專利名稱：用于癌癥輔助治療的藥物組合物凍干粉針劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于癌癥輔助治療的藥物組合物的凍干粉針劑及其制備方法，特別涉及一種以中草藥為原料的癌癥輔助治療藥物組合物的凍干粉針劑制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
黃芪來源豆科植物蒙古黃芪A.membranaceus(Fisch.)Bge.var.mongholicus Bge.Hsiao干燥根，為傳統(tǒng)的補(bǔ)氣藥，具有補(bǔ)氣固表，利尿排膿，斂瘡生肌的功效。傳統(tǒng)用于提高人體免疫力等功效，同時(shí)也被用來補(bǔ)氣，比如疲勞，缺乏精力等癥狀。黃芪的化學(xué)成分研究報(bào)道很多，從中分離出多糖、皂苷、黃酮、氨基酸、微量元素等。近代藥理研究證明，黃芪多糖(polysaccharides)和黃芪皂苷(total Astragloside)為其中的主要成分。其中，黃芪多糖(Astragaluspolysaccharids，APS)具有促進(jìn)免疫功能、提高巨噬細(xì)胞活性、抑制EAS、雙向調(diào)節(jié)血糖等作用。黨參為桔?？浦参稂h參Codonopsis pilosula(Franch.)Nannf.的干燥根，具有補(bǔ)中益氣，健脾生津的功效。黨參含有多糖、皂苷、揮發(fā)油等。
以黨參和黃芪為原料制備的參芪扶正注射液是目前臨床應(yīng)用較廣的中藥制劑，它由等量的黨參和黃芪組方而成，臨床上對(duì)氣虛型的晚期腫瘤患者有良好的療效，具有扶正固本、益氣補(bǔ)虛的功效，能幫助癌癥患者順利完成放療、化療，減少化療藥物的毒副作用，保護(hù)機(jī)體的造血功能，能使患者血象升高，改善免疫功能及消化道癥狀等，提高患者的生存質(zhì)量，并可治療心、腦血管等疾病。參芪扶正注射液為水劑，存在運(yùn)輸不便，質(zhì)量穩(wěn)定性差等問題，因此有研究者改進(jìn)其工藝，將其制備成凍干粉針制劑。中國(guó)專利申請(qǐng)CN1546152A、CN1541699A、CN1546151A公開的凍干粉針劑，都是在黨參和黃芪的提取物中，加入賦形劑和等滲調(diào)節(jié)劑。然而發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，這種配方的凍干粉針劑，復(fù)溶時(shí)間比較長(zhǎng)，臨床需要復(fù)溶迅速的凍干粉針劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種用于癌癥輔助治療的藥物的凍干粉針劑，其外觀質(zhì)量好、復(fù)溶性好；
本發(fā)明的目的還在于提供一種上述凍干粉針劑的制備方法。
本發(fā)明提供了用于癌癥輔助治療的藥物的凍干粉針劑，含有黨參和黃芪提取物、賦形劑和助溶劑，其重量比為黨參和黃芪提取物10份賦形劑 20-40份助溶劑 1-6份根據(jù)需要，本發(fā)明的凍干粉針劑，根據(jù)需要還可以包括一些其他成分如等滲調(diào)節(jié)劑例如葡萄糖、氯化鈉等，pH調(diào)節(jié)劑如氫氧化鈉、碳酸氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉等堿性溶液。
