專利名稱：α－烷氧丙酸類化合物及其制法和藥物用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及通式I的新的α-烷氧丙酸類化合物，以及它們的互變異構體、對映體、非對映體和生理上可接受的鹽。這些化合物在與糖尿病的治療過程中的用途，還涉及其用于治療的方法，以及含有所述化合物的藥物組合物。
背景技術：
糖尿病的發(fā)病率在全球范圍內呈上升趨勢，各種糖尿病患者的人數(shù)約占世界總人口的2.3％，并以4-5％的增長率逐年增長，糖尿病的病死率居高不下，對人類的生命健康構成了嚴重的威脅(John M.Nuss et al.ANNUAL REPORTS IN MEDICINAL CHEMISTRY，2000，Vol.35，211-218)。糖尿病通常分為兩類I型糖尿病及II型糖尿病。I型糖尿病(胰島素依賴型糖尿病，IDDM)是因缺乏胰腺β-細胞功能的一種免疫性疾病，胰島素分泌細胞受損，致使血漿中胰島素水平低于正常。II型糖尿病(非胰島素依賴型糖尿病，NIDDM)是外周胰島素耐受引起的疾病，需通過提高機體對胰島素敏感性的藥物進行治療。1990年Issemann和Green報道了過氧化物酶體增殖因子活化受體(PPAR)的發(fā)現(xiàn)(Issemann，I.，Green，S.Nature，1990，347，645-650)，并將其分為α，γ，δ三種類型(David，J.et al.，Cell，1995，Vol.83，835-839)。分子藥理學研究顯示，PPARγ是治療II型糖尿病藥物的重要靶點。研究發(fā)現(xiàn)噻唑烷二酮類化合物(TZDS)對PPARγ有高親和力，進入體內后通過激活PPARγ起作用(Shao D et al.J Biol Chem，1997，272，21473)。PPAR處于細胞核內，是核受體超家族的一員，TZDS類化合物進入細胞核后，結合于PPARγC末端的配體結合區(qū)域(Ligand Binding Domin，LBD)，激活PPARγ，序列末端的活化因子II(activating function-2，AF-2)構象發(fā)生改變，活化的PPARγ和活化的RXR(維甲酸X受體)結合形成異源二聚體，然后發(fā)揮其識別過氧化物酶體增殖因子反應元件(PPRE)的功能，利用其DNA結合區(qū)域(DNA Binding Domain，DBD)和靶基因特定的DNA序列(AGGACT)結合，從而使靶基因活化，調節(jié)靶基因的轉錄，控制蛋白質的合成，產生不同的生物效應。最先上市的噻唑烷二酮類抗II型糖尿病的藥物是三共公司于1996年上市的曲格列酮(troglitazone)。武田公司的吡格列酮(pioglitazone)和史克公司的羅格列酮(rosiglitazone)也于1999年先后上市，除了發(fā)現(xiàn)troglitazone有嚴重的肝毒性，被停止銷售外，其他兩個藥物一經上市就位于世界暢銷藥物的前列。針對這個靶點，各國科學家又研制出新型的PPARγ激動劑，并對配體-受體復合物的晶體結構進行解析。噻唑烷二酮類化合物、異噁唑-3，5-二酮類化合物、1，3-二羧酸化合物、α-取代羧酸類化合物、L-酪氨酸類化合物等均發(fā)現(xiàn)對PPAR有很好的結合作用。
隨著進一步的研究，人們對PPAR受體配基有了更新的認識。臨床應用顯示羅格列酮和吡格列酮等選擇性PPARγ激動劑在治療糖尿病、降低血糖的同時，有引起肥胖、導致心血管疾病的副作用；而降脂藥物如氯貝特(clofibrate)的作用機理是由于激動PPARα受體，降低血脂和減少肥胖作用。因此，能同時激動PPARγ和PPARα物質應是產生較少副作用的新一代II型糖尿病的治療藥。典型的雙重激動劑如AZ242，它是α-取代苯丙酸類化合物，與PPARα和PPARγ結合的EC50分別為1.0μM和0.2μM，促進基因轉錄的ED50分別為1.2μM和1.3μM。它在治療糖尿病的時候，能有效的降血脂和減肥，現(xiàn)已進入了臨床III期研究。
本發(fā)明旨在設計合成PPARγ和α的雙重激動劑。根據(jù)PPARγ受體結構，利用計算機模擬，用虛擬合成的方法構建一個虛擬化合物庫，經計算機DOCK虛擬篩選，從虛擬數(shù)據(jù)庫中篩選出在理論上強效結合的化合物，并對這些化合物進行合成，評價其活性。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的是在于提供一種式I所示的新型α-烷氧丙酸類化合物。
本發(fā)明的另一目的在于提供一種制備式I所示的α-烷氧丙酸類化合物及其類似物的方法。
本發(fā)明的又一目的在于提供式I所示的化合物在激動過氧化物酶體增殖因子活化受體(PPAR)中的用途，以及治療與PPAR有關的疾病的藥物中的用途。
為了完成本發(fā)明的目的，本發(fā)明采用如下技術方案本發(fā)明是涉及具有通式I的新型化合物 式中A代表
B、C 表示含有5個或6個碳原子的碳環(huán)，或者雜原子最多為4的雜環(huán)，這些雜原子可以相同或不同，為氧、氮或硫，X 表示O、S、NH、CH2或CO，Y 表示O、S、NH、CH2或CO，Z 表示0-1個O、S、NH、CH2、CO或C(Me)2，R1 表示氫、鹵素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基，R2 表示氫、鹵素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基，R3 表示H或C1～C4烷基，R4 表示H、C1～C12烷氧基或環(huán)烷氧基、OCF3、鹵素取代的烷氧基或環(huán)烷氧基或各種取代不同以及位置不同的芳氧基或芳雜氧基，R5 表示氫、羥基、C1～C4烷氧基或環(huán)烷氧基、NH2、NHOH、NR6R7或NHOR8，R6，R7，R8表示C1～C4烷基，n 表示1～4的整數(shù)，環(huán)體系B、C的優(yōu)選基團是帶有5個或6個碳原子的碳環(huán)，或者是帶有一個或2個雜原子的五元或六元雜環(huán)，其中的雜原子是O、N、S，它們可以相同，也可以不同，優(yōu)選的X是O、S、N，優(yōu)選的Y是O、S，N，優(yōu)選的Z是0-1個CH2、CO、C(Me)2，優(yōu)選的R1是氫、鹵素、C1～C4烷氧基、C1～C4烷基，優(yōu)選的R2是氫、鹵素、C1～C4烷氧基、C1～C4烷基，優(yōu)選的R3是H，優(yōu)選的R4是H、C1～C12烷氧基或環(huán)烷氧基、OCF3、鹵素取代的烷氧基或環(huán)烷氧基或各種取代不同以及位置不同的芳氧基或芳雜氧基，優(yōu)選的R5是氫、羥基、C1～C4烷氧基或環(huán)烷氧基、NH2、NHOH、NR6R7或NHOR8，R6，R7，R8表示C1～C4烷基，優(yōu)選的n是2或3。
