專利名稱：：一種治療心腦血管疾病的中藥凍干粉針劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，更具體地說，涉及以中藥為原料制成的治療心腦血管疾病的中藥凍干粉針劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
：在大多數(shù)西方國家，心血管病的死亡約占總死亡數(shù)的一半，其中冠心病占首位，約占心血管死亡數(shù)的50％以上。作為亞洲國家，冠心病在中國不如歐美國家多見，但近年有增多趨勢。中醫(yī)中藥是防治冠心病的重要手段。針對本病，根據(jù)祖國醫(yī)學(xué)辨證論治采用治標(biāo)和治本兩法。治標(biāo)，主要在疼痛期應(yīng)用，以“通”為主，有活血、化瘀、理氣、通陽、化痰等治法；治本，一般在緩解期應(yīng)用，以調(diào)整陰陽、臟腑、氣血為主，有補(bǔ)陽、滋陰、補(bǔ)氣血、調(diào)理臟腑等法。其中以“活血化瘀法”(常用含赤芍、丹參、紅花、川芎、蒲黃、郁金等中藥的復(fù)方或中成藥)和“芳香溫通法”(常用蘇合香丸、蘇冰滴丸、寬胸丸、保心丸、麝香保心丸等)最為常用。但現(xiàn)有的中藥成藥以湯劑和復(fù)方丸劑為主，服用量大，攜帶不便，起效慢等缺點(diǎn)。凍干粉制劑為中藥先進(jìn)劑型，既能克服口服制劑起效慢，又能克服注射液穩(wěn)定性差的問題，與其它劑型相比，凍干粉穩(wěn)定性好，有效避免了組方中藥物發(fā)生配伍變化，在延長制劑有效期的同時保持了療效；其次工藝先進(jìn)，藥效物質(zhì)純度更高；另外還可最大限度保持復(fù)方丹參凍干粉中有效成分的生物學(xué)活性，從而滿足臨床需要，具有廣闊的臨床應(yīng)用前景。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供一種復(fù)方丹參凍干粉針劑。本發(fā)明的另一目的在于提供一種復(fù)方丹參凍干粉針劑的制備方法。本發(fā)明復(fù)方丹參凍干粉針劑，是由下列重量份原料制成丹參1000～4000g、三七260～850g、冰片5～50g。優(yōu)選的本發(fā)明復(fù)方丹參凍干粉針劑，是由包括下列重量份原料制成丹參2000～3000g、三七360～550g、冰片15～35g。最佳的本發(fā)明復(fù)方丹參凍干粉針劑，是由包括下列重量份原料丹參2486.2g、三七486.2g、冰片27.6g，制成1000瓶。本發(fā)明藥物中，丹參為君藥，活血通絡(luò)、祛淤止痛；配以三七為臣，活血化瘀、通絡(luò)止痛；冰片開竅醒神，三藥合用，可達(dá)到活血化瘀、理氣止痛的功效。本發(fā)明藥物有效成分可以采用以下方法水提法、水提醇沉法、醇提水沉、萃取法、浸漬法、滲漉法、回流提取法、連續(xù)回流提取法、大孔樹脂吸附法制備。本發(fā)明復(fù)方丹參凍干粉針劑有效組分的制備方法，包括如下步驟a.取上述處方量丹參、三七、冰片備用；b.以上三味，丹參加水煎煮，合并煎液，并濃縮，濃縮液加入乙醇，靜置，濾過，濾液濃縮，濃縮液加入乙醇，靜置，濾過，濾液濃縮，加水，冷藏，濾過，濾液濃縮，加入乙醇，靜置，濾過，濾液濃縮，干燥，得丹參提取物；三七，加水煎煮，合并煎液，濃縮，加入乙醇，靜置，濾過，濾液濃縮，加水，冷藏，濾過，濾液通過大孔吸附樹脂柱后，先用水洗，再用乙醇洗脫，收集乙醇洗脫液，濃縮至稠膏，干燥，得三七提取物；取羥丙基-β-環(huán)糊精，加水，加熱使溶解，加活性炭煮沸，脫炭，濾液備用；將冰片用適量乙醇溶解，緩慢滴加至羥丙基-β-環(huán)糊精水溶液中，包合，濾過，得冰片羥丙基-β-CD包合溶液，即得。優(yōu)選的本發(fā)明復(fù)方丹參凍干粉針劑有效組分的制備方法，包括如下步驟a.取上述處方量丹參、三七、冰片備用；b.以上三味，丹參切片加水煎煮1～5次，每次0.5～3小時，合并煎液，并濃縮至相對密度為1.05～1.35(50℃)的浸膏，加入乙醇使含醇量達(dá)50～85％，靜置，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.05～1.35(50℃)的浸膏，加入乙醇使含醇量達(dá)50～85％，靜置，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.15～1.45(50℃)的浸膏，加2～14倍量水，冷藏，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.05～1.35(50℃)的浸膏，加入乙醇使含醇量達(dá)50～90％，靜置，濾過，濾液濃縮至稠膏，干燥，得丹參提取物；取三七，加水煎煮1～5次，每次0.5～3小時，合并煎液，并濃縮至相對密度為1.05～1.35(50℃)的浸膏，加入乙醇使含醇量達(dá)50～90％，靜置，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.05～1.35(50℃)的浸膏，加1～10倍量水，冷藏，濾過，濾液通過大孔吸附樹脂柱后，先用水洗，再用50～85％乙醇洗脫，收集乙醇洗脫液，濃縮至稠膏，干燥，得三七提取物；取羥丙基-β-環(huán)糊精100～1500g，加水至適量，加熱使溶解，加0.2～1％活性炭煮沸5～60分鐘，脫炭，濾液備用。將冰片用適量乙醇溶解，緩慢滴加至羥丙基-β-環(huán)糊精水溶液中，超聲包合1～12小時，濾過，得冰片羥丙基-β-CD包合溶液，即得。最佳的本發(fā)明復(fù)方丹參凍干粉針劑有效組分的制備方法，包括如下步驟a.取上述處方量丹參、三七、冰片備用；b.以上三味，丹參切片加水煎煮三次，每次1小時，合并煎液，并濃縮至相對密度為1.15左右(50℃)的浸膏，加入乙醇使含醇量達(dá)75％，靜置，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.15左右(50℃)的浸膏，加入乙醇使含醇量達(dá)85％，靜置，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.25左右(50℃)的浸膏，加8～10倍量水，冷藏，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.15左右(50℃)的浸膏，加入乙醇使含醇量達(dá)80％，靜置，濾過，濾液濃縮至稠膏，干燥，得丹參提取物；取三七粉碎成顆粒，加水煎煮三次，每次1小時，合并煎液，并濃縮至相對密度為1.15左右(50℃)的浸膏，加入乙醇使含醇量達(dá)80％，靜置，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.15左右(50℃)的浸膏，加3～5倍量水，冷藏，濾過，濾液通過大孔吸附樹脂柱后，先用水洗，再用70％乙醇洗脫，收集70％乙醇洗脫液，濃縮至稠膏，干燥，得三七提取物；取羥丙基-β-環(huán)糊精500g，加水至1500ml，加熱使溶解，加0.5％活性炭煮沸20分鐘，脫炭，濾液備用。將冰片用適量乙醇溶解，緩慢滴加至羥丙基-β-環(huán)糊精水溶液中，超聲包合6小時，濾過，得冰片羥丙基-β-CD包合溶液，即得。本發(fā)明藥物可以采用中藥制劑常規(guī)方法制備。也可將這些原料藥粉碎成粉末混合均勻制成散劑沖服；也可以將這些藥物一起水煎，然后濃縮水煎液，制成口服液；也可以將本發(fā)明藥物所用原料藥粉碎，將原料藥粉碎成分與輔料混合均勻，直接壓片。本發(fā)明可以采用上述提取方法獲得的藥物活性組分，與目前常見藥劑學(xué)說用輔料制成任何一種藥劑學(xué)上所說的劑型；如片劑、糖衣片劑、薄膜衣片劑、腸溶衣片劑、膠囊劑、硬膠囊劑、軟膠囊劑、口服液、口含劑、顆粒劑、沖劑、丸劑、散劑、膏劑、丹劑、混懸劑、溶液劑、軟膏劑、硬膏劑、噴霧劑、滴丸、軟膠囊、注射液、凍干粉針劑等制劑形式，但優(yōu)選采用下述方法提取原料藥，并制備成凍干粉針劑，以下只是對本發(fā)明的進(jìn)一步說明，但這不構(gòu)成對本發(fā)明的限制。