專利名稱：復(fù)方梔地總提取物及其制劑和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于中藥技術(shù)領(lǐng)域，具體而言，本發(fā)明涉及一種用于制備治療急慢性肝炎、高血脂癥、糖尿病、脂肪肝、膽囊炎癥及息肉、黃疸、冠心病等疾病的藥物的中藥傳統(tǒng)復(fù)方梔地總提取物及其制備方法和制劑。
梔地總提取物由梔子、地黃組成，是本發(fā)明人在繼承傳統(tǒng)中醫(yī)藥精華的基礎(chǔ)上，經(jīng)長期藥效學(xué)、藥學(xué)研究所得的一種中藥提取物，處方在梔子清熱解毒、利尿除煩和地黃清熱生津、滋陰涼血功用基礎(chǔ)上利用現(xiàn)代工藝提取技術(shù)富集了兩藥中有效部位群如梔子中環(huán)烯醚萜甙類、地黃中的多糖類和皂苷類成分，提高了原藥材的藥效作用，節(jié)約了原藥材用量，又可在提取物基礎(chǔ)上進行制劑研究，豐富了治療手段，實現(xiàn)了對傳統(tǒng)中藥的現(xiàn)代化研究目的。
梔子和地黃這一新的藥物組合其目的是加強了兩藥清熱解毒、滋陰涼血的力量，使其在原治療疾病領(lǐng)域內(nèi)如消化系統(tǒng)疾病中產(chǎn)生雙重和互補的藥效作用，在我們所進行的藥理試驗也觀察到了這一預(yù)期目的。
本發(fā)明人在進行了深入科學(xué)研究和發(fā)掘，將它運用急慢性肝炎、高血脂癥、脂肪肝、膽囊炎癥及息肉、黃疸、糖尿病、冠心病等疾病的治療中。具體表現(xiàn)為運用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)提取該處方中的有效成分，如梔子中的環(huán)烯醚萜甙類，地黃中的皂苷、多糖等組分將其開發(fā)成為現(xiàn)代中藥產(chǎn)品。
因此，本發(fā)明的目的是提供一種梔地總提取物；本發(fā)明另一目的是提供一種制備本發(fā)明梔地總提取物的方法；本發(fā)明另一目的是提供含有本發(fā)明梔地總提取物的藥物制劑；本發(fā)明的另一目的是提供了本發(fā)明梔地總提取物用于制備治療急慢性肝炎、高血脂癥、脂肪肝、膽囊炎癥及息肉、糖尿病、黃疸、冠心病等疾病的治療中藥復(fù)方藥物的用途。
本發(fā)明方法得到的總提取物以梔子、地黃為原料，以環(huán)烯醚萜甙類成分、皂苷類成分、多糖類及揮發(fā)油成分為主要活性成分，其中環(huán)烯醚萜甙類成分含量可達20-75％，其中環(huán)烯醚萜甙類成分中梔子甙含量為30-60％；皂甙類成分可達20-40％，揮發(fā)油類成分可達1-5％。
我們進行了以下相關(guān)試驗對動物體內(nèi)抗炎抗病毒試驗、體外抗病毒試驗、肝損傷試驗、降血脂試驗等。從以上試驗中發(fā)現(xiàn)該受試藥物具有明顯的保肝、抗病毒、降脂等多種藥理活性作用，且未表現(xiàn)出無明顯毒副作用。
本發(fā)明梔地總提取物可藥物制劑可以適合口服給藥形式，例如片劑或膠囊，非腸胃的注射給藥(包括靜脈，皮下，肌內(nèi)，血管內(nèi)或輸液)的無菌溶液，懸液或乳狀液，局部給藥的膏劑或乳劑或者直腸給藥的栓劑，也可以是適合吸入給藥的形式。口服給藥的內(nèi)用劑型及非口服給藥的注射劑和外用劑型的實例包括但不限于散劑、丸劑、膠囊劑、顆粒劑、片劑、滴丸劑、腸溶膠囊劑、腸溶片劑、微丸劑、微囊劑、泡騰劑、崩解劑、薄膜包衣片劑和各種緩釋控釋劑型及各種注射液劑型如輸液、凍干粉針等。所有上述組合物均可以常用方法，使用常用輔料。
本發(fā)明的總提取物將正常地施用于人體，例如，日劑量0.1～1000mg/kg體重(及優(yōu)選地，0.5～100mg/kg體重)。根據(jù)本領(lǐng)域的原則，必要時，該劑量可以分次使用，化合物的精確用量及給藥途徑將視接受治療患者的體重、年齡、性別而異，同時也視具體疾病而異。
典型的單位劑型包括0.1g～5g本發(fā)明的化合物。
下面通過實施例進一步說明本發(fā)明。應(yīng)該理解的是，本發(fā)明的實施例是用于說明本發(fā)明而不是對本發(fā)明的限制。根據(jù)本發(fā)明的實質(zhì)對本發(fā)明進行的簡單改進都屬于本發(fā)明要求保護的范圍。除非另有說明，本發(fā)明中的百分?jǐn)?shù)是重量百分?jǐn)?shù)。
實施例1梔地總提取物(1)的制備將梔子、地黃藥材或飲片或炮制飲片粉碎(二者的比例是2∶3)，過20目篩，置提取罐中加入乙醇提取，將提取液濃縮離心，過大孔樹脂床后乙醇洗脫回收，干燥得提取物；提取條件乙醇濃度30-70％，乙醇用量5-10倍于藥材量，提取時間1-3小時，提取次數(shù)1-3次.
