專(zhuān)利名稱(chēng)：光學(xué)純?chǔ)粒〈?－甲基－5－硝基咪唑－1－乙醇衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及光學(xué)純?chǔ)?取代的2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇衍生物及其制備方法，和含有該衍生物的藥物組合物以及其用于制備抗厭氧菌、抗滴蟲(chóng)、抗阿米巴原蟲(chóng)藥物的用途。
背景技術(shù)：
根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)的記載，厭氧菌感染的化療通常采用經(jīng)驗(yàn)療法(empiricaltherapy)開(kāi)始的，由于大多數(shù)厭氧菌感染是與需氧菌的混合感染，故化療目標(biāo)必須同時(shí)考慮共存的需氧菌?，F(xiàn)將主要厭氧菌對(duì)化療藥物的敏感性列于下表1。
表1厭氧菌對(duì)化療藥物的敏感性

敏感率+++90％-100％；++70％-89％；+50％-69％；-＜50％對(duì)大部分厭氧菌都具有較強(qiáng)抗菌活性的藥物有甲硝唑、氯霉素、亞胺培南/西司他β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素β-內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑。
硝基咪唑類(lèi)抗菌藥，已市售的化合物有甲硝唑(R為H)，奧硝唑(R為CH2Cl)和塞克硝唑(R為CH3，)。特別是甲硝唑(metronidazole)作為殺菌劑，其抗厭氧菌譜廣，對(duì)脆弱擬桿菌、真桿菌、產(chǎn)氣莢膜梭菌高度敏感，對(duì)消化球菌、消化鏈球菌、產(chǎn)黑素普雷活菌、卟啉單胞菌中度敏感，對(duì)無(wú)芽胞革蘭陽(yáng)性桿菌敏感性較差?？诜樟己?，Tmax1-2h，在體內(nèi)分布廣泛，可進(jìn)入唾液、乳汁、膿液，亦可滲入腦脊液中。T1/28h，大部分由尿中排泄，少量經(jīng)糞便排出。主要用于上述厭氧菌引起的系統(tǒng)與局部感染。替硝唑(tinidazole)的抗菌譜、抗菌作用與甲硝唑相同，半衰期比甲硝唑長(zhǎng)(T1/212-14h)，治療腹腔、盆腔及術(shù)后厭氧菌感染均獲滿(mǎn)意療效，可采用單次劑量治療。
另外，寄生蟲(chóng)病是常見(jiàn)病之一，尤其在發(fā)展中國(guó)家更為嚴(yán)重。其中，阿米巴原蟲(chóng)病、滴蟲(chóng)病、賈第鞭毛蟲(chóng)在世界范圍內(nèi)分布和發(fā)病率已相當(dāng)嚴(yán)重。這類(lèi)疾病臨床上傳統(tǒng)的治療藥物為5-硝基咪唑類(lèi)藥物，如甲硝唑、替硝唑、塞克硝唑等，其中以甲硝唑最為普及。
但是這些硝基咪唑類(lèi)抗菌藥都是外消旋的混合體，沒(méi)有對(duì)其光學(xué)純的異構(gòu)體進(jìn)行研究。

發(fā)明內(nèi)容
為了克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的在于提供一種光學(xué)純、新的具有抗厭氧菌、抗滴蟲(chóng)、抗阿米巴原蟲(chóng)特性的化合物；本發(fā)明的另一目的在于提供一種制備本發(fā)明通式(I)化合物的方法；本發(fā)明的再一目的在于提供一種含有治療有效劑量的發(fā)明通式(I)化合物的組合物，以及，本發(fā)明的目的還在于提供本發(fā)明通式(I)化合物的用途。
本發(fā)明的目的是由以下技術(shù)方案達(dá)到的，本發(fā)明涉及通式(I)所代表的化合物及通式(I)化合物的水合物或溶劑化合物或藥學(xué)上可接受的鹽。
其中R選自 或者 帶*號(hào)碳原子為手性碳原子，以(R)或(S)單一對(duì)映體形式或富含一種對(duì)映體形式存在。
上述通式(I)所代表的化合物，其特點(diǎn)是帶*號(hào)碳原子以(S)構(gòu)型存在。