本發(fā)明復(fù)方丹參凍干粉針劑的制備方法，包括如下步驟a.取上述處方量丹參、三七、冰片備用；b.以上丹參、三七經(jīng)過分別提取或者合提取，得丹參提取物、三七提取物或者丹參、三七合提取物；冰片用適量乙醇溶解，用β-環(huán)糊精包合；將丹參提取物、三七提取物或丹參三七提取物加注射用水適量使溶解，煮沸，放冷，濾過，濾液與冰片β-CD包合溶液混合，加甘露醇，補(bǔ)加注射用水適量，調(diào)pH，凍干，即得。優(yōu)選的本發(fā)明復(fù)方丹參凍干粉針劑的制備方法，包括如下步驟a.取上述處方量丹參、三七、冰片備用；b.以上三味，丹參加水煎煮，合并煎液，并濃縮，濃縮液加入乙醇，靜置，濾過，濾液濃縮，濃縮液加入乙醇，靜置，濾過，濾液濃縮，加水，冷藏，濾過，濾液濃縮，加入乙醇，靜置，濾過，濾液濃縮，干燥，得丹參提取物；三七，加水煎煮，合并煎液，濃縮，加入乙醇，靜置，濾過，濾液濃縮，加水，冷藏，濾過，濾液通過大孔吸附樹脂柱后，先用水洗，再用乙醇洗脫，收集乙醇洗脫液，濃縮至稠膏，干燥，得三七提取物；取羥丙基-β-環(huán)糊精，加水，加熱使溶解，加活性炭煮沸，脫炭，濾液備用；將冰片用適量乙醇溶解，緩慢滴加至羥丙基-β-環(huán)糊精水溶液中，包合，濾過，得冰片羥丙基-β-CD包合溶液；將丹參提取物與三七提取物分別加注射用水適量使溶解，煮沸，放冷至室溫，冷藏，濾過，濾液合并，加活性炭，保溫，脫炭，濾液冷卻后與冰片羥丙基-β-CD包合溶液混合，加甘露醇，補(bǔ)加注射用水適量，調(diào)pH，凍干，即得。優(yōu)選的本發(fā)明復(fù)方丹參凍干粉針劑的制備方法，包括如下步驟a.取上述處方量丹參、三七、冰片備用；b.以上三味，丹參切片加水煎煮1～5次，每次0.5～3小時，合并煎液，并濃縮至相對密度為1.05～1.35(50℃)的浸膏，加入乙醇使含醇量達(dá)50～85％，靜置，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.05～1.35(50℃)的浸膏，加入乙醇使含醇量達(dá)85％，靜置，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.15～1.45(50℃)的浸膏，加2～14倍量水，冷藏，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.05～1.35(50℃)的浸膏，加入乙醇使含醇量達(dá)50～90％，靜置，濾過，濾液濃縮至稠膏，干燥，得丹參提取物；取三七，加水煎煮1～5次，每次0.5～3小時，合并煎液，并濃縮至相對密度為1.05～1.35(50℃)的浸膏，加入乙醇使含醇量達(dá)50～90％，靜置，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.05～1.35(50℃)的浸膏，加1～10倍量水，冷藏，濾過，濾液通過大孔吸附樹脂柱后，先用水洗，再用50～85％乙醇洗脫，收集乙醇洗脫液，濃縮至稠膏，干燥，得三七提取物；取羥丙基-β-環(huán)糊精100～1500g，加水至適量，加熱使溶解，加0.2～1％活性炭煮沸5～60分鐘，脫炭，濾液備用。將冰片用適量乙醇溶解，緩慢滴加至羥丙基-β-環(huán)糊精水溶液中，超聲包合1～12小時，濾過，得冰片羥丙基-β-CD包合溶液；將丹參提取物與三七提取物分別加注射用水適量使溶解，煮沸1～20分鐘，放冷至室溫，冷藏，濾過，濾液合并，加0.05～0.2％活性炭50～90℃保溫10～60分鐘，脫炭，濾液冷卻至70℃以下后與冰片羥丙基-β-CD包合溶液混合，加甘露醇20～300g，補(bǔ)加注射用水至適量，調(diào)pH為5～7，凍干，即得。最佳的本發(fā)明復(fù)方丹參凍干粉針劑的制備方法，包括如下步驟a.取上述處方量丹參、三七、冰片備用；b.以上三味，丹參切片加水煎煮三次，每次1小時，合并煎液，并濃縮至相對密度為1.15左右(50℃)的浸膏，加入乙醇使含醇量達(dá)75％，靜置，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.15左右(50℃)的浸膏，加入乙醇使含醇量達(dá)85％，靜置，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.25左右(50℃)的浸膏，加8～10倍量水，冷藏，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.15左右(50℃)的浸膏，加入乙醇使含醇量達(dá)80％，靜置，濾過，濾液濃縮至稠膏，干燥，得丹參提取物；取三七粉碎成顆粒，加水煎煮三次，每次1小時，合并煎液，并濃縮至相對密度為1.15左右(50℃)的浸膏，加入乙醇使含醇量達(dá)80％，靜置，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.15左右(50℃)的浸膏，加3～5倍量水，冷藏，濾過，濾液通過大孔吸附樹脂柱后，先用水洗，再用70％乙醇洗脫，收集70％乙醇洗脫液，濃縮至稠膏，干燥，得三七提取物；取羥丙基-β-環(huán)糊精500g，加水至1500ml，加熱使溶解，加0.5％活性炭煮沸20分鐘，脫炭，濾液備用。將冰片用適量乙醇溶解，緩慢滴加至羥丙基-β-環(huán)糊精水溶液中，超聲包合6小時，濾過，得冰片羥丙基-β-CD包合溶液；將丹參提取物與三七提取物分別加注射用水適量使溶解，煮沸10分鐘，放冷至室溫，冷藏，濾過，濾液合并，加0.1％活性炭80℃保溫30分鐘，脫炭，濾液冷卻至50℃以下后與冰片羥丙基-β-CD包合溶液混合，加甘露醇100g，補(bǔ)加注射用水至4000ml，調(diào)pH為6.5，除菌濾過，灌裝至西林瓶中，加丁基橡膠塞，凍干，壓蓋，檢驗(yàn)，包裝即得。以上組成在生產(chǎn)時可按照相應(yīng)的比例增大或減少，如大規(guī)模生產(chǎn)可以以公斤或以噸為單位，小規(guī)模生產(chǎn)也可以以克為單位，重量可以增大或減小，但各組成之間的生藥材料重量配比比例不變。以上各組成中的單味中藥，可以單獨(dú)或同時被適當(dāng)?shù)木哂邢嗤幮?、功效的中藥替換，替換后中藥制劑及其藥物作用不變。為了更好的理解本發(fā)明，以下通過本發(fā)明藥物藥效學(xué)試驗(yàn)來進(jìn)一步闡述發(fā)明藥物的有益效果，下面試驗(yàn)旨在進(jìn)一步說明藥物的作用，而非對本發(fā)明的限制。實(shí)驗(yàn)例注射用復(fù)方丹參凍干粉的藥效學(xué)試驗(yàn)1實(shí)驗(yàn)材料1.1藥品受試藥物復(fù)方丹參凍干粉(凍干前樣品)由天津和本堂生物技術(shù)有限公司提供，規(guī)格300g/100ml/瓶，批號030307；陽性對照藥物香丹注射液，江蘇康怡制藥有限公司產(chǎn)品，生產(chǎn)批號030710-1。1.2試劑氨基甲酸乙酯(烏拉坦)，為上海三浦化工有限公司產(chǎn)品，批號20030812；戊巴比妥鈉，為上海化學(xué)試劑公司產(chǎn)品，批號F20020915；垂體后葉素注射液，由上海第一生化藥業(yè)公司與上海生物化學(xué)制藥廠聯(lián)合生產(chǎn)，批號040301；藍(lán)四氮唑(UNI-CHEMChemicalReogents)，批號GD3010034；ADP和膠原，Sigma公司產(chǎn)品，終濃度為3.5μmol/L。