專利名稱：：艾拉莫德口服雙層控釋制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及難溶性藥物艾拉莫德結(jié)晶性微粉，微粉的制備方法，特別是一種艾拉莫德口服雙層控釋制劑及制備方法。
背景技術(shù)：
：艾拉莫德的通用名為IguraUmod，化學(xué)名為N-[3_(甲酰胺基)-4-氧-6-苯氧基-4H-1-苯并吡喃-7-基]-甲烷磺酰胺，英文名稱為N—[3-(formylamino)—4畫(huà)oxo6-phenoxy-4H隱1—benzopyran-7-yl]-methanesulfonamide，其化學(xué)結(jié)構(gòu)、制造方法、用途在日本特開(kāi)2001-240540的特許公報(bào)已有收載，日本特開(kāi)平2-49778號(hào)和日本再共表平6-623714號(hào)公開(kāi)發(fā)表了艾拉莫德解熱鎮(zhèn)痛、抗關(guān)節(jié)炎作用，免疫調(diào)節(jié)作用，對(duì)自身免疫疾病的預(yù)防、治療作用。艾拉莫德為病情改善型抗關(guān)節(jié)炎藥物(DMARD)，可抑制炎癥細(xì)胞因子包括白介素-l,6，8(IL-l，IL-6，IL-8)及腫瘤壞死因子(TNF)的生成，臨床試驗(yàn)顯示，它可有效減慢骨損壞，不論是否有重組人骨形態(tài)生成蛋白一2(riiBMP-2)的存在,該化合物均可有效刺激基質(zhì)(stromal)及成骨細(xì)胞前體(preosteoblastic)細(xì)胞系中的成骨細(xì)胞的分化。除了具有良好的抑制骨重吸收活性外，它對(duì)于骨的合成代謝也有影響。目前臨床報(bào)道主要是兩個(gè)劑量，即每天口服艾拉莫德50mg、70mg。在與安慰劑對(duì)照以209個(gè)病例16周的雙盲治療關(guān)節(jié)炎時(shí)，臨床癥狀顯著改善，分別為73.5%，59.6%和11.9%，最佳劑量為25mg,每天兩次。本發(fā)明人研制的艾拉莫德原料和常規(guī)片已經(jīng)獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局臨床批件，正在進(jìn)行臨床研究。研究中發(fā)現(xiàn)，不同溶劑精制的艾拉莫德，其粉末X-射線衍射圖不同，說(shuō)明艾拉莫德存在多晶型。由于艾拉莫德水溶性差，生物利用度低，因此在常規(guī)片制備過(guò)程中，采用帶水研磨法以克服原料靜電并減小原料粉末粒徑，使片劑生物利用度得到改善。艾拉莫德片為25mg/片，每日兩次，每次一片。為了減少普通片劑在短時(shí)間內(nèi)大量釋放而引起的胃腸刺激癥狀，降低血藥濃度波動(dòng)，減少用藥次數(shù)，方便患者服藥，本發(fā)明人研制了每日一次的雙層控釋制劑，提早藥物的起效時(shí)間，并維持有效治療濃度更長(zhǎng)時(shí)間，使血藥濃度平穩(wěn)，藥物作用持久，降低藥物的毒副作用，提高用藥安全性。本發(fā)明人研制的艾拉莫德雙層控釋片目前尚未見(jiàn)有相關(guān)文獻(xiàn)的報(bào)道。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一種在患者體內(nèi)迅速起效并延長(zhǎng)其功效作用時(shí)間的艾拉莫德雙層控釋片及制備方法。本發(fā)明提供的艾拉莫德雙層控釋片劑，每天只需服用一次，由于減少了服藥次數(shù)，可提高病人服藥的順應(yīng)性。為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的，采用如下技術(shù)方案本發(fā)明提供一種艾拉莫德雙層控釋片劑，由8%~30%微粉化艾拉莫德結(jié)晶性粉末及藥用輔料組成速釋層和緩釋層，且艾拉莫德結(jié)晶性微粉粒徑范圍為l~10pm。