專利名稱：一種黃芩苷滴丸及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種中藥制劑，特別涉及以黃芩苷和冰片為主要成分而制成的速釋口服制劑，具體屬于一種黃芩苷滴丸及其制備方法。
背景技術(shù)：
腦膜炎等感染性內(nèi)科疾病所致腦損傷在臨床上多用抗生素來(lái)治療。但是，抗生素只有消炎作用，缺乏對(duì)腦損傷的保護(hù)，且容易產(chǎn)生耐藥性同時(shí)會(huì)對(duì)大腦產(chǎn)生損傷。臨床上急需一種既能透過(guò)血腦屏障治療腦部炎癥，又不會(huì)產(chǎn)生耐藥性，同時(shí)具有腦保護(hù)作用的藥物。
我們?cè)谝呀?jīng)發(fā)現(xiàn)的天然藥物中找到了一種藥理作用確切的活性成分—黃芩苷。
黃芩苷是唇形科黃芩屬植物黃芩中所含的黃酮類有效成分，藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，黃芩苷具有抗菌、抗炎、抗氧化、抑制醛糖還原酶，防治糖尿病慢性并發(fā)癥及對(duì)心血管和腦損傷的保護(hù)作用等多種藥理作用(馮友根，鄒曉華.國(guó)內(nèi)黃芩苷藥理作用研究與臨床應(yīng)用概述.中國(guó)醫(yī)藥情報(bào)，2004；10(2)35～43)。研究人員通過(guò)藥理實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)黃芩苷可以通過(guò)血腦屏障進(jìn)入腦組織，而且還發(fā)現(xiàn)，在使用抗生素治療腦炎的同時(shí)加入適量的黃芩苷可以對(duì)腦組織進(jìn)行保護(hù)，減少腦損傷(李玉飛，彭毓斌.黃芩苷對(duì)細(xì)菌性腦膜炎的保護(hù)作用及機(jī)制研究.衛(wèi)生職業(yè)教育，2005；23(2)94～95)。
現(xiàn)有的文獻(xiàn)對(duì)黃芩苷的研究很多，但對(duì)于黃芩苷的制劑研究并不多，原因是黃芩苷的溶解度和體內(nèi)生物利用度較差，嚴(yán)重的影響了它的臨床應(yīng)用。為了能夠增加其溶解度，改善其溶解性能，許多人作了大量試驗(yàn)性的工作，如將黃芩苷制成磷脂復(fù)合物，增加其穩(wěn)定性及生物活性，在脂溶性方面增加較多，而水溶性方面增加較少，在劑型設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)里，我們發(fā)現(xiàn)將磷脂復(fù)合物進(jìn)一步成型存在困難；將黃芩苷制成β環(huán)糊精包合物，可以增加其穩(wěn)定性，但由于β環(huán)糊精本身溶解性能不佳，所以對(duì)黃芩苷的溶解度增加不多。
為了改善黃芩苷的性質(zhì)，提高其體內(nèi)的生物利用度，增加在臨床中的應(yīng)用，在我們對(duì)黃芩苷固體分散體研究的基礎(chǔ)上，我們給黃芩苷設(shè)計(jì)了滴丸劑型。這種劑型操作簡(jiǎn)單，含藥量大，質(zhì)量可控，作用迅速。
