜歡用澆潑制劑而不是口腔灌服或可注射劑來(lái)治療農(nóng)場(chǎng)動(dòng)物。
澆潑制劑典型地是以較低劑量應(yīng)用于動(dòng)物的頸部或背線的相對(duì)粘稠的液體。對(duì)于羊的澆潑制劑的情況，給藥槍適合提供約5ml到10ml的劑量，對(duì)于牛的情況，劑量(取決于產(chǎn)品)典型地是約40ml到60ml。大多數(shù)澆潑制劑在溶液中具有活性，選擇溶劑或溶劑體系以使活性物可以通過(guò)外胚層并足夠快地提供顯著較高系統(tǒng)量的活性物。
該溶劑體系需要對(duì)于農(nóng)民和動(dòng)物是無(wú)刺激、穩(wěn)定、無(wú)毒性、無(wú)致癌性并能在澆潑制劑給藥槍中使用。由于每份劑量的體積較小(太多會(huì)導(dǎo)致液體流出動(dòng)物的背部)，典型地設(shè)計(jì)澆潑制劑，以使在溶劑體系中包含足夠的活性物，典型地標(biāo)準(zhǔn)為所設(shè)計(jì)的劑量率1ml澆潑制劑用于每10kg的活動(dòng)物體重。因此，10ml劑量的澆潑制劑一般足以將足夠的活性物用于治療100kg的綿羊，50ml一般足以將足夠的活性物用于治療500kg的牛。
另一方面，寄生物學(xué)家推薦使用口腔灌服，因?yàn)橥ǔ？谇还喾┲谢钚晕锏奈找葷矟娭苿└谩?br>
配制者出于獸醫(yī)學(xué)目的更愿意設(shè)計(jì)溶液而不是混懸液，因?yàn)槿芤阂话憧梢杂糜跐矟娭苿┦┯猛緩交蚩诜緩?，?dāng)在貨倉(cāng)中貯存時(shí)，溶液通常要比混懸液穩(wěn)定得多。但是，如果已知活性物在水或大多數(shù)實(shí)際使用的溶劑中是略溶的，那么配制者將偏好將混懸液用作口腔灌服劑。
特別有利的是提供液體制劑，其包含足夠量的活性抗蠕蟲(chóng)劑的溶液，它可以很容易地通過(guò)澆潑制劑來(lái)施用。
困難的是提供包含三氯苯達(dá)唑溶液的液體制劑。的確，迄今為止，僅僅可以使用的是口服的混懸液制劑。
三氯苯達(dá)唑的商業(yè)灌服劑是已知的，其中三氯苯達(dá)唑懸浮于液體載體中。這些制劑可以通過(guò)適當(dāng)?shù)墓喾O(shè)備口服或皮下注射?？诜娜缺竭_(dá)唑混懸劑是商業(yè)銷(xiāo)售的，以商品名“Fasinex”120或240銷(xiāo)售。這些制劑含有濃度為120g/l(或240g/l)的三氯苯達(dá)唑，相當(dāng)于12％w/v(24％w/v)。50ml(25ml)劑量的Fasinex 120(240)相當(dāng)于6g三氯苯達(dá)唑/500kg牲畜(12mg/kg)的劑量。
盡管包含三氯苯達(dá)唑的口服(灌服)混懸劑已經(jīng)是可用的，并且成功地用于治療片吸蟲(chóng)病，但是施用適當(dāng)體積的口服制劑的方法通常需要有適當(dāng)經(jīng)驗(yàn)/資格的人來(lái)給藥。因此，給一群動(dòng)物給藥是非常辛苦的，很消耗時(shí)間并且會(huì)對(duì)一般的農(nóng)場(chǎng)帶來(lái)嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。通過(guò)單次注射治療片吸蟲(chóng)病是農(nóng)民實(shí)際上很少選擇使用的。
因此，在農(nóng)業(yè)社區(qū)中需要包含苯并咪唑化合物的澆潑制劑，但是在本申請(qǐng)人發(fā)明了三氯苯達(dá)唑澆潑制劑之前，制造包含苯并咪唑的澆潑制劑的努力都未取得成功。本申請(qǐng)人先前試圖制備奧芬達(dá)唑澆潑制劑，但未成功。
在WO95/23590(Bomac)中，描述了一種澆潑制劑，其中將選自?shī)W芬達(dá)唑和/或阿苯達(dá)唑的苯并咪唑配制成混懸液。根據(jù)“Bomac”所述制劑的阿苯達(dá)唑的混懸液不能有效地治療寄生物負(fù)擔(dān)。在早前所述的任意情況中，阿苯達(dá)唑不是治療肝吸蟲(chóng)的優(yōu)選活性物。
