專利名稱：一種含活性成分水飛薊賓及其鹽經(jīng)注射給藥的穩(wěn)定的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，更具體地說是涉及一種含活性成分水飛薊賓及其鹽的經(jīng)注射給藥的穩(wěn)定的藥物組合物。
背景技術(shù)：
肝炎是指肝臟發(fā)炎。它包括多種病因不同的肝炎。但日常生活中病毒性肝炎最常見，因此人們習(xí)慣地把病毒性肝炎簡稱為肝炎。病毒性肝炎是臨床上常見的一種肝臟受損為主，免疫功能失調(diào)的傳染性疾病。它具有發(fā)病率高，病程長，病勢反復(fù)性強(qiáng)，危害性較大的特點(diǎn)，若不進(jìn)行有效及時(shí)的治療，極易轉(zhuǎn)變?yōu)楦斡沧兗案伟Ｄ壳安《拘愿窝字饕旨仔?、乙型、丙型、丁型和戊型肝炎五種，近年又發(fā)現(xiàn)有己型肝炎和庚型肝炎。其中甲型和戊型肝炎具有自限性，一般不會(huì)轉(zhuǎn)為慢性，少數(shù)可發(fā)展為肝硬化。慢性乙型肝炎與原發(fā)性肝細(xì)胞癌的發(fā)生有密切關(guān)系。根據(jù)現(xiàn)有調(diào)查推算，我國有1.2億人乙肝病毒，慢性乙肝病人約3000萬，3800萬人攜帶丙肝病毒。僅從乙肝病毒攜帶者的數(shù)字來說，差不多就是全國人民十有其一。
水飛薊賓非常難溶于水，做成葡甲胺鹽后水溶性增加。目前市場上有水飛薊賓及其鹽(西利賓胺)的片，文獻(xiàn)中還有報(bào)道的水飛薊賓及其鹽的口腔崩解片和分散片的專利(200410069355.2和02156856.1)，最近又公開了水飛薊賓鹽凍干劑的制備方法(200410023873.0)。發(fā)明人在權(quán)利要求中強(qiáng)調(diào)使用了增溶劑，而且強(qiáng)調(diào)凍干粉針加入等體積水時(shí)PH值為7-12。眾所周知，經(jīng)注射給藥的制劑中人體所耐受的生理PH值為4-9，而發(fā)明人在實(shí)例中所強(qiáng)調(diào)的為PH10-12，這勢必導(dǎo)致了人體的刺激性，該方法是生理不能接受的。另一方面水飛薊賓及其鹽在堿性條件下不穩(wěn)定，很容易氧化。所以加入穩(wěn)定劑是非常必要的。本發(fā)明克服了上述專利的不足，生產(chǎn)出穩(wěn)定安全有效的水飛薊賓及其鹽的注射制劑，滿足臨床的要求。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是在克服上述現(xiàn)有技術(shù)的缺點(diǎn)和不足，提供了適合臨床急性肝病治療要求的注射藥物，本發(fā)明以水飛薊賓及其鹽為活性成分，發(fā)明了注射給藥的穩(wěn)定的藥物組合物，尤其是靜脈注射給藥，解決了治療上的需求。
一、藥物組合物的內(nèi)容水飛薊賓及其鹽的經(jīng)注射給藥的藥物組合物，其特征在于由活性成分是水飛薊賓及其鹽，輔料包括水溶性填充劑、PH調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑、注射用水、滲透壓調(diào)節(jié)劑等等，由一種或多種輔料組合而成，其中所述的制劑包括凍干粉針、小針注射液和小輸液。
1、其特征在于所述的制劑凍干粉針、小針注射液和小輸液在水溶液狀態(tài)下其PH值為7-9。
2、所述的經(jīng)注射給藥的穩(wěn)定的藥物組合物，其特征在于水溶性填充劑是甘露醇、低分子右旋糖苷、山梨醇、聚乙二醇、吐溫、葡萄糖、乳糖或半乳糖；PH調(diào)節(jié)劑是枸櫞酸、磷酸、鹽酸等非揮發(fā)性的酸以及氫氧化鉀、氫氧化鈉、或鉀或銨、碳酸鈉或鉀或銨鹽、碳酸氫鈉或鉀或銨鹽等生理可接受的有機(jī)或無機(jī)酸和堿及鹽；穩(wěn)定劑是泊洛沙姆、卡波姆、十二烷基硫酸鈉或三羥甲基氨基甲烷；其中優(yōu)選三羥甲基氨基甲烷。
滲透壓調(diào)節(jié)劑，是氯化鈉、氯化鉀的一種或兩種的組合。
3、所述的制劑中a.凍干劑中，活性成分占總量的重量百分比為1-50％，優(yōu)選10-30％.
