專利名稱：靜脈給藥的丹參新制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種靜脈給藥的丹參新制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
在本發(fā)明之前，臨床所使用的靜脈給藥的丹參制劑，主要有香丹注射液、丹參滴注液等品種，其吸收快、吸收率高，但其有效部位均是水溶性的丹參酚酸類，主要應(yīng)用于治療心腦血管類疾病。而丹參的脂溶性的菲醌類成分，如復(fù)方丹參片(顆粒、滴丸、膠囊)、丹參片(顆粒、滴丸、膠囊)等，同樣是治療心腦血管類疾病的有效部位，但其作為口服藥物存在吸收慢、生物利用度低等不足之處。無論是經(jīng)典的醫(yī)藥典籍，還是現(xiàn)代研究藥理成果，均證實丹參所含的水溶性成分、脂溶性成分具有祛瘀止痛，活血通經(jīng)，清心除煩等功效，且隨著現(xiàn)代中醫(yī)藥水平的發(fā)展，丹參制劑的應(yīng)用范圍擴大為心腦血管疾病、腫瘤、婦科病、呼吸道疾病以及肝炎、腎炎、糖尿病等臟器病變。但由于丹參的水溶性成分和脂溶性成分對于治療疾病各有所長，在實際應(yīng)用上經(jīng)常是將香丹注射液、丹參滴注液等與復(fù)方丹參片(顆粒、滴丸、膠囊)、丹參片(顆粒、滴丸、膠囊)同時使用，這樣不僅增加了病患者的經(jīng)濟負擔(dān)，而且在丹參資源的運用上也存在極大地浪費，更重要的是容易出現(xiàn)劑量難以控制、重復(fù)用藥、藥物濫用等現(xiàn)象，導(dǎo)致貽誤治療、發(fā)生不良反應(yīng)等嚴重后果。目前，雖然在針對丹參的不同成分的提取工藝研究、藥理研究上有大量的報道，但是將丹參的水溶性成分、脂溶性成分制備為一種靜脈給藥的藥物制劑未見報道。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有丹參制劑的上述缺陷，提供一種同時含有水溶性丹參酚酸、脂溶性菲醌成分的新的丹參注射劑，從而合理地、充分地利用丹參良好的藥理作用，使其應(yīng)用于疾病的治療，同時也減輕病患者的經(jīng)濟負擔(dān)。
本發(fā)明的技術(shù)方案之一是提供一種靜脈給藥的丹參新制劑，其特征在于它包含有丹參酚酸類和丹參酮類。
本發(fā)明的技術(shù)方案之二是提供上述靜脈給藥的丹參新制劑的制備方法，其特征在于通過分離純化方法從丹參中直接提取丹參酚酸類與丹參酮類制成靜脈給藥的丹參新制劑。
所述的分離純化方法包括水提醇沉法、大孔樹脂法、凝絮沉淀法、超濾法、萃取法中的一種或一種以上方法的聯(lián)合使用。
所述的水提醇沉法的制備步驟如下(1)將前處理后的丹參飲片，投入回流提取設(shè)備內(nèi)，以重量比加入3～8倍量的30％～50％的乙醇，常溫浸泡5～10小時，調(diào)節(jié)醇濃度使含醇量至60％～95％，加熱回流提取1.5～5.0小時，收集提取液，密閉，-5℃～18℃下儲存8～24小時，過濾，濃縮，加入乙醇使得含醇量為85％～90％，密閉，-5℃～18℃下靜置16～48小時，過濾，濃縮得濃縮液，用β-環(huán)狀湖精與濃縮液混合制成含丹參酮IIA與β-環(huán)狀湖精的包合物溶液，或者將濃縮液經(jīng)過磺化反應(yīng)制成丹參酮IIA磺酸鈉，備用(2)將上述(1)項剩余的藥渣加入純化水，每次加入的純化水為藥渣的3～12倍，且逐次減少，煎煮3次，收集煎煮液，過濾，濃縮，第一次加入60％～85％乙醇，-5℃～18℃下靜置16～48小時，過濾，濃縮，第二次加入70％～90％乙醇，重量與體積比為0～2.0％的活性炭，-5℃～18℃下靜置16～48小時，過濾，濾液調(diào)整pH至8.0～9.0，過濾，濃縮，加入3～13倍注射用水，密閉，0℃～18℃下靜置8～24小時，過濾，調(diào)節(jié)pH值為1.5～3.5，過濾，調(diào)節(jié)pH值為5.0～7.5，濃縮，濃縮液備用；(3)將上述(1)項制得的包合物溶液或丹參酮IIA磺酸鈉與(2)制得的濃縮液混合制得丹參溶液，在丹參溶液內(nèi)加入藥用附加劑制成具有藥理作用、臨床可接受的藥品。
本發(fā)明的技術(shù)方案之三是提供上述靜脈給藥的丹參新制劑的另一種制備方法，其特征在于直接將丹參酚酸類有效部位或其有效成分與丹參酮類有效部位或其有效成分混合制得靜脈給藥的丹參新制劑。
較之已有技術(shù)而言，本發(fā)明靜脈給藥的丹參新制劑是一種同時含有水溶性丹參酚酸、脂溶性菲醌成分的新的丹參注射劑，它不僅合理地、充分地利用丹參良好的藥理作用，使其應(yīng)用于心腦血管疾病、腫瘤、婦科病、呼吸道疾病以及肝炎、腎炎、糖尿病等臟器病變的治療，而且病患者不需分別使用含有兩種不同成分的藥品，也減輕了病患者的經(jīng)濟負擔(dān)。
圖1為實施例一得到的丹參水溶性的提取物(含丹參素、原兒茶醛)的樣品色譜圖。
圖2為實施例一得到的脂溶性的提取物(含隱丹參酮、二氫丹參酮I)的樣品色譜圖。
圖3為實施例一得到的脂溶性的提取物(含丹參酮IIA、丹參酮I)的樣品色譜圖。
圖4為國家標(biāo)準(zhǔn)對照品(丹參素鈉)的色譜圖。
圖5為國家標(biāo)準(zhǔn)對照品(原兒茶醛)的色譜圖。
圖6為國家標(biāo)準(zhǔn)對照品(二氫丹參酮I)的色譜圖。
圖7為國家標(biāo)準(zhǔn)對照品(丹參酮IIA)的色譜圖。
圖8為國家標(biāo)準(zhǔn)對照品(丹參酮I)的色譜圖。
具體實施例方式
本發(fā)明所提供的一種靜脈給藥的丹參新制劑，其特征在于它包含有丹參酚酸類和丹參酮類。所述的丹參酚酸類為丹參的水溶性提取物，所述的丹參酮類為丹參的脂溶性提取物，其給藥途徑為靜脈注射、靜脈滴注。
