專利名稱：含有大豆油的多拉菌素注射液的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療寄生蟲(chóng)病的獸用制劑，具體而言，本發(fā)明涉及一種治療寄生蟲(chóng)病的以大豆油為溶劑的多拉菌素注射液及其制備方法。
背景技術(shù)：
多拉菌素(Doramectin，CAS登錄號(hào)為117704-25-3)為阿維菌素類獸用抗寄生蟲(chóng)藥，化學(xué)名稱為25-環(huán)己基-5-O-去甲基-25-去(1-甲基丙基)阿維菌素A1a，結(jié)構(gòu)式如下 該化合物是阿維菌素類的一種，美國(guó)專利US5089480A保護(hù)了該化合物，并且說(shuō)明該化合物是高活性的抗寄生蟲(chóng)劑，可以用作驅(qū)蠕蟲(chóng)劑，殺外寄生蟲(chóng)劑，殺蟲(chóng)劑和殺螨劑。
抗寄生蟲(chóng)劑對(duì)于動(dòng)物最為常用的施用制劑是非腸道給藥制劑。通常，水是一種方便使用的注射劑液體，但是，阿維菌素類在水中的溶解度太低，其簡(jiǎn)單的水溶液濃度很低，無(wú)法使用。使用表面活性劑作為促溶劑和使用合適的有機(jī)共溶劑形成膠團(tuán)溶液，可以使某些阿維菌素在水中溶解。但是，這些制劑所提供的化合物的劑量不能夠令人滿意地除去動(dòng)物體內(nèi)外的寄生蟲(chóng)。
EP146414A公開(kāi)了阿維菌素類的共溶劑溶液，其中有含有少量水的甘油甲醛和丙二醇的混合液或者丙二醇，供非腸道給藥使用。但是，已知丙二醇在皮下或肌肉內(nèi)注射會(huì)引起刺激作用；并且，其中的少量水會(huì)引起活性成分水解。
GB2166436A中公開(kāi)了使用花生油、棉籽油以及油酸乙酯作為某些阿維菌素類的溶劑，但是，花生油和棉籽油提供的溶液不能使多拉菌素的濃度至少達(dá)到1％w/v，而這正是一般的獸藥所要求的。
本發(fā)明人經(jīng)過(guò)多年認(rèn)真研究發(fā)現(xiàn)，使用大豆油和油酸乙酯按照一定比例混合和處理，可以得到合格的多拉菌素注射劑，因此完成了本發(fā)明。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供了一種治療寄生蟲(chóng)病的多拉菌素注射液；本發(fā)明的另一目的是提供了一種制備多拉菌素注射液的方法。
本發(fā)明的目的是通過(guò)下列技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的本發(fā)明人研究發(fā)現(xiàn)，大豆油作為藥物溶劑廣泛用于肌內(nèi)注射，臨床使用多年，已為《中國(guó)藥典》所收載，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)較為完善，安全性好，化學(xué)性質(zhì)也更為穩(wěn)定，被認(rèn)為是完全無(wú)毒、無(wú)刺激性的物質(zhì)。因此，我們選用油酸乙酯和大豆油(注射用)作為本發(fā)明注射劑的溶劑，制備得到本發(fā)明的多拉菌素注射液。
研究還發(fā)現(xiàn)，多拉菌素屬阿維菌素類，該類物質(zhì)如阿維菌素、伊維菌素等由于結(jié)構(gòu)中含有多個(gè)烯鍵，暴露于空氣中易氧化降解。因此，本發(fā)明人在本發(fā)明注射劑中加入叔丁基-4-羥基茴香醚(BHA)作為油性抗氧化劑，防止多拉菌素氧化降解。并且，本發(fā)明使用苯酚作為防腐劑。
經(jīng)試驗(yàn)，當(dāng)大豆油/油酸乙酯的重量比例為9∶1，加熱至80℃即可保證樣品完全溶解，而且該比例所制成的制劑已經(jīng)過(guò)藥效學(xué)試驗(yàn)的考察，因此，優(yōu)選使用重量比為9∶1的大豆油油酸乙酯溶劑作為注射劑溶劑。
因此，本發(fā)明提供了一種主要由多拉菌素、油酸乙酯和大豆油組成的多拉菌素注射液；本發(fā)明的注射液還可以加入防腐劑和抗氧化劑，其中防腐劑選自苯酚、苯甲醇，優(yōu)選苯酚；抗氧化劑選自叔丁基-4-羥基茴香醚(BHA)、2，6-二叔丁基對(duì)甲酚(BHT)，優(yōu)選BHA。