b.小針注射液中，活性成分的濃度為50mg/ml-0.5mg/ml，優(yōu)選5-30mg/ml，包括2ml、4ml、5ml、10ml、和20ml規(guī)格。
c.小輸液中藥物的濃度為1mg/ml-0.02mg/ml。包括50ml、100ml、250ml的規(guī)格，與氯化鈉、葡萄糖或低分子右旋糖苷的一種或幾種組成的復(fù)方注射液。
二、制備方法本發(fā)明的含活性成分水飛薊賓及其鹽經(jīng)注射給藥的穩(wěn)定的藥物組合物制備方法，其特征在于該方法包括下列步驟I、組成(1)凍干劑水飛薊賓及其鹽0.1％-50％
水溶性填充劑50％-90％PH調(diào)節(jié)劑0.01％-10％穩(wěn)定劑 0.001％-2％滲透壓 0.9％(2)小針注射液水飛薊賓及其鹽 2.0％-0.05％PH調(diào)節(jié)劑0.01％-10％穩(wěn)定劑 0.001％-2％注射用水88％-98％(3)小輸液水飛薊賓及其鹽 1％-0.002％PH調(diào)節(jié)劑0.01％-10％穩(wěn)定劑 0.001％-2％滲透壓 0.9％注射用水88％-98％II.不同的經(jīng)注射給藥的穩(wěn)定的藥物組合物的制備方法包括下列步驟(1)凍干劑取水飛薊賓及其鹽和水溶性填充劑、穩(wěn)定劑、滲透壓劑等，加入注射用水適量，調(diào)節(jié)PH值至7-9使其溶解，加水至刻度，加入0.1-0.5％活性炭，在20-50℃下攪拌10-60分鐘，脫碳，采用微孔濾膜過濾除菌，濾液進(jìn)行分裝，采用冷凍干燥法，制得白色疏松塊狀物，封口即得。
(2)小針注射液取水飛薊賓及其鹽和水溶性填充劑、穩(wěn)定劑、滲透壓劑等，加入注射用水適量，調(diào)節(jié)PH值至7-9使其溶解，加水至刻度，加入0.1-0.5％活性炭，在20-50℃下攪拌10-60分鐘，脫碳，精濾、灌封、滅菌。
(3)小輸液取水飛薊賓及其鹽和水溶性填充劑、穩(wěn)定劑、滲透壓劑等，加入注射用水適量約20％，調(diào)節(jié)PH值至7-9使其溶解，加入0.1-0.5％活性炭，在20-50℃下攪拌10-60分鐘，脫碳，加水至刻度，精濾、灌封、滅菌。
我們對加入穩(wěn)定劑與不加穩(wěn)定劑制得的樣品進(jìn)行復(fù)溶，并考察其放置0小時(shí)、4小時(shí)、8小時(shí)的可見異物檢查。結(jié)果如下

此外，我們還對樣品室溫長期放置的穩(wěn)定性進(jìn)行了考察，結(jié)果如下

具體實(shí)施方式
下面結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明做進(jìn)一步的說明，實(shí)施例僅為解釋性的說明，決不意味著它以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例1取水飛薊賓葡甲胺鹽0.5g，加丙酮10ml。放入80℃水浴加熱，再加水5ml，逐漸攪拌至澄清。加入活性炭30mg，水浴攪拌5分鐘。抽濾，濾液放置室溫自然析出。抽濾，用適量水沖洗濾餅，50℃干燥，即得精制品。
實(shí)施例2取水飛薊賓鈉鹽0.5g，加丙酮5ml。放入80℃水浴加熱，再加水2.5ml，加丙酮1ml使澄清。加入活性炭30mg，水浴攪拌5分鐘。抽濾，濾液放置室溫自然析出。抽濾，用適量水沖洗濾餅，50℃干燥，即得精制品。
實(shí)施例3