根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的化合物的包括但不限定于通式(Ia)所示的化合物
(Ia)其中，n＝2或3，R11選自甲基，乙基，丙基，丁基，環(huán)戊基，萘基；更優(yōu)選的(Ia)化合物包括但不限定于2-甲氧基-3-{4-[2-(4-聯(lián)苯氧基)乙氧基]苯基}丙烯酸2-乙氧基-3-{4-[2-(4-聯(lián)苯氧基)乙氧基]苯基}丙烯酸2-環(huán)戊氧基-3-{4-[2-(4-聯(lián)苯氧基)乙氧基]苯基}丙烯酸2-乙氧基-3-{4-[2-(3-聯(lián)苯氧基)乙氧基]苯基}丙烯酸2-乙氧基-3-{4-[3-(4-聯(lián)苯氧基)丙氧基]苯基}丙烯酸2-環(huán)戊氧基-3-{4-[2-(3-聯(lián)苯氧基)乙氧基]苯基}丙烯酸2-環(huán)戊氧基-3-{4-[3-(4-聯(lián)苯氧基)丙氧基]苯基}丙烯酸2-(β-萘氧基)-3-{4-[2-(3-聯(lián)苯氧基)乙氧基]苯基}丙烯酸2-(β-萘氧基)-3-{4-[3-(4-聯(lián)苯氧基)丙氧基]苯基}丙烯酸根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的化合物的包括但不限定于通式(Ib)所示的化合物 其中，n＝2或3，R12選自甲基，乙基，丙基，丁基，環(huán)戊基，萘基更優(yōu)選的(Ib)化合物包括但不限定于2-乙氧基-3-{4-[2-(4-聯(lián)苯氧基)乙氧基]苯基}丙酸2-乙氧基-3-{4-[3-(4-聯(lián)苯氧基)丙氧基]苯基}丙酸2-乙氧基-3-{4-[2-(3-聯(lián)苯氧基)乙氧基]苯基}丙酸2-環(huán)戊氧基-3-{4-[2-(4-聯(lián)苯氧基)乙氧基]苯基}丙酸2-環(huán)戊氧基-3-{4-[2-(3-聯(lián)苯氧基)乙氧基]苯基}丙酸2-環(huán)戊氧基-3-{4-[3-(4-聯(lián)苯氧基)丙氧基]苯基}丙酸根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的化合物的包括但不限定于通式(Ic)所示的化合物
其中，n＝2或3，R13選自甲基，乙基，丙基，丁基，環(huán)戊基，萘基更優(yōu)選的(Ic)化合物包括但不限定于2-乙氧基-3-{4-[2-(4-芐基苯氧基)乙氧基]苯基}丙酸2-環(huán)戊氧基-3-{4-[2-(4-芐基苯氧基)乙氧基]苯基}丙酸根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的化合物的包括但不限定于通式(Id)所示的化合物 其中，n＝2或3，R14選自甲基，乙基，丙基，丁基，環(huán)戊基，萘基更優(yōu)選的(Id)化合物包括但不限定于2-乙氧基-3-{4-[2-(4-(2-苯基2-丙基)苯氧基)乙氧基]苯基}丙烯酸2-環(huán)戊氧基-3-{4-[2-(4-(2-苯基2-丙基)苯氧基)乙氧基]苯基}丙烯酸2-(β-萘氧基)-3-{4-[2-(4-(2-苯基2-丙基)苯氧基)乙氧基]苯基}丙烯酸根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的化合物的包括但不限定于通式(Ie)所示的化合物 其中，n＝2或3，R15選自甲基，乙基，丙基，丁基，環(huán)戊基，萘基更優(yōu)選的(Ie)化合物包括但不限定于2-乙氧基-3-{4-[2-(4-(2-苯基2-丙基)苯氧基)乙氧基]苯基}丙酸2-環(huán)戊氧基-3-{4-[2-(4-(2-苯基2-丙基)苯氧基)乙氧基]苯基}丙酸根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的化合物的包括但不限定于通式(If)所示的化合物 其中，n＝2或3，R16選自甲基，乙基，丙基，丁基，環(huán)戊基，萘基更優(yōu)選的(If)化合物包括但不限定于2-乙氧基-3-{4-[2-(4-苯甲酰苯氧基)乙氧基]苯基}丙烯酸2-環(huán)戊氧基-3-{4-[2-(4-苯甲酰苯氧基)乙氧基]苯基}丙烯酸2-(β-萘氧基)-3-{4-[2-(4-苯甲酰苯氧基)乙氧基]苯基}丙烯酸為了制成藥劑，可將通式I化合物按已知方法與合適的制藥載體物質、芳香劑、調味劑和顏料用已知的方法混合，并被制成片劑或包衣的片劑，或者將其與其它的附加物質懸浮或溶解在水或油中。
為了制備本發(fā)明I所述的化合物，本發(fā)明用下述方法來完成將式IV化合物與式V化合物、式VI化合物反應生成的產物，和式VII化合物縮合，生成式VIII化合物，隨后VIII通過水解、還原等反應生成通式IX或X化合物?；蚴絍I化合物和式VII化合物先縮合，再連接式IV化合物與式V化合物，生成式VIII化合物，隨后VIII通過水解、還原等反應生成通式IX或X化合物。
式中A、B、X、Y、R1、R2、R3、R4、R5、n的定義同權利要求書1所述，且P、Q表示-OH、鹵素、或其它離去基團。
可使用外消旋無拆分或在合成中使用旋光活性的起始原料來制備式I化合物的光學純的異構體。
本發(fā)明還涉及一種含有藥物有效劑量的如通式I所述的化合物和藥學上可接受的載體的藥物組合物。
藥理學研究表明，本發(fā)明的通式I化合物具有激活PPAR的活性，對于因胰島素耐受引起的II型糖尿病，該化合物可以提高機體對胰島素敏感性，從而達到治療的目的。
此外，隨著進一步的研究，發(fā)現(xiàn)PPAR激動劑對高血壓、高血脂、動脈粥樣硬化、炎癥、腫瘤等許多疾病都有作用，PPAR激動劑可以治療與其有關的疾病。
本發(fā)明化合物可用口服方法或非腸胃道用藥?？诜盟幙梢允瞧瑒⒛z囊劑、包衣劑，非經腸用藥劑型有注射劑和栓劑等。這些制劑是按照本領域的技術人員所熟知的方法制備的。為制造片劑、膠囊劑、包衣劑所用的輔料是常規(guī)用的助劑，例如淀粉，明膠，阿拉伯膠，硅石，聚乙二醇，液體劑型所用的溶劑例如有水，乙醇，丙二醇，植物油類如玉米油，花生油，橄欖油等。含有本發(fā)明化合物的制劑中還可有其他助劑，例如表面活性劑，潤滑劑，崩解劑，防腐劑，矯味劑，色素等。