上述通式(I)所代表的化合物，其特點(diǎn)是帶*號(hào)碳原子以(R)構(gòu)型存在。
上述通式(I)所代表的化合物，其特點(diǎn)是帶*號(hào)碳原子以富含(R)或(S)形式存在，即(R)或(S)構(gòu)型含量≥95％。
本發(fā)明還涉及通式(I)化合物的制備方法，其特征在于包括將通式(II)化合物與 或者 反應(yīng)，得到本發(fā)明所述的化合物。
本發(fā)明還涉及一種藥物組合物，其特征在于含有治療有效劑量的上述化合物作為活性成分以及藥學(xué)上可接受的載體。
本發(fā)明化合物可以用于制備抗厭氧菌、抗滴蟲(chóng)、抗阿米巴原蟲(chóng)的藥物。
由此可見(jiàn)，本發(fā)明涉及通式(I)表示的光學(xué)純的、α-取代的2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇衍生物及通式(I)化合物的水合物或溶劑化物或藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明還涉及具有極好的抗厭氧菌、抗滴蟲(chóng)、抗阿米巴原蟲(chóng)特性，并具有高度安全性的含有這些化合物的藥物組合物。
由此可見(jiàn)，本發(fā)明的的通式(I)化合物中 R選自 或者 帶*號(hào)碳原子為手性碳原子，以(R)或(S)單一對(duì)映體形式或富含一種對(duì)映體形式存在。
典型的是，含有本發(fā)明化合物的藥物組合物可根據(jù)本領(lǐng)域已知的方法制備。用于此目的時(shí)，如果需要，可將有效成分與一種或多種固體或液體藥物賦形劑和/或輔劑結(jié)合，制成可作為人藥使用的適當(dāng)施用形式或劑量形式。
本發(fā)明的藥物組合物可以單位劑量形式給藥，給藥途徑可為腸道或非腸道，如口服、肌肉、皮下、鼻腔、口腔粘膜、皮膚、腹膜或直腸等。
本發(fā)明的藥物組合物的給藥途徑可為注射給藥。注射包括靜脈注射、肌肉注射、皮下注射、皮內(nèi)注射和穴位注射等。
給藥劑型可以是液體劑型、固體劑型。如液體劑型可以是真溶液類(lèi)、膠體類(lèi)、微粒劑型、乳劑劑型、混懸劑型。其他劑型例如片劑、膠囊、滴丸、氣霧劑、丸劑、粉劑、溶液劑、混懸劑、乳劑、顆粒劑、栓劑、凍干粉針劑等。
本發(fā)明的藥物組合物可以制成普通制劑、也可以是緩釋制劑、控釋制劑、靶向制劑及各種微粒給藥系統(tǒng)。
為了將單位給藥劑型制成片劑，可以廣泛使用本領(lǐng)域公知的各種載體。關(guān)于載體的例子是，例如稀釋劑與吸收劑，如淀粉、糊精、硫酸鈣、乳糖、甘露醇、蔗糖、氯化鈉、葡萄糖、尿素、碳酸鈣、白陶土、微晶纖維素、硅酸鋁等；濕潤(rùn)劑與粘合劑，如水、甘油、聚乙二醇、乙醇、丙醇、淀粉漿、糊精、糖漿、蜂蜜、葡萄糖溶液、阿拉伯膠漿、明膠漿、羧甲基纖維素鈉、紫膠、甲基纖維素、磷酸鉀、聚乙烯吡咯烷酮等；崩解劑，例如干燥淀粉、海藻酸鹽、瓊脂粉、褐藻淀粉、碳酸氫鈉與枸櫞酸、碳酸鈣、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸鈉、甲基纖維素、乙基纖維素等；崩解抑制劑，例如蔗糖、三硬脂酸甘油酯、可可脂、氫化油等；吸收促進(jìn)劑，例如季銨鹽、十二烷基硫酸鈉等；潤(rùn)滑劑，例如滑石粉、二氧化硅、玉米淀粉、硬脂酸鹽、硼酸、液體石蠟、聚乙二醇等。還可以將片劑進(jìn)一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、腸溶包衣片，或雙層片和多層片。
為了將給藥單元制成丸劑，可以廣泛使用本領(lǐng)域公知的各種載體。關(guān)于載體的例子是，例如稀釋劑與吸收劑，如葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、氫化植物油、聚乙烯吡咯烷酮、高嶺土、滑石粉等；粘合劑，如阿拉伯膠、黃蓍膠、明膠、乙醇、蜂蜜、液糖、米糊或面糊等；崩解劑，如瓊脂粉、干燥淀粉、海藻酸鹽、十二烷基磺酸鈉、甲基纖維素、乙基纖維素等。
為了將給藥單元制成栓劑，可以廣泛使用本領(lǐng)域公知的各種載體。關(guān)于載體的例子是，例如聚乙二醇、卵磷脂、可可脂、高級(jí)醇、高級(jí)醇的酯、明膠、半合成甘油酯等。