取水飛薊賓精氨酸鹽0.5g，加1mol/l氫氧化鈉溶液4ml溶解，再加2ml乙醇和3ml水。加入活性炭30mg，水浴攪拌5分鐘。抽濾，濾液50℃旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)干燥。即得精制品。
實(shí)施例4取水飛薊賓1g，加丙酮5ml溶解，再慢慢滴加5ml水，使溶液澄清，加入活性炭30mg，水浴攪拌5分鐘。抽濾，濾液50℃旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)干燥。即得精制品。
實(shí)施例5取水飛薊賓賴氨酸鹽0.5g，加丙酮4ml溶解，再加3ml水，使溶液澄清。加入活性炭30mg，水浴攪拌5分鐘。抽濾，濾液50℃旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)干燥。即得精制品。
實(shí)施例6取實(shí)施例2水飛薊賓鈉鹽3g，置于容器中，加穩(wěn)定劑泊洛沙姆1g，注射用水80ml，加氫氧化鈉0.2g，攪拌使溶解，加1mol/L的枸櫞酸調(diào)節(jié)PH至7-9.0，加入甘露醇28g、乳糖22g，攪拌使溶解，補(bǔ)加水至100ml。加入0.5g活性碳，在30℃下攪拌20分鐘，脫碳，采用微孔濾膜過濾除菌，濾液按每支1ml進(jìn)行分裝，預(yù)凍2小時(shí)后，冷凍下減壓干燥12小時(shí)，至樣品溫度到室溫后，再干燥5小時(shí)，制得白色疏松塊狀物，封口即得水飛薊賓鈉鹽凍干粉針。
實(shí)施例7取實(shí)施例4水飛薊賓5g，置于容器中，加穩(wěn)定劑卡伯姆2g，注射用水180ml，攪拌使溶解，以1mol/L的氫氧化鈉調(diào)節(jié)PH至7.0-9.0，加入甘露醇80g、山梨醇20g，攪拌使溶解，補(bǔ)加水至200ml。加入0.5g活性碳，在30℃下攪拌20分鐘，脫碳，采用微孔濾膜過濾除菌，濾液按每支2ml進(jìn)行分裝，預(yù)凍2小時(shí)后，冷凍下減壓干燥18小時(shí)，至樣品溫度到室溫后，再干燥5小時(shí)，制得白色疏松塊狀物，封口即得水飛薊賓凍干粉針。
實(shí)施例8取實(shí)施例3水飛薊賓精氨酸鹽2g，置于容器中，加氫氧化鈉0.05g，加注射用水180ml，攪拌使溶解，以1mol/L的鹽酸或氫氧化鈉調(diào)節(jié)PH至7.0-9.0，加入甘露醇20g，乳糖20g攪拌使溶解，補(bǔ)加水至200ml，加入0.5g活性碳，在20℃下攪拌40分鐘，脫碳，采用微孔濾膜過濾除菌，濾液按每支2ml進(jìn)行分裝，預(yù)凍2小時(shí)后，冷凍下減壓干燥15小時(shí)，至樣品溫度到室溫后，再干燥5小時(shí)，制得白色疏松塊狀物，封口即得水飛薊賓精氨酸鹽凍干粉針。
實(shí)施例9取實(shí)施例4水飛薊賓10g，加入到已溶解5g十二烷基硫酸鈉的注射用水440ml中，攪拌溶解，加入碳酸氫鈉調(diào)節(jié)PH為7-9，加入5g活性炭，室溫?cái)嚢栉?0分鐘，除炭，補(bǔ)加水至500ml，精濾、以每支5ml灌封、滅菌，即得水飛薊賓注射液。
實(shí)施例10取實(shí)施例2水飛薊賓鈉鹽5g，加入到已溶解10g三羥甲基氨基甲烷的注射用水440ml中，，加入碳酸氫鈉調(diào)節(jié)PH為7-9.0，補(bǔ)加水至500ml，加入5g活性炭，室溫?cái)嚢栉?0分鐘，除炭，精濾，以每支2ml灌封、滅菌，即得水飛薊賓鈉鹽注射液。
