專利名稱：一種苯甲酸利扎曲普坦片劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種抗偏頭痛的苯甲酸利扎曲普坦片劑，屬于醫(yī)藥技術領域。
背景技術：
偏頭痛是一種慢性的致衰弱疾病，嚴重影響著人們的生活質量。普通偏頭痛侵擾總人口數的5％～17％，通常女性比男性高3～4倍。5-HT1受體激動劑是用于治療中至重度急性偏頭痛發(fā)作的一類藥物。1991年2月，5-HT1B/1D受體激動劑(即曲普坦類藥物，舒馬曲普坦)作為治療偏頭痛的有效藥物的成功開發(fā)為治療偏頭痛開辟了新途徑。苯甲酸利扎曲普坦(rizatriptan benzoate，Maxalt)為美國默克公司研制的選擇性5-HT1B/1D受體激動劑，用于治療偏頭痛(Migraine headache)，是新型口服活性的5-HT受體激動劑。目前已在美國、荷蘭、墨西哥、英國等國家上市，苯甲酸利扎曲普坦是第四個上市的曲普坦類藥物，美國FDA的批準時間為1998年6月。從默克公司對曲普坦類藥物的對比實驗獲知苯甲酸利扎曲普坦能有效的治療偏頭痛，并且在迅速緩解疼痛方面優(yōu)于其他曲普坦類藥物，與那拉曲普坦相比，苯甲酸利扎曲普坦在疼痛發(fā)作的早期治療更有效。
苯甲酸利扎曲普坦目前的上市劑型為口服制劑，其規(guī)格有5mg和10mg，據報道，口服苯甲酸利扎曲普坦片的絕對生物利用度僅為45％，因此，急需提供一種可提高生物利用度的新的苯甲酸利扎曲普坦片。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的在于提供一種溶出度高、穩(wěn)定性好、及生物利用度高的苯甲酸利扎曲普坦片劑。
本發(fā)明的技術方案如下一.苯甲酸利扎曲普坦片劑的原料及用量制備1000片苯甲酸利扎曲普坦片劑(相當于利扎曲普坦1.0g～15.0g)的原料及用量為苯甲酸利扎曲普坦 1.453g～21.795g乳糖 30.0g～150.0g微晶纖維素 10.0g～100.0g20％聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液 10～200ml可壓性淀粉 10.0g～100.0g硬脂酸鎂 1.0g～5.0g
二、本發(fā)明苯甲酸利扎曲普坦片劑的制備工藝為(1)將原料粉碎過100目篩；將乳糖、微晶纖維素、可壓性淀粉和硬脂酸鎂分別過100目篩，備用。
(2)稱量按處方量稱取原輔料。
(3)配制粘合劑將聚乙烯吡咯烷酮加入到一定量的95％乙醇中，攪拌使溶解完全，得到所需濃度的粘性溶液用作粘合劑。
(4)制軟材將原、輔料混合均勻，并向其中分次加入適量的粘合劑，制備適宜的軟材。
(5)制粒用20目尼龍篩制粒。
(6)干燥將濕顆粒平鋪于不銹鋼托盤中，厚度適中，溫度控制在60℃左右。
(7)整粒向干顆粒中加入處方量的硬脂酸鎂，混合均勻，過18目篩整粒。
(8)半成品檢驗。
(9)壓片。
(10)成品全檢。
三、苯甲酸利扎曲普坦片劑的原料及組分的選擇依據1、輔料的選擇輔料多屬于化學惰性物質，但是若選擇配伍不當，往往影響片劑的質量(包括外觀、機械強度、藥物溶出速率和生物利用度等)。所以，輔料的選擇很重要。片劑的常用輔料包括稀釋劑、粘合劑、崩解劑和潤滑劑。
本發(fā)明藥物組合物在制成片劑時，可選擇的稀釋劑選自淀粉、糖粉、磷酸鈣、硫酸鈣二水物、糊精、微晶纖維素、乳糖、可壓性淀粉、甘露醇等；可選擇的粘合劑選自羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基纖維素、淀粉漿、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙甲纖維素、膠化淀粉等；可選擇的崩解劑選自干淀粉、交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、微晶纖維素、可壓性淀粉等；可選擇的潤滑劑選自硬脂酸鎂、滑石粉、十二烷基硫酸鈉、微粉硅膠等。
如上所述的稀釋劑優(yōu)選為乳糖、微晶纖維素、可壓性淀粉，所述的崩解劑優(yōu)選為微晶纖維素、可壓性淀粉，所述的粘合劑優(yōu)選為聚乙烯吡咯烷酮，所述的潤滑劑優(yōu)選為硬脂酸鎂。
(1)主藥與輔料的相互作用將原料與各輔料按一定的比例混合均勻，取一定量，照藥物穩(wěn)定性指導原則中影響因素的實驗方法，分別在強光(4500±500LX)、高溫(60℃)和高濕(相對濕度90±5％)的條件下放置10天，用HPLC法檢查含量及有關物質放置前后有無變化，同時觀察外觀色澤等藥物性狀的變化。
原料與輔料的混合比例，原料∶淀粉1∶10、原料∶乳糖1∶10、原料∶微晶纖維素1∶5、原料∶可壓性淀粉1∶5、原料∶聚乙烯吡咯烷酮1∶5、原料∶硬脂酸鎂10∶1。
實驗結果如下表1原料與輔料的相互作用