本發(fā)明的凍干粉針劑，優(yōu)選含下述重量比的成分黨參和黃芪提取物10份賦形劑 23-30份助溶劑 1.2-1.6份所述的黨參和黃芪提取物，可以是按照本領(lǐng)域常規(guī)的或者已知的方法，例如水提醇沉、醇提水沉、浸漬法、滲漉法等從黨參和黃芪藥材中提取出來的，可以單獨(dú)提取后混合，也可以將黨參和黃芪混合后共同提取，還可以包括純化步驟；上述的黨參提取物和黃芪提取物，優(yōu)選黨參和黃芪中的總皂苷提取物和總多糖提取物，黨參和黃芪中的總皂苷提取物和總多糖提取物的重量比是1～6∶1，優(yōu)選的比例是3∶1，可以是按照本領(lǐng)域常規(guī)的或者已知的方法，從黨參和黃芪藥材中提取出來的，可以單獨(dú)提取后混合，也可以將黨參和黃芪混合后共同提取，如按照中國(guó)專利申請(qǐng)CN1546152A、CN1541699A或CN1546151A中的方法提取。也可以按照包括如下步驟的方法制得(1)取等量的黨參和黃芪飲片，加低元醇回流提取，得提取液和藥渣，提取液經(jīng)弱極性大孔吸附樹脂柱純化，收集洗脫液并濃縮干燥得黨參、黃芪總皂苷提取物；(2)步驟(1)得到的藥渣去除溶劑后，經(jīng)用水提取，提取液濃縮后，調(diào)醇度至50-80％沉淀，沉淀加水溶解后再調(diào)醇度至30-40％沉淀，取上清，用三氯乙酸法去除蛋白，進(jìn)一步調(diào)醇度至70-90％沉淀，得粗多糖，用水溶解后，采用截流分子量為3000的膜進(jìn)行超濾，濃縮液進(jìn)一步調(diào)醇度至70-90％沉淀，取沉淀，干燥粉碎得總多糖提取物。
步驟(1)和步驟(2)所述的低元醇是本領(lǐng)域通常用于提取中藥材有效成分，或者是沉淀、純化水溶液中有效成分或雜質(zhì)的常規(guī)或者已知的低元醇，例如甲醇、乙醇、異丙醇和/或丙二醇，優(yōu)選乙醇。所述的提取、純化、沉淀等過程可以按照本領(lǐng)域常規(guī)或者已知的方法進(jìn)行。
所述的步驟(1)所用的弱極性大孔吸附樹脂可以是任何常規(guī)的或者已知的弱極性大孔樹脂，優(yōu)選AB-8型大孔吸附樹脂和D101型大孔吸附樹脂，采用樹脂的純化過程可以按照本領(lǐng)域常規(guī)或者已知的方法進(jìn)行。
所述的步驟(2)的去除蛋白的方法可以是本領(lǐng)域技術(shù)常規(guī)的或者已知的方法，如Sevage法、三氯乙酸法(TCA法)和鞣酸法(TA法)，優(yōu)選三氯乙酸法，純化過程可以按照本領(lǐng)域常規(guī)或者已知的方法進(jìn)行。
所述的步驟(2)的超濾優(yōu)選采用截流分子量為3000的膜進(jìn)行，純化過程可以按照本領(lǐng)域常規(guī)或者已知的方法進(jìn)行。
上述的黨參和黃芪總皂苷提取物和黨參和黃芪總多糖提取物，優(yōu)選通過包括以下步驟的方法制得(1)取黨參和黃芪飲片，加用5-10倍量的60-80％乙醇，回流提取1-3次，每次1.5-3小時(shí)，得提取液和藥渣，提取液經(jīng)濃縮、離心和D101型大孔吸附樹脂柱純化，收集洗脫液并濃縮干燥得黨參、黃芪總皂苷提取物；(2)步驟(1)得到的藥渣去除溶劑后，加6-12倍量的水，于50-100℃，浸提1-3次，每次1-2.5小時(shí)，調(diào)醇度至60-80％沉淀，沉淀加水溶解后再調(diào)醇度至30-40％沉淀，取上清，去除蛋白，進(jìn)一步調(diào)醇度至70-90％沉淀，得粗多糖，用水溶解后超濾，濃縮液進(jìn)一步調(diào)醇度至70-90％沉淀，取沉淀，干燥粉碎得黨參、黃芪總多糖提取物。
本發(fā)明提供的凍干粉針劑，其中的賦形劑可以是可以選自本領(lǐng)域常規(guī)的或者已知的賦形劑，如氨基酸類，如甘氨酸、丙氨酸、組氨酸、精氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺等，糖類或多元醇如甘露醇、山梨醇、乳糖、葡萄糖、蔗糖、麥芽糖等，以及右旋糖酐、多元醇肌醇、白蛋白、明膠、聚乙二醇等，優(yōu)選糖類和/或多元醇的糖類和/或多元醇，可以單獨(dú)使用，也可以聯(lián)合使用，最優(yōu)選甘露醇。
所述的助溶劑可以是本領(lǐng)域常規(guī)的或者已知的助溶劑，優(yōu)選可注射用的水溶性非離子表面表面活性劑和/或可注射用的水溶性高分子材料，包括但不限于吐溫、泊洛沙姆、PEG、甘油單油酸酯和K值為15-90的聚維酮，可以單獨(dú)使用或者聯(lián)合使用，優(yōu)選K值為30的聚維酮。