在片劑、膠囊劑、包衣劑，注射劑或栓劑中含有本發(fā)明式I化合物的劑量是以單元劑型中存在的化合物量計算的。在單元劑型中本發(fā)明式I化合物一般含量為1-50mg，優(yōu)選的單元劑型含有2-10mg。
具體實施例方式
以下結合實施例對發(fā)明作進一步的說明，但這些實施例并不限制本化合物的結構是通過核磁共振(NMR)或質譜(MS)或高分辨質譜(HRMS)來確定的。NMR位移(δ)以百萬分之一(ppm)的單位給出。m.p.是以℃給出的熔點，溫度未加校正。柱層析一般使用200～300目硅膠為載體。NMR測定是用INOVA-500，測定溶劑為CDCl3、DMSO-D6，內標為TMS，化學位移是以ppm作為單位給出。MS的測定用VG-ZAB-2F 200C質譜儀。
縮寫TLC薄層色譜；DMSO二甲基亞砜；CDCl3氘代氯仿；DMFN，N-二甲基甲酰胺；min分鐘；h小時。
實施例12-甲氧基-3-{4-[2-(4-聯(lián)苯氧基)乙氧基]苯基}丙烯酸 a)甲氧乙酸乙酯將甲氧乙酸(38.4ml，0.5mol)溶于200ml的乙醇中，加入2％(以甲氧乙酸計算)的結晶硫酸鐵4g及0.5ml的濃硫酸，加熱至回流20小時，TLC監(jiān)測反應至終。停止反應，濃縮除去大部分的乙醇，減壓蒸餾，制得無色液體32g，產率為54％。(Acros44-45.4℃/9mmHg)b)4-(2-溴乙氧基)苯甲醛將對羥基苯甲醛(97.696g，0.9mol)、1，2-二溴乙烷(156ml，1.8mol)和催化量的四丁基溴化銨混合，置于500ml的三口瓶中，通入氮氣，油浴加熱至100℃，滴加預先配制的10％的氫氧化鈉水溶液(42g，1.05mol)，加完后持續(xù)反應7小時，TLC監(jiān)測反應完全。將反應物傾入水中，用乙醚萃取，飽和食鹽水洗，將有機層用無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮，得粗產物，通過硅膠色譜法將其純化，流動相為石油醚∶乙酸乙酯＝7∶1，得白色固體105克，產率為57.3％。
c)4-[2-(4-聯(lián)苯氧基)乙氧基]苯甲醛將4-聯(lián)苯酚(4.99g，29.3mmol)和碳酸鉀(6.22g，45mmol)溶解于20ml干燥的DMF中，10分鐘后加入4-(2-溴乙氧基)苯甲醛(6.715g，29.3mmol)，在室溫下反應3小時，TLC監(jiān)測反應完全。將反應液傾入水中，乙酸乙酯萃取，有機層用無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮，得粗產物，用乙酸乙酯重結晶，得白色固體5.7g，產率為61.1％，m.p.146.5-148℃。
1HNMR(CDCl3，300MHz)δppm9.906(s，1H，CHO)，7.876-7.847(d，2H，J＝8.7Hz，ArH)，7.603-7.530(m，4H，ArH)，7.447-7.398(m，2H，ArH)，7.335-7.286(m，1H，ArH)，7.091-7.013(m，4H，ArH)，4.427-4.393(m，4H，-OCH2-CH2-O-)d)2-甲氧基-3-{4-[2-(4-聯(lián)苯氧基)乙氧基]苯基}丙烯酸將4-[2-(4-聯(lián)苯氧基)乙氧基]苯甲醛(1.59g，5mmol)和甲氧乙酸乙酯(0.591g，5mmol)溶于20ml的干燥DMF中，于冰浴下慢慢滴加叔丁醇鉀的叔丁醇溶液5ml(濃度為1mol/L)，室溫下攪拌4小時，結束反應，用1mol/l的鹽酸溶液調反應液pH＝1，傾入水中，乙酸乙酯萃取，有機層用無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮，得2-甲氧基-3-{4-[2-(4-聯(lián)苯氧基)乙氧基]苯基}丙烯酸乙酯粗產物，通過硅膠色譜法將其純化，流動相為石油醚∶乙酸乙酯＝6∶1，得白色固體0.505g，產率為24.13％。
取該化合物224mg溶于30ml的乙醇中，加入1mol/l的氫氧化鈉水溶液5ml，加熱回流3小時，蒸除溶劑，鹽酸調節(jié)pH＝1，傾入水中，乙酸乙酯萃取，有機層用無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮，殘余物用乙醇/水重結晶，得本標題化合物，為白色固體135mg，產率為64.63％，m.p.247-250℃。
1HNMR(DMSO，300MHz)δppm7.744-7.713(d，2H，J＝9.3Hz，ArH)，7.612-7.585(d，4H，ArH)，7.440-7.390(m，2H，ArH)，7.315-7.268(m，1H，ArH)，7.077-7.007(m，4H，ArH)，6.892(s，1H，＝CH-)，4.355(s，4H，-OCH2-CH2-O-)，3.676(s，3H，-OCH3)MS(FAB)391(M+1)，207，183，133，115實施例22-乙氧基-3-{4-[2-(4-聯(lián)苯氧基)乙氧基]苯基}丙烯酸 a)乙氧乙酸乙酯將乙氧乙酸(28.3ml，0.3mol)溶于200ml的乙醇中，按照實施例1a)項所述方法，制得乙氧乙酸乙酯，為無色液體28g，產率為70.6％。
(Acros156℃)b)2-乙氧基-3-{4-[2-(4-聯(lián)苯氧基)乙氧基]苯基}丙烯酸按照實施例1d)所述方法，用4-[2-(4-聯(lián)苯氧基)乙氧基]苯甲醛(0.637g，2mmol)和乙氧乙酸乙酯(0.265g，2mmol)制得本標題化合物，為白色固體140mg，縮合、水解兩步產率為17.3％，m.p.183-188℃。
