專(zhuān)利名稱(chēng)：氫溴酸高烏甲素分散片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種氫溴酸高烏甲素制劑，具體為一種氫溴酸高烏甲素分散片及其制備方法。
背景技術(shù)：
氫溴酸高烏甲素(C32H44N2O8·HBr·H2O)是毛莨科植物高烏頭根中提取得到的有效成分拉帕烏頭堿的氫溴酸鹽，為單分子，純天然的非麻醉性鎮(zhèn)痛藥物。主要是通過(guò)阻滯電壓依從性的鈉離子通道，抑制神經(jīng)傳導(dǎo)，抑制突觸前膜對(duì)去甲腎上腺素的重?cái)z取，使突觸間的去甲腎上腺素增加，從而抑制傳入纖維P物質(zhì)的釋放，而發(fā)揮鎮(zhèn)痛效應(yīng)。其鎮(zhèn)痛作用與杜冷丁相比，鎮(zhèn)痛效果相當(dāng)，而且作用維持時(shí)間較長(zhǎng)，鎮(zhèn)痛作用為解熱鎮(zhèn)痛藥氨基比林的7倍。氫溴酸高烏甲素具有較強(qiáng)的鎮(zhèn)痛作用，用于治療中度以上疼痛。具有適應(yīng)范圍廣、鎮(zhèn)痛效果好的特點(diǎn)，可作為治療癌癥疼痛的優(yōu)選藥物，現(xiàn)在在臨床上使用的主要有氫溴酸高烏甲素注射液、注射用氫溴酸高烏甲素，氫溴酸高烏甲素片(普通片)、氫溴酸高烏甲素帖片等劑型。氫溴酸高烏甲素為小劑量、難溶性藥物，本品在甲醇中溶解，在乙醇中極微溶解，在氯仿中幾乎不溶。由于該藥屬鎮(zhèn)痛藥，臨床上要求其制劑吸收與起效要快，才能達(dá)到迅速止痛的目的和效果，而市售的氫溴酸高烏甲素片屬于普通片劑，制備中使用的輔料的性質(zhì)而導(dǎo)致其崩解時(shí)間長(zhǎng)，溶出度低，病人服用后起效緩慢，無(wú)法滿足臨床的需要。分散片這一劑型主要適用于難溶性藥物和有生物利用度問(wèn)題的藥物，不適用于毒副作用較大、安全系數(shù)較低和易溶于水的藥物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明為了解決現(xiàn)有技術(shù)中存在的普通的氫溴酸高烏甲素片崩解慢和溶出度低的問(wèn)題而提供了一種氫溴酸高烏甲素分散片及其制備方法。
本發(fā)明是由以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的一種氫溴酸高烏甲素分散片，是由下列重量比的原料組成，氫溴酸高烏甲素5份(以C32H44N2O8·H2O計(jì))、微晶纖維素42～78份、交聯(lián)聚維酮21～39份、微粉硅膠7～13份。
分散片的制備方法可以為現(xiàn)有的常用工藝技術(shù)。一般是將粉碎后的氫溴酸高烏甲素、微晶纖維素、與部分的交聯(lián)聚維酮混合后制粒，再將剩余的交聯(lián)聚維酮與微粉硅膠混合均勻、壓片即可。
具體制備方法之一為將氫溴酸高烏甲素粉碎；微晶纖維素與交聯(lián)聚維酮分別過(guò)篩，再將氫溴酸高烏甲素和微晶纖維素與1/3～2/3的重量的交聯(lián)聚維酮混合均勻，過(guò)篩，再加入一定量的乙醇，(如按所要濕潤(rùn)的總量加入10～30ml/100g)充分混勻制粒，干燥，再加入剩余的交聯(lián)聚維酮及微粉硅膠混合均勻、壓片即可。乙醇主要起粘合劑的作用，顆粒干燥后乙醇被揮發(fā)。
氫溴酸高烏甲素為活性成分，微晶纖維素為填充劑，交聯(lián)聚維酮為崩解劑及粘合劑，乙醇為濕潤(rùn)劑，微粉硅膠為助流劑。
質(zhì)量和效果鑒定材料1、崩解時(shí)間對(duì)比，如表1本發(fā)明為分散片，在設(shè)計(jì)處方時(shí)首先應(yīng)考慮片劑在水中能迅速崩解為小顆粒，并能形成均勻的混懸液，同時(shí)也要考慮片劑的溶出應(yīng)符合要求；輔料的來(lái)源應(yīng)易得，易于制粒、壓片、顆粒流動(dòng)性好、片重差異小等。
表1