具體而言，本發(fā)明的多拉菌素注射劑的優(yōu)選組成如下(重量百分?jǐn)?shù))多拉菌素0.1-3％油酸乙酯5％-50％苯酚1-10％叔丁基-4-羥基茴香醚(BHA)0.005-0.5％余量為注射用大豆油本發(fā)明的多拉菌素注射劑可以通過(guò)下列方法制備處方多拉菌素10mg油酸乙酯0.1ml苯酚2.5mgBHA 0.2mg注射用大豆油加至1.00ml制法將處方量的油酸乙酯與注射用大豆油混合，并加熱至60℃～100℃，優(yōu)選80℃，同時(shí)用氮吹掃，加入多拉菌素(含量＞95％，由浙江海正藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)提供)及BHA，攪拌使溶解，迅速冷卻至室溫，加入苯酚，攪拌均勻，加注射用大豆油至1ml，攪拌均勻，用0.22μm的濾膜過(guò)濾除菌，100級(jí)無(wú)菌區(qū)灌裝于干燥的模制抗生素玻璃瓶中，蓋上滅菌干燥的膠塞、鋁蓋、軋蓋封口，包裝，檢驗(yàn)合格后交倉(cāng)。
本發(fā)明制備得到的多拉菌素注射液吸收快、藥效持久、輔料來(lái)源方便、具有較佳的穩(wěn)定性等優(yōu)點(diǎn)。
具體實(shí)施例方式
下面通過(guò)實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明。應(yīng)該理解的是，本發(fā)明的實(shí)施例是用于說(shuō)明本發(fā)明而不是對(duì)本發(fā)明的限制。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)質(zhì)對(duì)本發(fā)明進(jìn)行的簡(jiǎn)單改進(jìn)都屬于本發(fā)明要求保護(hù)的范圍。除非另有說(shuō)明，本發(fā)明中的百分?jǐn)?shù)是指重量百分?jǐn)?shù)。
實(shí)施例1制備多拉菌素注射劑用下述成分配制注射液，將油酸乙酯與注射用大豆油混合，并加熱至80℃，同時(shí)用氮吹掃，加入多拉菌素及BHA，攪拌使溶解，迅速冷卻至室溫，加入苯酚，攪拌均勻，加注射用大豆油至1ml，攪拌均勻，用0.22μm的濾膜過(guò)濾除菌，100級(jí)無(wú)菌區(qū)灌裝于干燥的模制抗生素玻璃瓶中，蓋上滅菌干燥的膠塞、鋁蓋、軋蓋封口，包裝，檢驗(yàn)合格后交倉(cāng)。
多拉菌素10mg油酸乙酯0.1ml苯酚2.5mg叔丁基-4-羥基茴香醚 0.2mg注射用大豆油加至1.00ml實(shí)施例2制備多拉菌素注射劑采用實(shí)施1的制備方法，僅將多拉菌素處方量改為1mg，制備得到合格的多拉菌素注射劑。
實(shí)施例3制備多拉菌素注射劑采用實(shí)施1的制備方法，僅將多拉菌素處方量改為20mg，制備得到合格的多拉菌素注射劑。
實(shí)施例4制備多拉菌素注射劑采用實(shí)施1的制備方法，僅將油酸乙酯處方量改為0.5ml，制備得到合格的多拉菌素注射劑。
實(shí)施例5制備多拉菌素注射劑采用實(shí)施1的制備方法，僅將加熱溫度改為100℃，制備得到合格的多拉菌素注射劑。
為驗(yàn)證該工藝的可行性研究。對(duì)按上述實(shí)施例1工藝制備的多拉菌素注射液進(jìn)行了穩(wěn)定性試驗(yàn)，并且將該注射劑與進(jìn)口對(duì)照藥“通滅”注射液(Dectomax，美國(guó)輝瑞公司生產(chǎn))的藥代動(dòng)力學(xué)生物等效性及靶動(dòng)物刺激性試驗(yàn)，結(jié)果如下1、穩(wěn)定性試驗(yàn)取按照實(shí)施例1工藝制備的多拉菌素注射液030601、030602、030603三批樣品適量，模擬上市包裝要求，置25±2℃，相對(duì)濕度RH60±5％恒溫恒濕箱中，分別于0、6、12、18、24個(gè)月取樣分析，按《進(jìn)口獸藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)》(2003年修訂版)進(jìn)行檢測(cè)，并與0天的結(jié)果進(jìn)行比較，結(jié)果見(jiàn)表。
多拉菌素注射液長(zhǎng)期試驗(yàn)結(jié)果

結(jié)論本品長(zhǎng)期試驗(yàn)24個(gè)月后含量略有下降，有關(guān)物質(zhì)增加1-2％，各項(xiàng)考察指標(biāo)均無(wú)明顯變化，質(zhì)量較為穩(wěn)定。提示表明本品處方中加入抗氧化劑BHA后，穩(wěn)定性得到了明顯的提高，有效期可暫定為2年。