本發(fā)明所述的微粉化的艾拉莫德結(jié)晶性粉末是通過(guò)二甲基甲酰胺和水溶劑轉(zhuǎn)化析出微細(xì)結(jié)晶制造的。即以二甲甲酰胺溶解艾拉莫德原料，水為藥物析晶溶劑，制備具有新晶型的艾拉莫德微粉。粉末粒徑在50jum以下，優(yōu)選1~10pm，更優(yōu)選2~5ym。用D/max-2500日本理學(xué)X-射線多晶粉未衍射儀測(cè)定，采用石墨單色器，輻射類型為Cuka，管統(tǒng)為100mA，管壓為40KV。具有下列X-射線衍射譜<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>本發(fā)明所述的雙層控釋片，其中的速釋層由以下重量百分比的組分組成艾拉莫德結(jié)晶性微粉5%~30%、崩解劑5%~20%、表面活性劑0~5%、稀釋劑40%~80%。其中艾拉莫德結(jié)晶性微粉，劑量可為5~30mg，優(yōu)選5~15mg。其中所述的崩解劑包括羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉或交聯(lián)聚維酮，優(yōu)選交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，崩解劑用量在速釋層中的重量百分比為7%~15%。其中的表面活性劑包括十二烷基硫酸鈉、月桂基硫酸鈉或聚山梨醇酸酯-80，優(yōu)選十二烷基硫酸鈉，表面活性劑用量在0~5%為宜，優(yōu)選1%~5%。其中的稀釋劑包括乳糖、微晶纖維素、山梨醇、淀粉或蔗糖等，優(yōu)選乳糖和微晶纖維素，其在速釋層中的重量百分比為40%~80%，優(yōu)選50%~80%。本發(fā)明優(yōu)選的口服固體速釋層，每一制劑單位由下述成分組成<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>本發(fā)明所述的每一制劑單位是指速釋層中含上述成分的重量百分比。本發(fā)明的艾拉莫德速釋層壓制成片與常規(guī)片比較，相同劑量下，體外溶出明顯加快，釋放特點(diǎn)為0~2分鐘時(shí)溶出量為50%~90%，5分鐘時(shí)溶出量>80%。動(dòng)物體內(nèi)藥代試驗(yàn)表明，與常規(guī)片比較，艾拉莫德速釋層制劑血藥濃度達(dá)峰時(shí)間加快，由原來(lái)3.61小時(shí)加快到2.55小時(shí)；生物利用度顯著提高，相對(duì)生物利用度為152.9%。本發(fā)明所述的雙層控釋片，其中的緩釋層基本由以下重量百分比的組分組成艾拉莫德結(jié)晶性微粉5%~30%、骨架材料8%~22%、稀釋劑40%~80%、粘合劑2%~8%。其中艾拉莫德結(jié)晶性微粉,劑量可為15~50mg，優(yōu)選1530mg。其中骨架材料可為親水凝膠骨架材料包括羥丙基甲基纖維素、卡泊姆、羧甲基纖維素鈉，優(yōu)選羥丙基甲基纖維素，骨架材料用量在8%~22%為宜;優(yōu)選為10%~18%。其中稀釋劑可為乳糖、微晶纖維素、山梨醇、淀粉、蔗糖等，優(yōu)選乳糖和微晶纖維素，稀釋劑的用量在40%~80%為宜優(yōu)選55%~75%。其中的粘合劑包括聚維酮、乙基纖維素或羥丙基甲基纖維素，優(yōu)選聚維酮，粘合劑用量在2%~8%，優(yōu)選3%~6%。本發(fā)明優(yōu)選的口服固體緩釋層，每一制劑單位由下述成分組成<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>本發(fā)明所述的每一制劑單位是指緩釋層中含上述成分的重量百分比。本發(fā)明的艾拉莫德緩釋層壓制成片與常規(guī)片比較，體外溶出明顯減慢，釋放特點(diǎn)為2小時(shí)釋放量20%~40%，4小時(shí)釋放量30%~70%，8小時(shí)釋放量60%~90%，12小時(shí)釋放量80%以上。