結論主藥和輔料按實驗中設定的比例混合后，經光照、高溫和高濕10天后其性狀未明顯的改變，含量和有關物質的變化也不明顯。實驗結果表明所選輔料對主藥沒有明顯的影響。
(2)制備工藝的選擇由于本制劑的規(guī)格較小，為使含量均勻度符合規(guī)定，本實驗采用等量遞加法進行原輔料的混合；原料對濕不敏感，采用“濕法制?！保桓稍餃囟葹?0℃；用20目尼龍篩制粒，18目篩整粒。
(3)輔料用量篩選微晶纖維素用作稀釋劑時常用量為5％～20％，用作崩解劑時常用量為5％～15％；可壓性淀粉用作稀釋劑時常用量為5％～75％，用作崩解劑時常用量為5％～10％，硬脂酸鎂用作潤滑劑時的常用量為0.5％～1.0％。
按照“正交實驗”對各輔料的用量進行篩選。將微晶纖維素的用量定為5％～20％，可壓性淀粉的用量定為5％～20％，硬脂酸鎂的用量定為0.5％～1.0％。在本實驗中，用淀粉、微晶纖維素和可壓性淀粉制備的片劑較脆，硬度不好，后將淀粉改為乳糖。用10％的聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液作粘合劑時，制得的顆粒較散，后改用20％的聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液作粘合劑。
因素水平表和正交設計表如下表2因素水平表