1HNMR(DMSO，300MHz)δppm7.783-7.754(d，2H，J＝8.7Hz，ArH)，7.614-7.587(d，4H，ArH)，7.442-7.391(m，2H，ArH)，7.317-7.268(m，1H，ArH)，7.079-7.005(m，4H，ArH)，6.901(s，1H，＝CH-)，4.357(s，4H，-OCH2CH2-O-)，3.969-3,900(m，2H，-OCH2-)，1.281-1.235(t，3H，-CH3)MS(FAB)405(M+1)，404(M)，330，185，93實施例32-環(huán)戊氧基-3-{4-[2-(4-聯(lián)苯氧基)乙氧基]苯基}丙烯酸 a)環(huán)戊氧乙酸乙酯將鈉(0.772g，33.56mmol)溶于30ml環(huán)戊醇中，于室溫下慢慢加入氯乙酸(1.56g，16.5mmol)，回流9小時，減壓蒸出環(huán)戊醇，加入水，用乙醚萃取，棄去有機層，水層用6mol/l的鹽酸溶液調反應液pH＝1，乙醚萃取，有機層用無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮，得黃色液體，溶于35ml無水乙醇，加入催化量濃硫酸，回流10小時，蒸去乙醇，乙醚萃取，有機層用無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮，得棕黃色液體1.11g，減壓蒸餾得無色液體產率為39.1％。(98℃/19mmHg)b)2-環(huán)戊氧基-3-{4-[2-(4-聯(lián)苯氧基)乙氧基]苯基}丙烯酸按照實施例1d)所述方法，用4-[2-(4-聯(lián)苯氧基)乙氧基]苯甲醛(636mg，2mmol)和環(huán)戊氧乙酸乙酯(344mg，2mmol)制得本標題化合物，為白色結晶168mg，縮合、水解兩步產率為19.1％，m.p.203.5-204.5℃。
1HNMR(CDCl3，300MHz)δppm7.751-7.720(d，2H，J＝9.3Hz，ArH)，7.614-7.585(m，4H，ArH)，7.444-7.393(t，2H，J＝7.5Hz，ArH)，7.319-7.294(m，1H，ArH)，7.078-6.983(m，4H，ArH)，6.879(s，1H，＝CH-)，4.846(s，1H，-OCH-)，4.354(s，4H，-OCH2-CH2-O-)，1.657-1.485(m，8H)MS(EI)444(M)，376，330實施例42-乙氧基-3-{4-[2-(4-聯(lián)苯氧基)乙氧基]苯基}丙酸 按照實施例4所述方法，用2b)中所得的2-乙氧基-3-{4-[2-(4-聯(lián)苯氧基)乙氧基]苯基}丙烯酸乙酯(335mg，0.77mmol)制得本標題化合物，為白色固體110mg，還原、水解兩步產率為20.1％，m.p.151-155℃。
1HNMR(DMSO，300MHz)δppm7.605-7.575(m，4H，ArH)，7.437-7.386(m，2H，ArH)，7.312-7.263(m，1H，ArH)，7.169-7.040(m，4H，ArH)，6.905-6.843(m，2H，ArH)，4.325-4.266(m，4H，-OCH2CH2-O-)，3.961-3.918(m，1H，-OCH-)，3.333-3.232(m，2H，-OCH2-)，2.922-2.765(m，2H，ArCH2-)，1.051-1.004(t，3H，-CH3)MS(FAB)406(M)，361，185，137，93實施例52-環(huán)戊氧基-3-{4-[2-(4-聯(lián)苯氧基)乙氧基]苯基}丙酸 按照實施例4所述方法，用3b)中所得的2-環(huán)戊氧基-3-{4-[2-(4-聯(lián)苯氧基)乙氧基]苯基}丙烯酸乙酯(332mg，0.7mmol)制得本標題化合物，為黃色固體160mg，還原、水解兩步產率為48.0％，m.p.157-160℃。
1HNMR(CDCl3，300MHz)δppm7613-7.584(m，4H，ArH)，7.444-7.393(t，2H，ArH)，7.319-7.270(m，1H，ArH)，7.152-7.048(m，4H，ArH)，6.898-6.859(m，2H，ArH)，4.335-4.275(m，4H，-OCH2CH2O-)，3.925-3.841(m，2H，2×-OCH-)，2.887-2.701(m，2H，ArCH2-)，1.608-1.294(m，8H)MS(FAB)446(M)，391，185，154，137，93實施例62-乙氧基-3-{4-[2-(4-苯甲酰苯氧基)乙氧基]苯基}丙烯酸 a)4-[2-(4-苯甲酰苯氧基)乙氧基]苯甲醛按照實施例1c)所述方法，用4-苯甲酰苯酚(5.95g，30mmol)和4-(2-溴乙氧基)苯甲醛(6.87g，30mmol)制得4-[2-(4-苯甲酰苯氧基)乙氧基]苯甲醛7.67g，產率為73.8％，m.p.117.5-119.5℃。
1HNMR(DMSO，300MHz)δppm9.906(s，1H，-CHO)，7.877-7.828(m，4H，ArH)，7.770-7.746(d，2H，J＝7.2Hz，ArH)，7.600-7.452(m，3H，ArH)，7.084-7.004(m，4H，ArH)，4.449(s，4H，-OCH2CH2O-)b)2-乙氧基-3-{4-[2-(4-苯甲酰苯氧基)乙氧基]苯基}丙烯酸按照實施例1d)所述方法，用4-[2-(4-苯甲酰苯氧基)乙氧基]苯甲醛(1.732g，5mmol)和乙氧乙酸乙酯(0.661g，5mmol)制得本標題化合物，為黃色固體437mg，縮合、水解兩步產率為20.2％，m.p.138-142℃。
1HNMR(DMSO，300MHz)δppm7.779-7.728(m，4H，ArH)，7.691-7.620(m，3H，ArH)，7.563-7.515(t，2H，J＝7.2Hz，ArH)，7.154-7.124(d，2H，J＝9Hz，ArH)，7.030-7.003(d，2H，J＝8.1Hz，ArH)，6.895(s，1H，＝CH-)，4.439-4.375(m，4H，-OCH2CH2O-)，3.970-3.899(m，2H，-OCH2-)，1.278-1.231(t，3H，-CH3)MS(ESI)431(M-1)，387，119實施例72-乙氧基-3-{4-[2-(4-(2-苯基2-丙基)苯氧基)乙氧基]苯基}丙烯酸 a)4-[2-(4-(2-苯基2-丙基)苯氧基)乙氧基]苯甲醛按照實施例1c)所述方法，用4-(2-苯基2-丙基)苯酚(6.37g，30mmol)和4-(2-溴乙氧基)苯甲醛(6.87g，30mmol)制得4-[2-(4-(2-苯基2-丙基)苯氧基)乙氧基]苯甲醛8.72g，產率為80.6％，m.p.77-80℃。
1HNMR(DMSO，300MHz)δppm9.895(s，1H，-CHO)，7.864-7.834(d，2H，J＝9Hz，ArH)，7.298-6.741(m，11H，ArH)，4.411-4.320(m，4H，-OCH2CH2O-)，1.673(s，6H，2×-CH3)b)2-乙氧基-3-{4-[2-(4-(2-苯基2-丙基)苯氧基)乙氧基]苯基}丙烯酸按照實施例1d)所述方法，用4-[2-(4-(2-苯基2-丙基)苯氧基)乙氧基]苯甲醛(1.802g，5mmol)和乙氧乙酸乙酯(0.661g，5mmol)制得本標題化合物，為白色固體220mg，縮合、水解兩步產率為10.0％，m.p.122-125℃。