所述的靜脈給藥的丹參新制劑的溶液制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)為丹參素0.02～2.50mg/ml，原兒茶醛0.02～2.50mg/ml，丹參酮IIA0.02～2.50mg/ml或者丹參酮IIA磺酸鈉0.4～5.0mg/ml。
所述的靜脈給藥的丹參新制劑的粉針或凍干粉針制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)為丹參素0.05～2.50mg/g、原兒茶醛0.05～2.50mg/g、丹參酮IIA0.05～2.50mg/g或丹參酮IIA磺酸鈉5.0～15.0mg/g，其它藥用輔料占總重量的0～50％。
為了使該丹參新制劑兼具其它的療效，所述的靜脈給藥的丹參新制劑中還包含有其它中藥材提取的提取物及其有效成分、或者化學(xué)藥品。所述的其它中藥材提取的提取物及其有效成分包括降香提取物、人參提取物、三七提取物、麥冬提取物、紅曲提取物、燈盞細辛提取物、銀杏提取物、五味子提取物中一種或兩種以上混合物，其中藥材重量投料比分別為丹參的0.5～3.0倍；或者包括人參總皂苷、三七總皂苷、麥冬總皂苷、燈盞花素、銀杏黃酮、銀杏內(nèi)酯、五味子素中一種或兩種以上混合物，其含量分別為0.5～50mg/ml。所述的化學(xué)藥品包括他汀類如辛伐他汀、洛伐他汀中的一種，其含量分別為0.5～5mg/ml。
在水提醇沉法的制備步驟里，用β-環(huán)狀湖精與濃縮液混合制成含丹參酮IIA與β-環(huán)狀湖精的包合物溶液的過程中，(a)先將步驟(1)所得的濃縮液在適度加熱下用95％乙醇溶解，攪拌至溶解完全，過濾，溶液備用；(b)取濃縮液重量的3～5倍量的β-環(huán)狀湖精溶入相當(dāng)于β-環(huán)狀湖精80～100倍量的注射用水中，加熱至85～95℃，攪拌，保溫，過濾，溶液備用；(c)將(a)與(b)所得溶液混合，濾過，制得含丹參酮IIA與β-環(huán)狀湖精的包合物溶液。
將濃縮液經(jīng)過磺化反應(yīng)制成丹參酮IIA磺酸鈉的過程中，將(1)項所得的濃縮液在60～80℃低溫下烘干后，進行磺化處理而得到丹參酮IIA磺酸鈉取純度在70％以上的丹參酮IIA1份，加丹參酮IIA重量的2～3份冰醋酸，再加丹參酮IIA重量的4～6份的醋酐，置于反應(yīng)罐中，在攪拌下于10-15℃滴加丹參酮IIA重量的1～3份的濃硫酸-冰醋酸的混合液，混合液中濃硫酸與冰醋酸的體積比為1∶1，滴加完畢后，在室溫下攪拌1小時，然后將反應(yīng)液徐徐傾入等體積的蒸餾水，立刻加入丹參酮IIA重量的10～30份的飽和化學(xué)純氯化鈉水溶液，即有粗丹參酮IIA磺酸鈉析出，離心，沉淀物用飽和氯化鈉溶液洗二次，再用適量水洗一次，使固體物pH值為5～6，將濾取的固體物在水浴上蒸至干涸，固體物先用氯仿回流5～10小時，除去未磺化的脂溶性雜質(zhì)，再用無水乙醇回流除去殘存的氯化鈉，乙醇液濃縮，即有紅色丹參酮IIA磺酸鈉粗結(jié)晶析出，用甲醇重結(jié)晶二次，即得橙紅色針狀結(jié)晶，經(jīng)充分干燥后，獲得丹參酮IIA磺酸鈉。
所述的藥用附加劑包括增溶劑、助溶劑、抗氧劑、藥用輔料中的一種或一種以上；所述的增溶劑包括聚山梨酯-80、或聚乙二醇4000、或聚乙二醇6000中的一種或一種以上；助溶劑包括比值為4∶6的乙醇-甘油、或比值為4∶6的乙醇-丙二醇、或甘露醇中的一種或一種以上；所述的抗氧劑包括無機抗氧化劑或有機抗氧化劑中的一種或一種以上，所述的無機抗氧化劑包括亞硫酸氫鈉或焦亞硫酸鈉，有機抗氧化劑包括鹽酸半胱氨酸、或維生素C、或甘氨酸；所述的藥用輔料包括葡萄糖、氯化鈉、甘露醇、右旋糖酐、乳糖中的一種或一種以上。
所述的藥品包括注射劑、粉針劑、凍干粉針劑。
所述的丹參酚酸有效部位及有效成分包括丹參素、丹酚酸A～F、原兒茶醛或其它丹參提取的水溶性混合物、單一有效成分及混合物；丹參酮類有效部位及有效成分包括丹參酮I、二氫丹參酮I、丹參酮IIA、隱丹參酮或其它菲醌類脂溶性混合物、單一成分以及其為基本骨架引入磺酸基形成的鈉鹽或制成的Mannich堿面。
下面通過幾個具體實施例，對本發(fā)明進行進一步的闡述，幫助進一步清楚地了解本發(fā)明，但它們不是對本發(fā)明的限定。
實施例一1、將前處理后的丹參飲片1000克，投入回流提取設(shè)備內(nèi)，以重量比加入8倍量的30％的乙醇，常溫浸泡10小時，調(diào)節(jié)醇濃度使含醇量至60％，加熱回流提取5小時，收集提取液，密閉，-5℃下靜置8小時，過濾，濃縮，加入乙醇使得含醇量為85％，密閉，0℃下靜置24小時，過濾，濃縮，濃縮液用β-環(huán)狀湖精與濃縮液混合制成含丹參酮IIA與β-環(huán)狀湖精的包合物溶液，備用。
2、將上述1項剩余的藥渣分別加入12、10、5倍量的純化水，煎煮3次，收集煎煮液，過濾，濃縮，第一次加入60％乙醇，-5℃下靜置16小時，過濾，濃縮，濃縮液第二次加入75％乙醇，重量與體積比為2.0％的活性炭，18℃下靜置48小時，過濾，濾液調(diào)整pH至8.0，過濾，濃縮，加入重量比13倍量的注射用水，密閉，18℃下靜置24小時，過濾，調(diào)節(jié)pH值為1.5，過濾，調(diào)節(jié)pH值為5.0，濃縮，濃縮液備用。
3、將上述1項制得的包合物溶液與2制得的濃縮液混合制得丹參溶液，在丹參溶液內(nèi)加入體積重量比的0.05％活性炭，加熱，冷卻，過濾，濾液加入體積重量比的0.05％甘露醇、0.05％亞硫酸氫鈉，攪拌均勻，過濾，加入適量的注射用水制成濾液A1(1000毫升)，調(diào)整pH至6.23，過濾，灌封，滅菌、燈檢、印字、包裝、檢驗，制成小容量注射液(樣品1)。
結(jié)合圖1～圖8可看出本發(fā)明實施例一所制備的丹參新制劑同時含有丹參酚酸類(丹參的水溶性提取物)和丹參酮類(丹參的脂溶性提取物)。