為了將給藥單元制成膠囊，將有效成分與上述的各種載體混合，并將由此得到的混合物置于硬的明膠膠囊或軟膠囊中。也可將有效成分制成微囊劑，混懸于水性介質(zhì)中形成混懸劑，亦可裝入硬膠囊中或制成注射劑應(yīng)用。
例如，將本發(fā)明的組合物制成注射用制劑，如溶液劑、混懸劑溶液劑、乳劑、凍干粉針劑，這種制劑可以是含水或非水的，可含一種和/或多種藥效學(xué)上可接受的載體、稀釋劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑、防腐劑、表面活性劑或分散劑。如稀釋劑可選自水、乙醇、聚乙二醇、1，3-丙二醇、乙氧基化的異硬脂醇、多氧化的異硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯等。另外，為了制備等滲注射液，可以向注射用制劑中添加適量的氯化鈉、葡萄糖或甘油，此外，還可以添加常規(guī)的助溶劑、緩沖劑、pH調(diào)節(jié)劑等。這些輔料是本領(lǐng)域常用的。
此外，如需要，也可以向藥物制劑中添加著色劑、防腐劑、香料、矯味劑、甜味劑或其它材料。
本發(fā)明的組合物能用于治療哺乳動(dòng)物包括人的厭氧菌引起的全身或者局部感染。
本發(fā)明的化合物或者藥用組合物的給藥劑量取決于許多因素，例如所要預(yù)防或治療疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重程度，患者或動(dòng)物的性別、年齡、體重、性格及個(gè)體反應(yīng)，給藥途徑、給藥次數(shù)等，因此本發(fā)明的治療劑量可以有大范圍的變化。一般來(lái)講，本發(fā)明藥學(xué)成分的使用劑量是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的。可以根據(jù)本發(fā)明藥用化合物或者組合物中最后的制劑中所含有的實(shí)際有效藥物數(shù)量，加以適當(dāng)?shù)恼{(diào)整，以達(dá)到其治療有效量的要求，完成本發(fā)明治療厭氧菌感染的目的。通常對(duì)體重約75公斤患者，所給藥的日劑量為0.5mg/kg體重至40mg/kg體重，優(yōu)選4mg/kg體重至20mg/kg體重。上述劑量可以單一劑量形式或分成幾個(gè)，例如二、三或四個(gè)劑量形式給藥，這受限于給藥醫(yī)生的臨床經(jīng)驗(yàn)的給藥方案。
由本發(fā)明制備的通式(I)表示的化合物在體外、體內(nèi)均顯示了良好的抗厭氧菌、抗滴蟲(chóng)、抗阿米巴原蟲(chóng)作用。
本發(fā)明的化合物要比硝基咪唑類(lèi)抗菌藥外消旋的混合體具有更佳的抗厭氧菌、抗滴蟲(chóng)、抗阿米巴原蟲(chóng)特性，并具有高度安全性。
具體實(shí)施例方式
以下實(shí)施例將更詳細(xì)地說(shuō)明本發(fā)明，并非理解為是對(duì)本發(fā)明的限制。
實(shí)施例1(S)-α-(嗎啡啉-1-基)甲基-2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇的制備將(R)-1-(2，3-環(huán)氧丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑(10g)，嗎啡啉(10g)，乙腈100ml回流2小時(shí)，減壓回收乙腈，加入水100ml，加熱至全溶，趁熱過(guò)濾，放冷，過(guò)濾，水洗，烘干得到類(lèi)白色固體(11g)，mp116-120℃。[α]D＝+25°(C＝1.0，二氯甲烷)。其質(zhì)子核磁共振數(shù)據(jù)為1HNMR(CD3Cl)δ2.35～2.50(3H，m)δ2.55(3H，s)δ2.58～2.68(3H，m)δ3.68～3.72(4H，m)δ4.06～4.11(2H，m)δ4.58～4.62(1H，m)δ7.93(1H，s)1.(R)-1-(2，3-環(huán)氧丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑的制備將氫氧化鉀(30克)溶于水(250ml)中，冷卻至10℃，攪拌下加入(R)-奧硝唑(100克)，于室溫?cái)嚢?.5小時(shí)，加入水(250ml)，繼續(xù)攪拌0.5小時(shí)，過(guò)濾，水洗至中性，避光干燥得淡黃色標(biāo)題化合物80克。