2、藥代動(dòng)力學(xué)生物等效性試驗(yàn)委托中國(guó)農(nóng)業(yè)大學(xué)進(jìn)行了本發(fā)明實(shí)施例1制備的注射劑與進(jìn)口藥“通滅注射液”的藥代學(xué)生物等效性試驗(yàn)，結(jié)果如下豬肌內(nèi)注射300μg/kg體重多拉菌素藥代學(xué)參數(shù)(n＝6)

t1/2消除半衰期；T達(dá)峰時(shí)間；h時(shí)間(小時(shí))；C血藥峰濃度；AUC藥一時(shí)曲線下面積；MRT平均駐留時(shí)間試驗(yàn)結(jié)果表明豬肌內(nèi)注射多拉菌素注射液體內(nèi)藥代學(xué)過(guò)程為一室開(kāi)放模型，與對(duì)照組“通滅注射液”比較，我公司生產(chǎn)的多拉菌素注射液吸收、消除均稍快于于對(duì)照組，但t檢驗(yàn)結(jié)果表明各項(xiàng)參數(shù)差異不顯著(p＞0.05)，二者生物等效。
3、靶動(dòng)物刺激性試驗(yàn)委托中國(guó)農(nóng)業(yè)大學(xué)進(jìn)行了本發(fā)明實(shí)施例1制備的注射劑靶動(dòng)物耐受性試驗(yàn)，結(jié)果表明本處方刺激性極少，動(dòng)物耐受性佳。
權(quán)利要求
1.一種治療寄生蟲(chóng)病的多拉菌素注射液，其特征在于以大豆油為溶劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的多拉菌素注射液，其主要由多拉菌素、油酸乙酯和大豆油組成。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的多拉菌素注射液，其由多拉菌素、油酸乙酯、防腐劑、抗氧化劑和大豆油組成。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的多拉菌素注射液，其中防腐劑是苯酚。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的多拉菌素注射液，其中抗氧化劑是叔丁基-4-羥基茴香醚。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的多拉菌素注射液，其重量百分比組成如下多拉菌素 0.1-3％油酸乙酯 5％-50％苯酚 1-10％叔丁基-4-羥基茴香醚0.005-0.5％余量為注射用大豆油。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的注射劑，其中大豆油∶油酸乙酯的重量比例為9∶1。
8.根據(jù)權(quán)利要求6的多拉菌素注射液，其組成如下多拉菌素 10mg油酸乙酯 0.1ml苯酚 2.5mg叔丁基-4-羥基茴香醚0.2mg注射用大豆油 加至1.00ml。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8之一的多拉菌素注射液的制備方法，該方法包括將油酸乙酯與注射用大豆油混合，加熱至60-100℃，同時(shí)用氮吹掃，加入多拉菌素及叔丁基-4-羥基茴香醚，攪拌使溶解，迅速冷卻至室溫，加入苯酚，攪拌均勻，加注射用大豆油。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的制備方法，其中加熱至80℃。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種治療寄生蟲(chóng)病的多拉菌素注射液及其制備方法。本發(fā)明的多拉菌素注射液由多拉菌素，油酸乙酯，苯酚，BHA和注射用大豆油組成。本發(fā)明制備得到的多拉菌素注射液吸收快、藥效持久，輔料來(lái)源方便、具有較佳的穩(wěn)定性。
文檔編號(hào)A61K31/7042GK1824323SQ20061000019
公開(kāi)日2006年8月30日 申請(qǐng)日期2006年1月9日 優(yōu)先權(quán)日2006年1月9日
發(fā)明者高華, 廖建維, 杜加秋 申請(qǐng)人:浙江海正藥業(yè)股份有限公司