實施例二1、將前處理后的丹參飲片1000克，投入回流提取設(shè)備內(nèi)，以重量比加入4倍量的40％的乙醇，常溫浸泡7.5小時，調(diào)節(jié)醇濃度使含醇量至80％，加熱回流提取3小時，收集提取液，密閉，0℃下靜置16小時，過濾，濃縮，加入乙醇使得含醇量為87％，密閉，-5℃下靜置16小時，過濾，濃縮，濃縮液用β-環(huán)狀湖精與濃縮液混合制成含丹參酮IIA與β-環(huán)狀湖精的包合物溶液，備用。
2、將上述1項剩余的藥渣分別加入7、6、3倍量的純化水，煎煮3次，收集煎煮液，過濾，濃縮，第一次加入75％乙醇，0℃下靜置24小時，過濾，濃縮，濃縮液第二次加入80％乙醇，重量與體積比為1.0％的活性炭，0℃下靜置24小時，過濾，濾液調(diào)整pH至8.5，過濾，濃縮，加入8倍量注射用水，密閉，10℃下靜置10小時，過濾，調(diào)節(jié)pH值為3.5，過濾，調(diào)節(jié)pH值為6.0，濃縮，濃縮液備用。
3、將上述1項制得的包合物溶液與2制得的濃縮液混合制得丹參溶液，在丹參溶液內(nèi)加入體積重量比的0.1％活性炭，加熱，冷卻，過濾，濾液加入體積重量比的0.06％聚山梨酯-80、0.05％亞硫酸氫鈉，攪拌均勻，過濾，加入適量的注射用水制成濾液A2(500毫升)，調(diào)整pH至6.5，過濾，灌封，滅菌、燈檢、印字、包裝、檢驗，制成小容量注射液(樣品2)。
實施例三1、將前處理后的丹參飲片1000克，投入回流提取設(shè)備內(nèi)，以重量比加入3量的50％的乙醇，常溫浸泡10小時，調(diào)節(jié)醇濃度使含醇量至95％，加熱回流提取1.5小時，收集提取液，密閉，18℃下靜置24小時，過濾，濃縮，加入乙醇使得含醇量為90％，密閉，18℃下靜置48小時，過濾，濃縮，濃縮液用β-環(huán)狀湖精與濃縮液混合制成含丹參酮IIA與β-環(huán)狀湖精的包合物溶液，備用。
2、將上述1項剩余的藥渣分別加入5、4、3倍量的化水，煎煮3次，收集煎煮液，過濾，濃縮，第一次加入75％乙醇，18℃下靜置48小時，過濾，濃縮，濃縮液第二次加入80％乙醇，-5℃下靜置16小時，過濾，濾液調(diào)整pH至9.0，過濾，濃縮，加入13倍量的注射用水，密閉，0℃下靜置8小時，過濾，調(diào)節(jié)pH值為2.5，過濾，調(diào)節(jié)pH值為6.0，濃縮，濃縮液備用。
3、將上述1項制得的包合物溶液與2制得的濃縮液混合制得丹參溶液，在丹參溶液內(nèi)加入體積重量比的0.1％活性炭，加熱，冷卻，過濾，濾液加入體積重量比的0.03％聚二乙二醇-6000、0.1％亞硫酸氫鈉，攪拌均勻，過濾，加入適量的注射用水制成濾液A3(250毫升)，調(diào)整pH至6.5，過濾，灌封，滅菌、燈檢、印字、包裝、檢驗，制成小容量注射液(樣品3)。
實施例四1、按照實施例一制備濾液A1，備用。
2、另取250克葡萄糖，用適量的注射用水溶解，加入重量比0.1％的活性炭，攪拌均勻，加熱，冷卻，過濾，制成濾液B1，備用。
3、合并上述濾液A1、B1，加入重量比的0.1％甘露醇、0.05％亞硫酸氫鈉，攪拌均勻，過濾，加入適量的注射用水制成濾液A4(5000毫升)，調(diào)整pH至4.5，過濾，分裝，滅菌、燈檢、印字、包裝、檢驗，制成大容量注射液(樣品4)實施例五1、按照實施例二制備濾液A2，備用。
2、另取1000克葡萄糖，用適量的注射用水溶解，加入重量比0.1％的活性炭，攪拌均勻，加熱，冷卻，過濾，制成濾液B2，備用。
3、合并上述濾液A2、B2，加入重量比的0.1％甘露醇、0.05％亞硫酸氫鈉，攪拌均勻，過濾，加入適量的注射用水制成濾液A5(10000毫升)，調(diào)整pH至5.0，過濾，分裝，滅菌、燈檢、印字、包裝、檢驗，制成大容量注射液(樣品5)實施例六1、按照實施例三制備濾液A3，備用。
2、另取90克氯化鈉，用適量的注射用水溶解，加入重量比0.15％的活性炭，攪拌均勻，加熱，冷卻，過濾，制成濾液B3，備用。
3、合并上述濾液A3、B3，加入重量比的0.05％聚二乙二醇-6000、0.05％亞硫酸氫鈉，攪拌均勻，過濾，加入適量的注射用水制成濾液A6(10000毫升)，調(diào)整pH至5.5，過濾，分裝，滅菌、燈檢、印字、包裝、檢驗，制成大容量注射液(樣品6)實施例七1、將前處理后的丹參飲片1000克，投入回流提取設(shè)備內(nèi)，以重量比加入8倍量的50％的乙醇，常溫浸泡10小時，調(diào)節(jié)醇濃度使含醇量至60％，加熱回流提取5.0小時，收集提取液，密閉，0℃下靜置16小時，過濾，濃縮，加入乙醇使得含醇量為85％，密閉，0℃下靜置24小時，過濾，濃縮，濃縮液備用。
2、將1項濃縮液60℃下烘干，檢測丹參酮IIA的含量應(yīng)在70％以上(否則應(yīng)用乙醇精制)，加丹參酮IIA重量的2份冰醋酸，再加丹參酮IIA重量的4份的醋酐，置于三頸燒瓶中，在攪拌下于10℃滴加丹參酮IIA重量的1份的濃硫酸-冰醋酸的混合液，混合液中濃硫酸與冰醋酸的體積比為1∶1，滴加完畢后，在室溫下攪拌1小時，然后將反應(yīng)液徐徐傾入等體積的蒸餾水，立刻加入丹參酮IIA重量的10份的飽和化學(xué)純氯化鈉水溶液，即有粗丹參酮IIA磺酸鈉析出，離心，沉淀物用飽和氯化鈉溶液洗二次，再用適量水洗一次，使固體物pH值為5.0，將濾取的固體物在水浴上蒸至干涸，固體物先用氯仿回流5小時，除去未磺化的脂溶性雜質(zhì)，再用無水乙醇回流除去殘存的氯化鈉，乙醇液濃縮，即有紅色丹參酮IIA磺酸鈉粗結(jié)晶析出，用甲醇重結(jié)晶二次，即得橙紅色針狀結(jié)晶，經(jīng)充分干燥后，獲得丹參酮IIA磺酸鈉，稱重，密封，置干燥處，備用。