在專(zhuān)利文獻(xiàn)中已經(jīng)提示了其他的澆潑制劑，其中活性劑溶解；乳化；或懸浮于溶劑/溶劑混合物中。抗蠕蟲(chóng)制劑是已知的，其包含奧芬達(dá)唑；四咪唑和左旋咪唑，它們作為澆潑制劑所顯示的抗蠕蟲(chóng)活性與類(lèi)似的口服或注射治療的活性相當(dāng)。法國(guó)專(zhuān)利登記號(hào)9614068教導(dǎo)了一種局部施用的制劑，其包括溶解于非水性“載體”、非水性共溶劑、非離子型表面活性劑中的5％w/v的奧芬達(dá)唑和聚合物。但是，如前所述，這些抗蠕蟲(chóng)劑不能有效地治療早期未成熟和成熟的肝片吸蟲(chóng)。
三氯苯達(dá)唑的溶解特性使得制備有效的三氯苯達(dá)唑澆潑制劑是極其困難的。在商業(yè)有效的的劑型中配制活性成分需要面多很多限速步，包括(i)有效和足夠地吸收以快速提供系統(tǒng)量的活性物；(ii)使動(dòng)物暴露于毒性劑型最少；和(iii)制劑的穩(wěn)定性。
三氯苯達(dá)唑的性質(zhì)放大了這些和其他的限制，需要提供一種三氯苯達(dá)唑澆潑制劑，此外還需要滲透通過(guò)動(dòng)物的真皮并足夠地吸收并運(yùn)輸?shù)礁腥疚稽c(diǎn)(肝)。此外，存在一定程度的其他障礙，以達(dá)到足夠的肝吸蟲(chóng)殺滅率，基本使耐藥的寄生物種發(fā)展的可能性最小。
對(duì)于三氯苯達(dá)唑澆潑制劑，有效劑量是約30mg/kg動(dòng)物體重的劑量。如果三氯苯達(dá)唑在溶液中的存在量是150mg/ml或15％w/v，那么70ml的劑量就足以為重量為350kg的牛遞送足夠的三氯苯達(dá)唑來(lái)治療片吸蟲(chóng)病。
在PCT/NZ00/00053中，我們公開(kāi)了能夠溶解三氯苯達(dá)唑的某些溶劑。所公開(kāi)的具體溶劑是苯甲醇、n-甲基吡咯烷酮、二醇醚，包括二乙二醇丁醚。例如，該制劑包括摻入的30％w/v的三氯苯達(dá)唑。因此，35ml的劑量就足以為重量為350kg的牛遞送足夠的三氯苯達(dá)唑來(lái)治療片吸蟲(chóng)病。
盡管這是一個(gè)顯著的優(yōu)點(diǎn)，但是有用的是能夠在與其他溶劑的溶液中包括三氯苯達(dá)唑，用于澆潑和其他施用途徑，在澆潑制劑的情況中，優(yōu)選地包含更高濃度的三氯苯達(dá)唑，以便在以體積小得多的制劑應(yīng)用于動(dòng)物的同時(shí)仍然能提供有效劑量。
盡管在說(shuō)明書(shū)中對(duì)現(xiàn)有技術(shù)進(jìn)行參考，但并不能認(rèn)為是承認(rèn)所引用的技術(shù)構(gòu)成一般的常規(guī)技術(shù)的一部分。
發(fā)明目的 本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種包含三氯苯達(dá)唑溶液的獸醫(yī)學(xué)用抗蠕蟲(chóng)制劑，或至少為公眾提供一種有用的選擇的制劑。
發(fā)明簡(jiǎn)述 在一個(gè)方面，本發(fā)明提供一種包含三氯苯達(dá)唑的穩(wěn)定溶液的獸醫(yī)學(xué)用抗蠕蟲(chóng)制劑，其中該溶液包含有效量的三氯苯達(dá)唑和包含一種或多種溶劑的溶劑體系，其中至少一種溶劑選自2-吡咯烷酮和液體聚乙二醇。
優(yōu)選地，該溶劑體系還包括一種或多種選自苯甲醇、丙二醇、N-甲基吡咯烷酮、甘油縮甲醛、二醇醚、二乙二醇丁醚、甲醇、乙醇、異丙醇、1-丁醇和1-己醇的另外的溶劑。
在其最優(yōu)選的方面，本發(fā)明提供一種包含三氯苯達(dá)唑的穩(wěn)定溶液的穩(wěn)定的液體獸醫(yī)學(xué)用抗蠕蟲(chóng)澆潑制劑，其中該溶液包含有效量的三氯苯達(dá)唑和包含一種或多種溶劑的溶劑體系，其中至少一種溶劑選自2-吡咯烷酮和液體聚乙二醇。
優(yōu)選地，該溶劑體系還包括一種或多種選自苯甲醇、丙二醇、N-甲基吡咯烷酮、甘油縮甲醛、二醇醚、二乙二醇丁醚、甲醇、乙醇、異丙醇、1-丁醇和1-己醇的另外的溶劑。
優(yōu)選地，該溶劑體系包含2-吡咯烷酮和至少一種另外的溶劑，其中該另外的溶劑選自二乙二醇丁醚、N-甲基吡咯烷酮、苯甲醇、甘油縮甲醛、丙二醇和乙醇。
優(yōu)選地，三氯苯達(dá)唑以5-60％w/v的范圍存在。
優(yōu)選地，三氯苯達(dá)唑以足夠高的濃度存在，使得可以給動(dòng)物以基本上25ml或更小的體積遞送有效量的三氯苯達(dá)唑。
