專利名稱：一種抗血小板凝集藥物注射液及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種抗血小板凝集藥物注射液及其制備方法。
背景技術(shù)：
替羅非班(英文名稱Tirofiban)化學名為N-(丁基磺?；?-O-[4-(4-哌啶基)丁基]-L-酪氨酸，藥學上一般使用其鹽酸鹽一水合物。
鹽酸替羅非班抑制血纖維蛋白原與血小板結(jié)合、通過血纖維蛋白原受體拮抗劑與糖蛋白IIb/IIIa纖維蛋白原受體位點結(jié)合抑制血小板凝集。臨床用于外周動脈手術(shù)(動脈移植、頸動脈內(nèi)膜切除術(shù))、心血管手術(shù)、治療急性冠脈綜合征(不穩(wěn)定型心絞痛或非Q波心肌梗塞)病人，也適用于冠脈缺血綜合征病人進行冠脈血管成形術(shù)或冠脈內(nèi)粥樣斑塊切除術(shù)，可減少死亡、心肌梗死、難治性心肌缺血/血運重建的復(fù)合終點事件的發(fā)生率。本品注射劑于1998年5月首先在美國上市，上市劑型為以氯化鈉為等滲調(diào)節(jié)劑的注射用濃溶液和大輸液，規(guī)格有50ml∶12.5mg、250m1∶12.5mg和500ml∶25mg，上市說明書中記載了該藥的詳細處方。中國專利96197877.5于2004年7月21日授權(quán)了該藥物組合物。其中加有檸檬酸和檸檬酸鈉作為pH調(diào)節(jié)劑和穩(wěn)定劑，實驗證明檸檬酸和檸檬酸鈉對制劑有關(guān)物質(zhì)的檢測有干擾，不利于藥品的質(zhì)量監(jiān)控。
中國食品藥品監(jiān)督管理局于2004年8月批準國產(chǎn)鹽酸替羅非班氯化鈉注射液上市，規(guī)格為100ml∶5mg。中國專利200410061014.0公開了一種抑制血小板凝聚的注射液及其制備方法，組成為鹽酸替羅非班、水和氯化鈉。
中國專利200410061014.0提出中國專利96197877.5溶液中易產(chǎn)生不溶性微粒，對患者的用藥帶來安全隱患，并作了進一步改進。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種更加穩(wěn)定、安全、制備簡單并便于質(zhì)量監(jiān)控的鹽酸替羅非班注射液，該注射液組成為藥學有效量的鹽酸替羅非班和藥學上用于調(diào)節(jié)等滲的可接受量的葡萄糖以及水，注射液的pH為3.2～5.5。等滲調(diào)節(jié)劑葡萄糖為藥學上可使用的無水葡萄糖或含結(jié)晶水的葡萄糖。
本發(fā)明的另一目的是提供了一種抗血小板凝集藥物注射液的制備方法。
按處方量稱取葡萄糖，溶于處方量體積40％的注射用水中，攪拌使完全溶解，加入0.1％針用活性炭，混勻，加熱煮沸20分鐘，冷至50℃過濾脫炭；另取處方量鹽酸替羅非班，加入相當于處方量體積40％的注射用水，攪拌使溶解；將上述兩種溶液混勻，加注射用水至全量，微孔濾膜過濾，分裝于輸液瓶中，封口，115℃滅菌30分鐘，燈檢，包裝即得。
葡萄糖是心肌能量代謝的主要底物之一，在心肌缺血、缺氧以及心臟負荷加重等代償性適應(yīng)階段尤為重要(心血管病學進展，2005，26卷，第4期，338-342)。因此，本發(fā)明注射液在發(fā)揮鹽酸替羅非班藥效作用的同時，還可以為患者補給能量。
其次本發(fā)明僅使用葡萄糖就能達到使用檸檬酸鹽緩沖劑的穩(wěn)定效果，克服了檸檬酸和檸檬酸鈉對制劑有關(guān)物質(zhì)檢測的干擾，節(jié)省了原料，降低了成本，更重要的是便于藥品的質(zhì)量監(jiān)控。
本發(fā)明的另一優(yōu)點是提高了藥品的安全性。不溶性微粒的形成顯示了由于延長貯存導(dǎo)致的產(chǎn)品不穩(wěn)定性，并且在靜脈給藥期間的不溶性微粒會造成靜脈在線過濾器堵塞。同已有組方鹽酸替羅非班注射液相比，溶液中的不溶性微粒有了進一步減少，證明在貯存和運輸過程中，本組方注射液更加穩(wěn)定，使得臨床使用更加安全。同時本組方注射液除葡萄糖外不含有其它非活性成分，也增加了用藥的安全性。
