專利名稱：淫羊藿總黃酮注射劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
朝鮮淫羊藿Epimedium koreanum Nakai為《中華人民共和國藥典》收載的常用中藥淫羊藿品種之一。本品以地上部分入藥，具有補(bǔ)腎壯陽，強(qiáng)筋骨，祛風(fēng)濕的功效，藥理實(shí)驗(yàn)顯示具有補(bǔ)腎壯陽、擴(kuò)張血管、抗氧化、抗菌抗病毒作用，提高機(jī)體免疫功能和預(yù)防骨質(zhì)疏松的作用。淫羊藿屬植物的化學(xué)成分，主要為黃酮、木酯素、生物堿和多糖，此外有揮發(fā)油、棕櫚酸、硬脂酸、油酸、亞麻酸等。隨著新的分離技術(shù)在天然藥物分離方面的不斷應(yīng)用，從淫羊藿中分離獲得活性更高的化合物，為新藥的開發(fā)和研制提供更多的先導(dǎo)化合物。
藥理學(xué)研究結(jié)果表明不同種淫羊藿在化學(xué)成分和藥理作用方面雖相似，但主成分黃酮類化合物的含量有很大差異，即使為同一種亦會(huì)因產(chǎn)地、采收季節(jié)不同而影響含量。淫羊藿植株各部位中，葉和根莖所含的黃酮類成分量較高，而莖中非常少。根莖中除黃酮類成分外，尚含較多量生物堿，故地上部分和根莖應(yīng)分開使用。淫羊藿具一定的免疫抑制作用。從成分來看，起免疫抑制作用的主要是黃酮部位，起免疫增強(qiáng)作用的可能為多糖部位，故淫羊藿常顯示雙相調(diào)節(jié)作用。
技術(shù)內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供通過一種以丙二醇為溶媒以提高其溶解性的淫羊藿總黃酮注射劑。
本發(fā)明取淫羊藿總黃酮和葡甲胺，加入丙二醇，70℃水浴加熱，攪拌使溶解，用0.1mol/L鹽酸調(diào)節(jié)pH，經(jīng)0.22μm微孔濾膜濾過即得淫羊藿總黃酮注射液。
本發(fā)明取淫羊藿總黃酮提取物和葡甲胺，加入丙二醇，70℃水浴加熱，攪拌使溶解，加50～60％注射用水，用0.1mol/L鹽酸調(diào)節(jié)pH，加注射用水，經(jīng)0.22μm微孔濾膜濾過，凍干，即得注射用淫羊藿總黃酮。
本發(fā)明利用淫羊霍的豐富資源及其心血管的作用，運(yùn)用現(xiàn)代科學(xué)手段和方法，開發(fā)了淫羊霍總黃酮注射液和注射用淫羊霍總黃酮，主要原因一是為達(dá)到安全、有效、可控、穩(wěn)定。二是淫羊霍總黃酮的水溶性較差，口服吸收差，我們采用了注射劑劑型以提高其生物利用度，充分發(fā)揮淫羊霍總黃酮在心腦血管疾病方面的療效。三是靜脈給藥能迅速發(fā)揮藥效，且劑量準(zhǔn)確、作用可靠。因此采用注射劑是作用最迅速、也是最有效的給藥途徑。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明取淫羊藿總黃酮和葡甲胺，加入丙二醇，70℃水浴加熱，攪拌使溶解，用0.1mol/L鹽酸調(diào)節(jié)pH，經(jīng)0.22μm微孔濾膜濾過即得淫羊藿總黃酮注射液。
實(shí)施例1
本發(fā)明取處方量淫羊藿總黃酮提取物和葡甲胺，加入總體積60％～70％丙二醇，70℃水浴加熱，攪拌使溶解，用0.1mol/L鹽酸調(diào)節(jié)pH，加丙二醇至全量，經(jīng)0.22μm微孔濾膜濾過，檢驗(yàn)，灌封，于100℃滅菌30分鐘，包裝，成品入庫。