1HNMR(DMSO，300MHz)δppm7.768-7.738(d，2H，J＝9.0Hz，ArH)，7.272-7.096(m，7H，ArH)，7.005-6.975(d，2H，J＝9.0Hz，ArH)，6.892-6.850(m，3H，ArH，1×＝CH-)，4.317-4.254(m，4H，-OCH2CH2O-)，3.966-3.895(m，2H，-OCH2-)，1.591(s，6H，2×-CH3)，1.276-1.228(t，3H，-CH3)MS(ESI)445(M-1)，119實施例82-乙氧基-3-{4-[2-(3-聯(lián)苯氧基)乙氧基]苯基}丙烯酸 a)4-[2-(3-聯(lián)苯氧基)乙氧基]苯甲醛按照實施例1c)所述方法，用3-苯基苯酚(3.4g，20mmol)和4-(2-溴乙氧基)苯甲醛(6.87g，30mmol)制得4-[2-(3-聯(lián)苯氧基)乙氧基]苯甲醛3.18g，產率為87.6％，m.p.93.5-95.5℃。
1HNMR(DMSO，300MHz)δppm9.902(s，1H，-CHO)，7.874—7.843(d，2H，J＝9Hz，ArH)，7.600-7.535(m，2H，ArH)，7.464-7.331(m，4H，ArH)，7.258-7.184(m，2H，ArH)，7.088-7.015(m，2H，ArH)，6.961-6.927(m，1H，ArH)，4.430(s，4H，-OCH2CH2O-)b)2-乙氧基-3-{4-[2-(3-聯(lián)苯氧基)乙氧基]苯基}丙烯酸按照實施例1d)所述方法，用4-[2-(3-聯(lián)苯氧基)乙氧基]苯甲醛(197mg，0.6mmol)和乙氧乙酸乙酯(80mg，0.6mmol)制得本標題化合物，為白色固體90mg，縮合、水解兩步產率為35.9％，m.p.140-142.5℃。
1HNMR(DMSO，300MHz)δppm7.784-7.592(m，4H，ArH)，7.471-7.228(m，6H，ArH)，7.037-6.968(m，3H，ArH)，6.902(s，1H，＝CH-)，4.396-4.364(m，4H，-OCH2CH2O-)，3.974-3.905(m，2H，-OCH2-)，1.284-1.237(t，3H，-CH3-)MS(ESI)403(M-1)，340，331實施例9
2-乙氧基-3-{4-[3-(4-聯(lián)苯氧基)丙氧基]苯基}丙烯酸 a)4-(3-溴丙氧基)苯甲醛按照實施例1b)所述方法，用對羥基苯甲醛(18.318g，0.15mol)、1，3-二溴丙烷(30.6ml，0.3mol)，得4-(3-溴丙氧基)苯甲醛，白色固體20.417克，產率為56％。
b)4-[3-(4-聯(lián)苯氧基)丙氧基]苯甲醛按照實施例1c)所述方法，用4-苯基苯酚(5.1g，30mmol)和4-(3-溴丙氧基)苯甲醛(7.3g，30mmol)制得4-[3-(4-聯(lián)苯氧基)丙氧基]苯甲醛7.13g，產率為71.5％，m.p.140-141.6℃。
1HNMR(DMSO，300MHz)δppm9.885(s，1H，-CHO)，7.854-7.826(d，2H，J＝8.4Hz，ArH)，7.557-7.258(m，6H，ArH)，7.040-6.896(m，5H，ArH)，4.297-4.198(m，4H，-OCH2CH2O-)，2.370-2.288(m，2H，-CH2-)c)2-乙氧基-3-{4-[3-(4-聯(lián)苯氧基)丙氧基]苯基}丙烯酸按照實施例1d)所述方法，用4-[3-(4-聯(lián)苯氧基)丙氧基]苯甲醛(208mg，0.63mmol)和乙氧乙酸乙酯(83mg，0.63mmol)制得本標題化合物，為白色固體120mg，縮合、水解兩步產率為45.8％，m.p.132.5-135.5℃。
1HNMR(DMSO，300MHz)δppm7.765-7.735(d，2H，J＝9Hz，ArH)，7.600-7.563(m，4H，ArH)，7.434-7.262(m，3H，ArH)，7.047-6.569(m，4H，ArH)，6.891(s，1H，＝CH-)，4.182-4.152(m，4H，2×-OCH2-)，3.960-3.889(m，2H，-OCH2-)，2.226-2.145(m，2H，-CH2-)，1.271-1.224(t，3H，-CH3)MS(FAB)419(M+1)，418(M)，211，183，95，69，57實施例102-環(huán)戊氧基-3-{4-[2-(4-苯甲酰苯氧基)乙氧基]苯基}丙烯酸 按照實施例1d)所述方法，用4-[2-(4-苯甲酰苯氧基)乙氧基]苯甲醛(328mg，0.95mmol)和環(huán)戊氧乙酸乙酯(158mg，0.95mmol)制得本標題化合物，為黃色固體145mg，縮合、水解兩步產率為32.4％，m.p.149-152.5℃。
1HNMR(DMSO，300MHz)δppm7.758-7.519(m，9H，ArH)，7.154-7.127(d，2H，J＝8.1Hz，ArH)，7.013-6.986(d，2H，J＝8.1Hz，ArH)，6.881(s，1H，＝CH-)，4.850(s，1H，-OCH-)，4.439-4.375(m，4H，-OCH2CH2O-)，1.656-1.504(m，8H)
MS(ESI)471(M-1)，359，326，311，197實施例112-環(huán)戊氧基-3-{4-[2-(4-(2-苯基2-丙基)苯氧基)乙氧基]苯基}丙烯酸 按照實施例1d)所述方法，用4-[2-(4-(2-苯基2-丙基)苯氧基)乙氧基]苯甲醛(175mg，0.48mmol)和乙氧乙酸乙酯(84mg，0.48mmol)制得本標題化合物，為白色固體60mg，縮合、水解兩步產率為25.4％，m.p.122.5-125℃。
1HNMR(DMSO，300MHz)δppm7.738-7.710(d，2H，J＝8.4Hz，ArH)，7.275-7.099(m，6H，ArH)，6.987-6.853(m，5H，ArH，1×＝CH-)，4.849(s，1H，-OCH-)，4.300-4.270(m，4H，-OCH2CH2O-)，1.653-1.499(m，8H).