在黃芩苷制劑的設(shè)計(jì)中，我們還加入了適量的冰片，冰片具有抗菌、抗炎、止痛的作用，特別是人們通過(guò)大量的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)冰片具有開(kāi)放腦屏障的作用，這種作用能夠增加血腦屏障通透性，促進(jìn)藥物透過(guò)血腦屏障進(jìn)入腦組織。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種黃芩苷滴丸及其制備方法，這種滴丸能夠改善黃芩苷溶解度和溶出速度，達(dá)到提高其生物利用度和藥效，從而擴(kuò)大其使用范圍；這種滴丸具有抗炎同時(shí)又能起到腦保護(hù)的作用，可用于輔助治療腦組織感染以及防治內(nèi)科所致腦損傷的保護(hù)。
本發(fā)明提供一種黃芩苷滴丸，其組份及其含量按重量份計(jì)黃芩苷1份，冰片0.05～0.2份，基質(zhì)PEG60004～9份。
優(yōu)選的組份及其含量按重量份計(jì)黃芩苷1份，冰片0.06～0.12份，基質(zhì)PEG60005份。
本發(fā)明黃芩苷滴丸的制備方法，包括如下步驟(1)按比例稱取黃芩苷原料藥和基質(zhì)，先將其混合均勻，研磨5分鐘～20分鐘，將研磨混合物置于加熱容器中，在80℃～95℃，邊加熱邊攪拌，直至得到含有黃芩苷與基質(zhì)的熔融液，然后加入已過(guò)40目篩的冰片，攪拌均勻，備用；(2)調(diào)整滴丸機(jī)的溫度控制系統(tǒng)，使貯液瓶和滴頭溫度保持在85℃～95℃，冷凝劑的溫度冷卻并保持在-5℃～40℃；將加入冰片的熔融液置于貯液瓶中，滴入冷凝劑中收縮成型即得成品。
所述的冷凝劑是液體石蠟和/或植物油。優(yōu)選的冷凝劑是液體石蠟與植物油的混合物，其最佳配比為1∶1。
與現(xiàn)有技術(shù)相比本發(fā)明具有以下特點(diǎn)與效果1.由于黃芩苷、冰片與基質(zhì)在制備過(guò)程中形成了固體分散體，使黃芩苷以分子或膠體粒子的形式分散在基質(zhì)中，藥物總表面增大，加上基質(zhì)的親水性，對(duì)藥物起到了潤(rùn)濕的作用，改善了黃芩苷溶解度和溶出速度，達(dá)到提高其生物利用度和藥效的目的。同時(shí)由于藥物被包埋在基質(zhì)中，從而增加了藥物的穩(wěn)定性。
2.由于黃芩苷中加入了適量的冰片促進(jìn)了黃芩苷的腦分布，加強(qiáng)了它在腦炎治療中的作用?？捎糜谳o助治療腦組織感染以及防治內(nèi)科所致腦損傷的保護(hù)。
3.將黃芩苷和適量的冰片制成滴丸具有快速釋藥，快速顯效，藥物含量較高，劑量準(zhǔn)確，服用方便，制備方法簡(jiǎn)單易行，質(zhì)量可控等優(yōu)點(diǎn)，非常適用于藥廠的大規(guī)模生產(chǎn)。


圖1體外溶出速率實(shí)驗(yàn)圖2黃芩苷滴丸、黃芩苷滴丸(不含冰片)、黃芩苷原料藥溶出速率比較具體實(shí)施方式
現(xiàn)以幾個(gè)具體實(shí)施例，就本發(fā)明所述黃芩苷滴丸的制備方法做進(jìn)一步的說(shuō)明。
實(shí)施例1基質(zhì)的選擇在經(jīng)驗(yàn)及多次實(shí)驗(yàn)摸索的基礎(chǔ)上，首先固定熔融溫度為80℃～90℃，冷凝劑為液體石蠟與植物油1∶1混合物，冷凝溫度為-5℃～40℃。冰片用量占制劑總量的1％～2％。
第一組單一基質(zhì)的實(shí)驗(yàn)1.原料黃芩苷、冰片；2.基質(zhì)PEG4000、PEG6000、硬脂酸。
3.配比按重量計(jì)，藥物∶基質(zhì)＝1∶4～1∶9。
4.制備步驟同發(fā)明內(nèi)容，即可得到不同規(guī)格的黃芩苷滴丸。