優(yōu)選地，三氯苯達(dá)唑以40-60％w/v的范圍存在。
優(yōu)選地，該制劑包括溶解于溶劑體系中的至少一種另外的抗蠕蟲(chóng)活性物或其他藥物。
優(yōu)選地，一種或多種另外的抗蠕蟲(chóng)活性物選自除蟲(chóng)菌素、米爾貝霉素、四咪唑和左旋咪唑。
優(yōu)選地，另外的抗蠕蟲(chóng)活性物是除蟲(chóng)菌素，例如阿巴美丁。
優(yōu)選地，該制劑進(jìn)一步包括賦形劑，例如染料、防腐劑、穩(wěn)定劑、緩沖劑、增稠劑、消泡劑、涂鋪劑等等。
優(yōu)選地，該制劑包含(a)約60％w/v的三氯苯達(dá)唑，(b)約1.0％w/v的阿巴美丁，和溶劑體系，其中該溶劑體系包括量為約10％w/v的N-甲基吡咯烷酮和量為約29％w/v的2-吡咯烷酮。
在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供一種在溫血?jiǎng)游镏兄委熂纳锊?包括片吸蟲(chóng)病)的方法，包括給動(dòng)物施用上述的制劑。
在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供一種在溫血?jiǎng)游镏兄委熂纳锊?包括片吸蟲(chóng)病)的方法，包括提供上述的澆潑制劑并在動(dòng)物的皮膚表面上施用基本上約25ml或更小體積的澆潑制劑。
優(yōu)選地，在溫血?jiǎng)游镏兄委熎x(chóng)病的方法包括施用一定體積的澆潑制劑，該澆潑制劑能夠?yàn)榇委煹膭?dòng)物遞送至少1mg/10kg體重的三氯苯達(dá)唑。
所述的“藥物”包括物質(zhì)例如抗蠕蟲(chóng)劑、抗原、疫苗、維生素和礦物質(zhì)補(bǔ)充劑和可以用于促進(jìn)動(dòng)物健康的其他物質(zhì)。
“液體聚乙二醇”包括在室溫下是液體的聚乙二醇(PEG)。PEG 200到400在室溫下是液體。此外，如果所得到的混合物在室溫下是液體，也可以使用包含更高或更低分子量的聚乙二醇的混合物。
優(yōu)選的實(shí)施方案 一般認(rèn)為，苯并咪唑難以溶解，因此難以制成主要用于口腔灌服的液體混懸液形式的商業(yè)制劑。
作為比較，我們進(jìn)行了試驗(yàn)，確定了苯并咪唑類(lèi)的不同成員在不同溶劑中的溶解性。我們發(fā)現(xiàn)，奧芬達(dá)唑、阿苯達(dá)唑和阿苯達(dá)唑亞砜都是不溶的，或者不能顯著溶解，這使得它們不能在溶劑例如苯甲醇、丙二醇、NMP、2-吡咯烷酮、PEG、甘油縮甲醛和二乙二醇丁醚中配制成有效的獸醫(yī)學(xué)用溶液。
當(dāng)用三氯苯達(dá)唑進(jìn)行試驗(yàn)時(shí)，我們發(fā)現(xiàn)，與其他至多略溶、大多情況下不溶的其他苯并咪唑相比，三氯苯達(dá)唑在上述溶劑中一般是可溶的。但更重要的是，我們發(fā)現(xiàn)，三氯苯達(dá)唑在2-吡咯烷酮和PEG 400中的溶解性極大，1ml的這些溶劑可以溶解超過(guò)500mg的三氯苯達(dá)唑。這是特別有利的，因?yàn)檫@使得可以配制成較小體積的制劑來(lái)遞送給牛和其他動(dòng)物。
表1a不同有機(jī)溶劑中三氯苯達(dá)唑的溶解性研究 αNMP-N-甲基吡咯烷酮 表1b不同醇中三氯苯達(dá)唑的溶解性研究 表1c不同醇中三氯苯達(dá)唑的溶解性研究 基于上述溶解性數(shù)據(jù)，制備了不同的包含2-吡咯烷酮或PEG的高濃度制劑。制備這些制劑，并在室溫和冷藏溫度下貯存30天。在室溫或在冷藏下該制劑沒(méi)有顯示出沉積。
在田地中，非常需要使用這些制劑，因?yàn)樗鼈兡転橐韵鄬?duì)較小量的溶劑給動(dòng)物遞送高濃度的三氯苯達(dá)唑提供靈活性。這個(gè)目標(biāo)將溶液中濃縮量的三氯苯達(dá)唑以1ml/20kg體重的比率遞送。