艾拉莫德雙層控釋片在Beagle狗體內(nèi)藥代試驗(yàn)表明，服用同等劑量50mg，與常規(guī)片比較，艾拉莫德緩釋層制劑血藥濃度達(dá)峰時(shí)間明顯延長(zhǎng)，由原來(lái)3小時(shí)延長(zhǎng)至6小時(shí)；生物利用度顯著提高，相對(duì)生物利用度為184.5%。更進(jìn)一步的說(shuō)明，本發(fā)明所述的艾拉莫德雙層片，劑量可為20mg~70mg,優(yōu)選25mg40mg，活性成分為艾拉莫德微粉，微粉粒徑在1~10mm，由速釋層和緩釋層組成。速釋層優(yōu)選由以下重量百分比的組分組成艾拉莫德結(jié)晶性微粉5%~30%、交鏈羧甲基纖維素鈉7%~15%、十二烷基硫酸鈉1%~5%、乳糖和微晶纖維素50%~80%。緩釋層優(yōu)選由以下重量百分比的組分組成艾拉莫德結(jié)晶性微粉5%~30%、羥丙基甲基纖維素10%~18%、乳糖和微晶纖維素55%~75%、聚維酮3%~6%、硬脂酸鎂1%~2%。上述艾拉莫德雙層控釋片的制備工藝如下(1)制備速釋層顆粒按速釋層處方稱取艾拉莫德微粉及其它輔料，包括乳糖、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、十二烷基硫酸鈉等量遞加混合均勻，以1oy。聚維酮L。5oy。乙醇溶液作為粘合劑，濕法制粒，過(guò)30目篩制軟材，60X:干燥后，20目篩整粒，加入硬酯酸鎂，混勻，得速釋層顆粒。(2)制備緩釋層顆粒按緩釋層處方稱取艾拉莫德微粉及其它輔料，包括羥丙基甲基纖維素、乳糖、微晶纖維素、聚維酮K30等量遞加混合均勻，用50%乙醇噴霧造粒，干燥后，過(guò)30目篩整粒，加入處方量的硬酯酸鎂混勻，得緩釋層顆粒。(3)壓片將速釋層顆粒和緩釋層顆粒按比例調(diào)整重量后，經(jīng)雙層壓片機(jī)壓制成雙層片。其中所述的雙層壓片機(jī)指的是兩種顆粒經(jīng)各自料斗進(jìn)入沖模壓制成雙層片劑。上述樣品體外釋放特征為5~15分鐘釋放20%~50%、2小時(shí)釋放50%~65%、4小時(shí)釋放60%~80%、8小時(shí)釋放70%~90%、12小時(shí)釋放80%以上。本發(fā)明的雙層控釋制劑與現(xiàn)有的艾拉莫德片相比較其特點(diǎn)在于1、根據(jù)艾拉莫德產(chǎn)品的特點(diǎn)，對(duì)該品種首次使用了速釋加緩釋的雙層片劑型，患者口服該品后，速釋層中的功效成分快速釋放，達(dá)到有效血藥濃度，迅速發(fā)揮作用；然后，緩釋層中艾拉莫德逐漸釋放出來(lái)，維持有效的血藥濃度，持續(xù)發(fā)揮療效，從而使本品具有鎮(zhèn)痛作用迅速，有效鎮(zhèn)痛時(shí)間延長(zhǎng)的功效?？蓮浹a(bǔ)常規(guī)片作用時(shí)間短起效慢的缺點(diǎn)，降低毒副作用。2、為了使艾拉莫德快速起效并提高生物利用度，采用溶劑結(jié)晶法，將艾拉莫德微粉化，降低藥物粒徑，增大藥物比表面積，從而改善了藥物的水溶性和水分散性。因此提高了艾拉莫德的生物利用度，加快了起效時(shí)間，降低藥物劑量。3、在雙層片的速釋層，活性成分為微粉化的艾拉莫德，可提高生物利用度；加入羧甲基纖維素鈉作崩解劑，十二烷基硫酸鈉作表面活性劑，乳糖、微晶纖維素作填充劑，使該產(chǎn)品能達(dá)到快速崩解并溶解。4、對(duì)雙層片的緩釋層，活性成分為微粉化的艾拉莫德，可提高生物利用度；采用親水凝膠骨架技術(shù)，以羥丙基甲基纖維素為骨架材料，乳糖、微晶纖維素為填充劑和釋放調(diào)節(jié)劑，采用噴霧干燥制粒，使艾拉莫德緩慢均勻釋放，達(dá)到功效維持時(shí)間長(zhǎng)的目的。術(shù)語(yǔ)HPMC羥丙基甲基纖維素圖l艾拉莫德微粉的粉末X-射線衍射圖2處方l、2和常規(guī)片體外溶出度比較；圖3不同HPMC用量艾拉莫德緩釋層體外釋放度比較；圖4不同乳糖用量艾拉莫德緩釋層體外釋放度比較；圖5不同粘合劑用量艾拉莫德緩釋層體外釋放度比較；圖6艾拉莫德雙層片體外釋放度曲線；具體實(shí)施例方式實(shí)施例l艾拉莫德結(jié)晶性微粉的制備取艾拉莫德原料1.Og加人17.5ml二甲基甲酰胺溶解，緩慢(或滴加)進(jìn)入500ml水中，邊滴加，邊攪拌，攪拌速度為800r/min，艾拉莫德立即析出并分散在水中。