濃縮條件濃縮至相對密度0.8-1.2離心條件離心轉(zhuǎn)速3000-15000rpm，離心時間20-45min洗脫條件洗脫液乙醇濃度40-90％，洗脫液用量4-15倍于藥材量回收條件回收相對密度1.1-1.4實驗結(jié)果樣品得率5％，梔子甙含量30％，地黃總皂苷含量16％。
實施例2梔地總提取物(2)的制備將梔子、地黃藥材或飲片或炮制飲片粉碎(二者的比例是1∶2)，過20目篩，置超臨界CO2萃取儀中加入乙醇萃??；萃取條件壓力40Mpa，溫度40℃(±3℃)；分離條件第一分離釜分離條件壓力15Mpa，溫度40℃左右；第二分離釜條件壓力8Mpa，溫度45℃(±3℃)；收取第二萃取釜萃取物，抽濾、離心、取油層即得總提取物(3)。
實驗結(jié)果樣品得率3％，梔子甙含量20％，總皂苷含量8％，揮發(fā)油含量5％。
實施例3梔地總提取物片劑的制備取梔地提取物，與乳糖、硬脂酸鎂、微晶纖維素等輔料混合加壓成片，放入包衣鍋加入包衣液包衣。近風(fēng)溫度40℃，霧化壓力3.5Kg，片床溫度35℃、轉(zhuǎn)速4-10分鐘，片劑增重8％。結(jié)果表明片劑外觀光滑細(xì)膩，遮蓋完全，崩解符合規(guī)定。
實施例4梔地總提取物滴丸的制備取梔地提取物，與聚乙二醇等輔料加熱熔融，混合比例攪拌均勻，傾入滴丸機中，80℃恒溫下滴入5℃二甲基硅油等冷凝液中，滴速35滴/分鐘，滴距5cm，濾出滴丸，擦凈冷凝液，分裝制成滴丸即得。
結(jié)果表明滴丸圓整、工業(yè)易操作，理化指標(biāo)合格。
實施例5梔地總提取物軟膠囊的制備按比例稱取明膠、甘油、水等置化膠罐中，40-80℃水浴化膠，呈熔融態(tài)后，攪拌下加入二氧化鈦等遮光劑，可可棕等調(diào)色劑。待混合均勻后，抽真空除氣泡。將處理好的膠液與梔地總提取物分別加入膠囊機膠桶與料斗中，壓制。膠丸放至高燥室中干燥24小時，取合格膠丸即得。
實施例6.梔地總提取物對小鼠四氯化碳急性肝損傷的影響試驗下表試驗結(jié)果顯示，梔地總提取物可明顯的降低模型動物血清中ALT、AST值，其肝臟病理變化也明顯減輕，表明受試藥物對機體的肝損傷有明顯保護作用，同提取工藝、同等劑量下梔地總提取物優(yōu)于梔子、地黃單獨提取物。
表1各藥對小鼠血清ALT、AST的影響作用
注與模型組相比**P＜0.01，*P＜0.05。
實施例7.梔地總提取物對大鼠利膽作用的影響試驗下表試驗結(jié)果顯示，梔地總提取物可明顯的增高動物膽汁流量，降低膽汁中直接膽紅素含量，表明受試藥物有一定利膽作用，同提取工藝、同等劑量下梔地總提取物優(yōu)于梔子、地黃單獨提取物。
表2各藥對大鼠給藥后1小時對膽汁流量直接、膽紅素含量的影響作用
注與模型組相比**P＜0.01，*P＜0.05。
實施例8.梔地總提取物對鴨乙型肝炎模型的影響試驗下表試驗結(jié)果顯示，梔地總提取物給藥十天可明顯的降低鴨血清中DHBV-DNA、DHBpresAg含量，表明受試藥物對鴨模型乙型肝炎病毒有一定的抑制作用，同提取工藝、同等劑量下梔地總提取物優(yōu)于梔子、地黃單獨提取物。
表3各藥對給藥十天鴨血清中DHBV-DNA、DHBpresAg的影響作用
注與模型組相比**P＜0.01，*P＜0.05。
實施例9.梔地總提取物對乙肝病毒體外抑制的影響下表試驗結(jié)果顯示，梔地總提取物體外作用于2.2.15細(xì)胞(含有人肝病毒全基因組的人肝癌HepG2細(xì)胞)4天和8天后，細(xì)胞培養(yǎng)上清中的HBsAg和HbeAg含量明顯降低，表明受試藥物對HBV病毒細(xì)胞的生長有明顯抑制作用，同提取工藝、同等濃度下梔地總提取物優(yōu)于梔子、地黃單獨提取物。
表4各藥對2.2.15細(xì)胞體外的影響作用
注與模型組相比**P＜0.01，*P＜0.05。
權(quán)利要求