本發(fā)明取淫羊藿總黃酮提取物和葡甲胺，加入丙二醇，70℃水浴加熱，攪拌使溶解，加50～60％注射用水，用0.1mol/L鹽酸調(diào)節(jié)pH，加注射用水，經(jīng)0.22μm微孔濾膜濾過，凍干，即得注射用淫羊藿總黃酮。
實(shí)施例2本發(fā)明取一個(gè)處方量淫羊藿總黃酮提取物和葡甲胺，加入處方總量1/4丙二醇，70℃水浴加熱，攪拌使溶解，加50～60％注射用水，用0.1mol/L鹽酸調(diào)節(jié)pH，加注射用水至全量，經(jīng)0.22μm微孔濾膜濾過，檢驗(yàn)，灌裝，凍干，壓蓋，包裝，制成500支。
實(shí)施例3本發(fā)明取一個(gè)處方量淫羊藿總黃酮提取物和葡甲胺，加入處方總量1/2丙二醇，70℃水浴加熱，攪拌使溶解，加50～60％注射用水，用0.1mol/L鹽酸調(diào)節(jié)pH，加注射用水至全量，經(jīng)0.22μm微孔濾膜濾過，檢驗(yàn)，灌裝，凍干，壓蓋，包裝，制成500支。
具體實(shí)驗(yàn)試驗(yàn)A組溶媒注射用水方法精密稱取淫羊藿總黃酮提取物1/25份，置100ml錐形瓶中，加水100ml，超聲使其溶解，將此溶液平均分成兩份。依次過0.22μm濾膜，密封。標(biāo)為1、2號(hào)。
將1號(hào)置室溫條件考察，2號(hào)置-4℃冰箱中考察。
表1 試驗(yàn)A組考察結(jié)果

結(jié)果以水為溶媒，在室溫條件可放置2日，在-4℃條件可放置2日，所以不能以水做注射液的溶媒。
試驗(yàn)B組由于A組試驗(yàn)中水其溶解性微弱，所以根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)篩選以下幾種助溶劑來提高溶解性。
溶媒水—甘油方法精密稱取淫羊藿總黃酮提取物1/25份，置100ml錐形瓶中，加入甘油20ml，加熱(50-60℃)攪拌使溶解，加入注射用水至100ml，攪拌使其溶解，過0.22μm濾膜，將此溶液平均分成兩份。標(biāo)為3、4號(hào)。
將3號(hào)置室溫條件考察，4號(hào)置-4℃冰箱中考察。
表2 試驗(yàn)B組考察結(jié)果


結(jié)果，水—甘油為溶媒，溶解性較差。
試驗(yàn)C組溶媒水—甘油—聚出梨酯80(吐溫80)方法精密稱取淫羊藿總黃酮提取物1/25份，置100ml錐形瓶中，加入甘油20ml，吐溫802ml，加熱(50-60℃)攪拌使溶解，加入注射用水至100ml，攪拌使其溶解，過0.22μm濾膜，將此溶液平均分成兩份。標(biāo)為5、6號(hào)。
將5號(hào)置室溫條件考察，6號(hào)置-4℃冰箱中考察。
表3 試驗(yàn)C組考察結(jié)果

結(jié)果，以水—甘油—吐溫80為溶媒，溶解性較差。
試驗(yàn)D組溶媒水—丙二醇方法精密稱取淫羊藿總黃酮提取物1/25份，置100ml錐形瓶中，加入丙二醇20ml，加熱(70℃)攪拌使溶解，加入注射用水至100ml，攪拌使其溶解，過0.22μm濾膜，將此溶液平均分成兩份。標(biāo)為7、8號(hào)。
將5號(hào)置室溫條件考察，6號(hào)置-4℃冰箱中考察。
表4 試驗(yàn)D組考察結(jié)果

結(jié)果，以水—丙二醇為溶媒，溶解性較差。