3、將上述1項剩余的藥渣分別加入6、5、3倍量的化水，煎煮3次，收集煎煮液，過濾，濃縮，第一次加入75％乙醇，0℃下靜置16小時，過濾，濃縮，濃縮液第二次加入80％乙醇，重量與體積比為1.0％的活性炭，0℃下靜置16小時，過濾，濾液調(diào)整pH至8.5，過濾，濃縮，加入10倍量注射用水，密閉，0℃下靜置8小時，過濾，調(diào)節(jié)pH值為2.5，過濾，調(diào)節(jié)pH值為5.0，濃縮，濃縮液備用。
4、取3項濃縮液，過濾，用1倍量的注射用水稀釋后加入重量比的0.06％活性炭，加熱，冷卻，過濾，濾液備用。
5、取2項制成的丹參酮IIA磺酸鈉5克，加入4項濾液中，攪拌均勻，加入重量比的0.05％聚山梨酯-80、0.05％亞硫酸氫鈉，攪拌均勻，過濾，加入適量的注射用水制成濾液A7(1000毫升)，調(diào)整pH至6.5，過濾，分裝，滅菌、燈檢、印字、包裝、檢驗，制成小容量注射液(樣品7)
實施例八1、將前處理后的丹參飲片1000克，投入回流提取設(shè)備內(nèi)，以重量比加入5倍量的45％的乙醇，常溫浸泡6小時，調(diào)節(jié)醇濃度使含醇量至80％，加熱回流提取3.5小時，收集提取液，密閉，-5℃下靜置8小時，過濾，濃縮，加入乙醇使得含醇量為88％，密閉，-5℃下靜置16小時，過濾，濃縮，濃縮液備用。
2、將1項濃縮液70℃下烘干，檢測丹參酮IIA的含量應(yīng)在70％以上(否則應(yīng)用乙醇精制)，加丹參酮IIA重量的3份冰醋酸，再加丹參酮IIA重量的5份的醋酐，置于反應(yīng)罐中，在攪拌下于12.5℃滴加丹參酮IIA重量的2份的濃硫酸-冰醋酸的混合液，混合液中濃硫酸與冰醋酸的體積比為1∶1，滴加完畢后，在室溫下攪拌1小時，然后將反應(yīng)液徐徐傾入等體積的蒸餾水，立刻加入丹參酮IIA重量的20份的飽和化學(xué)純氯化鈉水溶液，即有粗丹參酮IIA磺酸鈉析出，離心，沉淀物用飽和氯化鈉溶液洗二次，再用適量水洗一次，使固體物pH值為5.5，將濾取的固體物在水浴上蒸至干涸，固體物先用氯仿回流7.5小時，除去未磺化的脂溶性雜質(zhì)，再用無水乙醇回流除去殘存的氯化鈉，乙醇液濃縮，即有紅色丹參酮IIA磺酸鈉粗結(jié)晶析出，用甲醇重結(jié)晶二次，即得橙紅色針狀結(jié)晶，經(jīng)充分干燥后，獲得丹參酮IIA磺酸鈉，稱重，密封，置干燥處，備用。
3、將上述1項剩余的藥渣分別加入10、7、6倍量的純化水，煎煮3次，收集煎煮液，過濾，濃縮，第一次加入60％乙醇，-5℃下靜置18小時，過濾，濃縮，濃縮液第二次加入70％乙醇，重量與體積比為1.0％的活性炭，-5℃下靜置16小時，過濾，濾液調(diào)整pH至9.0，過濾，濃縮，加入3倍量注射用水，密閉，10℃下靜置12小時，過濾，調(diào)節(jié)pH值為1.5，過濾，調(diào)節(jié)pH值為6.0，濃縮，濃縮液備用。
4、取3項濃縮液，過濾，用1倍量的注射用水稀釋后加入重量比的0.06％活性炭，加熱，冷卻，過濾，濾液備用。
5、取2項制成的丹參酮IIA磺酸鈉2克，加入4項濾液中，攪拌均勻，加入重量比的0.05％聚山梨酯-80、0.05％亞硫酸氫鈉，攪拌均勻，過濾，加入適量的注射用水制成丹參濾液(1000毫升)，備用。
6、另取葡萄糖250克，按照實施例四制備方法制備濾液B4，備用。
7、合并上述丹參濾液、濾液B4，加入重量比的0.05％聚山梨酯-80、0.05％鹽酸半胱氨酸，攪拌均勻，過濾，加入適量的注射用水制成濾液A8(5000毫升)，調(diào)整pH至4.5，過濾，分裝，滅菌、燈檢、印字、包裝、檢驗，制成大容量注射液(樣品8)。
實施例九1、將前處理后的丹參飲片1000克，投入回流提取設(shè)備內(nèi)，以重量比加入8倍量的50％的乙醇，常溫浸泡10小時，調(diào)節(jié)醇濃度使含醇量至95％，加熱回流提取1.5小時，收集提取液，密閉，18℃下靜置24小時，過濾，濃縮，加入乙醇使得含醇量為90％，密閉，18℃下靜置48小時，過濾，濃縮，濃縮液備用。
2、將1項濃縮液80℃下烘干，檢測丹參酮IIA的含量應(yīng)在70％以上(否則應(yīng)用乙醇精制)，加丹參酮IIA重量的2.5份冰醋酸，再加丹參酮IIA重量的6份的醋酐，置于反應(yīng)罐中，在攪拌下于15℃滴加丹參酮IIA重量的2份的濃硫酸-冰醋酸的混合液，混合液中濃硫酸與冰醋酸的體積比為1∶1，滴加完畢后，在室溫下攪拌1小時，然后將反應(yīng)液徐徐傾入等體積的蒸餾水，立刻加入丹參酮IIA重量的30份的飽和化學(xué)純氯化鈉水溶液，即有粗丹參酮IIA磺酸鈉析出，離心，沉淀物用飽和氯化鈉溶液洗二次，再用適量水洗一次，使固體物pH值為6.0，將濾取的固體物在水浴上蒸至干涸，固體物先用氯仿回流10小時，除去未磺化的脂溶性雜質(zhì)，再用無水乙醇回流除去殘存的氯化鈉，乙醇液濃縮，即有紅色丹參酮IIA磺酸鈉粗結(jié)晶析出，用甲醇重結(jié)晶二次，即得橙紅色針狀結(jié)晶，經(jīng)充分干燥后，獲得丹參酮IIA磺酸鈉，稱重，密封，置干燥處，備用。
3、將上述1項剩余的藥渣分別加入12、10、8倍量的化水，煎煮3次，收集煎煮液，過濾，濃縮，第一次加入85％乙醇，18℃下靜置48小時，過濾，濃縮，濃縮液第二次加入90％乙醇，重量與體積比為2.0％的活性炭，18℃下靜置48小時，過濾，濾液調(diào)整pH至9.0，過濾，濃縮，加入13倍量注射用水，密閉，低溫下靜置，過濾，調(diào)節(jié)pH值為3.5，過濾，調(diào)節(jié)pH值為7.5，濃縮，濃縮液備用。
4、取3項濃縮液，過濾，用1倍量的注射用水稀釋后加入重量比的0.05％活性炭，加熱，冷卻，過濾，濾液備用。
5、取2項制成的丹參酮IIA磺酸鈉2克，加入4項濾液中，攪拌均勻，加入重量比的0.05％聚山梨酯-80、0.05％亞硫酸氫鈉，攪拌均勻，過濾，加入適量的注射用水制成丹參濾液(1000毫升)，備用。