1.3儀器BL-410生物機(jī)能實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)，為四川省成都泰盟科技有限公司產(chǎn)品；動物人工呼吸機(jī)，DH-150型，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)儀器廠生產(chǎn)；RM-6000型四道生理多導(dǎo)儀為日本光電公司產(chǎn)品，所用插件分別為浮地式生物電放大器(AT-601G)、載波放大器(AP-621G)、血壓記錄器(AP-611G)、心率計(jì)數(shù)器(AT-601G)；MF-1200型電磁流量計(jì)為日本光電公司產(chǎn)品；電熱恒溫干燥箱為長沙醫(yī)療器械廠產(chǎn)品；HH-W600數(shù)顯三用恒溫水箱，為江蘇省金壇市榮華儀器制造有限公司產(chǎn)品；激光多普勒血流儀(PeriFluxSystem5000，PERIMED，USA)；LDZ5-2離心機(jī)為北京醫(yī)用離心機(jī)廠產(chǎn)品；血?dú)夥治鰞x(USAInsyrumentationLaboratory，Gem-3000型)以及生化自動化分析儀(USAVIROS-950型)；TYXN-91型智能血小板聚集儀(上海伯奧生物科技有限公司)；SystemCA-530血液流變學(xué)儀(美國)。1.4劑量設(shè)定參照臨床用藥劑量，結(jié)合小鼠急性耐缺氧試驗(yàn)、對小鼠凝血時間影響以及對垂體后葉素致大鼠心肌缺血影響等試驗(yàn)得出各種動物給藥劑量，如下大鼠低劑量0.30g/kg、中劑量0.60g/kg、高劑量1.20g/kg；犬低劑量0.09g/kg、中劑量0.18g/kg、高劑量0.36g/kg；小鼠低劑量0.44g/kg、中劑量0.88g/kg、高劑量1.76g/kg；香丹注射液犬0.53ml/Kg，大鼠1.8ml/Kg，小鼠2.6ml/kg。藥物稀釋方法、給藥途徑及體積取同一批號的各實(shí)驗(yàn)所用藥品，用生理鹽水配制，每日現(xiàn)配制現(xiàn)用；給藥途徑靜脈注射或腹腔注射；各種單位給藥容積分別為小鼠為0.15ml/10g體重；大鼠為0.3ml/100g；犬為3.0ml/kg體重。1.5實(shí)驗(yàn)動物清潔級昆明種小鼠，體重18～22g，雌雄各半，合格證號2002A055；清潔級SD大鼠，雌雄各半，體重180～230g，合格證號2003A070；新西蘭大白兔，體重2.0～2.5kg，雌雄不限，合格證號2003A034；雜種犬，體重11.0～14.0kg，均由中山大學(xué)實(shí)驗(yàn)動物中心提供。飼養(yǎng)條件動物進(jìn)入清潔級動物實(shí)驗(yàn)室后，小鼠每籠放養(yǎng)10只，大鼠每籠放養(yǎng)5只，由專人飼養(yǎng)管理。動物室每天燈光照明12小時，通風(fēng)和空調(diào)設(shè)備良好，室溫控制在25±1℃，相對濕度為40～50％。實(shí)驗(yàn)室按常規(guī)定期消毒。1.6統(tǒng)計(jì)方法實(shí)驗(yàn)結(jié)果均以平均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示，計(jì)量資料的組間比較應(yīng)用Student’st檢驗(yàn)，計(jì)量資料的試驗(yàn)前后比較采用配對t檢驗(yàn)。2實(shí)驗(yàn)與結(jié)果2.1對犬血流動力學(xué)及心肌耗氧量的影響2.1.1實(shí)驗(yàn)方法健康雜種犬30只，體重11.0～14.0kg，雌雄兼用。隨機(jī)分為生理鹽水對照組(NS組)、復(fù)方丹參凍干粉低劑量組(0.09g/kg)、復(fù)方丹參凍干粉中劑量組(0.18g/kg)、復(fù)方丹參凍干粉高劑量組(0.36g/kg)和香丹注射液對照組(0.53ml/kg)，每組6只動物。3％戊巴比妥鈉(30mg/kg)靜脈注射行全身麻醉，背位固定。切開氣管，插入氣管套管，保持呼吸通暢。一側(cè)股動脈插管并與壓力換能器相連，經(jīng)AP-601G放大器測量股動脈血壓。一側(cè)股靜脈插管，作為靜脈給藥或生理鹽水備用(開胸時給予適當(dāng)?shù)巫⑸睇}水，以維持血壓恒定)。標(biāo)準(zhǔn)II導(dǎo)程導(dǎo)聯(lián)與AB-601G生物電放大器相連，記錄心電圖。用心電R波觸發(fā)AT-601G心率計(jì)測量心率。一側(cè)頸總動脈插導(dǎo)管到左心室并與壓力換能器相連，經(jīng)AP-601G放大器測量左室內(nèi)壓。將左室內(nèi)壓信號輸入微分放大器(ED-610G)進(jìn)行微分測定左室內(nèi)壓變化速率。氣管插管接呼吸機(jī)行正壓人工呼吸(16次/min)。右側(cè)臥位固定，于左第IV肋間開胸，在適當(dāng)位置剪開心包膜一小口，分離冠脈根部及升主動脈根部，安放電磁流量計(jì)探頭，連接MFV-1200型電磁流量計(jì)記錄心輸出量以及以激光多普勒血流儀測量冠脈流量。從右頸靜脈插管至冠狀竇，從另一側(cè)股動脈插管，作為抽血備用。手術(shù)損傷完畢，待所有觀測指標(biāo)穩(wěn)定后，記錄一段正常指標(biāo)。然后靜脈注射給藥，分別記錄給藥前及給藥后15min、30min、60min、90min、120min和180min的各項(xiàng)指標(biāo)。以RM-6000型四導(dǎo)生理記錄儀(日本光電公司)、MFV-1200型電磁血流量計(jì)以及激光多普勒血流儀記錄上述各項(xiàng)指標(biāo)。2.1.2觀察指標(biāo)1.心功能、血流動力學(xué)指標(biāo)收縮壓(SAP)、舒張壓(DAP)、平均動脈血壓(MAP)、心率(HR)、心輸出量(CO)、左室內(nèi)壓峰值(LVSP)、左室舒末壓(LVEDP)、左室內(nèi)壓上升最大速率(+dp/dtmax)、左室內(nèi)壓下降最大速率(-dp/dtmax)、心臟指數(shù)(CI)、心搏指數(shù)(SI)、總外周阻力(TPVR)、左室作功指數(shù)(LVWI)、冠脈流量(CBF)、冠脈阻力(CVR)。按下列公式計(jì)算各參數(shù)體表面積(m2)＝[體重(Kg)]2/3×0.112.心肌耗氧量及氧攝取量的測定①記錄冠脈血流量。②動脈血氧分壓(APO2)(與冠狀竇血氧分壓(VPO2)的測定。分別取給藥前及給藥后30min、60min、90min、120min、180min的頸動脈和冠狀竇的血液，取血前注射器用肝素生理鹽水沖洗，采血后立即將注射器針頭插入橡皮塞，以隔絕空氣。應(yīng)用GEM-3000型血?dú)庾詣臃治鰞x測定血氧含量，并計(jì)算動-靜脈氧差。③心肌氧攝取率與耗氧量，參照下式計(jì)算心肌耗氧量(ml·100g-1·min-1)＝冠狀動脈血流(ml·100g-1·min-1)×(動脈血氧ml％-冠狀竇血氧ml％)2.1.3實(shí)驗(yàn)結(jié)果1.對心功能和血流動力學(xué)的影響(結(jié)果見表1～8)由表1、2可見，開胸后，對照組犬的血壓有逐漸下降趨勢，平均壓開胸后180min時下降了(5.8±11.6)％，與對照組比較，復(fù)方丹參凍干粉給藥后的血壓也有下降，但有下降的趨勢較小，兩者比較沒有顯著差異，香丹注射液作用相似。復(fù)方丹參與香丹注射液對心率沒有明顯影響。由表3、4、5、8可見對照組LVSP、LVEDP、LVWI、±dp/dtmax、CI、SI和CO呈輕度下降，復(fù)方丹參用藥后中、高劑量組呈增加趨勢，其中LVSP、CI、SI、CO中、高劑量變化率同對照組比較呈顯著差異(P＜0.05或P＜0.01)。提示復(fù)方丹參可增加左室內(nèi)壓、左室內(nèi)壓的變化率臟器指數(shù)和心搏指數(shù)。表6、7可見TPVR、LVWI、CF、CR呈輕度降低，復(fù)方丹參用藥后呈下降趨勢，同對照組比較中、高劑量組下降幅度明顯大于對照組(P＜0.05或P＜0.01)，而用藥后CF明顯增加(P＜0.05或P＜0.01)。