專利名稱：一種治療口腔牙周病與口腔黏膜潰瘍的中藥含漱劑的制作方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領域，具體涉及治療口腔牙周病與口腔潰瘍的中藥。
背景技術(shù)：
口腔牙周病與口腔黏膜潰瘍是常見病與多發(fā)病，目前多以局部治療為首選。目前臨床常用藥多以西藥為主，以西藥治療，治愈率比較低，多有副作用。服用通過胃腸吸收進行治療的中藥，雖然從治本入手，但治療時間長，不能及早解除患者的病痛。特別是含漱制劑尚末見到有純中藥含漱液及其具備有特殊功能的同類制劑。以祖國醫(yī)學，中醫(yī)中藥的基礎理論為基礎，傳統(tǒng)方劑為參考，現(xiàn)代醫(yī)藥制備技術(shù)而研制療效確切的，治愈率較高的純中藥口腔含漱液。它治標的同時，兼有治本的作用，同時有其獨特的含漱功能以達到更理想的療效。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種治療口腔牙周病與口腔黏膜潰瘍的中藥含漱劑，克服以往此種疾病治療藥物存在的上述不足。
本發(fā)明的中藥含漱劑由以下重量份數(shù)比的原料組成蝙蝠葛根45-55，金銀花45-55，薄荷腦0.3-0.4，碳酸氫鈉6-9。
本發(fā)明中藥含漱劑原料的最佳重量份數(shù)比為蝙蝠葛根52.5，金銀花52.5，薄荷腦0.35，碳酸氫鈉7.5。
為改善本發(fā)明的中藥含漱劑口感，其原料還包括檸檬酸2.5重量份，苯甲酸鈉2.5重量份，甜菊糖甙2.5重量份。
本發(fā)明藥物的制備過程是按常規(guī)的中藥提取工藝進行以下步驟，將金銀花、蝙蝠葛根分別洗凈，水煎3次。水煎液減壓濃縮，濃縮液用95％(重量比)乙醇沉淀，取各自的上清液混合，回收乙醇，余液加水，再加薄荷腦，碳酸氫鈉及調(diào)味劑。
本發(fā)明上基于蝙蝠葛根的祛風清熱、理氣化濕作用，金銀花的清熱解毒、抗菌作用，薄荷疏風、散熱、辟穢、解毒的藥效，輔以碳酸氫鈉在含漱過程中產(chǎn)生有益氣體，充分清洗牙周組織與黏膜組織的功能。而使本發(fā)明的藥物具有良好的治療效果。
本發(fā)明的的積極效果是獲得一種療效確切的治療口腔牙周病與口腔黏膜潰瘍的新藥。
服法及用量每日含漱3-5次，先刷牙后含漱，含漱1-3分鐘。
本發(fā)明藥物的藥效學、毒理學實驗例藥效學實驗一.對大鼠舌面潰瘍模型的研究試驗目的“利口清含漱液”(本發(fā)明擬使用的商品名稱)對口腔潰瘍的作用受試藥物利口清含漱液(白求恩醫(yī)大口腔醫(yī)院制劑室提供，批號910216，標示量250ml/瓶，含生藥21克)。
動物wistar大鼠(吉林省中醫(yī)中藥研究院實驗動物實提供。合格證號910020體重200±20g，雌雄各半，每組10只。合格號910020)。
材料與實驗方法口泰含漱液(深圳南粵藥業(yè)有限公司生產(chǎn))；直徑6mm園濾紙片，100％醋酸溶液。
病理造型及給要方法首選用帶軟膠管套的外科鑷子將大鼠口腔撬開，用另一支鑷子將舌頭輕輕拉出，將浸有100％醋酸溶液6mm的園濾紙片放到舌面25秒種(注意紙片放平)，之后馬上拿下紙片，此時可看到舌面發(fā)白，之后發(fā)生紅腫，熱痛急性炎癥反應一天后開始出現(xiàn)潰瘍。病理造型后將50只大鼠隨機分為五組，每組10只。第一組為對照組，造型后不給藥，給蒸餾水3ml/只，每天三次沖洗舌面。第二組用口泰，含漱液沖洗舌面，3ml/只，每天三次。第三、四、五組用利口清含漱液沖洗舌面，每天三次，用藥劑量分別為1ml/只(低劑量)，2ml/只(中劑量)，3ml/只(高劑量)，沖洗舌面，給藥一周。
實驗結(jié)果表明動物舌頭經(jīng)化學腐蝕造成急性炎癥后，開始時動物不能進食，給利口清含漱液組經(jīng)二天的舌面沖洗第三天就能夠進食，同時，看到造型潰瘍面腫脹消退，沖洗到第四天后潰瘍開始縮小，食欲逐漸恢復，直到第七天有的動物舌面潰瘍開始消失。實驗對照組(用蒸溜水沖洗舌面的)第五天后才能進食，潰瘍面遠比給利口清含漱液組大。口泰含漱液組第四天才能進食，一周后才看到有的動物舌面潰瘍開始消失。上述結(jié)果可以看出利口清含漱液有明顯的消炎、促進潰瘍愈合的作用，使舌面潰瘍顯著縮小，與對照組有明顯的差異。經(jīng)實驗還證明，利口清含漱液對口腔無任何刺激作用。
其藥效學實驗結(jié)果見下表表 利口清含漱液對大鼠舌面潰瘍愈合的影響