6、另取氯化鈉45克，按照實施例六制備方法制備濾液B5，備用。
7、合并上述丹參濾液、濾液B5，加入重量比的0.05％甘露醇、0.05％亞硫酸氫鈉，攪拌均勻，過濾，加入適量的注射用水制成濾液A9(5000毫升)，調(diào)整pH至7.0，過濾，分裝，滅菌、燈檢、印字、包裝、檢驗，制成大容量注射液(樣品9)。
實施例十1、按照實施例二制備濾液A2(500毫升)，備用。
2、另取人參總皂苷以Rg1、Re計5克，加入濾液A1中，攪拌使溶解，加入重量比的0.05％活性炭，攪拌均勻，過濾，加入適量的注射用水制成濾液A10(500毫升)，調(diào)整pH至6.5，過濾，罐封，滅菌、燈檢、印字、包裝、檢驗，制成小容量注射液(樣品10)。
實施例十一1、分別按照實施例一制備濾液A1(1000毫升)，備用。
2、另取葡萄糖500克，按照實施例五制備濾液B6，備用。
3、另取人參總皂苷以Rg1、Re計2.5克，加入濾液A1中，攪拌使溶解，加入重量比的0.05％活性炭，攪拌均勻，過濾，濾液C1備用。
4、合并上述濾液B6、C1，攪拌均勻，加入甘露醇、亞硫酸氫鈉至體積重量比分別為0.05％、0.05％，攪拌均勻，過濾，加入適量的注射用水制成濾液A11(5000毫升)，調(diào)調(diào)整pH至4.5，過濾，分裝，滅菌、燈檢、印字、包裝、檢驗，制成大容量注射液(樣品11)。
實施例十二1、按照實施例十一制備濾液C1，備用。
2、取氯化鈉45克，按照實施例六的制備方法制備濾液B7，備用。
3、合并濾液C1、濾液B7，加入甘露醇、亞硫酸氫鈉至體積重量比分別為0.05％、0.05％，攪拌均勻，過濾，加入適量的注射用水制成濾液A12(5000毫升)，調(diào)調(diào)整pH至6.0，過濾，分裝，滅菌、燈檢、印字、包裝、檢驗，制成大容量注射液(樣品12)。
實施例十三1、按照實施例二制備A2，備用。
2、取葡萄糖500克，按照實施例五的制備方法制備濾液B8，備用。
3、另取三七總皂苷以Rg1、Rb1計2.5克，加入濾液A2中，攪拌使溶解，加入重量比的0.05％活性炭，攪拌均勻，過濾，濾液C2備用。
4、合并上述濾液B8、C2，攪拌均勻，加入聚山梨酯-80、0.05％亞硫酸氫鈉至體積重量比分別為0.05％、0.05％，攪拌均勻，過濾，加入適量的注射用水制成濾液A12(5000毫升)，調(diào)調(diào)整pH至4.8，過濾，分裝，滅菌、燈檢、印字、包裝、檢驗，制成大容量注射液(樣品13)。
實施例十四1、按照實施例十三制備濾液C2，備用。
2、另取氯化鈉45克按照實施例六的制備方法制備濾液B9，備用。
3、合并濾液C2、濾液B9，加入聚山梨酯-80、亞硫酸氫鈉至體積重量比分別為0.05％、0.05％，攪拌均勻，過濾，加入適量的注射用水制成濾液A14(5000毫升)，調(diào)調(diào)整pH至6.0，過濾，分裝，滅菌、燈檢、印字、包裝、檢驗，制成大容量注射液(樣品14)。
實施例十五1、按照實施例三制備濾液A3，備用。
2、另取葡萄糖500克，按照實施例五的制備方法制備濾液B10，備用。
3、另取紅曲提取物以洛伐他汀計0.75克，用適量的注射用水加熱溶解，過濾，濾液C3備用。
4、合并上述濾液A3、B10、C3，加入體積重量比的0.1％活性炭，加熱，冷卻，過濾，濾液加入體積重量比的0.03％聚二乙二醇-6000、0.1％亞硫酸氫鈉，攪拌均勻，過濾，加入適量的注射用水制成濾液A15(5000毫升)，調(diào)整pH至5.5，過濾，分裝，滅菌、燈檢、印字、包裝、檢驗，制成大容量注射液(樣品15)。
實施例十六1、按照實施例三制備濾液A3，備用。
2、另取氯化鈉45克，按照實施例六的制備方法制備濾液B11，備用。
3、另取燈盞細辛提取物以燈盞乙素計0.75克，用適量的注射用水加熱溶解，過濾，濾液C4備用。
4、合并上述濾液A3、B11、C4，加入體積重量比的0.1％活性炭，加熱，冷卻，過濾，濾液加入體積重量比的0.03％聚二乙二醇-6000、0.1％亞硫酸氫鈉，攪拌均勻，過濾，加入適量的注射用水制成濾液A16(5000毫升)，調(diào)整pH至6.0，過濾，分裝，滅菌、燈檢、印字、包裝、檢驗，制成大容量注射液(樣品16)。
實施例十七1、按照實施例三制備濾液A3，備用。
2、另取葡萄糖500克，按照實施例五的制備方法制備濾液B12，備用。
3、另取辛伐他汀2.5克，用適量的注射用水加熱溶解，過濾，濾液C5備用。
3、合并上述濾液A3、B12、C5，混合均勻，加入體積重量比的0.05％活性炭，加熱，冷卻，過濾，濾液加入體積重量比的0.03％聚二乙二醇-6000、0.1％亞硫酸氫鈉，攪拌均勻，過濾，加入適量的注射用水制成濾液A17(5000毫升)，調(diào)整pH至5.5，過濾，分裝，滅菌、燈檢、印字、包裝、檢驗，制成大容量注射液(樣品17)。
實施例十八1、按照實施例二制備濾液A2，備用。
2、另取降香1000克，蒸餾收集餾液500毫升，低溫靜置，過濾，濾液C6，備用。
3、另取葡萄糖500克，按照實施例五的制備方法制備濾液B13，備用。
4、合并上述濾液A2、濾液C6、濾液B13，加入聚山梨酯-80、亞硫酸氫鈉至體積重量比分別為0.05％、0.05％，攪拌均勻，過濾，加入適量的注射用水制成濾液A18(1000毫升)，調(diào)調(diào)整pH至4.5，過濾，分裝，滅菌、燈檢、印字、包裝、檢驗，制成大容量注射液(樣品18)。
實施例十九1、按照實施例三制備濾液A3，加入甘露醇2.5克，加入重量比的0.06％活性炭，調(diào)整PH至6.0，過濾，加入適量的注射用水制成濾液A19(250毫升)，備用。
2、濾液A19經(jīng)過0.1μm過濾，經(jīng)分裝、凍干、加塞制成凍干粉針(樣品19)。