為了觀察藥物黃芩苷與基質(zhì)在1∶4、1∶5、1∶9所制得的黃芩苷滴丸在質(zhì)量上的差異，按照比例將藥物分別與PEG4000和PEG6000相混合，按照制備方法的規(guī)定步驟進(jìn)行制備，所得的滴丸按照?qǐng)A整度，拖尾情況、溶散時(shí)限、硬度來(lái)考察質(zhì)量，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表1。
表1 藥物與單一基質(zhì)的組合實(shí)驗(yàn)

第二組混合基質(zhì)的實(shí)驗(yàn)1.原料黃芩苷、冰片2.基質(zhì)PEG4000、PEG6000
3.配比按重量計(jì)，藥物∶基質(zhì)＝1∶4～1∶94.制備步驟同發(fā)明內(nèi)容，即可得到不同規(guī)格的黃芩苷滴丸。
為了觀察藥物與基質(zhì)在1∶4、1∶5、1∶9所制得的黃芩苷滴丸在質(zhì)量上的差異，將PEG4000與PEG6000分別以1∶1與1∶2作為混合基質(zhì)，按照比例將藥物分別與混合基質(zhì)相配合，按照制備方法的規(guī)定步驟進(jìn)行制備，所得的滴丸按照?qǐng)A整度，拖尾情況、溶散時(shí)限、硬度來(lái)考察質(zhì)量，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表2。
表2 藥物與混合基質(zhì)的組合實(shí)驗(yàn)
從實(shí)驗(yàn)的結(jié)果看藥物與PEG6000以1∶4～1∶9比例制備滴丸的效果較好。而PEG4000由于所制成的滴丸硬度較差，所形成的滴丸圓整度也就差。雖然我們?cè)噲D在PEG4000中加入適量的PEG6000來(lái)改善其硬度，但效果不及單用PEG6000好。而且我們能從表1看出隨著PEG6000的量的增加滴丸的效果會(huì)越來(lái)越好，而藥物與PEG6000的混合物以1∶5與1∶9的比例所制成的滴丸從質(zhì)量來(lái)看并沒(méi)有顯著的差別。所以我們認(rèn)為藥物與PEG6000以1∶4～1∶9的比例都能制成符合藥典規(guī)定的滴丸。但考慮到臨床藥物服用量，加上實(shí)驗(yàn)結(jié)果，1∶5是最佳的選擇。
實(shí)施例2 熔融溫度的選擇1.原料黃芩苷、冰片2.基質(zhì)PEG60003.配比按重量計(jì)，藥物∶基質(zhì)＝1∶54.制備步驟同發(fā)明內(nèi)容，即可得到黃芩苷滴丸。
按照優(yōu)選的藥物與基質(zhì)的配比，將藥物與基質(zhì)按照制備方法的規(guī)定步驟進(jìn)行制備。以丸的圓整度，滴出難易來(lái)作為考察指標(biāo)。結(jié)果見(jiàn)表3。
表3 熔融溫度的試驗(yàn)結(jié)果
從試驗(yàn)結(jié)果看當(dāng)熔融溫度保持在80℃～95℃時(shí)，滴出較容易，滴丸成型性較好。
實(shí)施例3 滴制溫度的選擇1.原料黃芩苷、冰片2.基質(zhì)PEG60003.配比按重量計(jì)，藥物∶基質(zhì)＝1∶54.制備步驟同發(fā)明內(nèi)容，即可得到黃芩苷滴丸。
按照優(yōu)選的藥物與基質(zhì)的配比，將藥物與基質(zhì)按照制備方法的規(guī)定步驟進(jìn)行制備。以丸的圓整度，滴出難易來(lái)作為考察指標(biāo)。結(jié)果見(jiàn)表4。
表4 滴制溫度的試驗(yàn)結(jié)果
從試驗(yàn)結(jié)果看當(dāng)?shù)沃茰囟缺３衷?5℃～95℃時(shí)，滴出較容易，滴丸成型性較好。