MS(ESI)485(M-1)，459，375，255實施例122-環(huán)戊氧基-3-{4-[2-(3-聯(lián)苯氧基)乙氧基]苯基}丙烯酸 按照實施例1d)所述方法，用4-[2-(3-聯(lián)苯氧基)乙氧基]苯甲醛(67mg，0.21mmol)和環(huán)戊氧乙酸乙酯(36mg，0.21mmol)制得本標題化合物，為白色固體35mg，縮合、水解兩步產率為37.2％，m.p.114-117℃。
1HNMR(DMSO，300MHz)δppm7.752-7.588(m，5H，ArH)，7.465-7.223(m，5H，ArH)，7.075-6.963(m，3H，ArH)，6.885(s，1H，＝CH-)，4.859(s，1H，-OCH-)，4.384-4.352(m，4H，-OCH2CH2O-)，1.659-1.499(m，8H).
MS(FAB)445(M+1)，444(M)，376，330，93實施例132-環(huán)戊氧基-3-{4-[3-(4-聯(lián)苯氧基)丙氧基]苯基}丙烯酸 按照實施例1d)所述方法，用4-[3-(4-聯(lián)苯氧基)丙氧基]苯甲醛(78mg，0.23mmol)和環(huán)戊氧乙酸乙酯(40mg，0.23mmol)制得本標題化合物，為白色固體30mg，縮合、水解兩步產率為27.9％，m.p.136-140℃。
1HNMR(DMSO，300MHz)δppm7.734-7.704(d，2H，J＝9Hz，ArH)，7.600-7.562(m，4H，ArH)，7.435-7.383(t，2H，J＝7.8Hz，ArH)，7.303-7.261(m，1H，ArH)，7.045-7.015(d，2H，J＝9Hz，ArH)，6.977-6.947(d，2H，J＝9Hz，ArH)，6.869(s，1H，＝CH-)，4.847(s，1H，-OCH-)，4.186-4.146(t，4H，2×-OCH2-)，2.202-2.162(m，2H，-CH2-)，1.651-1.475(m，8H).
MS(FAB)459(M+1)，458(M)，390，344，211，93實施例142-(β-萘氧基)-3-{4-[2-(4-苯甲酰苯氧基)乙氧基]苯基}丙烯酸 按照實施例1d)所述方法，用4-[2-(4-苯甲酰苯氧基)乙氧基]苯甲醛(184mg，0.53mmol)和β-萘氧乙酸乙酯(122mg，0.53mmol)制得本標題化合物，為黃色固體160mg，縮合、水解兩步產率為56.2％，m.p.174-178℃。
1HNMR(DMSO，300MHz)δppm7.941-7.320(m，16H，ArH)，7.259(s，1H，ArH)，7.114-7.084(d，2H，J＝9Hz，ArH)，7.006-6.976(d，2H，ArH，1×＝CH-)，4.395-4.334(m，4H，-OCH2CH2O-)MS(FAB)531(M+1)，530(M)，391，185，137，93實施例152-(β-萘氧基)-3-{4-[2-(4-(2-苯基2-丙基)苯氧基)乙氧基]苯基}丙烯酸 按照實施例1d)所述方法，用4-[2-(4-(2-苯基2-丙基)苯氧基)乙氧基]苯甲醛(234mg，0.65mmol)和β-萘氧乙酸乙酯(150mg，0.65mmol)制得本標題化合物，為白色固體130mg，縮合、水解兩步產率為36.7％，m.p.188-192℃。
1HNMR(DMSO，300MHz)δppm7.937-7.688(m，5H，ArH)，7.434-7.320(m，4H，ArH)，7.252-7.067(m，8H，ArH)，6.969-6.949(m，2H，ArH)，6.837-6.821(m，2H，ArH，1×＝CH-)，4.263-4.223(d，4H，-OCH2CH2O-)，1.575(s，6H，2×-CH3)MS(FAB)544(M)，391，185，93
實施例162-(β-萘氧基)-3-{4-[2-(3-聯(lián)苯氧基)乙氧基]苯基}丙烯酸 按照實施例1d)所述方法，用4-[2-(3-聯(lián)苯氧基)乙氧基]苯甲醛(242mg，0.76mmol)和β-萘氧乙酸乙酯(175mg，0.76mmol)制得本標題化合物，為白色固體140mg，縮合、水解兩步產率為47.2％，m.p.167-171℃。
1HNMR(DMSO，300MHz)δppm7.944-7.573(m，8H，ArH)，7.470-7.201(m，9H，ArH)，7.046-6.940(m，4H，ArH，1×＝CH-)，4.373-4.329(m，4H，-OCH2CH2O-)MS(FAB)502(M)，485，391，154，136，93實施例172-(β-萘氧基)-3-{4-[3-(4-聯(lián)苯氧基)丙氧基]苯基}丙烯酸 按照實施例1d)所述方法，用4-[3-(4-聯(lián)苯氧基)丙氧基]苯甲醛(0.83g，2.5mmol)和β-萘氧乙酸乙酯(0.576g，2.5mmol)制得本標題化合物，為白色固體294mg，縮合、水解兩步產率為22.8％，m.p.169-172℃。
1HNMR(DMSO，300MHz)δppm7.933-7.685(m，5H，ArH)，7.587-7.536(m，4H，ArH)，7.462-7.257(m，8H，ArH)，7.009-6.936(m，4H，ArH，1×＝CH-)，4.128-4.099(m，4H，2×-OCH2-)，2.180-2.100(m，2H，-CH2-)MS(FAB)516(M)，391，185，93實施例182-乙氧基-3-{4-[2-(4-芐基苯氧基)乙氧基]苯基}丙酸 按照實施例4所述方法，用實施例7中所得的2-乙氧基-3-{4-[2-(4-芐基苯氧基)乙氧基]苯基}丙烯酸乙酯(500mg，1.1mmol)制得本標題化合物，為白色固體305mg，還原、水解兩步產率為67.2％，m.p.117-120.5℃。