實施例二十1、按照實施例三制備制備濾液A3，加入尿素0.5克，加入重量比的0.06％活性炭，調(diào)整PH至6.0，過濾，加入適量的注射用水制成濾液A20(250毫升)，備用。
2、濾液A20經(jīng)過0.1μm過濾，經(jīng)分裝、凍干、加塞制成凍干粉針(樣品20)。
實施例二十一1、按照實施例三制備制備濾液A3，加入葡萄糖2.5克，加入重量比的0.06％活性炭，調(diào)整PH至5.0，過濾，加入適量的注射用水制成濾液A21(250毫升)，備用。
2、濾液A21經(jīng)過0.1μm過濾，經(jīng)分裝、凍干、加塞制成凍干粉針(樣品21)。
實施例二十二1、按照實施例三制備制備濾液A3，加入右旋糖酐1.25克，加入重量比的0.06％活性炭，調(diào)整PH至5.5，過濾，加入適量的注射用水制成濾液A22(250毫升)，備用。
2、濾液A22經(jīng)過0.1μm過濾，經(jīng)分裝、凍干、加塞制成凍干粉針(樣品22)。
實施例二十三1、按照實施例三制備濾液A3，備用。
2、取葡萄糖5克按照實施例五的制備方法制備濾液B14，備用。
3、合并上述濾液A3、濾液B14，混合均勻，加入人參總皂苷以Rg1、Re計2.5克，加入體積重量比的0.05％活性炭，加熱，冷卻，過濾，濾液加入體積重量比的0.03％聚二乙二醇-6000、0.1％亞硫酸氫鈉，攪拌均勻，過濾，調(diào)整pH至5.5，加入適量的注射用水制成濾液A23(500毫升)，備用。
4、濾液A23經(jīng)過0.1μm過濾，經(jīng)分裝、凍干、加塞制成凍干粉針(樣品23)。
實施例二十四1、按照實施例二十三制備濾液A3、B14備用。
2、合并上述濾液A3、濾液B14，混合均勻，加入三七總皂苷以Rg1、Rb1計2.5克，加入體積重量比的0.05％活性炭，加熱，冷卻，過濾，濾液加入體積重量比的0.03％聚二乙二醇-6000、0.1％亞硫酸氫鈉，攪拌均勻，過濾，調(diào)整pH至5.5，加入適量的注射用水制成濾液A24(500毫升)，備用。
3、濾液A23經(jīng)過0.1μm過濾，經(jīng)分裝、凍干、加塞制成凍干粉針(樣品24)。
實施例二十五(直接采用上市的丹參提取物制成小容量注射劑)1、由丹參提取的水溶性提取物(酚酸類)、脂溶性提取物(酮類)、藥用附加劑組成的混合物。其中水溶性提取物、脂溶性提取物(重量比為5.0％∶95.0％)占總重量的20％，藥用附加劑為總重量80％。
其中，上述的藥用附加劑包括重量體積比的0.5％甘露醇與pH調(diào)整劑、0.15％的維生素C、79.35％的β-環(huán)狀湖精。
2、水溶性提取物濃縮液趁冷過濾，濾液加入適量注射用水至每1毫升溶液相當(dāng)于原藥材1克，加入0.5％(重量/體積)的活性炭，加熱90℃，保溫，過濾，濾液備用。
3、脂溶性提取物在適度加熱下用95％乙醇溶解，攪拌至溶解完全，過濾，濾液備用；取脂溶性提取物重量的3倍量的β-環(huán)狀湖精溶入相當(dāng)于β-環(huán)狀湖精80倍量的注射用水中，加熱至85℃，攪拌，保溫，溶液備用。
4、將3項的乙醇溶液緩緩加入β-環(huán)狀湖精溶液中，攪拌1.5小時，保溫30分鐘，采用中速濾紙過濾、0.45μm膜過濾，再采用0.22μm、0.1μm除菌過濾，濾液備用。濾渣回收，本次循環(huán)使用，或收集、密閉，0℃以下儲存，供下次使用。
5、合并2、4項得到的濾液，攪拌至均勻，加入適量注射用水，加入0.5％(重量/體積)的活性炭，加熱至95℃，保溫10分鐘，采用5m鈦棒過濾器脫炭，濾液加入穩(wěn)定劑與增溶劑(助溶劑)，攪拌均勻，過濾，制成濾液A25，調(diào)整pH至5.0，再用0.45μm、0.22μm過濾器過濾，制成每1毫升溶液含丹參素0.05～0.8mg、原兒茶醛0.05～0.80mg、丹參酮IIA0.05～0.80mg的半成品溶液，過濾，分裝，滅菌、燈檢、印字、包裝、檢驗，制成小容量注射液。
實施例二十六(直接采用上市的丹參提取物制成小容量注射劑)1、由丹參提取的水溶性提取物(酚酸類)、脂溶性提取物(酮類)、藥用附加劑組成的混合物。其中水溶性提取物、脂溶性提取物(重量比為95.0％∶5.0％)占總重量的80％，藥用附加劑為總重量20％。
其中，上述的藥用附加劑包括重量體積比的0.05％聚山梨酯-80、0.05％的亞硫酸氫鈉與pH調(diào)整劑、19.9％的β-環(huán)狀湖精。
2、水溶性提取物濃縮液趁冷過濾，濾液加入適量注射用水至每1毫升溶液相當(dāng)于原藥材1克，加入0.5％(重量/體積)的活性炭，加熱至100℃，保溫10分鐘，過濾，濾液備用。
3、脂溶性提取物在適度加熱下用95％乙醇溶解，攪拌至溶解完全，過濾，濾液備用；取脂溶性提取物重量的5倍量的β-環(huán)狀湖精溶入相當(dāng)于β-環(huán)狀湖精100倍量的注射用水中，加熱至95℃，攪拌，保溫，溶液備用。
4、將3項的乙醇溶液緩緩加入β-環(huán)狀湖精溶液中，攪拌3小時，保溫10分鐘，采用0.45μm無機濾膜過濾，再采用0.22μm、0.1μm除菌過濾，濾液備用。濾渣回收，本次循環(huán)使用，或收集、密閉，0℃以下儲存，供下次使用。
5、合并2、4項得到的濾液，攪拌至均勻，加入適量注射用水，加入2.5％(重量/體積)的活性炭，加熱至100℃，保溫30分鐘，采用10μm鈦棒過濾器脫炭，加入抗氧劑，攪拌均勻，過濾，制成濾液A26，調(diào)整pH至7.0，再用0.45μm、0.22μm過濾器過濾，制成每1毫升溶液含丹參素0.05～0.8mg、原兒茶醛0.05～0.80mg、丹參酮IIA0.05～0.80mg的半成品溶液，過濾，分裝，滅菌、燈檢、印字、包裝、檢驗，制成小容量注射液。
實施例二十七1、按照實施例二十五的制備方法制備濾液A25，備用。