實(shí)施例4 冷凝劑的選擇1.原料黃芩苷、冰片2.基質(zhì)PEG60003.配比按重量計(jì)，藥物∶基質(zhì)＝1∶54.冷凝劑液體石蠟和/或植物油
5.制備步驟同發(fā)明內(nèi)容，即可得到黃芩苷滴丸[試驗(yàn)結(jié)果]按照已優(yōu)選的條件，將藥物與基質(zhì)按照制備方法的規(guī)定步驟進(jìn)行制備。以滴丸的下降速度、圓整度和硬度作為考察指標(biāo)。結(jié)果見(jiàn)表5。
表5 冷凝劑選擇試驗(yàn)結(jié)果
從試驗(yàn)結(jié)果看冷凝劑選擇液體石蠟和植物油均可，特別是液體石蠟與植物油以1∶1比例作為冷凝劑時(shí)效果最好。
實(shí)施例5 考察最佳條件下，滴丸的質(zhì)量1.原料黃芩苷、冰片2.基質(zhì)PEG60003.配比按重量計(jì)，藥物∶基質(zhì)＝1∶54.冷凝劑液體石蠟∶植物油＝1∶15.熔融溫度80℃～95℃6.滴制溫度85℃～95℃7.制備步驟同發(fā)明內(nèi)容，即可得到黃芩苷滴丸。
1.按照已優(yōu)選的條件，將藥物與基質(zhì)按照制備方法的規(guī)定步驟進(jìn)行制備，連續(xù)制備3批。以滴丸的圓整度、硬度、溶散時(shí)限、重量差異作為考察指標(biāo)。結(jié)果見(jiàn)表6。
表6 滴丸質(zhì)量評(píng)價(jià)試驗(yàn)

2.考察滴丸與原料藥溶出速率的差異。按照《中國(guó)藥典》2005版溶出度實(shí)驗(yàn)第二法--漿法的要求，采取蒸餾水作為溶出介質(zhì)，溫度37℃±0.5℃，轉(zhuǎn)速100轉(zhuǎn)/分鐘。結(jié)果見(jiàn)圖1。
3.考察滴丸與原料藥溶解度的差異。
標(biāo)準(zhǔn)曲線的繪制精密稱取黃芩苷標(biāo)準(zhǔn)品適量，用50％的乙醇溶液配制成0.2mg/ml的標(biāo)準(zhǔn)溶液，分別精密吸取上述溶液1ml、1.5ml、2ml、3ml、3.5ml、4ml、4.5ml置于50ml容量瓶中，用50％的乙醇定容，搖勻，在波長(zhǎng)278nm處測(cè)定吸收度A，以A對(duì)相應(yīng)質(zhì)量濃度c進(jìn)行線性回歸，得標(biāo)準(zhǔn)曲線方程為A＝59.56c+0.1119，r2＝0.9999，表明2-16mg/L內(nèi)線性關(guān)系良好。
樣品溶解度的測(cè)定取少量樣品溶于50ml燒杯中，加水適量，在磁力攪拌器上，于37±5℃水浴中攪拌2h，配成過(guò)飽和溶液，靜置，取濾液，以50％乙醇為溶劑，定容，搖勻，于λmax278nm測(cè)定其吸收度，代入回歸方程，求出黃芩苷在水中的溶解度。
結(jié)果見(jiàn)下表
從試驗(yàn)結(jié)果看按照最優(yōu)條件所制3批滴丸均符合《中國(guó)藥典》的規(guī)定，同時(shí)通過(guò)體外溶出速率實(shí)驗(yàn)和溶解度實(shí)驗(yàn)證明滴丸的溶出遠(yuǎn)好于原料藥的溶出，同時(shí)滴丸的溶解度是黃芩苷藥粉的5倍多.說(shuō)明滴丸的質(zhì)量?jī)?yōu)于原料藥。
4.黃芩苷滴丸中黃芩苷的含量測(cè)定[試驗(yàn)方法]
精密稱量黃芩苷滴丸(相當(dāng)于黃芩苷30mg)，置于250ml容量瓶中，加入少量50％乙醇，加熱溶解，放冷，用50％乙醇稀釋到刻度，于278nm處測(cè)其吸收度，將實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)代入回歸方程，計(jì)算黃芩苷百分含量。