由表中可以看出利口清與實驗對照組比較有明顯的差異，有明顯的促進潰瘍面愈合的作用。利口清與陽性藥口泰含漱液比較，促進潰瘍面愈合方面優(yōu)于口泰漱液。
二.利口清含漱液、金銀花煎煮液對大腸桿菌、變型桿菌、葡萄球菌的抑制作用的研究。
試驗目的觀察利口清含漱液、金銀花煎煮液對大腸桿菌、變形桿菌、葡萄球菌的抑制作用。
受試藥物利口清含漱液(白求恩醫(yī)科大學口腔醫(yī)院提供，批號910216，標示量250ml/瓶，含生藥21克)。
試驗方法采用普通營養(yǎng)瓊脂培養(yǎng)法試驗材料大腸桿菌、變型桿菌、葡萄球菌各100株(由白求恩醫(yī)科大學口腔醫(yī)院微生物教研室提供)。
進行試驗結(jié)果，見如下表表1 利口清含漱液金銀花煎煮液對大腸桿菌的抑制作用

表2 利口清含漱液、金銀花煎煮液對變型桿菌的抑制作用

表3 利口清含漱液、金銀花煎煮液對葡萄球菌的抑制作用


注樣品編號為培養(yǎng)皿(幻燈片)號序上述實驗結(jié)果表明，利口清含漱液、金銀花煎煮液對口腔內(nèi)三種主要致病菌都有明顯的抑制作用。
參考文獻徐淑云等主編，《藥理實驗方法學》P1340-1349，1991年第二版，人民衛(wèi)生出版社三、利口清含漱液和中藥金銀花對變異鏈球菌和產(chǎn)黑色素類桿菌的敏感試驗研究。
摘要利口清含漱液對變異鏈球菌和產(chǎn)黑色素桿菌的敏感試驗結(jié)果可以看出該含漱液對上述菌株有明顯的抑制作用。
試驗目的檢測利口清含漱液對變異鏈球菌和產(chǎn)黑色素桿菌的敏感作用。
受試藥物利口清含漱液(白求恩醫(yī)科大學口腔醫(yī)院監(jiān)制，批號941016，表示量250ml/瓶，含生藥量21g)材料與方法(一)材料1、菌種變異鏈球菌(血清型分別為A、B、C、D、E、F、G)100株，由白求恩醫(yī)科大學口腔醫(yī)院基礎微生物教研室提供。產(chǎn)黑色素類桿菌100株，由白求恩醫(yī)科大學微生物教研室分離鑒定保存。
實驗樣品(1)利口清含漱液(由盤錦市制藥廠提供)(2)中藥金銀花提取液(由白求恩醫(yī)科大學口腔醫(yī)院生化室提供)(3)培養(yǎng)基葡萄糖肉湯(新鮮血液)。硫乙醇酸鈉液體培養(yǎng)基(葡萄糖、氯化鈉、硫乙醇酸鈉、半胖氨酸、亞硫酸鈉、維生素K、氯化血紅素)、厭氧血液瓊脂平板(由上海生物制品研究所提供)。