表3正交設計表

從硬度和溶出度兩個方面考察微晶纖維素、可壓性淀粉和硬脂酸鎂的用量。對片劑進行分析，分析數據如下表4實驗結果分析表


結論從分析數據可以得知，在硬度方面，可壓性淀粉(A)的R值最大，是影響片劑硬度的主要因素，并且隨用量的增加片劑的硬度增加，因此將可壓性淀粉的用量定為20％；在溶出度方面，微晶纖維素(B)的R值最大，是影響片劑溶出度的主要因素，并且隨用量的增加片劑的溶出度增加，因此將微晶纖維素的用量定為20％；硬脂酸鎂的用量對片劑的硬度和溶出度都沒有明顯的影響，但隨用量的增加顆粒的流動性增強，因此將硬脂酸鎂的用量定為1.0％。
2、苯甲酸利扎曲普坦片的穩(wěn)定性試驗具體試驗方法及結果如下(1)樣品、對照品、試劑及儀器試驗用樣品苯甲酸利扎曲普坦片，規(guī)格5mg(以利扎曲普坦計)，按中試規(guī)模制備3批。
對照品苯甲酸利扎曲普坦(按干燥品計算，含量為99.8％)來源昆明全新生物制藥有限公司。
試劑乙腈(色譜純)TEDIA；庚烷磺酸鈉山東禹王實業(yè)有限公司禹城化工廠；磷酸(AR)天津市化學試劑一廠；乙酸(AR)山東萊陽經濟技術開發(fā)區(qū)精細化工廠；三乙胺(AR)廣東·汕頭西隴化工廠；重蒸水自制。
儀器美國TSP高效液相色譜儀，UV-1000紫外-可見分光光度計，Anastar色譜工作站，RCZ-5A型智能藥物溶出儀(天津大學精密儀器廠)；UV-6010紫外分光光度計。
(2)考察項目性狀、溶出度、有關物質、標示含量。并在加速試驗和長期試驗期末增加微生物限度檢查。
(3)試驗內容對本品進行加速試驗和長期試驗。
3.1加速試驗取中試樣品三批，按上市包裝，置溫度40℃±2℃、相對濕度75％±5％的條件下放置6個月。在試驗期間分別于第1個月、2個月、3個月、6個月末取樣，比較外觀后，測試各項指標，將結果與0個月比較。結果見表5、表6。
表5苯甲酸利扎曲普坦片加速試驗考察結果

表6加速試驗6個月期末微生物限度檢查結果

結論在擬上市包裝條件下，苯甲酸利扎曲普坦片在溫度40℃±2℃、相對濕度75％±5％的條件下放置6個月，除有關物質略有增加，含量略有降低外，性狀由白色片變?yōu)轭惏咨?，其他各項指標均無明顯變化，加速試驗6個月末，微生物限度檢查均符合規(guī)定，試驗結果表明苯甲酸利扎曲普坦片在加速條件下基本穩(wěn)定。
3.2長期試驗取中試樣品三批，按上市包裝，置溫度25℃±2℃、相對濕度60％±10％的條件下放置24個月。分別于第3個月、6個月、9個月、12個月、18個月、24個月末取樣，比較外觀后，測試各項指標，將結果與0個月比較。結果見表7、表8。
表7苯甲酸利扎曲普坦片長期試驗考察結果