實(shí)施例2(R)-α-(嗎啡啉-1-基)甲基-2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇的制備制備方法同實(shí)施例1，不同之處在于用(S)-1-(2，3-環(huán)氧丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑代替(R)-1-(2，3-環(huán)氧丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑，制備所得為本發(fā)明化合物2，mp116-120℃。[α]D＝-25°(C＝1.0，二氯甲烷)。其質(zhì)子核磁共振數(shù)據(jù)為1HNMR(CD3Cl)δ2.33～2.55(3H，m)δ2.60(3H，s)δ2.62～2.68(3H，m)δ3.70～3.77(4H，m)δ4.05～4.10(2H，m)δ4.59～4.62(1H，m)δ7.95(1H，s)2.(S)-1-(2，3-環(huán)氧丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑的制備將氫氧化鉀(30克)溶于水(250ml)中，冷卻至10℃，攪拌下加入(S)-奧硝唑(100克)，于室溫?cái)嚢?.5小時(shí)，加入水(250ml)，繼續(xù)攪拌0.5小時(shí)，過(guò)濾，水洗至中性，避光干燥得淡黃色標(biāo)題化合物80克。
實(shí)施例3化合物1粉針劑的制備化合物1100g
右旋糖酐40g將實(shí)施例得到的100g化合物1加適量注射用水溶解，右旋糖酐40g加適量注射用水溶解，將兩溶液混合均勻，加注射用水稀釋至2000ml，用0.22um的微孔濾膜過(guò)濾，無(wú)菌條件下，分別裝于10ml西林瓶中，裝盤(pán)，送入凍干箱中，冷凍干燥后，出箱，軋蓋，即可。
實(shí)施例4化合物1片劑的制備化合物1100g淀粉 100g淀粉漿(8％)適量硬脂酸鎂 0.4g將實(shí)施例1得到的化合物1、淀粉拌和均勻，加8％淀粉漿制成軟件，用14目尼龍篩制粒，70-80℃干燥，加硬脂酸鎂，經(jīng)10-12目鐵絲篩整粒，混勻，用12mm沖模壓片。
實(shí)施例5化合物2顆粒劑的制備化合物2 100g可溶淀粉80g糖粉20g香精適量將化合物2溶于水，加入淀粉80g、糖粉20g，再加香精適量，混勻，用14-16目篩制粒，60℃以下干燥，包裝。
實(shí)施例6化合物1膠囊劑的制備化合物1 100g微晶纖維素40g乳糖 60g羥甲基淀粉鈉 4g淀粉漿適量硬脂酸鎂 1g微粉硅膠 1g化合物1，微晶纖維素，乳糖，羥甲基淀粉鈉分別過(guò)篩，并混合均勻，加淀粉漿適量制成軟材，過(guò)20目篩制粒，濕顆粒子50℃下干燥，干顆粒過(guò)20目篩整粒，與硬脂酸鎂、微粉硅膠混勻，灌裝膠囊。
實(shí)施例7化合物1口服液的制備化合物1100g糖精 0.5g香精 0.1g注射用水 1000ml將化合物1、糖精、香精分別溶于注射用水后，混和，稀釋至1000ml，分裝，即得。
試驗(yàn)例1采用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員公知的方法對(duì)本發(fā)明的化合物1、2進(jìn)行抗厭氧菌的試驗(yàn)表明下表2所示本發(fā)明提供的化合物對(duì)二種厭氧菌均有很好的體外抗菌活性，作用與奧硝唑相當(dāng)。
表2、對(duì)二種厭氧菌體外抗菌活性

試驗(yàn)例2采用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員公知的方法，對(duì)本發(fā)明的化合物1、2進(jìn)行抗厭氧菌的試驗(yàn)表明下表3所示本發(fā)明提供的化合物對(duì)小鼠口服或靜注對(duì)二種厭氧菌均有很好的體內(nèi)抗菌活性，作用強(qiáng)于奧硝唑，或與奧硝唑相當(dāng)。