在進(jìn)行很多苯并咪唑的一般試驗(yàn)和特別是三氯苯達(dá)唑的溶解性試驗(yàn)后，現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)，三氯苯達(dá)唑在2-吡咯烷酮和液體聚乙二醇(特別是PEG 400)中的溶解性極大，在每ml的每種溶劑中可以溶解超過(guò)500mg的三氯苯達(dá)唑。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，可以用這些溶劑制備包含三氯苯達(dá)唑溶液的穩(wěn)定液體制劑，這些活性物可以通過(guò)皮膚吸收以在溫血?jiǎng)游镏锌刂瓢ㄆx(chóng)病的寄生物病。使用這些特別的溶劑是有利的，因?yàn)榭梢匀芙飧邼舛鹊娜缺竭_(dá)唑以使得可以將較小體積的劑量施用于牛和其他動(dòng)物。
基于這些溶解性研究，根據(jù)下列實(shí)施例制備各種包含2-吡咯烷酮或液體聚乙二醇的制劑。
下面實(shí)施例中的制劑特別適合作為澆潑制劑施用。但是本發(fā)明的溶液可以以不同的劑型使用。例如，可以將三氯苯達(dá)唑溶液摻入到口服劑型例如片劑、膠囊(分別包括持續(xù)釋放或定時(shí)釋放制劑)和灌服劑中?？梢允褂闷渌木植渴┯眯问嚼鐫矟娭苿?。不同的劑型對(duì)于藥學(xué)和獸醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的技術(shù)人員是公知的。
實(shí)施例1 為制備該制劑，加入三氯苯達(dá)唑和2-吡咯烷酮。加熱至60℃并攪拌至溶解。冷卻混合物至低于25℃并用DGBE稀釋至所述體積。
實(shí)施例2 為制備該制劑，加入三氯苯達(dá)唑和PEG 400(聚乙二醇400)。加熱至60℃并攪拌至溶解。冷卻混合物至低于25℃并用DGBE稀釋至所述體積。
實(shí)施例3 為制備該制劑，加入三氯苯達(dá)唑和2-吡咯烷酮。加熱至70℃并攪拌至溶解。冷卻混合物至低于25℃并用2-吡咯烷酮稀釋至所述體積。
實(shí)施例4 為制備該制劑，加入三氯苯達(dá)唑、NMP和2-吡咯烷酮。加熱至70℃并攪拌至溶解。冷卻混合物至低于25℃并用2-吡咯烷酮稀釋至所述體積。
實(shí)施例5 為制備該制劑，加入三氯苯達(dá)唑、苯甲醇和2-吡咯烷酮。加熱至70℃并攪拌至溶解。冷卻混合物至低于25℃并用2-吡咯烷酮稀釋至所述體積。
實(shí)施例6 為制備該制劑，加入三氯苯達(dá)唑、DGBE和2-吡咯烷酮。加熱至70℃并攪拌至溶解。冷卻混合物至低于25℃并用2-吡咯烷酮稀釋至所述體積。
實(shí)施例7 為制備該制劑，加入三氯苯達(dá)唑、甘油縮甲醛和2-吡咯烷酮。加熱至70℃并攪拌至溶解。冷卻混合物至低于25℃并用2-吡咯烷酮稀釋至所述體積。
實(shí)施例8 為制備該制劑，加入三氯苯達(dá)唑和PEG 400。加熱至70℃并攪拌至溶解。冷卻混合物至低于25℃并用PEG 400稀釋至所述體積。
實(shí)施例9 為制備該制劑，加入三氯苯達(dá)唑、DGBE和PEG 400。加熱至70℃并攪拌至溶解。冷卻混合物至低于25℃并用PEG 400稀釋至所述體積。
實(shí)施例10 為制備該制劑，加入三氯苯達(dá)唑和2-吡咯烷酮。加熱至70℃并攪拌至溶解。冷卻混合物至低于25℃并用2-吡咯烷酮稀釋至所述體積。
實(shí)施例11 為制備該制劑，加入三氯苯達(dá)唑、NMP和2-吡咯烷酮。加熱至70℃并攪拌至溶解。冷卻混合物至低于25℃并用2-吡咯烷酮稀釋至所述體積。
實(shí)施例12 為制備該制劑，加入三氯苯達(dá)唑、苯甲醇和2-吡咯烷酮。加熱至70℃并攪拌至溶解。冷卻混合物至低于25℃并用2-吡咯烷酮稀釋至所述體積。
實(shí)施例13 為制備該制劑，加入三氯苯達(dá)唑、甘油縮甲醛和2-吡咯烷酮。加熱至70℃并攪拌至溶解。冷卻混合物至低于25℃并用2-吡咯烷酮稀釋至所述體積。
實(shí)施例14 為制備該制劑，加入三氯苯達(dá)唑、丙二醇和2-吡咯烷酮。加熱至70℃并攪拌至溶解。冷卻混合物至低于25℃并用2-吡咯烷酮稀釋至所述體積。
實(shí)施例15 為制備該制劑，加入三氯苯達(dá)唑和2-吡咯烷酮。加熱至70℃并攪拌至溶解。冷卻混合物至低于25℃并用2-吡咯烷酮稀釋至所述體積。
實(shí)施例16 為制備該制劑，加入三氯苯達(dá)唑、NMP和2-吡咯烷酮。加熱至70℃并攪拌至溶解。冷卻混合物至低于25℃并用2-吡咯烷酮稀釋至所述體積。