黃芩苷滴丸中黃芩苷的含量為18.84％。
實(shí)施例6 考察不含冰片黃芩苷滴丸與黃芩苷滴丸的質(zhì)量差異。(按照實(shí)施例5所提供的制備黃芩苷滴丸的最優(yōu)條件制備不含冰片的黃芩苷滴丸)以滴丸的圓整度、硬度、溶散時(shí)限、重量差異、溶出速率、體外caco-2試驗(yàn)，大鼠灌胃血漿及大腦皮層的藥物動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)結(jié)論作為考察指標(biāo)。
1.外觀質(zhì)量比較，結(jié)果見(jiàn)下表
從外觀質(zhì)量看黃芩苷滴丸含冰片的質(zhì)量與不含冰片的黃芩苷滴丸沒(méi)有顯著的差別。
2.溶出速率比較，結(jié)果見(jiàn)圖2。
黃芩苷滴丸(不含冰片)和黃芩苷滴丸均可以增加黃芩苷的溶出，而黃芩苷滴丸的溶出更優(yōu)。
3.caco-2細(xì)胞體外轉(zhuǎn)運(yùn)試驗(yàn)[試驗(yàn)方法](參照參考文獻(xiàn)楊曉改，袁蘭等.用cac0-2細(xì)胞單層模型比較兩種具類胰島素效應(yīng)的氧釩配合物的小腸吸收能力.科學(xué)通報(bào)，2002，47(20)1550～1555)3.1細(xì)胞培養(yǎng)(由北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部提供)3.2配制母液將原料藥和相當(dāng)于原料藥量滴丸溶于DMSO成10mmol/l。
3.3實(shí)驗(yàn)具體操作用EBSS清洗caco-2細(xì)胞兩遍，在caco-2細(xì)胞上層加EBSS液0.5ml，下層加1.5ml。將加了EBSS液的caco-2細(xì)胞置于恒溫振蕩器中溫浴30min，吸取溫浴后的caco-2細(xì)胞上層和下層液，在上層加入0.5ml樣品溶液，下層加入EBSS1.5ml。按照時(shí)間點(diǎn)取樣，測(cè)定。
3.4樣品測(cè)定3.4.1標(biāo)準(zhǔn)曲線的繪制用甲醇稀釋黃芩苷母液10mM的DMSO儲(chǔ)備液至50μm、25μm、12.5μm、5μm、2.5μm、1.25μm、0.25μm，各濃度上樣量20μl，測(cè)定HPLC洗脫峰的面積，峰面積對(duì)應(yīng)濃度進(jìn)行線性回歸。
3.4.2樣品的測(cè)定將樣品冷凍干燥，加入200μl甲醇，超聲30min，充分溶解，16000rpm離心10min，取上清夜，得測(cè)試樣品，取樣品20μl進(jìn)樣，用HPLC測(cè)定得峰面積。
利用caco-2系統(tǒng)，我們從頂端→底端，研究了黃芩苷、黃芩苷滴丸(不含冰片)、黃芩苷滴丸的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)。轉(zhuǎn)運(yùn)結(jié)果用表觀滲透系數(shù)Papp(Papp＝dQ/(dt·A·C0))來(lái)表示。
結(jié)果見(jiàn)下表