本發(fā)明使注射液的制備工藝更加簡單，依照處方量進行配置，即可保證注射液的pH值符合靜脈給藥要求，省卻了調(diào)節(jié)pH的步驟，使得生產(chǎn)過程更容易控制；且微酸性的pH值范圍提高了鹽酸替羅非班的穩(wěn)定性，同時有效的減少了葡萄糖降解的比例。
具體實施例方式實施例1處方鹽酸替羅非班 14.05g(折合C22H36N2O5S為12.5g)葡萄糖 12.5kg注射用水 250L共制成 1000瓶制備工藝按處方量稱取葡萄糖12.5kg，溶于相當于處方量體積40％(100L)的注射用水中，攪拌使完全溶解，加入0.1％針用活性炭，混勻，加熱煮沸20分鐘，冷至50℃過濾脫炭；另取鹽酸替羅非班14.05g，加入相當于處方量體積40％(100L)注射用水，攪拌使完全溶解，將上述兩種溶液混勻，加注射用水至全量，微孔濾膜過濾，分裝于輸液瓶中，封口，115℃滅菌30分鐘，燈檢，包裝即得。
在此，僅以此實施例進行說明，其保護范圍并不僅限于此。普通專業(yè)藥學工作者可根據(jù)此方法程序，通過調(diào)節(jié)藥物、載體及注射用水的量，配制出其它藥學可接受濃度的注射液；并且，普通專業(yè)藥學工作者可方便的對它們的用量以及活性炭的用量等及其過程參數(shù)進行調(diào)節(jié)。普通專業(yè)醫(yī)師可方便的確定處方所需藥物的有效量以防止、對抗或阻止疾病的發(fā)展。對比實施例2中國授權(quán)專利96197877.5實施例5注射液，具體如下處方鹽酸替羅非班5.62g檸檬酸鹽緩沖劑 10mM葡萄糖 800g注射用水100L共制成 1000瓶制備工藝將80L水加到標準的制藥混合容器中。將5.62g鹽酸替羅非班溶于水中。加入270g檸檬酸鈉和16g檸檬酸，獲得10mM檸檬酸鹽濃度。加入800g葡萄糖，然后加入20L水。粗濾，0.22μm微孔濾膜無菌精濾，分裝于輸液瓶中，灌裝封口，115℃滅菌30分鐘，燈檢，包裝即得。
對比實施例3 中國公開專利200410061014.0實施例1注射液，具體如下處方鹽酸替羅非班5.62g氯化鈉 0.9Kg注射用水至 100L共制成 1000瓶制備工藝按處方量稱取氯化鈉，加入注射用水5L，攪拌至完全溶解；稱取0.3％溶液量的活性炭，攪勻，加熱煮沸15分鐘，冷卻后濾除活性炭；按處方量準確稱取鹽酸替羅非班，用注射用水完全溶解，加入上述氯化鈉溶液中，并加注射用水至近全量；調(diào)節(jié)pH至5.5～6.5，加注射用水到規(guī)定量，用0.45μm微孔濾膜過濾，分裝于輸液瓶中，灌裝封口，115℃滅菌30分鐘，燈檢，包裝即得。
鹽酸替羅非班不同組方穩(wěn)定性比較實驗樣品樣品1本組方注射液樣品2對比實施例2注射液樣品3對比實施例3注射液檢測方法含量測定照高效液相色譜法(中國藥典2005年版附錄V D)測定。
色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗 用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以0.025mol/L磷酸二氫鉀溶液(用三乙胺調(diào)節(jié)pH值為6.5)-乙腈(75∶25)為流動相；檢測波長為227nm。理論板數(shù)按鹽酸替羅非班峰計算應(yīng)不低于2000。鹽酸替羅非班峰與相鄰雜質(zhì)峰的分離度應(yīng)符合要求。
測定法 取本品，加流動相制成每1ml中約含替羅非班50μg的溶液，作為供試品溶液，精密量取20μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取鹽酸替羅非班對照品適量，同法測定，按外標法以峰面積計算含量。
有關(guān)物質(zhì)取本品適量，精密稱定，加流動相溶解并稀釋制成每1ml中約含替羅非班50μg的溶液，作為供試品溶液；精密量取1ml，置100ml量瓶中加流動相稀釋至刻度，搖勻，作為對照溶液。照含量測定項下方法，取對照溶液100μl注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測靈敏度，使主成分色譜峰的峰高為記錄儀滿量程的20％；再取供試品溶液和對照溶液各100μl，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時間的3倍。供試品溶液色譜圖如有雜質(zhì)峰，量取各雜質(zhì)峰面積，各雜質(zhì)峰面積的和不得大于對照溶液主峰面積(1.0％)。