提示復(fù)方丹參可明顯降低總外周組力、左室做功指數(shù)和冠脈阻力，增加冠脈流量。2.對心肌缺血犬心肌氧攝取率和心肌耗氧量(MVO2)的影響由表9可見，對照組心肌耗氧量與氧攝取率在不同時間點(diǎn)呈增加或下降波動，用藥前后明顯變化，在復(fù)方丹參凍干粉各劑量組與香丹注射液用藥前后對心肌耗氧量沒有明顯影響，氧攝取率同給藥前比較復(fù)方丹參三個劑量組在用藥30min明顯降低，高劑量組與香丹注射液組在用藥后30～90min明顯降低(P＜0.05或P＜0.01)。表1復(fù)方丹參凍干粉對犬動脈收縮壓(SAP)和舒張壓(DAP)的影響(n＝6，)與給藥前比較P＞0.05；與對照組比較，P＞0.05表2復(fù)方丹參凍干粉對犬平均動脈血壓(MAP)和心率(HR)的影響(n＝6，)<tablesid="table2"num="002"><tablewidth="1159">檢測指標(biāo)組別給藥前給藥后(min)15304560120180MAP(mmHg)對照組復(fù)方丹參低劑量中劑量高劑量香丹注射液123±7115±8114±13111±14116±18122±8116±10116±12110±14114±10120±11113±11115±12111±15115±9117±15112±13113±10107±14113±8116±16112±16112±13106±14112±9116±18114±15111±17105±12112±5116±19110±14111±21107±11112±5MAP變化率(％)對照組復(fù)方丹參低劑量中劑量高劑量香丹注射液-0.2±4.21.4±9.92.1±4.8-0.1±6.7-0.7±10.0-2.3±3.7-1.0±12.01.2±4.00.3±6.30.3±9.9-5.1±7.7-2.1±13.2-0.1±3.82.9±5.0-0.4±13.1-6.2±8.7-1.9±16.01.2±5.5-4.6±3.8-2.1±11.3-5.6±10.1-0.3±12.7-2.5±8.5-5.1±6.1-1.4±14.5-5.8±11.6-4.1±11.8-2.7±11.1-2.4±8.5-1.4±14.7HR(次/min)對照組復(fù)方丹參低劑量中劑量高劑量香丹注射液195±20182±23175±31158±27175±17195±23179±22175±40155±27173±19196±23181±20172±39157±27173±19193±21179±20173±38158±30173±18195±26180±20171±39157±32175±18194±31179±22173±41151±30176±16196±32177±23174±42153±32178±20HR變化率(％)對照組復(fù)方丹參低劑量中劑量高劑量香丹注射液-0.2±1.9-1.5±2.7-0.8±6.8-2.1±4.1-1.2±4.80.4±2.7-0.7±3.0-2.1±6.1-0.4±4.6-1.2±5.2-0.8±6.2-1.4±2.8-1.8±5.6-0.4±4.8-1.2±4.4-0.2±3.7-0.7±4.2-2.7±6.9-1.4±5.10.2±3.7-1.3±6.4-1.3±7.2-1.9±7.4-4.6±6.50.7±2.5-0.2±7.1-2.7±1.3-1.2±7.0-3.8±6.41.8±3.1</table></tables>與給藥前比較P＞0.05；與對照組比較，P＞0.05表3復(fù)方丹參凍干粉對犬左室內(nèi)壓峰值(LVSP)和左室舒末壓(LVEDP)的影響(n＝6，與給藥前比較P＞0.05；與模型組比較，#P＜0.05表4復(fù)方丹參凍干粉對犬左室內(nèi)壓上升最大速率(+dp/dtmax)和左室內(nèi)壓下降最大速率(-dp/dtmax)的影響(n＝6，)與給藥前比較P＞0.05；與對照組比較，#P＜0.05表5復(fù)方丹參凍干粉對犬心臟指數(shù)(CI)和心搏指數(shù)(SI)的影響(n＝6，)<tablesid="table5"num="005"><tablewidth="1177">檢測指標(biāo)組別給藥前給藥后(min)15304560120180CI(L/min·m2)對照組復(fù)方丹參低劑量中劑量高劑量香丹注射液1.85±0.421.80±0.301.74±0.471.72±0.261.93±0.321.80±0.381.81±0.271.90±0.531.86±0.292.11±0.321.81±0.511.75±0.151.93±0.501.92±0.302.08±0.351.79±0.521.81±0.141.92±0.501.95±0.262.07±0.361.81±0.481.75±0.201.90±0.471.88±0.262.02±0.361.80±0.481.75±0.201.91±0.511.84±0.262.03±0.361.67±0.411.75±0.211.82±0.471.88±0.272.05±0.38CI(％)對照組復(fù)方丹參低劑量中劑量高劑量香丹注射液-2.2±6.01.0±6.49.1±7.6##8.4±8.4#9.9±12.4#-3.1±14.4-1.6±12.012.2±12.111.9±9.08.0±7.2-3.8±15.31.6±10.911.0±9.414.1±8.8#7.7±10.3#-2.6±12.1-2.3±6.79.9±7.319.4±4.4#4.9±7.1#-2.4±15.7-2.1±11.210.5±9.17.4±7.45.6±11.4-8.9±16.5-1.9±10.66.0±13.19.6±9.1#6.7±13.5#SI(ml/min·m2)對照組復(fù)方丹參低劑量中劑量高劑量香丹注射液9.7±2.910.0±1.710.4±4.211.3±3.011.3±3.09.4±2.610.2±1.811.6±5.112.3±2.812.4±3.39.3±2.99.8±1.311.9±5.112.5±2.612.4±3.89.4±2.910.2±1.211.8±5.212.8±2.812.3±3.694±3.09.8±1.411.9±5.512.5±3.411.8±3.49.5±2.89.8±1.411.9±5.812.7±3.611.8±328.6±1.910.0±1.411.3±5.712.9±3.711.8±3.6SI(％)對照組復(fù)方丹參低劑量中劑量高劑量香丹注射液-2.0±5.92.4±5.710.2±7.6#10.8±8.1#11.1±9.1#-3.4±14.5-1.0±10.014.7±9.6#12.5±9.6#9.4±6.7-2.8±15.12.9±8.913.1±8.0#14.5±7.5#9.0±8.0-2.5±10.9-1.8±3.613.1±6.7#11.2±7.5#4.7±6.6-1.3±12.8-0.9±7.313.0±10.013.0±10.74.7±10.4-9.2±11.80.7±6.57.6±13.914.3±11.24.8±12.9</table></tables>與給藥前比較P＞0.05；與對照組比較，#P＜0.05，##P＜0.01表6復(fù)方丹參凍干粉對犬總外周阻力(TPVR)、左室作功指數(shù)(LVWI)的影響(n＝6，)與給藥前比較P＞0.05；與對照組比較，#P＜0.05，##P＜0.01表7復(fù)方丹參凍干粉對犬冠脈流量(RF)、冠脈阻力(CVR)的影響(n＝6，)與給藥前比較*P＜0.05，**P＜0.01；與對照組比較，#P＜0.05，##P＜0.01表8復(fù)方丹參凍干粉對犬心輸出量(CO)的影響(n＝6，)與給藥前比較P＞0.05；與對照組比較，#P＜0.05，##P＜0.01表9復(fù)方丹參凍干粉對心肌缺血犬心肌耗氧量(ml·100g-1·min-1)及氧攝取率(％)的影響(n＝6，)與對照組比較*P＜0.05，**P＜0.01；與模型組比較，#P＜0.05，##P＜0.012.2復(fù)方丹參對急性心肌缺血犬心肌的影響2.2.1實(shí)驗(yàn)方法健康雜種犬30只，體重11.0～14.0kg，雌雄均有，隨機(jī)分為假手術(shù)組、模型組(生理鹽水)、復(fù)方丹參凍干粉低劑量組(0.09g/kg)、復(fù)方丹參凍干粉中劑量組(0.18g/kg)、復(fù)方丹參凍干粉高劑量組(0.36g/kg)和香丹注射液組(0.53ml/kg)，每組5只動物。