2、將濾液A25調(diào)整pH至6.0，加入抗氧劑，再用0.45μm、0.22μm過濾器過濾，制成每1毫升溶液含丹參素0.05～0.8mg、原兒茶醛0.05～0.80mg、丹參酮IIA0.05～0.80mg的半成品溶液A27，過濾，分裝，滅菌、燈檢、印字、包裝、檢驗，制成小容量注射液。
實施例二十八1、按照實施例二十五的制備方法制備濾液A25，備用。
2、將濾液A25調(diào)整pH至6.5，濾液加入穩(wěn)定劑與增溶劑(助溶劑)，加入抗氧劑，再用0.45μm、0.22μm過濾器過濾，制成每1毫升溶液含丹參素0.05～0.8mg、原兒茶醛0.05～0.80mg、丹參酮IIA0.05～0.80mg的半成品溶液A28，過濾，分裝，滅菌、燈檢、印字、包裝、檢驗，制成小容量注射液。
實施例二十九(直接采用上市的丹參提取物制成大容量注射劑)1、按照實施例二十五的制備方法制成濾液A25，備用。
2、另取注射葡萄糖，用注射用水制成一定的濃度的溶液，加入體積重量比的0.1％活性炭，加熱，過濾，制成濾液B15，備用。
3、合并上述濾液A25、B15，加入重量比的0.05％聚山梨酯-80、0.05％的亞硫酸氫鈉，調(diào)整pH至5.0，再用0.45μm、0.22μm過濾器過濾，加入適量注射用水制成每1毫升溶液含丹參素0.05～0.80mg、原兒茶醛0.05～0.80mg、丹參酮IIA0.05～0.80mg的5.0％(體積重量比)葡萄糖溶液，過濾，半成品溶液A29，經(jīng)分裝，滅菌、燈檢、印字、包裝、檢驗，制成大容量注射液。
實施例三十(直接采用上市的丹參提取物制成大容量注射劑)1、按照實施例二十六制成濾液A26，備用。
2、另取注射氯化鈉，用注射用水制成一定的濃度的溶液，加入體積重量比的1.5％的活性炭，加熱95℃20分鐘，過濾，制成濾液B16，備用。
3、合并上述濾液A26、B16，加入重量比的0.5％甘露醇、0.15％的維生素C，調(diào)整pH至6.0，再用0.45μm、0.22μm過濾器過濾，加入適量注射用水，制成每1毫升溶液含丹參素0.05～0.80mg、原兒茶醛0.05～0.80mg、丹參酮IIA0.05～0.80mg的0.9％(體積重量比)氯化鈉溶液，過濾，半成品溶液A30，經(jīng)分裝，滅菌、燈檢、印字、包裝、檢驗，制成大容量注射液。
實施例三十一1、按照實施實例二十九制成合格的半成品溶液A29，再經(jīng)過0.10μm除菌過濾，半成品溶液A31，備用。
3、分別按照粉針或凍干粉針的生產(chǎn)工藝制成粉針或凍干粉針?biāo)幤贰?br>
實施例三十二(采用丹參水提物與化學(xué)藥品丹參酮IIA磺酸鈉混合制成藥品)1、取丹參凈藥材1000克，分別加入6、5、3倍量的純化水，煎煮3次，收集并合并煎煮液，過濾，濃縮，第一次加入75％乙醇，低溫下靜置，過濾，濃縮，濃縮液第二次加入85％乙醇，低溫下靜置，過濾，濾液調(diào)整pH至8.5，過濾，濃縮，加入適量注射用水，密閉，低溫下靜置，過濾，調(diào)節(jié)pH值為2.5，過濾，調(diào)節(jié)pH值為5.0，濃縮，濃縮液備用。
4、取3項濃縮液，過濾，用1倍量的注射用水稀釋后加入重量比的0.06％活性炭，加熱，冷卻，過濾，濾液備用。
5、取丹參酮IIA磺酸鈉5克，加入4項濾液中，攪拌均勻，加入重量比的0.05％聚山梨酯-80、0.05％亞硫酸氫鈉，攪拌均勻，過濾，加入適量的注射用水制成濾液A32(1000毫升)，調(diào)整pH至6.5，過濾，分裝，滅菌、燈檢、印字、包裝、檢驗，制成小容量注射液。
實施例三十三(按照實施實例三十二加入等滲溶劑制成大容量注射劑)1、按照實施例三十二制備方法制備濾液A32，備用。
2、取葡萄糖500克，按照實施例四的制備方法制備濾液B17，備用。
3、合并上述濾液A32、B17，加入重量比的0.05％聚山梨酯-80、0.05％的亞硫酸氫鈉，調(diào)整pH至5.0，再用0.45μm、0.22μm過濾器過濾，加入適量注射用水制成10％葡萄糖(體積重量比)溶液，過濾，半成品溶液A33(5000毫升)，經(jīng)分裝，滅菌、燈檢、印字、包裝、檢驗，制成大容量注射液。
實施例三十四1、按照實施例三十三的制備方法制備半成品溶液A33，再經(jīng)過0.10μm除菌過濾，備用。
2、分別按照粉針或凍干粉針的生產(chǎn)工藝制成粉針或凍干粉針?biāo)幤贰?br>
實施例三十五1、按照實施例三的制備方法制備濾液A3(250毫升)，備用。
2、另取麥冬1000克，用90％乙醇回流提取三次，分別為3、2.5、2小時，過濾，濃縮，濃縮液加入乙醇至含乙醇量75％，靜置，過濾，濃縮，濃縮液加入乙醇至含乙醇量85％，調(diào)整PH至8.5，靜置，過濾，調(diào)整PH至5.5，濃縮，濃縮液加入重量比的5倍量的沸騰的注射用水，調(diào)整PH至3.5，保溫25分鐘，過濾，調(diào)整PH至5.5，濃縮，濃縮液B18，備用。
3、合并上述濾液A3、濃縮液B18，加入重量比的0.05％聚山梨酯-80、0.06％亞硫酸氫鈉、0.002％乙二胺四乙酸二鈉、0.07％活性炭，加熱煮沸20分鐘，冷卻，過濾，加入注射用水，調(diào)整PH至6.5，過濾，制成半成品溶液A34(1000毫升)，備用。
4、按照注射劑的制備方法制成小容量注射液。
實施例三十六1、按照實施例三十五的制備方法制備半成品溶液A34，備用。
2、取葡萄糖250克，按照實施例四的制備方法制備濾液B17，備用。
3、合并上述半成品液A34、B17，加入重量比的0.05％聚山梨酯-80、0.05％的亞硫酸氫鈉，調(diào)整pH至5.5，再用0.45μm、0.22μm過濾器過濾，加入適量注射用水制成5％葡萄糖(體積重量比)溶液，過濾，半成品溶液A35(5000毫升)，經(jīng)分裝，滅菌、燈檢、印字、包裝、檢驗，制成大容量注射液。
實施例三十七1、按照實施例二的制備方法制備濾液A2，備用。