(二)方法1.利口清含漱液和中藥金銀花對變異鏈球菌的敏感實驗(1)菌種準備實驗前將7種變異鏈球菌分別接種于葡萄糖肉湯培養(yǎng)基內(nèi)，37℃孵育18小時。
(1)液濃度將上述菌液調(diào)至0.5麥氏管的渾濁度，再稀釋至1∶100備用。
(2)最低抑菌度(MIC)及最低殺菌濃度(MBC)測定(液體稀釋法)取16支試管分成二組，每組第一管加葡萄糖肉湯培養(yǎng)基2ml其它試管加入1ml培養(yǎng)基，將利口清含漱液和金銀花液各2ml(均制成800/ml)加入第一管，同法稀釋至第七管，棄去1ml，即藥物濃度分別為400mg/ml，200mg/ml，100mg/ml，50mg/ml，25mg/ml，12.5mg/ml，6.25mg/ml，第8管為藥管空白對照。將準備好的菌液0.05ml，分別接種試管中，37℃孵育18-24小時，觀察其生長情況，經(jīng)培養(yǎng)后的培養(yǎng)基澄清。振搖后以最高藥物稀釋度仍澄清者無細菌生長，即待檢菌的最小抑菌濃度(MIC)。于從無菌生長的試管中以接種環(huán)取0.05ml，抑種至血液瓊脂平板作次代培養(yǎng)。如無菌生長，該管的藥物濃度為最低殺菌濃度(MIC)。
2.液和中藥金銀花對產(chǎn)黑色素類桿菌的敏感試驗。
(1)菌種的活化將產(chǎn)黑色素類桿菌接種在厭氧培養(yǎng)35℃，48小時。
(2)菌液的制備將厭氧瓊脂上的產(chǎn)黑色素類桿菌洗脫在硫乙酸鈉培養(yǎng)基，將該菌液調(diào)至0.5麥代管的混濁度，再稀釋1∶100備用。
(3)最低抑菌濃度(MIC)測定(瓊脂稀釋法)取乙校正濃度的待檢菌液一接種環(huán)，點種在含有利口清含漱液和金銀花不同濃度的血液瓊脂平板上(利口清含漱液與金銀花濃均為800mg/ml，400mg/ml，200mg/ml，100mg/ml，50mg/ml，25mg/ml，空白對照)。最低藥物濃度的瓊脂平板上不出現(xiàn)菌落者為其最小抑制濃度。
(三)、結(jié)果
(1)利口清含漱液和中藥金銀花對血清變異鏈球菌的MIC和MBC均相同，分別為25mg/ml和100mg/ml(通過實驗證實利口清含漱液另一主要成份北豆根對任何細菌無抑制作用，并對金銀花的抑菌作用無干擾)、見表1。
表1 利口清含漱液和金銀花對變異鏈球菌的抑菌作用結(jié)果

