專利名稱：鹽酸西布曲明滴丸的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種醫(yī)藥配制品及其制備方法，具體地說明是鹽酸西布曲明滴丸及其制備方法。
背景技術(shù)：
鹽酸西布曲明為作用于中樞的肥胖癥治療藥。主要通過其胺類(仲胺和伯胺類)代謝產(chǎn)物而產(chǎn)生作用，其主要機(jī)理為抑制去甲腎上腺素、5-羥色胺和多巴胺的再攝取而增強(qiáng)飽食感，而對(duì)去甲腎上腺素、5-羥色胺和多巴胺的釋放無明顯影響。研究還表明，本品及其胺類活性代謝產(chǎn)物無明顯抗膽堿、抗組胺和單胺氧化酶作用。
口服鹽酸西布曲明后迅速在消化道吸收，血藥濃度達(dá)峰時(shí)間為1.2小時(shí)，口服清除率為1750L/h，半衰期為1.1小時(shí)。單次服藥平均最少可吸收77％。
鹽酸西布曲明經(jīng)肝臟首過效應(yīng)，主要被肝臟的細(xì)胞色素P450(3A4)同工酶代謝為單和雙去甲基的M1和M2。這些活性代謝物進(jìn)一步羥基化和結(jié)合代謝為非藥理活性代謝物M5和M6。服用放射性標(biāo)記的鹽酸西布曲明后血漿中的放射物質(zhì)濃度分別為原形(3％)、M1(6％)、M2(12％)、M5(52％)、M6(27％)。M1和M2的血漿濃度在3～4小時(shí)內(nèi)可達(dá)峰值。服藥4天內(nèi)M1和M2的血漿濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)，濃度是單次服藥的兩倍。M1和M2的消除半衰期分別為14和16小時(shí)，多次給藥后半衰期無變化。體外試驗(yàn)表明，動(dòng)物放射標(biāo)記實(shí)驗(yàn)表明藥物可迅速、廣泛地分布到組織中，濃度最高的為清除器官肝和腎。在治療劑量的血藥濃度下，鹽酸西布曲明、M1、M2的人血漿蛋白結(jié)合率分別為97％、94％、94％。單次服藥后大約85％(68～95％)的放射劑量由尿和糞便排泄，尿中的主要代謝產(chǎn)物為M5和M6，沒有發(fā)現(xiàn)原形藥、M1和M2。M1和M2的主要排泄途徑是肝臟代謝，M5和M6主要是從腎臟排泄。
鹽酸西布曲明無臭，在水中微溶，其片劑或膠囊劑崩解時(shí)間長，溶出度和溶出三速率低，吸收差，生物利用度低，輔料用量比例大，兒童、老年人、臥床病人和吞咽困難患者服用不方便，依從性差，影響了鹽酸西布曲明療效的發(fā)揮。
為了克服鹽酸西布曲明片劑、膠囊等劑型存在的問題，專利申請(qǐng)?zhí)枮?00410037846.9的發(fā)明專利文件中，公開了一種鹽酸西布曲明滴丸。該滴丸中選擇的基質(zhì)為硬脂酸聚羥氧40酯，它具有較強(qiáng)的引濕性，制成滴丸后，容易引濕，使藥物發(fā)生潮解霉變，影響藥物穩(wěn)定性，不利于藥物的儲(chǔ)存。而且它只起到單一的賦型劑的作用，對(duì)藥物有效成份的的吸收利用并不發(fā)揮作用。
(三)