1HNMR(DMSO，300MHz)δppm7.286-7.026(m，9H，ArH)，6.895-6.844(m，4H，ArH)，4.233(s，4H，-OCH2CH2O-)，3.953-3.909(m，2H，-OCH2-)，3.859(s，2H，ArCH2Ar)，3.584-3.447(m，1H)，2.907-2.752(m，2H，ArCH2-)，1.092-1.025(t，3H，-CH3)MS(ESI)419(M-1)，379，325實施例192-乙氧基-3-{4-[2-(4-(2-苯基2-丙基)苯氧基)乙氧基]苯基}丙酸 按照實施例4所述方法，用實施例8中所得的2-乙氧基-3-{4-[2-(4-(2-苯基2-丙基)苯氧基)乙氧基]苯基}丙烯酸乙酯(500mg，1.05mmol)制得本標題化合物，為白色固體362mg，還原、水解兩步產率為76.8％，m.p.83-85.5℃。
1HNMR(DMSO，300MHz)δppm7.272-7.099(m，9H，ArH)，6.881-6.852(d，4H，ArH)，4.241(s，4H，-OCH2CH2O-)，3.955-3.913(m，1H，-OCH-)，3.535-3.258(m，2H，-OCH2-)，2.920-2.764(m，2H，ArCH2-)，1.595(s，6H，2×CH3-)，1.055-1.006(t，3H，-CH3)MS(FAB)449(M+1)，448(M)，345，119實施例202-乙氧基-3-{4-[2-(3-聯(lián)苯氧基)乙氧基]苯基}丙酸 按照實施例4所述方法，用實施例9中所得的2-乙氧基-3-{4-[2-(3-聯(lián)苯氧基)乙氧基]苯基}丙烯酸乙酯(283mg，0.65mmol)制得本標題化合物，為白色固體200mg，還原、水解兩步產率為75.2％，m.p.95-98℃。
1HNMR(DMSO，300MHz)δppm7.678-7.327(d，6H，ArH)，7.267-7.133(m，4H，ArH)，6.993-6.777(m，3H，ArH)，4.380-4.236(m，4H，-OCH2CH2O-)，3.962-3.918(m，1H，-OCH-)，3.555-3.239(m，2H，-OCH2-)，2.922-2.764(m，2H，ArCH2-)，1.054-1.008(t，3H，-CH3)MS(ESI)405(M-1)，365，359，287，169實施例212-乙氧基-3-{4-[3-(4-聯(lián)苯氧基)丙氧基]苯基}丙酸
按照實施例4所述方法，用實施例10中所得的2-乙氧基-3-{4-[3-(4-聯(lián)苯氧基)丙氧基]苯基}丙烯酸乙酯(277mg，0.62mmol)制得本標題化合物，為白色固體180mg，還原、水解兩步產率為68.9％，m.p.96-97.5℃。
1HNMR(DMSO，300MHz)δppm7.600-7.556(m，4H，ArH)，7.431-7.381(m，2H，ArH)，7.306-7.259(m，1H，ArH)，7.148-7.121(d，2H，J＝8.1Hz，ArH)，7.036-7.009(d，2H，J＝8.1Hz，ArH)，6.864-6.837(d，2H，J＝8.1Hz，ArH)，4.169-4.071(m，2H，2×-OCH2-)，3.956-3.916(t，1H，-OCH-)，3.535-3.255(m，2H，-OCH2-)，2.924-2.766(m，2H，ArCH2-)，2.182-2.141(m，2H，-CH2)，1.052-1.008(t，3H，-CH3)MS(FAB)421(M+1)，420(M)，391，375，211，185，154，137，93實施例222-環(huán)戊氧基-3-{4-[2-(4-芐基苯氧基)乙氧基]苯基}丙酸 按照實施例4所述方法，用實施例11中所得的2-環(huán)戊氧基-3-{4-[2-(4-芐基苯氧基)乙氧基]苯基}丙烯酸乙酯(589mg，1.18mmol)制得本標題化合物，為白色固體130mg，還原、水解兩步產率為23.9％，m.p.124-126.5℃。
1HNMR(DMSO，300MHz)δppm7.286-7.023(m，9H，ArH)，6.895-6.817(m，4H，ArH)，4.233(s，4H，-OCH2CH2O-)，3.916-3.855(m，4H，2×ArCH2-)，2.877-2.614(m，2H，2×-OCH-)，1.595-1.220(m，8H).
MS(ESI)459(M-1)，379，373實施例232-環(huán)戊氧基-3-{4-[2-(4-(2-苯基2-丙基)苯氧基)乙氧基]苯基}丙酸 按照實施例4所述方法，用實施例12中所得的2-環(huán)戊氧基-3-{4-[2-(4-(2-苯基2-丙基)苯氧基)乙氧基]苯基}丙烯酸乙酯(514mg，1mmol)制得本標題化合物，為白色固體350mg，還原、水解兩步產率為72.4％，m.p.83-88℃。
1HNMR(DMSO，300MHz)δppm7.272-7.096(m，9H，ArH)，6.877-6.848(d，4H，ArH)，4.237(s，4H，-OCH2CH2O-)，3.920-3.838(m，2H，2×-OCH-)，2.891-2.677(m，2H，ArCH2-)，1.594(s，6H，2×-CH3)，1.559-1.264(m，8H)MS(FAB)488(M)，345，119實施例242-環(huán)戊氧基-3-{4-[2-(3-聯(lián)苯氧基)乙氧基]苯基}丙酸 按照實施例4所述方法，用實施例13中所得的2-環(huán)戊氧基-3-{4-[2-(3-聯(lián)苯氧基)乙氧基]苯基}丙烯酸乙酯(67mg，0.14mmol)制得本標題化合物，為白色固體40mg，還原、水解兩步產率為62.8％，m.p.105-198℃。
1HNMR(DMSO，300MHz)δppm7.674-7.350(m，5H，ArH)，7.225-7.124(m，4H，ArH)，6.986-6.794(m，3H，ArH)，4.371-4.250(m，4H，-OCH2CH2O-)，4.007-3.737(m，2H，2×-OCH-)，2.873-2.674(m，2H，ArCH2-)，1.767-1.129(m，8H).