1.一種總提取物的制備方法，其特征在于以梔子、地黃中藥材為原料，也可以直接以其中中藥材的提取物為原料進行添加，如梔子甙、地黃多糖、地黃皂苷等。
2.一如權(quán)利要求1所述的梔地總提取物的制備方法，其特征在于其中各藥材比例可為1-99％之間，如直接以中藥材的提取物進行添加，其中各成份的比例為1-99％之間。
3.一如權(quán)利要求1所述的梔地總提取物的制備方法，其特征在于其中各藥材可合并提取，也可以單獨提取各藥材后合并提取物。
4.一如權(quán)利要求1所述的梔地總提取物的制備方法，其特征在于其中各藥材的炮制飲片可采用以下炮制方法曬制、酒制、醋制、鹽制、姜制、炒制、煅制、炭制、煨制。
5.一如權(quán)利要求1所述的梔地總提取物的制備方法，其特征在于以中藥為原料，采用溶劑提取法、溶劑萃取法、樹脂吸附法、超臨界萃取法等工藝中的一種或者多種工藝，按照常規(guī)方法制成的口服給藥的內(nèi)用劑型及非口服給藥的注射劑和外用劑型在治療中應(yīng)用。
6.一如權(quán)利要求1所述的梔地總提取物的制備方法，其特征在于在所采用的溶劑提取法中，可選用水、甲醇、乙醇、正丁醇或者其他低級脂肪醇中的一種溶媒，也可選用其中的任意兩種或多種溶劑以任意比例所組成的混合溶媒，在室溫下浸潤提取或者用超聲波振蕩儀超聲振蕩提取，或者在加熱狀態(tài)下浸潤提取或回流提取，提取次數(shù)可以是一次，也可以是多次。
7.一如權(quán)利要求1所述的梔地總提取物的制備方法，其特征在于所采用樹脂吸附法中，樹脂可選用D-101型吸附樹脂、XAD-2型吸附樹脂或者CHP-20P型吸附樹脂、SP825型吸附樹脂、HP-20型吸附樹脂以及其他類型的吸附樹脂，洗脫溶媒用水、甲醇、乙醇、丙酮、含水甲醇、含水乙醇或者含水丙酮中的一種或多種，洗脫時可以濃度洗脫，也可以梯度洗脫。
8.一種如權(quán)利要求1所述的總提取物的制備方法，其特征在于所采用的超臨界萃取法中，超臨界CO2萃取條件是壓力10-70Mpa，溫度室溫-80℃萃取物分離條件第一分離釜壓力8-50Mpa，溫度20-80℃，第二分離釜壓力4-60Mpa，溫度20-80℃?？墒杖〉谝环蛛x釜萃取物和第二分離釜萃取物或二者之一的分離釜萃取物，過濾、離心、取油層得總提取物。
9.一種如權(quán)利要求1所述的梔地總提取物的制備方法，其特征在于所采用口服給藥的內(nèi)用劑型及非口服給藥的注射劑和外用劑型為散劑、丸劑、膠囊劑、顆粒劑、片劑、滴丸劑、腸溶膠囊劑、腸溶片劑、微丸劑、微囊劑、泡騰劑、崩解劑、薄膜包衣片劑和各種緩釋控釋劑型及各種注射液劑型如輸液、凍干粉針等。
10.一種如權(quán)利要求1所述的梔地總提取物的制備方法，其特征在于制備成總提取物，按照常規(guī)方法制成的口服給藥的內(nèi)用劑型及非口服給藥的注射劑和外用劑型在治療中應(yīng)用。應(yīng)用于急慢性肝炎、高血脂癥、脂肪肝、膽囊炎癥及息肉、黃疸、糖尿病、冠心病等疾病。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種復(fù)方梔地總提取物及其制備方法和用途，本發(fā)明使用溶劑提取法、溶劑萃取法、樹脂吸附法等工藝中的一種或者多種工藝方法制備得到復(fù)方梔地總提取物，并將該總提取物制成口服給藥的內(nèi)用劑型及非口服給藥的注射劑和外用劑型，本發(fā)明的總提取物可以用于治療急慢性肝炎、高血脂癥、脂肪肝、膽囊炎癥及息肉、黃疸、糖尿病、冠心病等疾病等用途。
文檔編號A61P3/10GK101024009SQ200610007289
公開日2007年8月29日 申請日期2006年2月17日 優(yōu)先權(quán)日2006年2月17日
發(fā)明者趙曉昂 申請人:北京瑞康醫(yī)藥技術(shù)有限公司