表8長期試驗24個月期末微生物限度檢查結果

結論在擬上市包裝條件下，苯甲酸利扎曲普坦片在溫度25℃±2℃、相對濕度60％±10％的條件下放置24個月，除有關物質略有增加，含量略有降低外，其他各項指標均無明顯變化，長期試驗24個月末，微生物限度檢查均符合規(guī)定，試驗結果表明苯甲酸利扎曲普坦片在長期試驗條件下基本穩(wěn)定。
本發(fā)明的苯甲酸利扎曲普坦片劑與現有技術相比，具有如下優(yōu)點1、硬度適中、外觀色澤好、穩(wěn)定性好、溶出度高(＞90％)的特點，顯著高于市售的片劑(溶出度為85％)。
2、生物利用度高，起效快，副作用小。
3、本發(fā)明的苯甲酸利扎曲普坦片劑，經加速試驗放置6個月，長期試驗放置24個月，產品質量基本不變，大大提高了本品的貯存期。
具體實施例方式實施例1制備1000片(規(guī)格5mg/片)苯甲酸利扎曲普坦片劑的原料及用量為苯甲酸利扎曲普坦 7.265g(相當于利扎曲普坦5.0g)乳糖 65.0g微晶纖維素30.0g可壓性淀粉30.0g
20％聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液 80ml硬脂酸鎂 1.5g制備工藝為(1)將原料粉碎過100目篩；將乳糖、微晶纖維素、可壓性淀粉和硬脂酸鎂分別過100篩，備用。
(2)稱量按處方量稱取原輔料。
(3)配制粘合劑將聚乙烯吡咯烷酮加入到的95％乙醇中，攪拌使溶解完全，得到濃度為20％的粘性溶液用作粘合劑。
(4)制軟材將原、輔料混合均勻，并向其中分次加入適量的粘合劑，制備適宜的軟材。
(5)制粒用20目尼龍篩制粒。
(6)干燥將濕顆粒平鋪于不銹鋼托盤中，厚度適中，溫度控制在60℃。
(7)整粒向干顆粒中加入處方量的硬脂酸鎂，混合均勻，過18目篩整粒。
(8)半成品檢驗。
(9)壓片。
(10)成品全檢。
實施例2同實施例1，不同外之處為制備1000片(規(guī)格5mg/片)苯甲酸利扎曲普坦片劑的原料及用量為苯甲酸利扎曲普坦 7.265g(相當于利扎曲普坦5.0g)乳糖 50.0g微晶纖維素 40.0g可壓性淀粉 40.0g20％聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液 80ml硬脂酸鎂 1.0g實施例3同實施例1，不同外之處為制備1000片(規(guī)格10mg/片)苯甲酸利扎曲普坦片劑的原料及用量為苯甲酸利扎曲普坦 14.53g(相當于利扎曲普坦10.0g)乳糖 100.0g微晶纖維素 50.0g
可壓性淀粉 50.0g20％聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液 100ml硬脂酸鎂 2.0g實施例4同實施例1，不同外之處為制備1000片(規(guī)格10mg/片)苯甲酸利扎曲普坦片劑的原料及用量為苯甲酸利扎曲普坦 14.53g(相當于利扎曲普坦10.0g)乳糖 120.0g微晶纖維素 80.0g可壓性淀粉 50.0g20％聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液 100ml硬脂酸鎂 2.0g實施例5同實施例1，不同外之處為制備1000片(規(guī)格1mg/片)苯甲酸利扎曲普坦片劑的原料及用量為苯甲酸利扎曲普坦 1.453g(相當于利扎曲普坦1.0g)乳糖 50g微晶纖維素 30g可壓性淀粉 20g20％聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液 60ml硬脂酸鎂 1g實施例6同實施例1，不同外之處為制備1000片(規(guī)格15mg/片)苯甲酸利扎曲普坦片劑的原料及用量為苯甲酸利扎曲普坦 21.793g(相當于利扎曲普坦15.0g)乳糖 120g微晶纖維素 100g可壓性淀粉 80g20％聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液 120ml硬脂酸鎂 5g
權利要求
1.一種苯甲酸利扎曲普坦片劑，由苯甲酸利扎曲普坦和輔料用常規(guī)方法制備，其特征在于每1000片苯甲酸利扎曲普坦片劑采用的原料及用量為苯甲酸利扎曲普坦1.453g～21.795g乳糖30.0g～150.0g微晶纖維素 10.0g～100.0g20％聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液 10～200ml可壓性淀粉 10.0g～100.0g硬脂酸鎂1.0g～5.0g。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種抗偏頭痛的苯甲酸利扎曲普坦片劑，屬于醫(yī)藥技術領域。本發(fā)明的苯甲酸利扎曲普坦片劑，由苯甲酸利扎曲普坦和輔料用常規(guī)方法制備，其中每1000片苯甲酸利扎曲普坦片劑采用的原料及用量為苯甲酸利扎曲普坦1.453g～21.795g、乳糖30.0g～150.0g、微晶纖維素10.0g～100.0g、20％聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液10～200ml、可壓性淀粉10.0g～100.0g、硬脂酸鎂1.0g～5.0g。本發(fā)明的苯甲酸利扎曲普坦片劑具有如下優(yōu)點硬度適中、外觀色澤好、穩(wěn)定性好、溶出度高(＞90％)；生物利用度高，起效快，副作用小，及貯存期長等優(yōu)點。
文檔編號A61P25/00GK1868472SQ200610010990
公開日2006年11月29日 申請日期2006年6月29日 優(yōu)先權日2006年6月29日
發(fā)明者朱光榮 申請人:朱光榮