本發(fā)明還提供了上述凍干粉針劑的制備法，該方法包括以下步驟(1)取權(quán)利要求1至8的任意凍干粉針劑的原料，溶于水，于-35℃～-45℃預(yù)凍2～5小時(shí)；
(2)在2-16小時(shí)內(nèi)升溫至-16℃～-25℃；(3)當(dāng)容器內(nèi)水分基本升華后進(jìn)行第二次升溫，在3-5小時(shí)內(nèi)使其溫度上升至38℃～42℃，穩(wěn)定后保持3～5小時(shí)；(4)于-16℃～-25℃保溫2～5小時(shí)。
本發(fā)明的藥物組合物，優(yōu)選以包括以下步驟的方法制備(1)取權(quán)利要求1至8的任意凍干粉針劑的原料，放入預(yù)先降溫至-40℃的凍干機(jī)；(2)在13小時(shí)內(nèi)升溫至-18℃；(3)當(dāng)容器內(nèi)水分基本升華后進(jìn)行第二次升溫，在4小時(shí)內(nèi)使其溫度上升至40℃，穩(wěn)定后保持3～5小時(shí)。
(4)于-16℃～-25℃保溫2～5小時(shí)。
按照本發(fā)明的方法制備的凍干粉針劑，結(jié)晶粗細(xì)均勻，外觀漂亮灰白色，顏色一致、海綿狀成型良好，成品率在96％以上。
另外，本發(fā)明還解決了黨參和黃芪復(fù)合凍干粉針劑溶解性問題，以下為該粉針劑的復(fù)溶實(shí)驗(yàn)黨參和黃芪的有效組分按照實(shí)施例1的方法制備，只加甘露醇作賦形劑的為對(duì)照，選擇聚乙二醇4000(PEG4000)、聚乙二醇6000(PEG6000)、聚維酮K15(PVPK15)、聚維酮K30(PVPK30)、聚維酮K50(PVPK50)作為助溶劑，設(shè)定上述有效組分賦形劑∶助溶劑的比例為1∶30∶1.5(W∶W∶W)，參照本發(fā)明的制備方法制備成粉針劑，粉針復(fù)溶的結(jié)果見下表。

從表中可見，本發(fā)明的黨參和黃芪的有效組分的凍干粉針劑，因加入助溶劑后較好地解決了復(fù)溶問題。
具體實(shí)施例方式
下面用實(shí)施例進(jìn)一步是闡明本發(fā)明，實(shí)施例將不以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例1 黨參和黃芪有效組分的制備方法(1)取等量的黨參、黃芪飲片，加6倍量70％乙醇，回流提取3次，每次1.5小時(shí)，得提取液和藥渣，合并提取液，減壓回收乙醇并濃縮，加水使溶解，靜置，離心，取上清液加于已處理好的D101型大孔吸附樹脂柱上，先用蒸餾水洗滌樹脂柱，再用80％乙醇的洗脫皂苷類成分，收集80％的乙醇洗脫液，減壓回收乙醇并濃縮至稠膏，濃縮物干燥得黨參、黃芪總皂苷提取物。
(2)上述揮去溶劑后的藥渣，加10倍量水，于60℃浸提2次，每次1.5小時(shí)，合并水提液，濃縮，加入乙醇，使醇濃度達(dá)到70％，靜置，傾出上清液，沉淀離心，將離心所得沉淀加水溶解，再加入乙醇，使醇濃度達(dá)到35％，靜置，離心，取上清液，回收盡乙醇，加入三氯乙酸溶液，靜置，離心，取上清液，加乙醇至含醇量達(dá)80％，靜置過夜，濾過，得粗多糖，加水溶解，用截留分子量3000超濾膜超濾，取濃縮液，減壓濃縮，加乙醇至含醇量達(dá)80％，靜置過夜，濾過，取沉淀，用無水乙醇洗滌，真空干燥，粉碎，得總多糖提取物。
(3)合并上述總皂苷和總多糖的提取物。
實(shí)施例2 黨參和黃芪有效組分的凍干粉針劑的制備方法黨參和黃芪的有效組分(按照實(shí)施例1的方法制備)1000g、甘露醇2375g、聚維酮k30125g分別加適量的注射用水使溶解，用10％NaOH調(diào)PH值為7.0，補(bǔ)加注射用水至25000ml，用0.22um的微孔濾膜濾過，分裝于規(guī)格為7ml的西林瓶中，每瓶2.5ml，放入預(yù)先降溫至-40℃的凍干機(jī)；抽真空；在13小時(shí)內(nèi)升溫至-18℃；當(dāng)容器內(nèi)水分基本升華后進(jìn)行第二次升溫，在4小時(shí)內(nèi)使其溫度上升至40℃，穩(wěn)定后保持4小時(shí)。