實(shí)施例17 為制備該制劑，加入三氯苯達(dá)唑、苯甲醇和2-吡咯烷酮。加熱至70℃并攪拌至溶解。冷卻混合物至低于25℃并用2-吡咯烷酮稀釋至所述體積。
實(shí)施例18 為制備該制劑，加入三氯苯達(dá)唑、甘油縮甲醛和2-吡咯烷酮。加熱至70℃并攪拌至溶解。冷卻混合物至低于25℃并用2-吡咯烷酮稀釋至所述體積。
實(shí)施例19 為制備該制劑，加入三氯苯達(dá)唑、丙二醇和2-吡咯烷酮。加熱至70℃并攪拌至溶解。冷卻混合物至低于25℃并用2-吡咯烷酮稀釋至所述體積。
實(shí)施例20 為制備該制劑，加入三氯苯達(dá)唑、乙醇和2-吡咯烷酮。加熱至70℃并攪拌至溶解。冷卻混合物至低于25℃并用2-吡咯烷酮稀釋至所述體積。
實(shí)施例21 為制備該制劑，加入三氯苯達(dá)唑和2-吡咯烷酮。加熱至70℃并攪拌至溶解。冷卻混合物至低于25℃并用2-吡咯烷酮稀釋至所述體積。
實(shí)施例22 為制備該制劑，加入三氯苯達(dá)唑、NMP和2-吡咯烷酮。加熱至70℃并攪拌至溶解。冷卻混合物至低于25℃并用2-吡咯烷酮稀釋至所述體積。
實(shí)施例23 為制備該制劑，加入三氯苯達(dá)唑、苯甲醇和2-吡咯烷酮。加熱至70℃并攪拌至溶解。冷卻混合物至低于25℃并用2-吡咯烷酮稀釋至所述體積。
實(shí)施例24 為制備該制劑，加入三氯苯達(dá)唑、甘油縮甲醛和2-吡咯烷酮。加熱至70℃并攪拌至溶解。冷卻混合物至低于25℃并用2-吡咯烷酮稀釋至所述體積。
實(shí)施例25 為制備該制劑，加入三氯苯達(dá)唑、丙二醇和2-吡咯烷酮。加熱至70℃并攪拌至溶解。冷卻混合物至低于25℃并用2-吡咯烷酮稀釋至所述體積。
實(shí)施例26 為制備該制劑，加入三氯苯達(dá)唑、乙醇和2-吡咯烷酮。加熱至70℃并攪拌至溶解。冷卻混合物至低于25℃并用2-吡咯烷酮稀釋至所述體積。
實(shí)施例27 為制備該制劑，加入三氯苯達(dá)唑和2-吡咯烷酮。加熱至70℃并攪拌至溶解。冷卻混合物至低于25℃并用2-吡咯烷酮稀釋至所述體積。
實(shí)施例28 為制備該制劑，加入三氯苯達(dá)唑、NMP和2-吡咯烷酮。加熱至70℃并攪拌至溶解。冷卻混合物至低于25℃并用2-吡咯烷酮稀釋至所述體積。
實(shí)施例29 為制備該制劑，加入三氯苯達(dá)唑、苯甲醇和2-吡咯烷酮。加熱至70℃并攪拌至溶解。冷卻混合物至低于25℃并用2-吡咯烷酮稀釋至所述體積。
實(shí)施例30 為制備該制劑，加入三氯苯達(dá)唑、甘油縮甲醛和2-吡咯烷酮。加熱至70℃并攪拌至溶解。冷卻混合物至低于25℃并用2-吡咯烷酮稀釋至所述體積。
實(shí)施例31 為制備該制劑，加入三氯苯達(dá)唑、丙二醇和2-吡咯烷酮。加熱至70℃并攪拌至溶解。冷卻混合物至低于25℃并用2-吡咯烷酮稀釋至所述體積。
實(shí)施例32 為制備該制劑，加入三氯苯達(dá)唑、乙醇和2-吡咯烷酮。加熱至70℃并攪拌至溶解。冷卻混合物至低于25℃并用2-吡咯烷酮稀釋至所述體積。
實(shí)施例33 為制備該制劑，加入三氯苯達(dá)唑和PEG 400。加熱至70℃并攪拌至溶解。冷卻混合物至低于25℃并用PEG 400稀釋至所述體積。
實(shí)施例34 為制備該制劑，加入三氯苯達(dá)唑、甘油縮甲醛和PEG 400。加熱至70℃并攪拌至溶解。冷卻混合物至低于25℃并用PEG 400稀釋至所述體積。
實(shí)施例35 為制備該制劑，加入三氯苯達(dá)唑和PEG 400。加熱至70℃并攪拌至溶解。冷卻混合物至低于25℃并用PEG 400稀釋至所述體積。
實(shí)施例36 為制備該制劑，加入三氯苯達(dá)唑、甘油縮甲醛和PEG 400。加熱至70℃并攪拌至溶解。冷卻混合物至低于25℃并用PEG 400稀釋至所述體積。
實(shí)施例37 為制備該制劑，加入三氯苯達(dá)唑、苯甲醇和PEG 400。加熱至70℃并攪拌至溶解。冷卻混合物至低于25℃并用PEG 400稀釋至所述體積。
實(shí)施例38 為制備該制劑，加入三氯苯達(dá)唑、丙二醇和PEG 400。加熱至70℃并攪拌至溶解。冷卻混合物至低于25℃并用PEG 400稀釋至所述體積。
實(shí)施例39 為制備該制劑，加入三氯苯達(dá)唑、乙醇和PEG 400。加熱至70℃并攪拌至溶解。冷卻混合物至低于25℃并用PEG 400稀釋至所述體積。