3％戊巴比妥鈉(30mg/kg)靜脈注射行全身麻醉，背位固定。從右頸靜脈插管作為抽血備用。切開氣管，插入氣管套管，接動物呼吸機(jī)行正壓人工呼吸(16次/min)。右側(cè)臥位固定，于左第IV肋間開胸，剪開心包，暴露冠狀動脈左前降支(LAD)穿線備用(作結(jié)扎)，在往下適當(dāng)位置的心包膜上置9個電極作測心外膜電圖用。手術(shù)損傷完畢，待所有觀測指標(biāo)穩(wěn)定后，記錄正常指標(biāo)及抽血。結(jié)扎冠脈左前降支(LAD)復(fù)制心肌缺血模型，穩(wěn)定30min記錄指標(biāo)，然后分別按各組劑量靜脈滴注給藥(控制15min內(nèi)滴完)。分別抽血和記錄結(jié)扎冠脈前、結(jié)扎冠脈后30min及給藥后30min、60min、120min時各個點(diǎn)的心外膜電圖。實(shí)驗(yàn)過程中，連續(xù)監(jiān)測心電圖II導(dǎo)聯(lián)的變化。以BL-410生物信號采集與分析裝置描記心外膜電圖及心電圖。2.2.2觀察指標(biāo)1.對心肌缺血范圍的影響①分別在各個時間點(diǎn)用BL-410生物信號系統(tǒng)描記心外膜電圖，心電圖缺血范圍(N-ST)以每導(dǎo)聯(lián)中ST段抬高超出2mv的點(diǎn)數(shù)總和表示。心肌缺血程度(∑-ST)以每導(dǎo)聯(lián)中ST段上升或下降幅度的總和表示。②對心肌梗死范圍的測定于180min后，取下心臟進(jìn)行心肌組織NBT染色，以稱重法測定梗死的范圍(梗死區(qū)/左室重×100％)。2.血清酶測定分別于扎前和給藥后180min時取血，分離血清，應(yīng)用生化自動分析儀測定血清乳酸脫氫酶(LDH)和肌酸磷酸激酶(CPK)。2.2.3實(shí)驗(yàn)結(jié)果1.對心肌缺血犬心肌缺血范圍的影響(1)對心外膜電圖N-ST和∑-ST的影響下表10表明，模型對照組結(jié)扎后N-ST和∑-ST結(jié)扎后30min到用藥后120min未見明顯變化，注射給予復(fù)方丹參凍干粉和香丹注射液組的N-ST和∑-ST均小于缺血模型組，中、高劑量尤明顯，提示復(fù)方丹參凍干粉能有效縮小心肌缺血范圍，減輕心肌缺血的程度。表10復(fù)方丹參凍干粉對心肌缺血犬心外膜電圖影響(n＝5，)<tablesid="table11"num="011"><tablewidth="808">N-ST假手術(shù)模型對照復(fù)方丹參低劑量中劑量高劑量香丹注射液0.17±0.41**8.33±0.828.17±0.758.17±0.418.33±0.528.33±0.520.17±0.41**8.00±1.266.83±0.985.83±0.98**5.67±1.21**6.00±1.102*0.00±0.00**8.00±1.266.50±0.04*6.00±0.63**5.16±1.60**6.17±1.47*0.00±0.00**7.83±1.336.83±0.756.00±1.26*4.67±2.06**6.17±0.41**∑-ST假手術(shù)模型對照復(fù)方丹參低劑量中劑量高劑量香丹注射液9.22±3.30**32.41±11.8635.69±9.3634.83±8.3638.67±8.7531.33±7.969.57±2.45**30.65±11.2028.79±7.2920.96±3.92*19.27±2.78*21.09±4.85*9.13±2.34**30.80±11.3028.08±6.9622.99±3.85*17.66±2.44**21.07±5.27*9.67±1.82**28.56±10.3828.69±6.2724.19±5.1119.15±2.39*21.77±5.66</table></tables>與模型組比較，*P＜0.05，**P＜0.01(2)對心肌梗死范圍的影響表11顯示復(fù)方丹參凍干粉各劑量組能明顯減小心肌缺血范圍，高劑量組最明顯，中劑量組與陽性對照藥效果相當(dāng)。表11對心肌缺血犬心肌梗死范圍的影響()<tablesid="table12"num="012"><tablewidth="550">組別動物數(shù)心肌梗死范圍(％)模型對照組復(fù)方丹參低劑量組中劑量組高劑量組香丹注射液組6666614.80±3.5410.03±2.00**8.58±1.86**6.48±2.68**8.05±3.37**</table></tables>與模型組比較，*P＜0.05，**P＜0.012.對血清酶(LDH，CK)水平的影響下表12結(jié)果表明，假手術(shù)組犬心肌酶LDH和CK用藥前后沒有明顯改變，冠脈結(jié)扎犬心肌酶LDH和CK較假手術(shù)組或手術(shù)前均顯著升高。復(fù)方丹參和香丹注射液同模型組比較均有降低心肌缺血犬血清LDH和CPK水平的作用。表12對心肌缺血犬LDH及CK的影響()<tablesid="table13"num="013"><tablewidth="720">檢測時間組別結(jié)扎前給藥后180min</table></tables>與模型組比較，*P＜0.05，**P＜0.01實(shí)驗(yàn)證明，給犬靜脈注射復(fù)方丹參凍干粉0.18g/kg及0.36g/kg能增加心臟做功、明顯增加心輸出量和冠狀動脈血流量；縮小冠脈結(jié)扎犬的心電圖缺血范圍及心肌缺血程度，對心肌缺血引起的損害有劑量依賴性的保護(hù)作用。具體實(shí)施例方式下面結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明做進(jìn)一步說明，下述各實(shí)施例僅用于說明本發(fā)明而并非對本發(fā)明的限制。實(shí)施例1a.取處方量丹參1000g、三七850g、冰片5g備用；b.以上丹參、三七經(jīng)過分別用水提取兩次，每次1小時，合并提取液，濃縮，得丹參提取物、三七提取物；冰片用適量乙醇溶解，用β-環(huán)糊精包合；將丹參提取物、三七提取物加注射用水適量使溶解，煮沸，放冷，濾過，濾液與冰片β-CD包合溶液混合，加甘露醇，補(bǔ)加注射用水適量，調(diào)pH，凍干，即得。實(shí)施例2a.取處方量丹參4000g、三七260g、冰片50g備用；b.以上丹參、三七經(jīng)過分別用乙醇提取，得丹參提取物、三七提取物；冰片用適量乙醇溶解，用β-環(huán)糊精包合；將丹參提取物、三七提取物加注射用水適量使溶解，煮沸，放冷，濾過，濾液與冰片β-CD包合溶液混合，加甘露醇，補(bǔ)加注射用水適量，調(diào)pH，凍干，即得。實(shí)施例3a.取處方量丹參1200g、三七300g、冰片6g備用；b.以上丹參、三七經(jīng)過分別經(jīng)水提，3次醇沉，合并提取液，濃縮，得丹參提取物、三七提取物；冰片用適量乙醇溶解，用β-環(huán)糊精包合；將丹參提取物、三七提取物加注射用水適量使溶解，煮沸，放冷，濾過，濾液與冰片β-CD包合溶液混合，加甘露醇，補(bǔ)加注射用水適量，調(diào)pH，凍干，即得。實(shí)施例4a.取處方量丹參1500g、三七550g、冰片20g備用；b.