試驗(yàn)E組鑒于以上四種以注射用水為主要溶媒的體系均在3日之內(nèi)有析出物，所以改進(jìn)溶媒進(jìn)行以下篩選丙二醇為注射液中良好的助溶劑，所以我們欲采用丙二醇為本品的主要溶媒。
溶媒丙二醇方法精密稱取淫羊藿總黃酮提取物1/25份，置100ml錐形瓶中，加入丙二醇60ml，加熱(70℃)攪拌使溶解，加丙二醇至100ml，攪拌使其溶解，過0.22μm濾膜，將此溶液平均分成兩份。標(biāo)為9、10號(hào)。
將9號(hào)置室溫條件考察，10號(hào)置-4℃冰箱中考察。
表5 試驗(yàn)E組考察結(jié)果

結(jié)果，以丙二醇為溶媒，樣品在7日內(nèi)(室溫與-4℃)溶解度良好，7日內(nèi)無析出物，所以我們選定以丙二醇為主要溶媒。
按本發(fā)明方法所得淫羊藿總黃酮注射液以淫羊藿苷計(jì)，其中總黃酮含量為標(biāo)示量的90％～110％，淫羊藿苷含量為標(biāo)示量的90％～110％。
按本發(fā)明方法所得注射用淫羊藿總黃酮質(zhì)量穩(wěn)定，便于運(yùn)輸。
功能與主治溫陽通脈，擴(kuò)張冠狀血管，增加冠脈流量，用于冠心病心絞痛引起的胸痹陽氣虛衰證，癥見胸悶氣短；胸痛徹背；心悸汗出；畏寒；肢冷等。
藥理作用通過對(duì)淫羊藿總黃酮進(jìn)行主要藥效學(xué)、一般藥理學(xué)、急性毒性、長期毒性及過敏性、溶血性和局部刺激性的全身給藥相關(guān)的特殊安全性試驗(yàn)，證明本品療效確切，無毒無刺激性，是可供臨床使用的安全制劑。
1、淫羊藿總黃酮對(duì)大鼠血液流變學(xué)的影響試驗(yàn)表明淫羊藿總黃酮能明顯降低全血粘度，紅細(xì)胞壓積，纖維蛋白原含量，與模型組比較有顯著性差異。
2、淫羊藿總黃酮對(duì)垂體后葉素所致大鼠心肌缺血的影響試驗(yàn)表明淫羊藿總黃酮模型組及溶媒組大鼠注射垂體后葉素后，T波發(fā)生明顯變化。S點(diǎn)明顯抬高模型組靜注垂體后葉素后，可使大鼠心電圖P-P間期延長，心率減慢，淫羊藿總黃酮注射液各劑量組對(duì)之影響不明顯。
3、淫羊藿總黃酮對(duì)犬血流動(dòng)力學(xué)的影響試驗(yàn)表明淫羊藿總黃酮對(duì)麻醉犬的血壓(收縮壓SAP，舒張壓DAP，平均動(dòng)脈壓MAP)以及心率(HR)與偽手術(shù)比較無顯著性差異(P＞0.05)。能明顯增加冠脈流量(CBF)、心輸出量(CO)、每搏輸出量(SV)、心指數(shù)(CI)、心搏指數(shù)(SI)、左室內(nèi)峰壓(LVSP)、心室收縮參數(shù)(+dp/dtmax)和心室舒張參數(shù)(-dp/dtmax)，明顯降低血管總外周阻力(TPVR)和左室舒張末期壓(LVEDP)(P＜0.05，P＜0.01)；但對(duì)心肌耗氧量和每搏功指數(shù)(SWI)影響不明顯(P＞0.05)。
4、淫羊藿總黃酮對(duì)麻醉犬心肌缺血的影響試驗(yàn)表明淫羊藿總黃酮與模型組、溶媒對(duì)照組、偽手術(shù)組以及自身給藥前比較對(duì)心率、收縮壓、舒張壓均無顯著性影響(P＞0.05)；并能明顯縮小心肌梗塞范圍，與模型組及溶媒組比較有顯著性差異(P＜0.05，P＜0.01)。對(duì)犬冠狀動(dòng)脈結(jié)扎所致心肌梗塞的Δ∑-ST和ΔN-ST與模型組及溶媒對(duì)照組比均有明顯下降(P＜0.05，P＜0.01)；能明顯降低血清中LD、LDH、MDA、CK含量，增加SOD活性，與模型組及溶媒對(duì)照組比較有顯著性差異(P＜0.05，P＜0.01)。