實(shí)施例3 黨參和黃芪有效組分的凍干粉針劑的制備方法黨參和黃芪的有效組分(按照實(shí)施例1的方法制備)1000g、甘露醇2000g、聚維酮k30600g分別加適量的注射用水使溶解，用10％NaOH調(diào)PH值為7.0，補(bǔ)加注射用水至25000ml，用0.22um的微孔濾膜濾過，分裝于規(guī)格為7ml的西林瓶中，每瓶2.5ml，放入預(yù)先降溫至-40℃的凍干機(jī)；抽真空；在13小時(shí)內(nèi)升溫至-18℃；當(dāng)容器內(nèi)水分基本升華后進(jìn)行第二次升溫，在4小時(shí)內(nèi)使其溫度上升至40℃，穩(wěn)定后保持4小時(shí)。
實(shí)施例4 黨參和黃芪有效組分的凍干粉針劑的制備方法黨參和黃芪的有效組分(按照實(shí)施例1的方法制備)1000g、甘露醇4000g、聚維酮k30100g分別加適量的注射用水使溶解，用10％NaOH調(diào)PH值為7.0，補(bǔ)加注射用水至25000ml，用0.22um的微孔濾膜濾過，分裝于規(guī)格為7ml的西林瓶中，每瓶2.5ml，放入預(yù)先降溫至-40℃的凍干機(jī)；抽真空；在13小時(shí)內(nèi)升溫至-18℃；當(dāng)容器內(nèi)水分基本升華后進(jìn)行第二次升溫，在4小時(shí)內(nèi)使其溫度上升至40℃，穩(wěn)定后保持4小時(shí)。
實(shí)施例5 黨參和黃芪有效組分的凍干粉針劑的制備方法黨參和黃芪的有效組分(按照實(shí)施例1的方法制備)1000g、葡萄糖2300g、聚維酮k50120g分別加適量的注射用水使溶解，用10％NaOH調(diào)PH值為7.0，補(bǔ)加注射用水至25000ml，用0.22um的微孔濾膜濾過，分裝于規(guī)格為7ml的西林瓶中，每瓶2.5ml，放入預(yù)先降溫至-45℃的凍干機(jī)；抽真空；在16小時(shí)內(nèi)升溫至-16℃；當(dāng)容器內(nèi)水分基本升華后進(jìn)行第二次升溫，在5小時(shí)內(nèi)使其溫度上升至42℃，穩(wěn)定后保持5小時(shí)。
實(shí)施例6 黨參和黃芪有效組分的凍干粉針劑的制備方法黨參和黃芪的有效組分(按照實(shí)施例1的方法制備)1000g、甘露醇3000g、Tween-80160g分別加適量的注射用水使溶解，用10％NaOH調(diào)PH值為7.0，補(bǔ)加注射用水至25000ml，用0.22um的微孔濾膜濾過，分裝于規(guī)格為7ml的西林瓶中，每瓶2.5ml，放入預(yù)先降溫至-35℃的凍干機(jī)；抽真空；在10小時(shí)內(nèi)升溫至-18℃；當(dāng)容器內(nèi)水分基本升華后進(jìn)行第二次升溫，在4小時(shí)內(nèi)使其溫度上升至38℃，穩(wěn)定后保持4小時(shí)。
實(shí)施例7 黨參和黃芪有效組分的凍干粉針劑的制備方法按照實(shí)施例1的步驟(1)的方法制備的總皂苷500g及總多糖500g、甘露醇2375g、聚維酮k30 125g分別加適量的注射用水使溶解，用10％NaOH調(diào)PH值為7.0，補(bǔ)加注射用水至25000ml，用0.22um的微孔濾膜濾過，分裝于規(guī)格為7ml的西林瓶中，每瓶2.5ml，放入預(yù)先降溫至-40℃的凍干機(jī)；抽真空；在13小時(shí)內(nèi)升溫至-18℃；當(dāng)容器內(nèi)水分基本升華后進(jìn)行第二次升溫，在4小時(shí)內(nèi)使其溫度上升至40℃，穩(wěn)定后保持4小時(shí)。