過(guò)濾，用蒸餾水?dāng)囅慈?，過(guò)濾，6(TC干燥2小時(shí)。取上述粉末，進(jìn)行粉末X-射線衍射測(cè)定和粉末粒徑檢查，上述粉末平均粒徑約為4jam。收率為97.5%。粉末X-射線衍射圖譜見(jiàn)附圖1。實(shí)施例2艾拉莫德速釋層工藝考察(1000片)<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>制備過(guò)程(1)將原、輔料粉碎分別過(guò)200目篩，備用。(2)除聚維酮K30、硬脂酸鎂外，按處方稱取處方量，60目篩混合均勻，加1Oy。聚維酮K30溶液制軟材，30目篩制粒，6(TC干燥2小時(shí)。(3)取上述顆粒，加入處方量的硬脂酸鎂，20目篩整粒。壓片，控制壓力3~4公斤。溶出度測(cè)定照中國(guó)藥典2000年版要求，以磷酸鹽緩沖液(pH為7.8)為溶出介質(zhì),漿法，轉(zhuǎn)速為100轉(zhuǎn)/分，紫外分光光度法測(cè)定，處方l、處方2及常規(guī)片溶出度測(cè)定結(jié)果如下<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>處方l、處方2及常規(guī)片的溶出曲線見(jiàn)附圖2。實(shí)施例3不同HPMC用量對(duì)艾拉莫德緩釋層釋放的影響(1000片)<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>將HPMC(K4M)、乳糖、微晶纖維素過(guò)80目篩，與微粉化艾拉莫德充分混合，加入濃度為10%聚維酮K30的50%乙醇溶液適量制軟材，30目篩制粒，濕顆粒于60匸干燥2小時(shí)20目篩整粒，加人硬脂酸鎂混勻，壓片。體外釋放度測(cè)定結(jié)果表明，HPMC用量越少，釋放速度越快，用量增加釋放速度減慢。釋藥曲線見(jiàn)附圖3。實(shí)施例4不同乳糖用量對(duì)艾拉莫德緩釋層釋放的影響(1000片)<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>樣品制備方式與實(shí)施例3相同。釋放度測(cè)定結(jié)果表明，乳糖用量增大，釋放速度加快。釋藥曲線見(jiàn)附圖4。實(shí)施例5不同粘合劑用量對(duì)艾拉莫德緩釋層釋放的影響(IOOO片)處方組成處方7處方9處方io艾拉莫德微粉50g50g50gHPMC(K4M)30g30g30g乳糖120g120g120g微晶纖維素20g20g20g聚維酮K308g9.5g13.5g硬脂酸鎂2%2%2%樣品制備方式與實(shí)施例3相同。釋放度測(cè)定結(jié)果表明，隨著粘合劑用量增加釋放度減小。釋藥曲線見(jiàn)附圖5。實(shí)施例6粘合劑加入方式對(duì)艾拉莫德緩釋層釋放均勻度的影響(IOOO片)<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>處方11~12制備方法將HPMC(K4M)、乳糖、微晶纖維素及聚維酮K30過(guò)8O目篩，與微粉化艾拉莫德充分混合，以50%乙醇溶液噴霧制粒，濕顆粒于60t:干燥2小時(shí)，30目篩整粒，加入硬脂酸鎂混勻，壓片。粘合劑加入方式對(duì)釋放均勻度和釋放速度有影響，內(nèi)加粘合劑，以50%乙醇溶液噴霧制粒釋放均勻度更好，釋放稍快，測(cè)定結(jié)果見(jiàn)下表。<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>制備工藝將速釋層處方中原、輔料按等量遞加法過(guò)50目篩混合均勻，以1(^PVPK30溶液為粘合劑，制得軟材過(guò)30目篩制粒，在6(TC的條件下干燥，然后用20目篩整粒，加入處方量的硬酯酸鎂混勻，待用。