實(shí)施例11取實(shí)施例5水飛薊賓賴氨酸鹽1g，加入注射用水180ml中，加0.5克NaOH攪拌使溶解，加入0.05g三羥甲基氨基甲烷，攪拌溶解，調(diào)節(jié)PH為8.0-9.0，補(bǔ)加注射用水至200ml，加入2g活性炭，攪拌吸附30分鐘，除炭、精濾、以每支2ml灌封、滅菌，即得水飛薊賓谷氨酸鹽注射液。
實(shí)施例12取實(shí)施例2水飛薊賓鈉鹽5g，加入15g磷酸氫二鈉和90g氯化鈉，再加注射用水2000ml，攪拌使溶解，調(diào)節(jié)PH為7-9.0，加入10g活性炭，攪拌吸附30分鐘，除炭，補(bǔ)加水至10000ml，精濾、灌封每瓶100ml，滅菌，即得水飛薊賓氯化鈉注射液。
實(shí)施例13取實(shí)施例4水飛薊賓10g，加入15g氫氧化鈉和1000g葡萄糖，1g三羥甲基氨基甲烷，再加注射用水2000ml，攪拌使溶解，調(diào)節(jié)PH為8.0-9.0，加入10g活性炭，攪拌吸附30分鐘，除炭，補(bǔ)加水至10000ml，精濾、灌封每瓶100ml，滅菌，即得水飛薊賓葡萄糖注射液。
實(shí)施例14取實(shí)施例1水飛薊賓葡甲胺鹽3.0g，加入穩(wěn)定劑泊洛沙姆20g，注射用水2000ml，攪拌使溶解，再加入15g磷酸氫二鈉和500g低分子右旋糖苷，15g EDTA-2Na，攪拌使溶解，調(diào)節(jié)PH為7.0-9.0，加入10g活性炭，攪拌吸附30分鐘，除炭，補(bǔ)加水至5000ml，精濾、灌封每瓶50ml，滅菌，即得水飛薊賓葡甲胺低分子右旋糖苷注射液。
權(quán)利要求
1.一種含活性成分水飛薊賓及其鹽經(jīng)注射給藥的穩(wěn)定的藥物組合物，其特征在于由活性成分水飛薊賓及其鹽和水溶性填充劑、PH調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑、注射用水或滲透壓調(diào)節(jié)劑組成。
2.如權(quán)利要求1所述的經(jīng)注射給藥的穩(wěn)定的藥物組合物，其特征在于所述的制劑是指含有水飛薊賓及其鹽的凍干粉針、小針注射液和小輸液。
3.如權(quán)利要求1所述的經(jīng)注射給藥的穩(wěn)定的藥物組合物，其特征在于所述的制劑(凍干粉針、小針注射液和小輸液)在水溶液狀態(tài)下其PH值為7-9。
4.如權(quán)利要求1所述的經(jīng)注射給藥的穩(wěn)定的藥物組合物，其特征在于所述的鹽是包括有機(jī)鹽是氨基酸鹽(精氨酸鹽、賴氨酸鹽、脯氨酸鹽、谷氨酸鹽、半胱氨酸、纈氨酸、亮氨酸鹽、蛋氨酸鹽等)、匍甲胺鹽、甲磺酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、膽酸鹽、脫氧膽酸鹽；無機(jī)鹽是鈉、鉀、鎂、鋅、鋁等金屬離子鹽以及鹽酸、硫酸、磷酸、硝酸等無機(jī)酸鹽。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的經(jīng)注射給藥的穩(wěn)定的藥物組合物，其特征在于水溶性填充劑是甘露醇、低分子右旋糖苷、山梨醇、聚乙二醇、吐溫、葡萄糖、乳糖或半乳糖；PH調(diào)節(jié)劑是枸櫞酸、磷酸、鹽酸等非揮發(fā)性的酸以及氫氧化鉀、氫氧化鈉、或鉀或銨、碳酸鈉或鉀或銨鹽、碳酸氫鈉或鉀或銨鹽等生理可接受的有機(jī)或無機(jī)酸和堿及鹽；穩(wěn)定劑是泊洛沙姆、卡波姆、十二烷基硫酸鈉或三羥甲基氨基甲烷；其中優(yōu)選三羥甲基氨基甲烷；滲透壓調(diào)節(jié)劑是氯化鈉、氯化鉀的一種或兩種的組合。