實(shí)施例8 黨參和黃芪有效組分的凍干粉針劑的制備方法按照實(shí)施例1的步驟(1)的方法制備的總皂苷150g及總多糖850g、甘露醇2375g、聚維酮k30 125g分別加適量的注射用水使溶解，用10％NaOH調(diào)PH值為7.0，補(bǔ)加注射用水至25000ml，用0.22um的微孔濾膜濾過，分裝于規(guī)格為7ml的西林瓶中，每瓶2.5ml，放入預(yù)先降溫至-40℃的凍干機(jī)；抽真空；在13小時(shí)內(nèi)升溫至-18℃；當(dāng)容器內(nèi)水分基本升華后進(jìn)行第二次升溫，在4小時(shí)內(nèi)使其溫度上升至40℃，穩(wěn)定后保持4小時(shí)。
權(quán)利要求
1.一種用于癌癥輔助治療的藥物組合物的凍干粉針劑，含有黨參和黃芪提取物、賦形劑，其特征在于還含有助溶劑，其重量比為黨參和黃芪提取物10份賦形劑 20-40份助溶劑 1-6份
2.根據(jù)權(quán)利要求1的凍干粉針劑，其特征在于黨參和黃芪提取物、賦形劑和助溶劑的重量比為黨參和黃芪提取物10份賦形劑 23-30份助溶劑 1.2-1.6份
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的凍干粉針劑，其中黨參和黃芪提取物是黨參和黃芪中的總皂苷提取物和總多糖提取物，黨參和黃芪中的總皂苷提取物和總多糖提取物的比例重量比是1～6∶1。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的凍干粉針劑，其中黨參和黃芪中的總皂苷提取物和總多糖提取物的比例重量比是3∶1。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的凍干粉針劑，其中的賦形劑選自糖類和/或多元醇。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的凍干粉針劑，其中的賦形劑是甘露醇。
7.根據(jù)權(quán)利要求3的凍干粉針劑，其中的助溶劑是K值為15～90的聚維酮。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的凍干粉針劑，其中的助溶劑是K值為30的聚維酮。
9.權(quán)利要求1至8中任意凍干粉針劑的制備方法，該方法包括以下步驟(1)取權(quán)利要求1至8的任意凍干粉針劑的原料，溶于水，于-35℃～-45℃預(yù)凍2～5小時(shí)；(2)在2-16小時(shí)內(nèi)升溫至-16℃～-25℃；(3)當(dāng)容器內(nèi)水分基本升華后進(jìn)行第二次升溫，在3-5小時(shí)內(nèi)使其溫度上升至38℃～42℃，穩(wěn)定后保持3～5小時(shí)；(4)于-16℃～-25℃保溫2～5小時(shí)。
10.權(quán)利要求9的凍干粉針劑的制備方法，該方法包括以下步驟(1)取權(quán)利要求1至8的任意凍干粉針劑的原料，放入預(yù)先降溫至-40℃的凍干機(jī)；(2)在13小時(shí)內(nèi)升溫至-18℃；(3)當(dāng)容器內(nèi)水分基本升華后進(jìn)行第二次升溫，在4小時(shí)內(nèi)使其溫度上升至40℃，穩(wěn)定后保持3～5小時(shí)。(4)于-16℃～-25℃保溫2～5小時(shí)。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種用于癌癥輔助治療的藥物的凍干粉針劑，其外觀質(zhì)量好、復(fù)溶性好；本發(fā)明還提供了一種上述凍干粉針劑的制備方法。
文檔編號(hào)A61P35/00GK101084980SQ20061001419
公開日2007年12月12日 申請(qǐng)日期2006年6月8日 優(yōu)先權(quán)日2006年6月8日
發(fā)明者葉正良, 鄭永鋒, 夏忠庭, 李學(xué)敏 申請(qǐng)人:天津天士力之驕藥業(yè)有限公司