5、通過對(duì)淫羊藿總黃酮注射液及注射用淫羊藿總黃酮的安全性試驗(yàn)血管刺激性試驗(yàn)、過敏反應(yīng)試驗(yàn)、溶血與凝集試驗(yàn)表明，淫羊藿總黃酮注射液及注射用淫羊藿總黃酮對(duì)血管無刺激性，淫羊藿總黃酮注射液及注射用淫羊藿總黃酮無過敏反應(yīng)，淫羊藿總黃酮注射液及注射用淫羊藿總黃酮無溶血與凝集現(xiàn)象。臨床可供安全使用。
本發(fā)明開發(fā)的淫羊藿總黃酮注射液、注射用淫羊藿總黃酮的藥效學(xué)以擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈血管、降低血壓等動(dòng)物模型為對(duì)象，進(jìn)行了藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)。結(jié)果表明本品的擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈血管的作用比較顯著，很有開發(fā)研究的價(jià)值。我們將以淫羊藿總黃酮提取物為主要成分，研制成靜脈注射劑供臨床使用。嚴(yán)格按照國家新藥審評(píng)辦法的有關(guān)要求，對(duì)本品的藥學(xué)研究、藥理毒理、臨床研究等內(nèi)容進(jìn)行了科學(xué)、系統(tǒng)的研究和開發(fā)，研究結(jié)果表明其制劑安全可靠，無毒無刺激性。
權(quán)利要求
1.一種淫羊藿總黃酮注射劑，其特征在于取淫羊藿總黃酮和葡甲胺，加入丙二醇，70℃水浴加熱，攪拌使溶解，用0.1mol/L鹽酸調(diào)節(jié)pH，經(jīng)0.22μm微孔濾膜濾過即得淫羊藿總黃酮注射液。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的淫羊藿總黃酮注射劑，其特征在于取淫羊藿總黃酮提取物和葡甲胺，加入丙二醇，70℃水浴加熱，攪拌使溶解，加50～60％注射用水，用0.1mol/L鹽酸調(diào)節(jié)pH，加注射用水，經(jīng)0.22μm微孔濾膜濾過，凍干，即得注射用淫羊藿總黃酮。
全文摘要
一種淫羊藿總黃酮注射劑，屬于醫(yī)藥領(lǐng)域。本發(fā)明的目的是提供通過一種以丙二醇為溶媒以提高其溶解性的淫羊藿總黃酮注射劑。本發(fā)明取淫羊藿總黃酮和葡甲胺，加入丙二醇，70℃水浴加熱，攪拌使溶解，用0.1mol/L鹽酸調(diào)節(jié)pH，經(jīng)0.22μm微孔濾膜濾過即得淫羊藿總黃酮注射劑。本發(fā)明利用淫羊霍的豐富資源及其心血管的作用，運(yùn)用現(xiàn)代科學(xué)手段和方法，開發(fā)了淫羊霍總黃酮注射液和注射用淫羊霍總黃酮，作用最迅速、也是最有效的給藥途徑。
文檔編號(hào)A61P19/10GK101049335SQ20061001675
公開日2007年10月10日 申請(qǐng)日期2006年4月7日 優(yōu)先權(quán)日2006年4月7日
發(fā)明者潘宇, 孫淑娜, 李欣 申請(qǐng)人:長春至寶藥業(yè)科技開發(fā)有限責(zé)任公司