以上丹參水提取兩次，第一次加8倍量水提取3小時，第二次加6倍量水提取2小時，合并提取液，濃縮，得丹參提取物；三七醇提取兩次，第一次加8倍量85％乙醇提取2小時，第二次加6倍量乙醇提取1小時，合并提取液，濃縮，得三七提取物；冰片用適量乙醇溶解，用β-環(huán)糊精包合；將丹參提取物、三七提取物或丹參三七提取物加注射用水500ml使溶解，煮沸5分鐘，放冷，濾過，濾液與冰片β-CD包合溶液混合，加甘露醇10g，補(bǔ)加注射用水適量補(bǔ)足1000ml，調(diào)pH為5～7，凍干，即得。實(shí)施例5a.取處方量丹參1400g、三七350g、冰片30g備用；b.以上丹參水提取三次，第～次加8倍量水提取2小時，第二次加6倍量水提取1小時，第三次加4倍量水提取1小時，合并提取液，醇沉，溶液濃縮，得丹參提取物；三七醇提取三次，第一次加6倍量80％乙醇提取2小時，第二次加6倍量70％乙醇提取1小時，第三次加4倍量60％乙醇提取1小時，合并提取液，濃縮，得三七提取物；冰片用適量乙醇溶解，用β-環(huán)糊精包合；將丹參提取物、三七提取物或丹參三七提取物加注射用水300ml使溶解，煮沸10分鐘，放冷，濾過，濾液與冰片β-CD包合溶液混合，加甘露醇60g，補(bǔ)加注射用水適量補(bǔ)足1000ml，調(diào)pH為5～6.5，凍干，即得。實(shí)施例6a.取處方量丹參3500g、三七400g、冰片8g備用；b.以上三味，丹參加8倍量水煎煮，合并煎液，并濃縮，濃縮液加入60％乙醇，靜置，濾過，濾液濃縮，濃縮液加入70％乙醇，靜置，濾過，濾液濃縮，加水，濾過，濾液濃縮，加入80％乙醇，靜置，濾過，濾液濃縮，干燥，得丹參提取物；三七，加4倍量水煎煮，合并煎液，濃縮，加入乙醇，靜置，濾過，濾液濃縮，加水，冷藏，濾過，濾液通過大孔吸附樹脂柱后，先用水洗，再用85％乙醇洗脫，收集乙醇洗脫液，濃縮至稠膏，干燥，得三七提取物；取羥丙基-β-環(huán)糊精，加水，加熱使溶解，加活性炭煮沸，脫炭，濾液備用；將冰片用適量乙醇溶解，緩慢滴加至羥丙基-β-環(huán)糊精水溶液中，包合，濾過，得冰片羥丙基-β-CD包合溶液；將丹參提取物與三七提取物分別加注射用水200ml使溶解，煮沸，放冷至室溫，冷藏，濾過，濾液合并，加活性炭，保溫，脫炭，濾液冷卻后與冰片羥丙基-β-CD包合溶液混合，加甘露醇，補(bǔ)加注射用水適量至1000ml，調(diào)pH5～5.5，凍干，即得。實(shí)施例7a.取處方量丹參2000g、三七450g、冰片30g備用；b.以上三味，丹參加6倍量水煎煮2次，每次1小時，合并煎液，并濃縮，濃縮液加入85％乙醇，靜置，濾過，濾液濃縮，濃縮液加入80％乙醇，靜置，濾過，濾液濃縮，加水，濾過，濾液濃縮，加入80％乙醇，靜置，濾過，濾液濃縮，干燥，得丹參提取物；三七，加7倍量水煎煮，合并煎液，濃縮，加入75％乙醇，靜置，濾過，濾液濃縮，加水，冷藏，濾過，濾液通過大孔吸附樹脂柱后，先用水洗，再用75％乙醇洗脫，收集乙醇洗脫液，濃縮至稠膏，干燥，得三七提取物；取羥丙基-β-環(huán)糊精，加水，加熱使溶解，加活性炭煮沸，脫炭，濾液備用；將冰片用適量乙醇溶解，緩慢滴加至羥丙基-β-環(huán)糊精水溶液中，包合，濾過，得冰片羥丙基-β-CD包合溶液；將丹參提取物與三七提取物分別加注射用水250ml使溶解，煮沸，放冷至室溫，冷藏，濾過，濾液合并，加活性炭，保溫，脫炭，濾液冷卻后與冰片羥丙基-β-CD包合溶液混合，加甘露醇，補(bǔ)加注射用水1500ml，調(diào)pH4～5，凍干，即得。實(shí)施例8a.取處方量丹參1800g、三七260g、冰片10g備用；b.以上三味，丹參加5倍量水煎煮2次，每次2小時，合并煎液，并濃縮，濃縮液加入75％乙醇，靜置，濾過，濾液濃縮，濃縮液加入80％乙醇，靜置，濾過，濾液濃縮，加水，濾過，濾液濃縮，加入80％乙醇，靜置，濾過，濾液濃縮，干燥，得丹參提取物；三七，加8倍量水煎煮，合并煎液，濃縮，加入85％乙醇，靜置，濾過，濾液濃縮，加水，冷藏，濾過，濾液通過大孔吸附樹脂柱后，先用水洗，再用85％乙醇洗脫，收集乙醇洗脫液，濃縮至稠膏，干燥，得三七提取物；取羥丙基-β-環(huán)糊精，加水，加熱使溶解，加活性炭煮沸，脫炭，濾液備用；將冰片用適量乙醇溶解，緩慢滴加至羥丙基-β-環(huán)糊精水溶液中，包合，濾過，得冰片羥丙基-β-CD包合溶液；將丹參提取物與三七提取物分別加注射用水450ml使溶解，煮沸，放冷至室溫，冷藏，濾過，濾液合并，加活性炭，保溫，脫炭，濾液冷卻后與冰片羥丙基-β-CD包合溶液混合，加甘露醇，補(bǔ)加注射用水2000ml，調(diào)pH4～6，凍干，即得。實(shí)施例9a.取處方量3000g、三七360g、冰片15備用；b.以上三味，丹參切片加水煎煮5次，每次1小時，合并煎液，并濃縮至相對密度為1.05～1.35(50℃)的浸膏，加入乙醇使含醇量達(dá)85％，靜置，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.05～1.35(50℃)的浸膏，加入乙醇使含醇量達(dá)85％，靜置，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.15～1.45(50℃)的浸膏，加4倍量水，冷藏，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.05～1.35(50℃)的浸膏，加入乙醇使含醇量達(dá)90％，靜置，濾過，濾液濃縮至稠膏，干燥，得丹參提取物；取三七，加水煎煮5次，每次1小時，合并煎液，并濃縮至相對密度為1.05～1.35(50℃)的浸膏，加入乙醇使含醇量達(dá)90％，靜置，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.05～1.35(50℃)的浸膏，加10倍量水，冷藏，濾過，濾液通過大孔吸附樹脂柱后，先用水洗，再用85％乙醇洗脫，收集乙醇洗脫液，濃縮至稠膏，干燥，得三七提取物；取羥丙基-β-環(huán)糊精1500g，加水至適量，加熱使溶解，加1％活性炭煮沸60分鐘，脫炭，濾液備用；將冰片用適量乙醇溶解，緩慢滴加至羥丙基-β-環(huán)糊精水溶液中，超聲包合2小時，濾過，得冰片羥丙基-β-CD包合溶液；將丹參提取物與三七提取物分別加注射用水適量使溶解，煮沸20分鐘，放冷至室溫，冷藏，濾過，濾液合并，加0.2％活性炭90℃保溫60分鐘，脫炭，濾液冷卻至70℃以下后與冰片羥丙基-β-CD包合溶液混合，加甘露醇300g，補(bǔ)加注射用水至適量，調(diào)pH為5～7，凍干，即得。實(shí)施例10a.取處方量3000g、三七550g、冰片35備用；b.以上三味，丹參切片加水煎煮3次，每次2小時，合并煎液，并濃縮至相對密度為1.05～1.35(50℃)的浸膏，加入乙醇使含醇量達(dá)50％，靜置，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.05～1.35(50℃)的浸膏，加入乙醇使含醇量達(dá)85％，靜置，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.15～1.45(50℃)的浸膏，加2倍量水，冷藏，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.05～1.35(50℃)的浸膏，加入乙醇使含醇量達(dá)50％，靜置，濾過，濾液濃縮至稠膏，干燥，得丹參提取物；取三七，加水煎煮3次，每次1小時，合并煎液，并濃縮至相對密度為1.05～1.35(50℃)的浸膏，加入乙醇使含醇量達(dá)50％，靜置，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.05～1.35(50℃)的浸膏，加2倍量水，冷藏，濾過，濾液通過大孔吸附樹脂柱后，先用水洗，再用50％乙醇洗脫，收集乙醇洗脫液，濃縮至稠膏，干燥，得三七提取物；取羥丙基-β-環(huán)糊精100g，加水至適量，加熱使溶解，加0.2％活性炭煮沸5分鐘，脫炭，濾液備用。