從cac0-2細(xì)胞試驗(yàn)來(lái)看，黃芩苷滴丸的表觀滲透系數(shù)最大，吸收最好，當(dāng)然生物利用度也最高，同時(shí)與黃芩苷比較有了質(zhì)的變化，大出了近6倍多有文獻(xiàn)報(bào)道，表觀滲透系數(shù)與人體吸收程度相關(guān)良好，并規(guī)定該系數(shù)在1×10-6，(1～10)×10-6和＞10×10-6cm·s-1時(shí)，分別相當(dāng)于人小腸吸收不良(0-20％)、中等吸收(20％-70％)和吸收良好(70％-100％)。我們可以看出用這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)衡量樣品，發(fā)現(xiàn)黃芩苷小腸吸收不良，而黃芩苷滴丸以及黃芩苷滴丸(不含冰片)吸收良好。
4.大鼠灌胃血漿及大腦皮層的藥物動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)[實(shí)驗(yàn)方法]參照(參照參考文獻(xiàn)張陸軍，邢東明等.靜脈注射黃芩總苷后黃芩苷在大鼠血漿及大腦皮層的藥物動(dòng)力學(xué)比較.中國(guó)藥理學(xué)通報(bào)，2005，21(6)756～766)結(jié)果見(jiàn)下表
(1)黃芩苷滴丸可以加快黃芩苷的達(dá)峰時(shí)間，同時(shí)也可以加快和增加黃芩苷在大腦皮層的分布。
(2)黃芩苷滴丸中加入冰片，從實(shí)驗(yàn)結(jié)果看，冰片促進(jìn)了黃芩苷在血中及大腦皮層的分布。
備注“+++、++、+、-”表示好、較好、中、差。
權(quán)利要求
1.一種黃芩苷滴丸，特征在于，其組份及其含量按重量份計(jì)黃芩苷1份，冰片0.05～0.2份，基質(zhì)PEG60004～9份。
2.按照權(quán)利要求1所述的黃芩苷滴丸，特征在于，其組份及其含量按重量份計(jì)黃芩苷1份，冰片0.06～0.12份，基質(zhì)PEG60005份。
3.按照權(quán)利要求1所述黃芩苷滴丸的制備方法，其特征在于包括如下步驟(1)按比例稱取黃芩苷原料藥和基質(zhì)，先將其混合均勻，研磨5分鐘～20分鐘，將研磨混合物置于加熱容器中，在80℃～95℃，邊加熱邊攪拌，直至得到含有黃芩苷與基質(zhì)的熔融液，然后加入冰片，攪拌均勻，備用；(2)調(diào)整滴丸機(jī)的溫度控制系統(tǒng)，使貯液瓶和滴頭溫度保持在85℃～95℃，冷凝劑的溫度冷卻并保持在-5℃～40℃；將加入冰片的熔融液置于貯液瓶中，滴入冷凝劑中收縮成型即得成品。
4.按照權(quán)利要求3所述黃芩苷滴丸的制備方法，其特征在于，所述的冷凝劑是液體石蠟和/或植物油。
5.按照權(quán)利要求4所述黃芩苷滴丸的制備方法，其特征在于，所述的冷凝劑是液體石蠟與植物油的混合物，其配比為1∶1。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種中藥制劑，具體是以黃芩苷和冰片為主要成分而制成的速釋口服黃芩苷滴丸，其組份及其含量按重量份計(jì)黃芩苷1份，冰片0.05～0.2份，基質(zhì)PEG6000 4～9份。本發(fā)明彌補(bǔ)了黃芩苷溶解性能和體內(nèi)吸收較差而帶來(lái)的生物利用度低的缺點(diǎn)，提供了一種生物利用度高，并具有快速釋藥，快速顯效，藥物含量較高，服用方便的制劑，該制劑的制備方法簡(jiǎn)單易行，質(zhì)量可控。
文檔編號(hào)A61K36/539GK1891228SQ20061001257
公開(kāi)日2007年1月10日 申請(qǐng)日期2006年4月6日 優(yōu)先權(quán)日2006年4月6日
發(fā)明者秦學(xué)梅, 張麗增, 王玉秀, 郭小青 申請(qǐng)人:山西大學(xué)