表2 利口清含漱液和金銀花對產(chǎn)黑色素類桿菌的抑制作用結(jié)果

注利口清含漱液含雙花的濃度為52.5mg/ml四、利口清含漱液和中藥金銀花對放線粘桿菌和牙齦卟啉桿菌的敏感試驗研究摘要利口清含漱液對放線粘桿菌和牙齦卟啉桿菌的敏感試驗結(jié)果可以看出沒有明顯的抑制作用。而金銀花的煎煮液每毫升含生藥達(100mg/ml)時對上述兩種厭氧菌有明顯的抑制作用。利口清含漱液含有金銀花生藥濃度為52.5mg/ml，而沒有明顯的抑菌作用。
試驗目的
檢測利口清含漱液和金銀花煎煮液對放線粘桿菌和牙齦卟啉桿菌的敏感作用。
受試藥物利口清含漱液(白求恩醫(yī)科大學口腔醫(yī)院監(jiān)制，批號941201，標示量250ml/瓶含生藥量10.5克材料與方法(一)材料1.菌種放線粘桿菌和牙齦卟啉桿菌各100株。
由上述第二醫(yī)科大學口腔醫(yī)學院微生物室提供。(均為回收標準菌株)2.實驗樣品(1)利口清含漱液(2)中藥金銀花煎煮液(由白求恩醫(yī)科大學口腔醫(yī)院生化室提供)(3)培養(yǎng)基葡萄糖肉湯(新鮮血液)。硫乙醇酸鈉液體培養(yǎng)基(葡萄糖、氯化鈉、硫乙醇酸鈉、半胖氨酸、亞硫酸鈉、維生素K、氯化血紅素)、厭氧血液瓊脂平板(由上海生物制品研究所提供)。
(二).方法1.利口清含漱液和中藥金銀花對變異鏈球菌的敏感試驗(1)菌種準備試驗前將7種變異鏈球菌分別接種于葡萄糖肉湯培養(yǎng)基內(nèi)，37℃孵育18小時。
(2)校正菌液濃度將上述菌液調(diào)至0.5麥氏管的混濁度，再稀釋至1∶100備用。
(3)抑菌度(MIC)及最低殺菌濃度(MBC)測定(液體稀釋法)取16支試管分成二組，每組第一管加葡萄糖肉湯培養(yǎng)基2ml其它試管加入1ml培養(yǎng)基，將利口清含漱液和金銀花液各2ml(均制成800mg/ml)加入第1管，同法稀釋至第7管，棄去1ml，即藥物濃度分別為400mg/ml，200mg/ml，100mg/mol，50mg/ml，25mg/ml，12.5mg/ml，6.25mg/ml，第8管為藥管空白對照。將準備好的菌液0.05ml，分別接種試管中，37℃孵育18-24小時，觀察其生長情況，經(jīng)培養(yǎng)后的培養(yǎng)基澄清。振藥后以最高藥物稀釋度仍澄清者無細菌生長，即待檢菌的最小抑菌濃度(MIC)。于從無菌生長的試管中以接種環(huán)取0.05ml，移中至血液瓊脂平板作次代培養(yǎng)。如無菌生長，該管的藥物濃度為最低殺菌濃度(MIC)。
2.利口清含漱液和中藥金銀花煎煮液對放線粘桿菌和牙齦卟啉桿菌的敏感試驗。
(1)菌種的活化將產(chǎn)黑色素類桿菌接種在厭氧血瓊脂平板，厭氧培養(yǎng)。
35℃，48小時。
(1)菌液的制備將厭氧瓊脂上的產(chǎn)黑素類桿菌洗脫在硫乙酸鈉培養(yǎng)基，將該菌液調(diào)整至0.5麥代管的混濁度，再稀釋1∶100備用。
(1)最低抑菌濃度(MIC)測定(瓊脂稀釋法)取乙校正濃度的待檢菌液一接種環(huán)，點種在含有利口清和金銀花不同濃度的血液瓊脂平板上(有利口清和金銀花濃度均為800mg/ml，400mg/ml，200mg/ml，100mg/ml，50mg/ml，25mg/ml，空白對照)。最低藥物濃度的瓊脂平板上不出現(xiàn)菌落者為其最小抑制濃度。
(三)、結(jié)果金銀花煎煮液對放線粘桿菌和牙齦卟啉桿菌的MIC和MBC相同，均為100mg/ml，而利口清含漱液含金銀花的生藥量為52.5mg/ml＜100mg/ml，故無抑菌與殺菌作用。
表1 利口清含漱液和金銀花對放線粘桿菌的抑菌作用結(jié)果