將冰片用適量乙醇溶解，緩慢滴加至羥丙基-β-環(huán)糊精水溶液中，超聲包合1～12小時，濾過，得冰片羥丙基-β-CD包合溶液；將丹參提取物與三七提取物分別加注射用水適量使溶解，煮沸1～20分鐘，放冷至室溫，冷藏，濾過，濾液合并，加0.05％活性炭50℃保溫10分鐘，脫炭，濾液冷卻至70℃以下后與冰片羥丙基-β-CD包合溶液混合，加甘露醇20g，補(bǔ)加注射用水至適量，調(diào)pH為5～7，凍干，即得。實(shí)施例11a.取處方量2469.85g、三七425.25g、冰片25.25備用；b.以上三味，丹參切片加水煎煮2次，每次1.5小時，合并煎液，并濃縮至相對密度為1.05～1.35(50℃)的浸膏，加入乙醇使含醇量達(dá)75％，靜置，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.05～1.35(50℃)的浸膏，加入乙醇使含醇量達(dá)65％，靜置，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.15～1.45(50℃)的浸膏，加10倍量水，冷藏，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.05～1.35(50℃)的浸膏，加入乙醇使含醇量達(dá)70％，靜置，濾過，濾液濃縮至稠膏，干燥，得丹參提取物；取三七，加水煎煮2次，每次1.5小時，合并煎液，并濃縮至相對密度為1.05～1.35(50℃)的浸膏，加入乙醇使含醇量達(dá)70％，靜置，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.05～1.35(50℃)的浸膏，加6倍量水，冷藏，濾過，濾液通過大孔吸附樹脂柱后，先用水洗，再用65％乙醇洗脫，收集乙醇洗脫液，濃縮至稠膏，干燥，得三七提取物；取羥丙基-β-環(huán)糊精200g，加水至適量，加熱使溶解，加0.5％活性炭煮沸30分鐘，脫炭，濾液備用；將冰片用適量乙醇溶解，緩慢滴加至羥丙基-β-環(huán)糊精水溶液中，超聲包合4小時，濾過，得冰片羥丙基-β-CD包合溶液；將丹參提取物與三七提取物分別加注射用水適量使溶解，煮沸15分鐘，放冷至室溫，冷藏，濾過，濾液合并，加0.1％活性炭70℃保溫20分鐘，脫炭，濾液冷卻至60℃以下后與冰片羥丙基-β-CD包合溶液混合，加甘露醇40g，補(bǔ)加注射用水至適量，調(diào)pH為5～7，凍干，即得。實(shí)施例12a.取處方量丹參2266.2g、三七438.2g、天然冰片20.6g備用；b.以上三味，丹參第一次加8倍量水，第二、三次分別加6倍量水，每次煎煮1小時，合并煎液，并濃縮至相對密度為1.05～1.35(50℃)的浸膏，加入乙醇使含醇量達(dá)65％，靜置，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.05～1.35(50℃)的浸膏，加入乙醇使含醇量達(dá)65％，靜置，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.15～1.45(50℃)的浸膏，加8倍量水，冷藏，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.05～1.35(50℃)的浸膏，加入乙醇使含醇量達(dá)80％，靜置，濾過，濾液濃縮至稠膏，干燥，得丹參提取物；取三七，加6倍量水煎煮3次，每次1小時，合并煎液，并濃縮至相對密度為1.05～1.35(50℃)的浸膏，加入乙醇使含醇量達(dá)60％，靜置，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.05～1.35(50℃)的浸膏，加6倍量水，冷藏，濾過，濾液通過大孔吸附樹脂柱后，先用水洗，再用65％乙醇洗脫，收集乙醇洗脫液，濃縮至稠膏，干燥，得三七提取物；取羥丙基-β-環(huán)糊精150g，加水至適量，加熱使溶解，加0.4％活性炭煮沸20分鐘，脫炭，濾液備用；將冰片用適量乙醇溶解，緩慢滴加至羥丙基-β-環(huán)糊精水溶液中，超聲包合2小時，濾過，得冰片羥丙基-β-CD包合溶液；將丹參提取物與三七提取物分別加注射用水適量使溶解，煮沸10分鐘，放冷至室溫，冷藏，濾過，濾液合并，加0.01％活性炭70℃保溫10分鐘，脫炭，濾液冷卻至70℃以下后與冰片羥丙基-β-CD包合溶液混合，加甘露醇80g，補(bǔ)加注射用水至適量，調(diào)pH為5～7，凍干，即得。實(shí)施例13a.取處方量丹參2486.2g、三七486.2g、天然冰片27.6g備用；b.以上三味，丹參第一次加8倍量水，第二、三次分別加6倍量水，每次煎煮1小時，合并煎液，并濃縮至相對密度為1.15左右(50℃)的浸膏，加入乙醇使含醇量達(dá)75％，靜置，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.15左右(50℃)的浸膏，加入乙醇使含醇量達(dá)85％，靜置，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.25左右(50℃)的浸膏，加8～10倍量水，冷藏，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.15左右(50℃)的浸膏，加入乙醇使含醇量達(dá)80％，靜置，濾過，濾液濃縮至稠膏，干燥，得丹參提取物；取三七粉碎成顆粒，加8倍量水煎煮三次，每次1小時，合并煎液，并濃縮至相對密度為1.15左右(50℃)的浸膏，加入乙醇使含醇量達(dá)80％，靜置，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.15左右(50℃)的浸膏，加3～5倍量水，冷藏，濾過，濾液通過大孔吸附樹脂柱后，先用水洗，再用70％乙醇洗脫，收集70％乙醇洗脫液，濃縮至稠膏，干燥，得三七提取物；取羥丙基-β-環(huán)糊精500g，加水至1500ml，加熱使溶解，加0.5％活性炭煮沸20分鐘，脫炭，濾液備用。將冰片用適量乙醇溶解，緩慢滴加至羥丙基-β-環(huán)糊精水溶液中，超聲包合6小時，濾過，得冰片羥丙基-β-CD包合溶液；將丹參提取物與三七提取物分別加注射用水適量使溶解，煮沸10分鐘，放冷至室溫，冷藏，濾過，濾液合并，加0.1％活性炭80℃保溫30分鐘，脫炭，濾液冷卻至50℃以下后與冰片羥丙基-β-CD包合溶液混合，加甘露醇100g，補(bǔ)加注射用水至4000ml，調(diào)pH為6.5，除菌濾過，灌裝至西林瓶中，加丁基橡膠塞，凍干，壓蓋，檢驗(yàn)，包裝即得。實(shí)施例14a.取處方量丹參2468.2g、三七468.2g、天然冰片27.6g備用；b.以上三味，丹參切片加水煎煮3次，每次0.5小時，合并煎液，并濃縮至相對密度為1.05～1.35(50℃)的浸膏，加入乙醇使含醇量達(dá)75％，靜置，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.05～1.35(50℃)的浸膏，加入乙醇使含醇量達(dá)85％，靜置，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.15～1.45(50℃)的浸膏，加4倍量水，冷藏，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.05～1.35(50℃)的浸膏，加入乙醇使含醇量達(dá)85％，靜置，濾過，濾液濃縮至稠膏，干燥，得丹參提取物；取三七，加6倍量水煎煮3次，每次0.5～3小時，合并煎液，并濃縮至相對密度為1.05～1.35(50℃)的浸膏，加入乙醇使含醇量達(dá)50～90％，靜置，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.05～1.35(50℃)的浸膏，加5倍量水，冷藏，濾過，濾液通過大孔吸附樹脂柱后，先用水洗，再用75％乙醇洗脫，收集乙醇洗脫液，濃縮至稠膏，干燥，得三七提取物；取羥丙基-β-環(huán)糊精200g，加水至適量，加熱使溶解，加1％活性炭煮沸50分鐘，脫炭，濾液備用；將冰片用適量乙醇溶解，緩慢滴加至羥丙基-β-環(huán)糊精水溶液中，超聲包合8小時，濾過，得冰片羥丙基-β-CD包合溶液；將丹參提取物與三七提取物分別加注射用水適量使溶解，煮沸5分鐘，放冷至室溫，冷藏，濾過，濾液合并，加0.08％活性炭60℃保溫25分鐘，脫炭，濾液冷卻至70℃以下后與冰片羥丙基-β-CD包合溶液混合，加甘露醇150g，補(bǔ)加注射用水至適量，調(diào)pH為5～7，凍干，即得。