可見異物按照中國藥典2005版二部附錄IX H方法。
不溶性微粒按照中國藥典2005年版二部附錄IX C方法。
試驗方法1滅菌后實驗樣品放入40℃恒溫留樣觀察箱中，分別于第0、1、2、3、6個月取出樣品進行檢測。(見表1)
表1 40℃加速實驗條件下，本組方同已有組方注射液穩(wěn)定性比較

方法二 將滅菌前和滅菌后實驗樣品于室溫留樣觀察，分別于第0、12、24個月取出樣品，檢測其澄明度表2 本組方注射液同已有組方注射液室溫條件下放置24個月穩(wěn)定性的比較

由表1可以看出，本組方注射液同已有組方注射液相比，在40℃加速實驗條件下，可見異物、含量和有關(guān)物質(zhì)檢查合格；表2實驗結(jié)果表明在室溫放置24個月條件下，不容性微粒的個數(shù)明顯減少，說明可保證臨床用藥更加安全。
方法三 在注射液檢查過程中，本組方注射液高效液相色譜圖和含有檸檬酸緩沖劑的中國授權(quán)專利96197877.5實施例3注射液的高效液相色譜圖分別為圖1、2所示


附圖1本發(fā)明注射液高效液相色譜圖
附圖2中國授權(quán)專利96197877.5實施例3注射液的高效液相色譜圖由圖1和圖2對比可以看出，中國授權(quán)專利96197877.5實施例3注射液由于加入檸檬酸緩沖劑使得峰2.232和峰2.254囊括了有關(guān)物質(zhì)峰2.366，因此加入檸檬酸緩沖劑會干擾注射液中有關(guān)物質(zhì)的檢測。
以上對比實驗數(shù)據(jù)充分證明了本組方注射液同已有組方注射液相比，具有節(jié)省原料，工藝簡便，排除了檸檬酸緩沖劑對有關(guān)物質(zhì)檢測的干擾，便于質(zhì)量監(jiān)控等優(yōu)點。
權(quán)利要求
1.一種抗血小板凝集藥物注射液，其特征在于該注射液組成為藥學有效量的鹽酸替羅非班和藥學上用于調(diào)節(jié)等滲的可接受量的葡萄糖以及水，注射液的pH為3.2～5.5。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種抗血小板凝集藥物注射液，其特征在于等滲調(diào)節(jié)劑葡萄糖為藥學上可使用的無水葡萄糖或含結(jié)晶水的葡萄糖。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種抗血小板凝集藥物注射液的制備方法，其特征在于按處方量稱取葡萄糖，溶于處方量體積40％的注射用水中，攪拌使完全溶解，加入0.1％針用活性炭，混勻，加熱煮沸20分鐘，冷至50℃過濾脫炭；另取處方量鹽酸替羅非班，加入相當于處方量體積40％的注射用水，攪拌使溶解；將上述兩種溶液混勻，加注射用水至全量，微孔濾膜過濾，分裝于輸液瓶中，封口，115℃滅菌30分鐘，燈檢，包裝即得。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種抗血小板凝集藥物注射液及其制備方法。該注射液按以下方法制得按處方量稱取葡萄糖，溶于處方量體積40％的注射用水中，攪拌使完全溶解，加入0.1％針用活性炭，混勻，加熱煮沸20分鐘，冷至50℃過濾脫炭；另取處方量N－(丁基磺?；?－O－[4－(4－哌啶基)丁基]－L－酪氨酸，加入相當于處方量體積40％的注射用水，攪拌使溶解；將上述兩種溶液混勻，加注射用水至全量，微孔濾膜過濾，分裝于輸液瓶中，封口，115℃滅菌30分鐘，燈檢，包裝即得。本發(fā)明注射液同已有組方注射液相比，具有更加安全、穩(wěn)定、制備工藝簡單、成本低廉、便于質(zhì)量控制等優(yōu)點。具有較高的應(yīng)用價值。
文檔編號A61P7/02GK1850078SQ20061001308
公開日2006年10月25日 申請日期2006年1月20日 優(yōu)先權(quán)日2006年1月20日
發(fā)明者閆志剛, 張曦澤, 鄭玉峰, 黃牧童, 楊秀偉 申請人:天津南開允公醫(yī)藥科技有限公司