崩解劑的種類(lèi)及用量對(duì)分散片的崩解、溶出效果至關(guān)重要。根據(jù)上述6個(gè)配方對(duì)照，采用本發(fā)明所述配方的后4個(gè)方案的崩解時(shí)間顯著縮短。
2、溶出度實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)結(jié)果如表2
選取本發(fā)明所述的分散片6個(gè)樣品，按照中國(guó)藥典2005年版二部附錄的溶出度測(cè)定方法檢測(cè)如下。
表2

實(shí)驗(yàn)檢測(cè)結(jié)果表明，本發(fā)明所述的分散片的溶出行為基本一致，均在一分鐘內(nèi)完全崩解，在45分鐘時(shí)溶出度已大于90％，分散均勻性及溶出率均符合要求，而市售普通片的溶出度約為80％。
3、小試數(shù)據(jù)，表3

中試數(shù)據(jù)表4

上述實(shí)驗(yàn)表明，本發(fā)明工藝穩(wěn)定性好，所述分散片產(chǎn)品性質(zhì)均勻，質(zhì)量可靠，適合擴(kuò)大化的工業(yè)生產(chǎn)。
4、影響因素及穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)(1)、本發(fā)明所述的分散片在強(qiáng)光照射(4500Lx±500Lx)條件下考察10天，外觀性狀、有關(guān)物質(zhì)、溶出度、含量等各項(xiàng)指標(biāo)的檢查結(jié)果基本沒(méi)有明顯改變，表明在強(qiáng)光條件下性質(zhì)基本穩(wěn)定。實(shí)驗(yàn)結(jié)果如表5表5

(2)、本發(fā)明所述的分散片在60℃的條件下考察10天，外觀性狀、有關(guān)物質(zhì)、溶出度、含量等各項(xiàng)指標(biāo)的檢查結(jié)果基本沒(méi)有明顯改變，表明其在高溫條件下性質(zhì)基本穩(wěn)定。實(shí)驗(yàn)結(jié)果如表6表6

(3)、本發(fā)明所述的分散片在相對(duì)濕度92.5％的條件下考察10天，除樣品吸濕增重較大外，有關(guān)物質(zhì)、溶出度、含量等各項(xiàng)指標(biāo)的檢查結(jié)果基本沒(méi)有明顯改變，說(shuō)明本品應(yīng)密封保存。實(shí)驗(yàn)結(jié)果如表7表7

(4)、本發(fā)明所述的分散片在加速試驗(yàn)(溫度40℃±2℃，相對(duì)濕度75％±5％)條件下考察6個(gè)月，各項(xiàng)考察指標(biāo)的檢查結(jié)果基本沒(méi)有變化，說(shuō)明本品在溫度加速試驗(yàn)條件下性質(zhì)基本穩(wěn)定。實(shí)驗(yàn)結(jié)果如表8表8

(5)、本發(fā)明所述的分散片在長(zhǎng)期實(shí)驗(yàn)(溫度25℃±2℃，相對(duì)濕度60％±10％)條件下考察12個(gè)月，各項(xiàng)考察指標(biāo)的檢查結(jié)果基本沒(méi)有變化，說(shuō)明本品在室溫條件下性質(zhì)基本穩(wěn)定。實(shí)驗(yàn)結(jié)果如表9表9