6.如權(quán)利要求1所述的經(jīng)注射給藥的穩(wěn)定的藥物組合物，其特征在于所述的制劑是a.凍干劑中藥物成分與其它藥用輔料的重量百分比為0.1-50％；b.小針注射液中藥物的濃度為50mg/ml-0.5mg/ml；c.小輸液中藥物的濃度為1mg/ml-0.02mg/ml。
7.如權(quán)利要求3所述的經(jīng)注射給藥的穩(wěn)定的藥物組合物，其特征在于所述的小輸液是指活性成分與氯化鈉、葡萄糖或低分子右旋糖苷的一種或幾種組成的復(fù)方注射液。
8.一種含活性成分水飛薊賓及其鹽經(jīng)注射給藥的穩(wěn)定的藥物組合物，其特征在于該方法包括下列步驟I、組成(1)凍干劑水飛薊賓及其鹽0.1％-50％水溶性填充劑 50％-90％PH調(diào)節(jié)劑 0.01％-10％穩(wěn)定劑0.001％-2％滲透壓調(diào)節(jié)劑 0.9％；(2)小針注射液水飛薊賓及其鹽2.0％-0.05％PH調(diào)節(jié)劑 0.01％-10％穩(wěn)定劑0.001％-2％注射用水 88％-98％；(3)小輸液水飛薊賓及其鹽0.1％-0.002％PH調(diào)節(jié)劑 0.01％-10％穩(wěn)定劑0.001％-2％滲透壓調(diào)節(jié)劑 0.9％注射用水 88％-98％；II.不同的經(jīng)注射給藥制劑的制備方法包括下列步驟(1)凍干劑取水飛薊賓及其鹽和水溶性填充劑、穩(wěn)定劑、滲透壓劑等，加入注射用水適量，調(diào)節(jié)PH值至7-9使其溶解，加水至刻度，加入0.1-0.5％活性炭，在20-50℃下攪拌10-60分鐘，脫碳，采用微孔濾膜過濾除菌，濾液進(jìn)行分裝，采用冷凍干燥法，制得白色疏松塊狀物，封口即的；(2)小針注射液取水飛薊賓及其鹽和水溶性填充劑、穩(wěn)定劑、滲透壓劑等，加入注射用水適量，調(diào)節(jié)PH值至7-9使其溶解，加水至刻度，加入0.1-0.5％活性炭，在20-50℃下攪拌10-60分鐘，脫碳，精濾、灌封、滅菌；(3)小輸液取水飛薊賓及其鹽和水溶性填充劑、穩(wěn)定劑、滲透壓劑等，加入注射用水適量約20％，調(diào)節(jié)PH值至7-9使其溶解，加入0.1-0.5％活性炭，在20-50℃下攪拌10-60分鐘，脫碳，加水至刻度，精濾、灌封、滅菌。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種含活性成分水飛薊賓及其鹽的經(jīng)注射給藥穩(wěn)定的藥物組合物，其特征在于由活性成分水飛薊賓及其鹽和水溶性填充劑、pH調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑、注射用水、滲透壓調(diào)節(jié)劑組成，其特征在于所述的制劑凍干粉針、小針注射液和小輸液在水溶液狀態(tài)下其pH值為7－9，本發(fā)明公開了穩(wěn)定劑加入是必選的，其中優(yōu)選三羥甲基氨基甲烷，本發(fā)明同時(shí)還公開了凍干劑、小針注射液和小輸液的制備方法，本發(fā)明制備的含活性成分水飛薊賓及其鹽的經(jīng)注射給藥穩(wěn)定的藥物組合物適合用于在肝炎急性發(fā)作時(shí)的治療。
文檔編號(hào)A61K9/08GK1839822SQ20061000356
公開日2006年10月4日 申請日期2006年2月13日 優(yōu)先權(quán)日2005年9月30日
發(fā)明者任曉文, 王文科, 連瀟嫣, 李洪起 申請人:天津藥物研究院, 王文科