實(shí)施例40 為制備該制劑，加入三氯苯達(dá)唑和PEG 400。加熱至70℃并攪拌至溶解。冷卻混合物至低于25℃并用PEG 400稀釋至所述體積。
實(shí)施例41 為制備該制劑，加入三氯苯達(dá)唑、甘油縮甲醛和PEG 400。加熱至70℃并攪拌至溶解。冷卻混合物至低于25℃并用PEG 400稀釋至所述體積。
實(shí)施例42 為制備該制劑，加入三氯苯達(dá)唑、苯甲醇和PEG 400。加熱至70℃并攪拌至溶解。冷卻混合物至低于25℃并用PEG 400稀釋至所述體積。
實(shí)施例43 為制備該制劑，加入三氯苯達(dá)唑、丙二醇和PEG 400。加熱至70℃并攪拌至溶解。冷卻混合物至低于25℃并用PEG 400稀釋至所述體積。
實(shí)施例44 為制備該制劑，加入三氯苯達(dá)唑、乙醇和PEG 400。加熱至70℃并攪拌至溶解。冷卻混合物至低于25℃并用PEG 400稀釋至所述體積。
實(shí)施例45 為制備該制劑，加入三氯苯達(dá)唑和PEG 400。加熱至70℃并攪拌至溶解。冷卻混合物至低于25℃并用PEG 400稀釋至所述體積。
實(shí)施例46 為制備該制劑，加入三氯苯達(dá)唑、甘油縮甲醛和PEG 400。加熱至70℃并攪拌至溶解。冷卻混合物至低于25℃并用PEG 400稀釋至所述體積。
實(shí)施例47 為制備該制劑，加入三氯苯達(dá)唑、苯甲醇和PEG 400。加熱至70℃并攪拌至溶解。冷卻混合物至低于25℃并用PEG 400稀釋至所述體積。
實(shí)施例48 為制備該制劑，加入三氯苯達(dá)唑、丙二醇和PEG 400。加熱至70℃并攪拌至溶解。冷卻混合物至低于25℃并用PEG 400稀釋至所述體積。
實(shí)施例49 為制備該制劑，加入三氯苯達(dá)唑、乙醇和PEG 400。加熱至70℃并攪拌至溶解。冷卻混合物至低于25℃并用PEG 400稀釋至所述體積。
應(yīng)當(dāng)認(rèn)識(shí)到，上述制劑僅僅是舉例，也關(guān)注其他的制劑，其中溶劑體系可以包括2-吡咯烷酮和/或液體聚乙二醇與另外的溶劑的任意組合，其中所述另外的溶劑選自苯甲醇、丙二醇、N-甲基吡咯烷酮、甘油縮甲醛、二醇醚、二乙二醇丁醚、甲醇、乙醇、異丙醇、1-丁醇和1-己醇。
此外，應(yīng)當(dāng)認(rèn)識(shí)到，該制劑可以進(jìn)一步包括溶解于溶劑體系中的另外的抗蠕蟲(chóng)活性物或其他藥物。例如，另外的抗蠕蟲(chóng)活性物或活性物可以選自除蟲(chóng)菌素、米爾貝霉素、四咪唑和左旋咪唑。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)阿巴美丁是特別適當(dāng)?shù)摹?br>
該制劑可以進(jìn)一步包括賦形劑，例如染料、防腐劑、穩(wěn)定劑、緩沖劑、增稠劑、消泡劑、涂鋪劑等等。
穩(wěn)定性試驗(yàn) 制備包含2-吡咯烷酮或PEG的各種制劑，并在室溫和冷藏溫度下貯存30天。在室溫或在冷藏下該制劑沒(méi)有顯示出沉積。
效力試驗(yàn) 為了評(píng)價(jià)本發(fā)明的田地性質(zhì)，進(jìn)行一項(xiàng)研究以比較本發(fā)明的制劑的生物利用度和如PCT/NZ00/00053所述的商業(yè)銷(xiāo)售的三氯苯達(dá)唑澆潑制劑的生物利用度。
如實(shí)施例4所述制備高濃度60％的三氯苯達(dá)唑澆潑制劑(加入阿巴美丁)，并示意如下(‘制劑1’) 制劑1 如PCT/NZ00/00053所述的商業(yè)銷(xiāo)售的低濃度30％澆潑制劑具有下列制劑(‘制劑2’)。
制劑2 將試驗(yàn)所包括的十只動(dòng)物分成兩組，每組5只動(dòng)物。在試驗(yàn)的第0天治療所有動(dòng)物。用制劑2治療第1組的動(dòng)物，用制劑1治療第2組的動(dòng)物。將這兩種制劑局部施用于動(dòng)物的皮膚表面。為了使舔舐的可能性最小，在頸的刮剃位置治療所有動(dòng)物，并在試驗(yàn)期間分開(kāi)于不同的圍場(chǎng)中。