表2 利口清含漱液和金銀花對牙齦卟啉菌的抑菌作用結(jié)果

《利口清含漱液》動物急性毒性實驗摘要利口清含漱液為中藥復方制劑灌胃給藥毒性較低，測不出LD50，故含漱安全。
實驗目的觀察一日內(nèi)給小鼠灌胃最大胃容量的利口清含漱液后，產(chǎn)生毒性反應的情況。
受試藥物利口清含漱液(白求恩醫(yī)大口腔醫(yī)學院制劑室提供，批號910216，表示量250ml/瓶，含生藥量26.25克)。
動物昆明種小白鼠(吉林省中醫(yī)中藥研究院實驗動物室提供，動物合格證910020，體重18-22g，20只雌雄各半)。
實驗方法利口清含漱液灌胃給藥每次0.8ml/20g體重，一日三次(每毫升含生藥量為0.1054克)，每次其間隔不超過30分鐘，給藥后連續(xù)觀察7天。
實驗結(jié)果及評價給藥20分鐘后，小鼠活動減少，經(jīng)2小時后其活動恢復正常在整個觀察期間內(nèi)小鼠飲食和活動均正常，末見任何異常反應，無一死亡，因此測不出LD50。動物的最大耐受量為12.65g/kg體重相當于人口服劑量160倍，人是含漱，而不是口服結(jié)果表明利口清含漱液毒性較低，含漱安全。
《利口清含漱液》動物長期毒性實驗材料摘要利口清含漱液為純中藥制劑，該藥給大鼠灌胃給藥三個月，給藥組與對照組在血常規(guī)，肝腎功能及外觀表現(xiàn)上均無顯著異常，主要器官經(jīng)病理學檢查末發(fā)現(xiàn)與藥物有關(guān)的病理學變化。
試驗目的檢驗大鼠長期灌用利口清含漱液后對各種生理指標及正常生理功能的影響。大鼠受試藥物利口清含漱液，白求恩醫(yī)科大學口腔醫(yī)院制劑室提供批號910216 標示量250ml/瓶，含生藥量21g動物wistar大鼠，省中研院動物室提供，動物合格證910020，體重70-90g，雌雄各半，按體重，性別隨機分為高、中、低對照四個劑量組，每組40只。
試驗方法動物每籠10只，雌雄分養(yǎng)，自由攝食飲水，動物灌胃給藥，劑量如下高劑量組18ml/kg體重中劑量組12ml/kg體重低劑量組6ml/mg體重對照組給等量蒸餾水。
時間共三個月，然后斷頸取血，并摘取各主要器官以備細胞學檢查。
觀察指標1、一般表現(xiàn)包括行為活動，尿便性狀，飲食消耗，體重變化，給藥后定期稱體重。
2、血常規(guī)WBC(白細胞) RBC(紅細胞) HB(血紅蛋白) BPC(血小板)的數(shù)目及分類。
3、血液生化指標主要包括肝腎功能指標，用以觀察該藥對肝腎的影響。
主要臟器的觀察及病理學檢查。
試驗結(jié)果1、給藥三個月內(nèi)，大鼠外觀及行為活動末見異常，從表1可以看出，給藥組及對照組給藥期間的體重變化無明顯差異。
2、血常規(guī)檢查末發(fā)現(xiàn)給藥組及對照組有顯著性差異，結(jié)果見表2。
3、表3說明，給藥組及對照組在肝腎功能各指標無明顯差異，表明該藥對肝腎功能無明顯影響。
4、病理學檢查結(jié)果表明，心、肝、脾、肺、腎等實質(zhì)臟器均末見與用藥有關(guān)的病理學變化。結(jié)果見附表。
表1 利口清含漱劑對大鼠體重的影響