將緩釋層輔料與主藥等量遞增法過(guò)80目篩混合均勻后，以50%乙醇進(jìn)行噴霧制粒，干燥后，過(guò)30目篩整粒，加入處方量的硬酯酸鎂混勻，待用。將速釋層顆粒和緩釋層顆粒按比例調(diào)整重量后，經(jīng)雙層壓片機(jī)壓制成雙層片。上述樣品體外釋放曲線見(jiàn)附圖6。權(quán)利要求1、一種艾拉莫德口服雙層控釋制劑，其特征在于，由8％～30％微粉化艾拉莫德結(jié)晶性粉末及藥用輔料組成速釋層和緩釋層，且艾拉莫德結(jié)晶性微粉粒徑范圍為1～10μm。2、如權(quán)利要求1所述的雙層控釋片，其特征在于，速釋層由以下重量百分比的組分組成艾拉莫德結(jié)晶性微粉5%~30%、崩解劑5%~20%、表面活性劑0~5%、稀釋劑40%~80%。3、如權(quán)利要求2所述的雙層控釋片，其中所述的崩解劑包括羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉或交聯(lián)聚維酮，其在速釋層中的重量百分比為7%~15%。'4、如權(quán)利要求2所述的雙層控釋片，其中的表面活性劑包括十二烷基硫酸鈉、月桂基硫酸鈉或聚山梨醇酸酯-80,其在速釋層中的重量百分比為1%~5%。5、如權(quán)利要求2所述的雙層控釋片，其中的稀釋劑包括乳糖、微晶纖維素、山梨醇、淀粉或蔗糖，其在速釋層中的重量百分比為50%~80%。6、如權(quán)利要求1所述的雙層控釋片，其特征在于，緩釋層由以下重量百分比的組分組成艾拉莫德結(jié)晶性微粉5%~30%、骨架材料8%~22%、稀釋劑40%~80%、粘合劑2%~8%。7、如權(quán)利要求6所述的雙層控釋片，其中所述的骨架材料為羥丙基甲基纖維素、卡泊姆或羧甲基纖維素鈉，其在緩釋層中的重量百分比為10%~18%。8、如^(利要求6所述的雙層控釋片，其中的稀釋劑包括乳糖、微晶纖維素、山梨醇、淀粉或蔗糖，其在緩釋層中的重量百分比為55%~75%。9、如權(quán)利要求6所述的雙層控釋片，其中的粘合劑包括聚維酮、乙基纖維素或羥丙基甲基纖維素，其在緩釋層中的重量百分比為3%~6%。10、權(quán)利要求1所述艾拉莫德雙層控釋片的制備方法，其特征在于1)制備速釋層顆粒按速釋層處方稱取艾拉莫德微粉及其它輔料，按等量遞加混合均勻，以10%聚維酮"50%乙醇溶液作為粘合劑，濕法制粒，過(guò)30目篩制軟材，60'C干燥后，20目篩整粒，加入硬酯酸鎂，混勻，得速釋層顆粒；2)制備緩釋層顆粒按緩釋層處方稱取艾拉莫德微粉及其它輔料，按2等量遞加混合均勻，用50%乙醇噴霧造粒，干燥后，過(guò)30目篩整粒，加入處方量的硬酯酸鎂混勻，得緩釋層顆粒；3，)壓片將速釋層顆粒和緩釋層顆粒按比例調(diào)整重量后，經(jīng)多功能壓片機(jī)壓i成雙層片。全文摘要本發(fā)明涉及一種艾拉莫德口服雙層控釋制劑，由8％～30％微粉化艾拉莫德結(jié)晶性粉末及藥用輔料組成速釋層和緩釋層，且艾拉莫德結(jié)晶性微粉粒徑范圍為1～10μm。本發(fā)明的艾拉莫德口服雙層控釋片，速釋層中的功效成分快速釋放，達(dá)到有效血藥濃度，迅速發(fā)揮作用；緩釋層中艾拉莫德逐漸釋放出來(lái)，維持有效的血藥濃度，持續(xù)發(fā)揮療效，從而使控釋片具有鎮(zhèn)痛作用迅速，有效鎮(zhèn)痛時(shí)間延長(zhǎng)的功效?？蓮浹a(bǔ)常規(guī)片作用時(shí)間短起效慢的缺點(diǎn)，降低毒副作用，方便患者服用。文檔編號(hào)A61P19/00GK101095671SQ200610014448公開(kāi)日2008年1月2日申請(qǐng)日期2006年6月26日優(yōu)先權(quán)日2006年6月26日發(fā)明者劉昌孝,梅林雨,王杏林,晶高申請(qǐng)人:天津藥物研究院