有關(guān)物質(zhì)為雜質(zhì)，包括原料中的雜質(zhì)、降解產(chǎn)物，其含量越少越好。上述測(cè)定表明，與原料相比較，分散片中的有關(guān)物質(zhì)基本無(wú)變化。
5、毒性實(shí)驗(yàn)急性毒性，大鼠經(jīng)口LD50為20mg/kg；小鼠腹腔注射LD50為9.1mg/kg，靜脈注射LD50為6.9mg/kg。
生殖毒性本品動(dòng)物實(shí)驗(yàn)無(wú)致畸胎作用。
本發(fā)明所述的氫溴酸高烏甲素分散片相對(duì)與現(xiàn)有的氫溴酸高烏甲素片在被患者服用后，崩解快，溶出度高，所以身體能迅速吸收，起效快，普通的氫溴酸高烏甲素片一般服用后半個(gè)小時(shí)見(jiàn)效，而本發(fā)明說(shuō)述的氫溴酸高烏甲素分散片在10分鐘左右的時(shí)間內(nèi)即可見(jiàn)效，所以能較快地減輕癌癥病人或手術(shù)后病人的疼痛感覺(jué)。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1一種氫溴酸高烏甲素分散片，是由下列重量比的原料制成，氫溴酸高烏甲素5g、微晶纖維素60g、交聯(lián)聚維酮30g、微粉硅膠10g。
制備方法為將氫溴酸高烏甲素粉碎，過(guò)120目篩；微晶纖維素與交聯(lián)聚維酮分別過(guò)120目篩，再將氫溴酸高烏甲素和微晶纖維素與1/3重量即10g的交聯(lián)聚維酮混合均勻，過(guò)80目篩，再按混合后總重量20ml/100g的比例加入60％的乙醇充分混勻制成軟材，20目篩制粒，60℃干燥，20目篩整粒，再加入剩余的2/3重量的交聯(lián)聚維酮及微粉硅膠混合均勻、壓片即可，可制成1000片(5mg/片)。
氫溴酸高烏甲素原料藥可以選用甘肅蘭藥藥業(yè)集團(tuán)有限責(zé)任公司的產(chǎn)品，按該品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)，結(jié)果為，干燥失重0.6％，按照干燥品計(jì)算，含C32H44N2O8·HBr為96.8％，按此計(jì)算，每100g原料中含C32H44N2O8·H2O為87.56g，所以實(shí)施例樣品中實(shí)際投入原料量為5.710g。
實(shí)施例2一種氫溴酸高烏甲素分散片，是由下列重量比的原料制成，氫溴酸高烏甲素5g、微晶纖維素30142g、交聯(lián)聚維酮21g、微粉硅膠7g。
制備方法為將氫溴酸高烏甲素粉碎，過(guò)120目篩；微晶纖維素301與交聯(lián)聚維酮分別過(guò)120目篩，再將氫溴酸高烏甲素和微晶纖維素與1/2重量即10.5g的交聯(lián)聚維酮混合均勻，過(guò)80目篩，再按混合后總重量10ml/100g的比例加入70％的乙醇充分混勻制成軟材，20目篩制粒，60℃干燥，20目篩整粒，再加入剩余的1/2重量的交聯(lián)聚維酮及微粉硅膠混合均勻、壓片即可。微晶纖維素301為進(jìn)口產(chǎn)品。
實(shí)施例3一種氫溴酸高烏甲素分散片，是由下列重量比的原料制成，氫溴酸高烏甲素5g、微晶纖維素78g、交聯(lián)聚維酮39g、微粉硅膠13g。
制備方法為將氫溴酸高烏甲素粉碎，過(guò)120目篩；微晶纖維素與交聯(lián)聚維酮分別過(guò)120目篩，再將氫溴酸高烏甲素和微晶纖維素與2/3重量即26g的交聯(lián)聚維酮混合均勻，過(guò)80目篩，再按所要濕潤(rùn)的上述混合物總重量25ml/100g的比例加入80％的乙醇充分混勻制成軟材，20目篩制粒，60℃干燥，20目篩整粒，再加入剩余的1/3重量的交聯(lián)聚維酮及微粉硅膠混合均勻、壓片即可。
實(shí)施例4一種氫溴酸高烏甲素分散片，是由下列重量比的原料制成，氫溴酸高烏甲素5g、微晶纖維素50g、交聯(lián)聚維酮25g、微粉硅膠8g。