MS(ESI)445(M-1)，405，359，287實施例252-環(huán)戊氧基-3-{4-[3-(4-聯(lián)苯氧基)丙氧基]苯基}丙酸 按照實施例4所述方法，用實施例14中所得的2-環(huán)戊氧基-3-{4-[3-(4-聯(lián)苯氧基)丙氧基]苯基}丙烯酸乙酯(486mg，1mmol)制得本標題化合物，為白色固體328mg，還原、水解兩步產率為71.1％，m.p.96-101℃。
1HNMR(DMSO，300MHz)δppm7.599-7.558(m，4H，ArH)，7.435-7.286(m，3H，ArH)，7.130-7.010(m，4H，ArH)，6.861-6.814(m，2H，ArH)，4.176-4.038(m，4H，2×-OCH2-)，3.909-3.836(m，2H，2×-OCH-)，2.874-2.663(m，2H，ArCH2-)，2.200-2.109(m，2H，-CH2-)，1.602-1.289(m，8H)MS(ESI)459(M-1)，373，325，311，255實驗例1體外活細胞篩選將所得化合物對激活PPARγ受體的活性進行篩選。
1)篩選模型的原理采用報告基因的方法，利用PPARγ活化后能激活它下游基因轉錄的原理設計了一種活細胞內篩選PPARγ激活劑的篩選模型。首先構建一個報告基因質粒，將PPARγ受體的DNA結合序列(PPRE)插到熒光素酶基因的上游，使熒光素酶基因的表達受到PPARγ受體的調控。將該報告基因質粒與PPARγ受體同時轉入一種細胞內，當細胞培養(yǎng)基中存在PPARγ激活劑的時候，PPARγ受體將被激活，激活后的受體能誘導熒光素酶基因的表達，而熒光素酶的產量可通過其發(fā)光底物檢測到。這樣，通過觀察發(fā)光的強度可以得知化合物對PPARγ受體的激活強度。為了校正轉染效率、細胞接種數(shù)量及化合物毒性等因素造成的試驗誤差，還同時共轉染了GFP質粒作為內參，在實驗結果分析時所有試驗孔的發(fā)光值都用GFP值進行了校正。試驗中的陽性對照選用國際抗2型糖尿病“標桿”藥物羅格列酮。試驗結果用相對激活倍數(shù)表示，溶劑對照的值為1，值越大激活能力越高。
2)實驗結果

實驗結果顯示，在統(tǒng)一的10μmol/L的濃度條件下，所測25個化合物中有25個化合物對PPARγ受體有兩倍以上的激活，其中有7個化合物對PPARγ受體的激活能力與羅格列酮相當。
實驗例2體外活細胞篩選從實驗例2中選擇活性較好的22個化合物測定了轉染PPARα/γ基因的多濃度水平的轉錄激活實驗，根據(jù)不同濃度下的相對激活倍數(shù)，計算得出EC50。半有效濃度(EC50)是衡量化合物藥理作用的重要指標之一。本次模型篩選中，觀察了樣品在6種不同濃度條件下對受體f(x)=a+bc+e-β(x-α)]]>
的激活情況，能較全面地反應化合物的藥理特性，并且根據(jù)下面公式進行迭代計算擬合出化合物作用的濃度效應曲線及計算出相應的EC50。
同時，分別以陽性藥物的最大激活倍數(shù)為100％，計算出各樣品相對的最大激活強度。樣品的EC50(單位為10-6mol/l)及最大激活強度見下表。
1、化合物對PPARγ模型的轉錄激活實驗方法同實驗例1所述。
2、化合物對PPARα模型的轉錄激活實驗采用報告基因的方法，利用PPARα與配體結合后能激活它下游基因轉錄的原理設計了一種活細胞內篩選PPARα激活劑的篩選模型。將PPARα受體的配體結合結構域(LBD)與GAL4蛋白的DNA結合結構域(DBD)連在一起構建成一個融合質粒，該質粒表達的融合蛋白在有PPARα配體存在下可以激活GAL4 DNA結合序列下游基因的表達。將該雜合受體質粒與含GAL4 DNA結合序列的報告基因質粒同時轉入細胞內時，激活后的受體能誘導熒光素酶基因的表達，而熒光素酶的產量可通過其發(fā)光底物檢測到。這樣，通過觀察發(fā)光的強度可以得知化合物對PPARα受體的激活強度。為了校正轉染效率、細胞接種數(shù)量及化合物毒性等因素造成的試驗誤差，還同時共轉染了GFP質粒作為內參，在實驗結果分析時所有試驗孔的發(fā)光值都用GFP值進行了校正。試驗中的陽性對照選用國際通用對照藥物WY14643。試驗結果用相對激活倍數(shù)表示，溶劑對照的值為1，值越大激活能力越高。

IAInactivity NDNo Detection注表中綠色部分表示該值的EC50小于1μM或最大激活強度大于陽性藥物的50％。
權利要求
1.如式I的化合物及其對映異構體 式中A代表 B、C表示含有5個或6個碳原子的碳環(huán)，或者雜原子最多為4的雜環(huán)，這些雜原子可以相同或不同，為氧、氮或硫，X表示O、S、NH、CH2或CO，Y表示O、S、NH、CH2或CO，Z表示0-1個O、S、NH、CH2、CO或C(Me)2，R1表示氫、鹵素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基，R2表示氫、鹵素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基，R3表示H或C1～C4烷基，R4表示H、C1～C12烷氧基或環(huán)烷氧基、OCF3、鹵素取代的烷氧基或環(huán)烷氧基或各種取代不同以及位置不同的芳氧基或芳雜氧基，R5表示氫、羥基、C1～C4烷氧基或環(huán)烷氧基、NH2、NHOH、NR6R7或NHOR8，R6，R7，R8表示C1～C4烷基，n表示1～4的整數(shù)。
2.權利要求1所述的化合物，其中片段A(II或III) 位于對位，其中R3表示H，R4表示H、C1～C12烷氧基或環(huán)烷氧基、OCF3、鹵素取代的烷氧基或環(huán)烷氧基或各種取代不同以及位置不同的芳氧基或芳雜氧基，R5表示氫、羥基、C1～C4烷氧基或環(huán)烷氧基、NH2、NHOH、NR6R7或NHOR8，R6，R7，R8表示C1～C4烷基，X位于間位或對位，表示O、S、NH、CH2或CO，R1位于鄰位、間位或對位，表示氫、鹵素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基R2位于鄰位或間位，表示氫、鹵素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基。
3.前述權利要求任一項的化合物，其特征在于，其中所述的鹵素是氟、氯和溴。
4.制備權利要求I的化合物的方法，其特征在于，將式IV化合物與式V化合物、式VI化合物反應生成的產物，和式VII化合物縮合，生成式VIII化合物，隨后VIII通過水解、還原等反應生成通式IX或X化合物。或式VI化合物和式VII化合物先縮合，再連接式IV化合物與式V化合物，生成式VIII化合物，隨后VIII通過水解、還原等反應生成通式IX或X化合物。 式中A、B、X、Y、R1、R2、R3、R4、R5、n的定義同權利要求書1所述，且P、Q表示-OH、鹵素、或其它離去基團。
5.一種藥物組合物，其特征在于，含有權利要求1所述的任一化合物及藥用載體。
6.如權利要求I所述的化合物制備治療糖尿病藥物的應用。
7.如權利要求I所述的化合物制備治療癌癥藥物的應用。
全文摘要
本發(fā)明公開了式I化合物所示新的α－烷氧丙酸類化合物，其立體異構體、旋光異構體和外消旋體，和其生理上可接受的鹽，溶劑化物以及結晶形式，所述化合物的制備方法，含有所述化合物的藥物制劑，以及所述化合物在治療與胰島素抗性有關的臨床中的應用。
文檔編號A61P3/00GK1944383SQ20061000081
公開日2007年4月11日 申請日期2006年1月11日 優(yōu)先權日2005年1月11日
發(fā)明者郭宗儒, 陸穎, 褚鳳鳴, 郭彥伸, 蔡哲峰, 孫飄揚, 周云曙, 袁開紅, 陳永江 申請人:中國醫(yī)學科學院藥物研究所, 江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司