權(quán)利要求1.一種復(fù)方丹參凍干粉針劑，其特征在于，是由下列重量份原料制成丹參1000～4000g、三七260～850g、冰片5～50g。2.如權(quán)利要求1所述復(fù)方丹參凍干粉針劑，其特征在于，是由下列重量份原料制成丹參2000～3000g、三七360～550g、冰片15～35g。3.如權(quán)利要求1所述復(fù)方丹參凍干粉針劑，其特征在于，是由下列重量份原料丹參2486.2g、三七486.2g、冰片27.6g。4.一種復(fù)方丹參凍干粉針劑的制備方法，包括如下步驟a.取上述處方量丹參、三七、冰片備用；b.以上丹參、三七經(jīng)過分別提取或者合提取，得丹參提取物、三七提取物或者丹參、三七合提取物；冰片用適量乙醇溶解，用β-環(huán)糊精包合；將丹參提取物、三七提取物或丹參三七提取物加注射用水適量使溶解，煮沸，放冷，濾過，濾液與冰片β-CD包合溶液混合，加甘露醇，補(bǔ)加注射用水適量，調(diào)pH，凍干，即得。5.如權(quán)利要求4所述復(fù)方丹參凍干粉針劑的制備方法，包括如下步驟a.取上述處方量丹參、三七、冰片備用；b.以上三味，丹參加水煎煮，合并煎液，并濃縮，濃縮液加入乙醇，靜置，濾過，濾液濃縮，濃縮液加入乙醇，靜置，濾過，濾液濃縮，加水，濾過，濾液濃縮，加入乙醇，靜置，濾過，濾液濃縮，干燥，得丹參提取物；三七，加水煎煮，合并煎液，濃縮，加入乙醇，靜置，濾過，濾液濃縮，加水，冷藏，濾過，濾液通過大孔吸附樹脂柱后，先用水洗，再用乙醇洗脫，收集乙醇洗脫液，濃縮至稠膏，干燥，得三七提取物；取羥丙基-β-環(huán)糊精，加水，加熱使溶解，加活性炭煮沸，脫炭，濾液備用；將冰片用適量乙醇溶解，緩慢滴加至羥丙基-β-環(huán)糊精水溶液中，包合，濾過，得冰片羥丙基-β-CD包合溶液；將丹參提取物與三七提取物分別加注射用水適量使溶解，煮沸，放冷至室溫，冷藏，濾過，濾液合并，加活性炭，保溫，脫炭，濾液冷卻后與冰片羥丙基-β-CD包合溶液混合，加甘露醇，補(bǔ)加注射用水適量，調(diào)pH，凍干，即得。6.如權(quán)利要求5所述復(fù)方丹參凍干粉針劑的制備方法，包括如下步驟a.取上述處方量丹參、三七、冰片備用；b.以上三味，丹參切片加水煎煮1～5次，每次0.5～3小時，合并煎液，并濃縮至相對密度為1.05～1.35(50℃)的浸膏，加入乙醇使含醇量達(dá)50～85％，靜置，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.05～1.35(50℃)的浸膏，加入乙醇使含醇量達(dá)50～85％，靜置，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.15～1.45(50℃)的浸膏，加2～14倍量水，冷藏，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.05～1.35(50℃)的浸膏，加入乙醇使含醇量達(dá)50～90％，靜置，濾過，濾液濃縮至稠膏，干燥，得丹參提取物；取三七，加水煎煮1～5次，每次0.5～3小時，合并煎液，并濃縮至相對密度為1.05～1.35(50℃)的浸膏，加入乙醇使含醇量達(dá)50～90％，靜置，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.05～1.35(50℃)的浸膏，加1～10倍量水，冷藏，濾過，濾液通過大孔吸附樹脂柱后，先用水洗，再用50～85％乙醇洗脫，收集乙醇洗脫液，濃縮至稠膏，干燥，得三七提取物；取羥丙基-β-環(huán)糊精100～1500g，加水至適量，加熱使溶解，加0.2～1％活性炭煮沸5～60分鐘，脫炭，濾液備用；將冰片用適量乙醇溶解，緩慢滴加至羥丙基-β-環(huán)糊精水溶液中，超聲包合1～12小時，濾過，得冰片羥丙基-β-CD包合溶液；將丹參提取物與三七提取物分別加注射用水適量使溶解，煮沸1～20分鐘，放冷至室溫，冷藏，濾過，濾液合并，加0.05～0.2％活性炭50～90℃保溫10～60分鐘，脫炭，濾液冷卻至70℃以下后與冰片羥丙基-β-CD包合溶液混合，加甘露醇20～300g，補(bǔ)加注射用水至適量，調(diào)pH為5～7，凍干，即得。7.如權(quán)利要求6所述復(fù)方丹參凍干粉針劑的制備方法，包括如下步驟a.取上述處方量丹參、三七、冰片備用；b.以上三味，丹參切片加水煎煮三次，每次1小時，合并煎液，并濃縮至相對密度為1.15左右(50℃)的浸膏，加入乙醇使含醇量達(dá)75％，靜置，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.15左右(50℃)的浸膏，加入乙醇使含醇量達(dá)85％，靜置，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.25左右(50℃)的浸膏，加8～10倍量水，冷藏，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.15左右(50℃)的浸膏，加入乙醇使含醇量達(dá)80％，靜置，濾過，濾液濃縮至稠膏，干燥，得丹參提取物；取三七粉碎成顆粒，加水煎煮三次，每次1小時，合并煎液，并濃縮至相對密度為1.15左右(50℃)的浸膏，加入乙醇使含醇量達(dá)80％，靜置，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.15左右(50℃)的浸膏，加3～5倍量水，冷藏，濾過，濾液通過大孔吸附樹脂柱后，先用水洗，再用70％乙醇洗脫，收集70％乙醇洗脫液，濃縮至稠膏，干燥，得三七提取物；取羥丙基-β-環(huán)糊精500g，加水至1500ml，加熱使溶解，加0.5％活性炭煮沸20分鐘，脫炭，濾液備用。將冰片用適量乙醇溶解，緩慢滴加至羥丙基-β-環(huán)糊精水溶液中，超聲包合6小時，濾過，得冰片羥丙基-β-CD包合溶液；將丹參提取物與三七提取物分別加注射用水適量使溶解，煮沸10分鐘，放冷至室溫，冷藏，濾過，濾液合并，加0.1％活性炭80℃保溫30分鐘，脫炭，濾液冷卻至50℃以下后與冰片羥丙基-β-CD包合溶液混合，加甘露醇100g，補(bǔ)加注射用水至4000ml，調(diào)pH為6.5，除菌濾過，灌裝至西林瓶中，加丁基橡膠塞，凍干，壓蓋，檢驗(yàn)，包裝即得。全文摘要本發(fā)明藥物是提供一種治療心腦血管疾病的中藥凍干粉針劑及其制備方法。本發(fā)明是由丹參、三七、冰片為藥物組成，丹參、三七經(jīng)過分別提取或者合提取，得丹參提取物、三七提取物或者丹參、三七合提取物；冰片用適量乙醇溶解，用β－環(huán)糊精包合；將丹參提取物、三七提取物或丹參三七提取物加注射用水適量使溶解，煮沸，放冷，濾過，濾液與冰片β－CD包合溶液混合，加甘露醇，補(bǔ)加注射用水適量，調(diào)pH，凍干，制成的凍干粉針劑。本發(fā)明藥物更加適合危、重、急癥的臨床需要。文檔編號A61K31/045GK101084997SQ20061001422公開日2007年12月12日申請日期2006年6月8日優(yōu)先權(quán)日2006年6月8日發(fā)明者葉正良,李永強(qiáng),鄭永鋒,周桂榮申請人:天津天士力之驕藥業(yè)有限公司