在第4，6，8和10天取血樣。在動(dòng)物中測(cè)定活性三氯苯達(dá)唑亞砜(它是三氯苯達(dá)唑分解后在體內(nèi)所呈現(xiàn)的代謝產(chǎn)物)的比較水平，結(jié)果如下表5所示(三氯苯達(dá)唑亞砜的測(cè)定值表示為ng/ml)。
該研究中測(cè)定了動(dòng)物中代謝產(chǎn)物三氯苯達(dá)唑亞砜組分的比較水平，表示為ng/ml。(三氯苯達(dá)唑在體內(nèi)分解為亞砜和砜)。
局部使用這兩種制劑，并使舔舐的可能性最小，在頸的刮剃位置治療所有動(dòng)物，并在試驗(yàn)期間分離于不同的圍場(chǎng)中。在第4，6，8和10天取血樣。
該研究的結(jié)果清楚地表明，至少就三氯苯達(dá)唑亞砜的水平而言，60％的制劑能夠遞送的結(jié)果與商業(yè)的30％制劑相當(dāng)。
表2
*AUC-濃度-時(shí)間曲線下面積。
該研究的結(jié)果清楚地表明，至少就三氯苯達(dá)唑亞砜的水平而言，本發(fā)明的制劑能夠遞送與在我們的PCT/NZ00/00053所述的AncareNew Zealand Limited的商業(yè)銷(xiāo)售的制劑相當(dāng)?shù)慕Y(jié)果，已知后者可以為包括片吸蟲(chóng)病的寄生物感染提供有效的治療。
優(yōu)點(diǎn) 本發(fā)明的三氯苯達(dá)唑制劑是有利的，因?yàn)樗鼈兛梢园认惹八獫舛蕊@著更高的三氯苯達(dá)唑溶液。這是有利的，因?yàn)樗沟每梢砸暂^低的體積劑量施用有效量的三氯苯達(dá)唑。
例如，包括約40％w/v或更大的三氯苯達(dá)唑溶液的澆潑制劑將會(huì)在約25ml的制劑中給350kg的牛遞送有效劑量的三氯苯達(dá)唑。較小的體積是特別有用的，因?yàn)樗梢耘c一定量的液體澆潑制劑相匹配，可以遞送液體澆潑制劑。此外，它增加了相同包裝所能治療的動(dòng)物數(shù)量，因此減少了改變包裝的需要。較小的體積也可以進(jìn)一步減小三氯苯達(dá)唑從動(dòng)物的背部流出的危險(xiǎn)。
在田地中，非常需要使用這些制劑，因?yàn)樗鼈兡転橐韵鄬?duì)較小量的溶劑給動(dòng)物遞送高濃度的三氯苯達(dá)唑提供靈活性。溶液中濃縮量的三氯苯達(dá)唑可以以1ml/20kg體重的比率遞送，相當(dāng)于給350kg的牛遞送17.5ml的制劑。
變化 需要認(rèn)識(shí)到，可以通過(guò)加入其他賦形劑改變本發(fā)明的制劑而不脫離本發(fā)明的精神和范圍。
特別是允許在該制劑中包含染料以便可以容易地辨別待治療的動(dòng)物?？商娲?，對(duì)于特定的動(dòng)物，可以包括其他賦形劑，例如防腐劑、穩(wěn)定劑、緩沖劑、增稠劑、消泡劑、涂鋪劑等等來(lái)改變制劑。
此外，可以在本發(fā)明的制劑內(nèi)包括另外的賦形劑以使它們適應(yīng)特定的施用方法。
在本發(fā)明書(shū)中，詞語(yǔ)“包括(include)”等和“包含(comprise)”等應(yīng)該理解為是同義詞并且被賦予非排他性含義。
最后，應(yīng)該理解可以預(yù)見(jiàn)到前述內(nèi)容的各種其他的變化和變型，而不背離本發(fā)明的范圍。
權(quán)利要求
1.一種包含三氯苯達(dá)唑的穩(wěn)定溶液的獸醫(yī)學(xué)用抗蠕蟲(chóng)制劑，其中該溶液包含有效量的三氯苯達(dá)唑和包含一種或多種溶劑的溶劑體系，其中至少一種溶劑選自2-吡咯烷酮和液體聚乙二醇。
2.如權(quán)利要求1所要求保護(hù)的獸醫(yī)學(xué)用抗蠕蟲(chóng)制劑，其中溶劑體系還包括一種或多種選自苯甲醇、丙二醇、N-甲基吡咯烷酮、甘油縮甲醛、二醇醚、二乙二醇丁醚、甲醇、乙醇、異丙醇、1-丁醇和1-己醇的另外的溶劑。
3.一種穩(wěn)定的包含三氯苯達(dá)唑的穩(wěn)定溶液的液體獸醫(yī)學(xué)用澆潑抗蠕蟲(chóng)制劑，其中該溶液包含有效量的三氯苯達(dá)唑和包含一種或多種溶劑的溶劑體系，其中至少一種溶劑選自2-吡咯烷酮和液體聚乙二醇。
4.如權(quán)利要求3所要求保護(hù)的澆潑制劑，其中溶劑體系還包括一種或多種選自苯甲醇、丙二醇、N-甲基吡咯烷酮、甘油縮甲醛、二醇醚、二乙二醇丁醚、甲醇、乙醇、異丙醇、1-丁醇和1-己醇的另外的溶劑。