表3、對(duì)二種厭氧菌感染小鼠的體內(nèi)保護(hù)試驗(yàn)結(jié)果

試驗(yàn)例3初步毒性試驗(yàn)給各組(每組10只，雌雄各半)小鼠口服或腹腔注射本發(fā)明化合物1，劑量為2000mg/kg，觀(guān)察二星期。表4示出本發(fā)明化合物1、2的毒性均較少，均小于奧硝唑。
表4、小鼠一次口服或腹腔注射的死亡率。

試驗(yàn)例4采用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員公知的方法對(duì)本發(fā)明實(shí)施例的化合物進(jìn)行抗陰道毛滴蟲(chóng)、溶組織內(nèi)阿米巴原蟲(chóng)的試驗(yàn)表明本發(fā)明提供的實(shí)施例化合物具有很好的體外抗陰道毛滴蟲(chóng)、溶組織內(nèi)阿米巴原蟲(chóng)活性，作用強(qiáng)于甲硝唑。結(jié)果如表5所示。
表5、體外抗陰道毛滴蟲(chóng)、溶組織內(nèi)阿米巴原蟲(chóng)活性

試驗(yàn)例5采用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員公知的方法，對(duì)本發(fā)明的實(shí)施例化合物進(jìn)行抗陰道毛滴蟲(chóng)、溶組織內(nèi)阿米巴原蟲(chóng)的試驗(yàn)表明本發(fā)明的實(shí)施例化合物對(duì)大鼠有很好的體內(nèi)抗陰道毛滴蟲(chóng)、溶組織內(nèi)阿米巴原蟲(chóng)活性，作用強(qiáng)于甲硝唑和奧硝唑。結(jié)果如表6所示。
表6、對(duì)陰道毛滴蟲(chóng)、溶組織內(nèi)阿米巴原蟲(chóng)感染大鼠的體內(nèi)保護(hù)試驗(yàn)結(jié)果

權(quán)利要求
1通式(I)所代表的化合物及其水合物或溶劑化合物或藥學(xué)上可接受的鹽， 其中R選自 或者 帶*號(hào)碳原子為手性碳原子，以(R)或(S)單一對(duì)映體形式或富含一種對(duì)映體形式存在。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述化合物，其特征在于帶*號(hào)碳原子以(S)構(gòu)型存在。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述化合物，其特征在于帶*號(hào)碳原子以(R)構(gòu)型存在。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述化合物，其特征在于帶*號(hào)碳原子以富含(R)或(S)形式存在，即(R)或(S)構(gòu)型含量≥95％。
5.一種制備權(quán)利要求1所述化合物的方法，其特征包括將通式(II)化合物與 或者 反應(yīng)；得到如權(quán)利要求1所述的化合物。
6.一種藥物組合物，其特征在于含有治療有效劑量的作為活性成分的如權(quán)利要求1所述的化合物以及藥學(xué)上可接受的載體。
7.如權(quán)利要求1所述的化合物在制備抗厭氧菌藥物的用途。
8.如權(quán)利要求1所述的化合物在制備抗滴蟲(chóng)、抗阿米巴原蟲(chóng)藥物的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及光學(xué)純?chǔ)粒〈?－甲基－5－硝基咪唑－1－乙醇衍生物及其制備方法，和含有該衍生物的藥物組合物以及其用于制備抗厭氧菌、抗滴蟲(chóng)、抗阿米巴原蟲(chóng)藥物的用途。
文檔編號(hào)A61K31/535GK1995036SQ20061000007
公開(kāi)日2007年7月11日 申請(qǐng)日期2006年1月6日 優(yōu)先權(quán)日2006年1月6日
發(fā)明者岑均達(dá), 呂愛(ài)鋒 申請(qǐng)人:江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司