表2 利口清含漱液對大鼠血常規(guī)的影響

表3 利口清含漱液對大鼠腎功與肝功的影響


《利口清含漱液》黏膜刺激試驗摘要通過利口清含漱液黏膜試驗證明該藥對黏膜無任何刺激作用，無毒副作用，使用安全。
試驗目的檢測利口清含漱液對黏膜有無刺激作用。
受試藥物1.利口清含漱液(盤錦市制藥廠提供，批號9100216，制劑標示量250ml/瓶。
2.無菌生理鹽水長春市人民制藥廠提供3.利口清所含中藥成分藥液盤錦市制藥廠提供動物長春大耳白兔20只，(白求恩醫(yī)科大學實驗動物室提供，體重200±20g，雌雄各半，實驗組與對照組各10只)。
實驗方法將利口清含漱液和不同濃度生藥(利口清所含中藥)的藥液用生理鹽水稀釋后備用。以生理鹽水為對照。實驗組與對照組各10只兔。分別用不同濃度藥液和生理鹽水各0.1ml，滴入兔眼結(jié)膜，滴后用無紗布復蓋眼部1-2分鐘，使之與結(jié)膜充分接觸。于不時間觀察兔眼結(jié)膜對藥物的反應。
判定指標陽性-、陰性+、++、+++1、充血+、++、+++、2、水腫-、+、
注充水+邊緣、少部分出現(xiàn)者占角膜的1/3者占角膜的1/2或以上者水腫有滲出者均為+。
實驗結(jié)果

試驗結(jié)論根據(jù)上述實驗結(jié)果表明，該含漱液及所合生藥對黏膜無任何刺激作用，使用安全。
具體實施例方式
蝙蝠葛根52.5g，金銀花52.5g，分別洗凈，加水煎3次，濾出水煎液減壓濃縮，濃縮液用95％(重量比)乙醇沉淀，取各自的上清液混合，回收乙醇，余液加水至750ml，再加薄荷腦0.35g，碳酸氫鈉7.5g。甜菊糖甙2.5g，再加水至1000ml。
權(quán)利要求
1.一種治療口腔牙周病與口腔黏膜潰瘍的中藥含漱劑，其特征是由以下重量份數(shù)比的原料組成蝙蝠葛根45-55，金銀花45-55，薄荷腦0.3-0.4，碳酸氫鈉6-9。
2.根據(jù)起來權(quán)利要求1的一種治療口腔牙周病與口腔黏膜潰瘍的中藥含漱劑，其特征是本發(fā)明中藥含漱劑原料的最佳重量份數(shù)比為蝙蝠葛根52.5，金銀花52.5，薄荷腦0.35，碳酸氫鈉7.5。
3.根據(jù)權(quán)利要求1、或2的一種治療口腔牙周病與口腔黏膜潰瘍的中藥含漱劑，其特征是原料還包括檸檬酸2.5重量份，苯甲酸鈉2.5重量份，甜菊糖甙2.5重量份。
全文摘要
一種治療口腔牙周病與口腔黏膜潰瘍的中藥含漱劑，由以下重量份數(shù)比的原料組成蝙蝠葛根45－55重量份，金銀花45－55重量份，薄荷腦0.3－0.4重量份，碳酸氫鈉6－9重量份，檸檬酸2.5重量份，苯甲酸鈉2.5重量份，甜菊糖甙2.5重量份。本發(fā)明的積極效果是獲得一種療效確切的治療口腔牙周病與口腔黏膜潰瘍的新藥。
文檔編號A61P11/02GK1931231SQ20061001675
公開日2007年3月21日 申請日期2006年4月6日 優(yōu)先權(quán)日2006年4月6日
發(fā)明者馮延民 申請人:馮延民, 姚春陽