制備方法為將氫溴酸高烏甲素粉碎，過(guò)100目篩；微晶纖維素與交聯(lián)聚維酮分別過(guò)100目篩，再將氫溴酸高烏甲素和微晶纖維素與1/3重量即約8.3g的交聯(lián)聚維酮混合均勻，過(guò)60目篩，再按所要濕潤(rùn)的上述混合物總重量20ml/100g的比例加入60％的乙醇充分混勻制成軟材，16目篩制粒，60℃干燥，16目篩整粒，再加入剩余的2/3重量的交聯(lián)聚維酮及微粉硅膠混合均勻、壓片即可，可制成1000片(5mg/片)。
實(shí)施例5一種氫溴酸高烏甲素分散片，是由下列重量比的原料制成，氫溴酸高烏甲素5g、微晶纖維素70g、交聯(lián)聚維酮35g、微粉硅膠11g。
將氫溴酸高烏甲素粉碎，過(guò)120目篩；微晶纖維素與交聯(lián)聚維酮分別過(guò)120目篩，再將氫溴酸高烏甲素和微晶纖維素與1/3重量即約11.7g的交聯(lián)聚維酮混合均勻，過(guò)100目篩，再按所要濕潤(rùn)的上述混合物總重量20ml/100g的比例加入60％的乙醇充分混勻制成軟材，20目篩制粒，可在50～70℃下干燥，20目篩整粒，再加入剩下的2/3重量的交聯(lián)聚維酮及微粉硅膠混合均勻、壓片即可。
權(quán)利要求
1.一種氫溴酸高烏甲素分散片，其特征在于是由下列重量比的原料制成，氫溴酸高烏甲素5份、微晶纖維素42～78份、交聯(lián)聚維酮21～39份、微粉硅膠7～13份。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的氫溴酸高烏甲素分散片，其特征在于是由下列重量比的原料制成，氫溴酸高烏甲素5份、微晶纖維素50～70份、交聯(lián)聚維酮25～35份、微粉硅膠8～11份。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的氫溴酸高烏甲素分散片，其特征在于是由下列重量比的原料制成，氫溴酸高烏甲素5份、微晶纖維素60份、交聯(lián)聚維酮30份、微粉硅膠10份。
4.一種氫溴酸高烏甲素分散片的制備方法為，其特征在于其制備方法為，將氫溴酸高烏甲素粉碎，過(guò)100～120目篩；微晶纖維素與交聯(lián)聚維酮分別過(guò)100～120目篩，再將氫溴酸高烏甲素和微晶纖維素與1/3～2/3處方重量的交聯(lián)聚維酮混合均勻，過(guò)60～100目篩，再按所要濕潤(rùn)的上述混合物總量10～25ml/100g的比例加入乙醇，充分混勻，制粒，干燥，再加入剩余的交聯(lián)聚維酮及微粉硅膠混合均勻、壓片即可。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的氫溴酸高烏甲素分散片，其特征在于其制備方法為，將氫溴酸高烏甲素粉碎，過(guò)120目篩；微晶纖維素與交聯(lián)聚維酮分別過(guò)120目篩，再將氫溴酸高烏甲素和微晶纖維素與1/2處方重量的交聯(lián)聚維酮混合均勻，過(guò)80目篩，再按所要濕潤(rùn)的上述混合物總重量20ml/100g的比例加入70％的乙醇充分混勻制成軟材，20目篩制粒，60℃干燥，20目篩整粒，再加入剩余的1/3處方重量的交聯(lián)聚維酮及微粉硅膠混合均勻、壓片即可。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種氫溴酸高烏甲素制劑，具體為一種氫溴酸高烏甲素分散片及其制備方法。是由下列原料組成，氫溴酸高烏甲素、微晶纖維素、交聯(lián)聚維酮、微粉硅膠。將氫溴酸高烏甲素粉碎；微晶纖維素與交聯(lián)聚維酮分別過(guò)篩，再將氫溴酸高烏甲素和微晶纖維素與1/2的重量的交聯(lián)聚維酮混合均勻，過(guò)篩，再加入一定量的乙醇充分混勻制粒，干燥，再加入剩余的交聯(lián)聚維酮及微粉硅膠混合均勻、壓片即可。本發(fā)明所述的氫溴酸高烏甲素分散片相對(duì)與現(xiàn)有的氫溴酸高烏甲素片在被患者服用后，崩解快，溶出度高，所以身體能迅速吸收，起效快。
文檔編號(hào)A61P29/00GK1850077SQ20061001245
公開(kāi)日2006年10月25日 申請(qǐng)日期2006年2月24日 優(yōu)先權(quán)日2006年2月24日
發(fā)明者關(guān)長(zhǎng)安 申請(qǐng)人:關(guān)長(zhǎng)安