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種穩(wěn)定性能好，保質(zhì)期長，有效成份的利用率高的鹽酸西布曲明滴丸。
本發(fā)明的目的是這樣實(shí)現(xiàn)的它是由鹽酸西布曲明細(xì)粉和基質(zhì)制成的滴丸，所述的基質(zhì)是占鹽酸西布曲明重量比為4-6倍的聚乙二醇-4000和1-3倍的β-環(huán)糊精。
本發(fā)明的優(yōu)選方案是基質(zhì)是占鹽酸西布曲明重量比為5倍的聚乙二醇-4000和2倍的β-環(huán)糊精。
將鹽酸西布曲明細(xì)粉，與占鹽酸西布曲明重量份為4-6份的聚乙二醇-4000和1-3份的β-環(huán)糊精基質(zhì)，充分混勻，用滴制法在冷卻劑二甲基硅油中冷凝成滴丸。
本發(fā)明中的鹽酸西布曲明的化學(xué)名為(±)N-{1-[1-(4-氯苯基)環(huán)丁基]-3-甲基丁基}-N，N-二甲胺鹽酸鹽-水合物，分子式為C12H26ClN·HCl·H2O，分子量為334.33；聚乙二醇-4000的分子式為HO(CH2CH2O)nHβ-環(huán)糊精的分子式為(C6H10O5)7硬脂酸聚烴氧40酯比聚乙二醇-4000引濕性強(qiáng)，制成滴丸后，容易引濕，使藥物發(fā)生潮解霉變，影響藥物穩(wěn)定性，不利于藥物的儲(chǔ)存。本發(fā)明選擇聚乙二醇-4000與β-環(huán)糊精的混合物為基質(zhì)，具有良好的穩(wěn)定性，保證了藥物在儲(chǔ)存使用過程中的安全。
β-環(huán)糊精分子呈環(huán)狀排列，葡萄糖甙基上的羥基均位環(huán)狀結(jié)構(gòu)的外圍，故外圍成親水性，內(nèi)部為疏水性，很多小分子有機(jī)物可以包合在內(nèi)部空隙內(nèi)，形成包含物似的微囊。與非極性藥物分子形成的包合物一般溶于水。鹽酸西布曲明易溶于有機(jī)溶劑，略溶于水，β-環(huán)糊精可與其形成藥物微囊，改善藥物溶解性，增加了藥物穩(wěn)定性。
β-環(huán)糊精不僅可與藥物形成藥物微囊，并且可交鏈于聚合物，進(jìn)行化學(xué)改性，增加藥物與基質(zhì)結(jié)合的緊密型。
本發(fā)明的滴丸在體內(nèi)崩解后，聚乙二醇-4000完成了賦形劑的作用，而β-環(huán)糊精藥物包合小分子卻依然存在，由于其為易溶于水的生物小分子，所以大大加快了藥物在體液中的轉(zhuǎn)運(yùn)速度，促進(jìn)了藥效的發(fā)揮。
考慮到鹽酸西布曲明制成滴丸后，在生產(chǎn)、貯存和運(yùn)輸過程中可能受到光、熱、濕等因素的影響。對(duì)鹽酸西布曲明原料藥與其輔料(聚乙二醇-4000和β-環(huán)糊精組成的混合基質(zhì))進(jìn)行了影響因素的初步穩(wěn)定性考察試驗(yàn)。
將鹽酸西布曲明原料藥與混合基質(zhì)按一定比例(1∶7)混合熔融，制成滴丸。取其中一部分分別置于塑料瓶中，密封。進(jìn)行高溫(60℃)、高濕(RH90％±5％)和強(qiáng)光(4500±500LX)條件下觀察10天，于第5天和第10天取樣，用目測法檢測其外觀未發(fā)生變化；高效液相色譜法(HPLC法)檢查其含量及重量的變化情況，如下表鹽酸西布曲明與輔料相互作用考察表

上述試驗(yàn)結(jié)果表明，鹽酸西布曲明與聚乙二醇-4000和β-環(huán)糊精組成的混合基質(zhì)滴制滴丸，在高熱，高濕和強(qiáng)光條件下沒有發(fā)生化學(xué)變化，說明原料與輔料不易發(fā)生相互作用，可以進(jìn)行滴丸生產(chǎn)。
下面經(jīng)過檢測對(duì)照說明本發(fā)明的有益效果一、檢測指標(biāo)及方法1.崩解(溶散)時(shí)限照崩解時(shí)限檢查法(中國藥典2005年版二部附錄)檢查。
2.溶出速度取樣品，照溶出度測定法(中國藥典2005年版二部附錄第一法)，以水500ml為溶劑，轉(zhuǎn)速為每分鐘50轉(zhuǎn)，依法操作，經(jīng)10、20、30分鐘時(shí)，取溶液10ml濾過，取續(xù)濾液作為供試品溶液；另取鹽酸西布曲明對(duì)照品(按無水物計(jì)算)適量，精密稱定，加水溶解稀釋成每1ml中約含10μg的溶液，作為對(duì)照品溶液。取上述兩種溶液，照分光光度法(中國藥典2005年版二部附錄)，在223nm的波長處分別測定吸收度，計(jì)算，并將結(jié)果與1.057相乘，計(jì)算溶出度。
二、市售鹽酸西布曲明片檢查結(jié)果1.崩解時(shí)間37分鐘2.溶出速率

三、樣品檢測結(jié)果1.溶散時(shí)間2分鐘2.溶出速率

具體實(shí)施方式
下面舉例對(duì)本發(fā)明作更詳細(xì)的描述處方鹽酸西布曲明 5g聚乙二醇-4000 25gβ-環(huán)糊精 10g制成 1000粒制法將聚乙二醇-4000和β-環(huán)糊精充分混合，置70～80℃水浴中熱熔后，加入鹽酸西布曲明細(xì)粉，混勻，以二甲基硅油為冷卻劑，滴制法制丸，干燥，即得。
權(quán)利要求
1.一種鹽酸西布曲明滴丸，它是由鹽酸西布曲明細(xì)粉和基質(zhì)制成的滴丸，所述的基質(zhì)是占鹽酸西布曲明重量比為4-6倍的聚乙二醇-4000和1-3倍的β-環(huán)糊精。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸西布曲明滴丸，其特征是所述的基質(zhì)是占鹽酸西布曲明重量比為5倍的聚乙二醇-4000和2倍的β-環(huán)糊精。
全文摘要
本發(fā)明提供的是一種鹽酸西布曲明滴丸，它是由鹽酸西布曲明細(xì)粉和基質(zhì)制成的滴丸，所述的基質(zhì)是占鹽酸西布曲明重量比為4－6倍的聚乙二醇－4000和1－3倍的β－環(huán)糊精。本發(fā)明的產(chǎn)品具有穩(wěn)定性能好，保質(zhì)期長，有效成份的利用率高等優(yōu)點(diǎn)。
文檔編號(hào)A61K9/20GK1823750SQ200610009899
公開日2006年8月30日 申請(qǐng)日期2006年4月5日 優(yōu)先權(quán)日2006年4月5日
發(fā)明者趙偉慶, 柳志強(qiáng), 翟斌 申請(qǐng)人:趙偉慶