5.如權(quán)利要求4所要求保護(hù)的澆潑制劑，其中該溶劑體系包含2-吡咯烷酮和至少一種選自二乙二醇丁醚、N-甲基吡咯烷酮、苯甲醇、甘油縮甲醛、丙二醇和乙醇的另外的溶劑。
6.如權(quán)利要求3-5中任一項(xiàng)所要求保護(hù)的澆潑制劑，其中三氯苯達(dá)唑以5-60％w/v的范圍存在。
7.如權(quán)利要求3-6中任一項(xiàng)所要求保護(hù)的澆潑制劑，其中三氯苯達(dá)唑以足夠高的濃度存在，使得可以給動(dòng)物以基本上25ml或更小的體積遞送有效量的三氯苯達(dá)唑。
8.如權(quán)利要求3-7中任一項(xiàng)所要求保護(hù)的澆潑制劑，其中三氯苯達(dá)唑以40-60％w/v的范圍存在。
9.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所要求保護(hù)的澆潑制劑，其中該制劑包括在該溶劑體系中可溶的至少一種另外的抗蠕蟲(chóng)活性物或其他藥物。
10.如權(quán)利要求9所要求保護(hù)的澆潑制劑，其中一種或多種另外的抗蠕蟲(chóng)活性物選自除蟲(chóng)菌素、米爾貝霉素、四咪唑和左旋咪唑。
11.如權(quán)利要求9或10所要求保護(hù)的澆潑制劑，其中另外的抗蠕蟲(chóng)活性物是除蟲(chóng)菌素，例如阿巴美丁。
12.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所要求保護(hù)的澆潑制劑，其中該制劑進(jìn)一步包括賦形劑，例如染料、防腐劑、穩(wěn)定劑、緩沖劑、增稠劑、消泡劑、涂鋪劑等等。
13.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所要求保護(hù)的澆潑制劑，其中該制劑包含(a)約60％w/v的三氯苯達(dá)唑，(b)約1.0％w/v的阿巴美丁，和溶劑體系，其中該溶劑體系包括量為約10％w/v的N-甲基吡咯烷酮和量為約29％w/v的2-吡咯烷酮。
14.一種在溫血?jiǎng)游镏兄委熂纳锊〉姆椒ǎ黾纳锊“ㄆx(chóng)病，所述方法包括給動(dòng)物施用權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)所要求保護(hù)的制劑。
15.一種在溫血?jiǎng)游镏兄委熂纳锊〉姆椒ǎ黾纳锊“ㄆx(chóng)病，所述方法包括提供澆潑制劑形式的權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)所要求保護(hù)的制劑并在動(dòng)物的皮膚表面上施用基本上25ml或更小體積的澆潑制劑。
16.一種在溫血?jiǎng)游镏兄委熎x(chóng)病的方法，所述方法包括提供澆潑制劑形式的權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)所要求保護(hù)的制劑并施用能夠遞送至少1mg三氯苯達(dá)唑/待治療動(dòng)物體重的體積的澆潑制劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及包括三氯苯達(dá)唑的溶液的獸醫(yī)學(xué)用抗蠕蟲(chóng)制劑的制備，特別是用于治療寄生物感染例如片吸蟲(chóng)病，特別是以澆潑制劑的形式施用于動(dòng)物。該溶液包括溶解在溶劑體系中的三氯苯達(dá)唑，所述溶劑體系包括至少一種選自2-吡咯烷酮和液體聚乙二醇的溶劑。還可以包括另外的溶劑。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于，溶液中的三氯苯達(dá)唑的濃度可以高達(dá)約60％w/v，這使得可以給動(dòng)物以25ml或更小的體積遞送有效劑量。
文檔編號(hào)A61K31/4184GK101312727SQ200580051868
公開(kāi)日2008年11月26日 申請(qǐng)日期2005年9月15日 優(yōu)先權(quán)日2005年9月15日
發(fā)明者M·H·A·拉扎克 申請(qǐng)人:阿什蒙特控股有限公司