2、另取銀杏3000克，分別加入乙醇至含醇量為70％、75％、80％，重量比的0.025％亞硫酸氫鈉加熱回流提取，時間分別為3、2.5、2小時，過濾，用飽和的石灰水調(diào)整PH至10.5，靜置6小時，過濾，調(diào)整PH至5.0，濃縮，加入8倍量的注射用水，0.01％活性炭，加熱煮沸20分鐘，過濾，冷藏(5℃以下)16小時，過濾，通過D101大孔樹脂吸附，用30％乙醇洗去雜質(zhì)后，收集50％乙醇洗脫液，過濾，濃縮，濃縮液B19，備用。
3、合并上述濾液A2、濃縮液B19，加入重量比的0.05％聚山梨酯-80、0.06％亞硫酸氫鈉、0.002％乙二胺四乙酸二鈉、0.07％活性炭，加熱煮沸20分鐘，冷卻，過濾，加入注射用水，調(diào)整PH至6.0，過濾，制成半成品溶液A36(1000毫升)，備用。
4、按照注射劑的制備方法制成小容量注射液。
實施例三十八1、按照實施例三十七的制備方法制備半成品溶液A36，備用。
2、取葡萄糖500克，按照實施例四的制備方法制備濾液B17，備用。
3、合并上述半成品液A36、B17，加入重量比的0.05％聚山梨酯-80、0.05％的亞硫酸氫鈉、0.002％乙二胺四乙酸二鈉，調(diào)整pH至5.0，再用0.45μm、0.22μm過濾器過濾，加入適量注射用水制成10％葡萄糖(體積重量比)溶液，過濾，半成品溶液A37(5000毫升)，經(jīng)分裝，滅菌、燈檢、印字、包裝、檢驗，制成大容量注射液。
實施例三十九1、按照實施例三的制備方法制備濾液A3(250毫升)，備用。
2、另取紅參1000克，用90％乙醇回流提取三次，分別為3、2.5、2小時，過濾，濃縮，濃縮液加入乙醇至含乙醇量75％，靜置，過濾，濃縮，濃縮液加入乙醇至含乙醇量85％，調(diào)整PH至8.5，靜置，過濾，調(diào)整PH至5.5，濃縮，濃縮液加入重量比的5倍量的沸騰的注射用水，調(diào)整PH至3.5，保溫25分鐘，過濾，調(diào)整PH至5.5，濃縮，濃縮液B20，備用。
3、合并上述濾液A3、濃縮液B20，加入重量比的0.05％聚山梨酯-80、0.06％亞硫酸氫鈉、0.002％乙二胺四乙酸二鈉、0.03％活性炭，加熱煮沸20分鐘，冷卻，過濾，加入注射用水，調(diào)整PH至6.5，過濾，制成半成品溶液A38(1000毫升)，備用。
4、按照注射劑的制備方法制成小容量注射液。
實施例四十1按照實施例三十九的制備方法制備半成品溶液A38，備用。
2、取葡萄糖500克，按照實施例四的制備方法制備濾液B17，備用。
3、合并上述半成品液A38、B17，加入重量比的0.05％聚山梨酯-80、0.05％的亞硫酸氫鈉，調(diào)整pH至5.0，再用0.45μm、0.22μm過濾器過濾，加入適量注射用水制成10％葡萄糖(體積重量比)溶液，過濾，半成品溶液A39(5000毫升)，經(jīng)分裝，滅菌、燈檢、印字、包裝、檢驗，制成大容量注射液。
實施例四十一1、按照實施例三的制備方法制備濾液A3(250毫升)，備用。
2、另取五味子3000克，用80％乙醇回流提取三次，分別為3、2.5、2小時，過濾，濃縮，濃縮液加入乙醇至含乙醇量75％，靜置，過濾，濃縮，濃縮液加入乙醇至含乙醇量85％，調(diào)整PH至8.5，靜置，過濾，調(diào)整PH至5.5，濃縮，濃縮液加入重量比的5倍量的沸騰的注射用水，調(diào)整PH至3.5，保溫25分鐘，過濾，調(diào)整PH至5.5，濃縮，濃縮液B21，備用。
3、合并上述濾液A3、濃縮液B21，加入重量比的0.05％聚山梨酯-80、0.06％亞硫酸氫鈉、0.002％乙二胺四乙酸二鈉、0.03％活性炭，加熱煮沸20分鐘，冷卻，過濾，加入注射用水，調(diào)整PH至6.5，過濾，制成半成品溶液A40(1000毫升)，備用。
4、按照注射劑的制備方法制成小容量注射液。
實施例四十二1按照實施例四十一的制備方法制備半成品溶液A40，備用。
2、取葡萄糖250克，按照實施例四的制備方法制備濾液B17，備用。
3、合并上述半成品液A40、B17，加入重量比的0.05％聚山梨酯-80、0.002％乙二胺四乙酸二鈉、0.05％的亞硫酸氫鈉，調(diào)整pH至5.0，再用0.45μm、0.22μm過濾器過濾，加入適量注射用水制成5％葡萄糖(體積重量比)溶液，過濾，半成品溶液A41(5000毫升)，經(jīng)分裝，滅菌、燈檢、印字、包裝、檢驗，制成大容量注射液。
實施例四十三1、按照實施例三十六的制備方法制備半成品溶液A35，再經(jīng)過0.10μm除菌過濾，備用。
2、分別按照粉針或凍干粉針的生產(chǎn)工藝制成粉針或凍干粉針?biāo)幤贰?br>
實施例四十四1、按照實施例三十八的制備方法制備半成品溶液A37，再經(jīng)過0.10μm除菌過濾，備用。
2、分別按照粉針或凍干粉針的生產(chǎn)工藝制成粉針或凍干粉針?biāo)幤贰?br>
實施例四十五1、按照實施例四十的制備方法制備半成品溶液A39，再經(jīng)過0.10μm除菌過濾，備用。
2、分別按照粉針或凍干粉針的生產(chǎn)工藝制成粉針或凍干粉針?biāo)幤贰?br>
實施例四十六1、按照實施例四十二的制備方法制備半成品溶液A41，再經(jīng)過0.10μm除菌過濾，備用。
2、分別按照粉針或凍干粉針的生產(chǎn)工藝制成粉針或凍干粉針?biāo)幤贰?br>
下面是本發(fā)明對上述的方法制備的藥物制劑進行了的藥效學(xué)實驗與安全性與毒性實驗，上述各實施例中制得的樣品的有效成分見下表中的對應(yīng)樣品。
1、穩(wěn)定性實驗研究按照每個樣品所規(guī)定的生產(chǎn)工藝，連續(xù)制備3個批號的樣品，同時進行長期穩(wěn)定性考察，并以同處方三批的綜合質(zhì)量、平均數(shù)據(jù)記錄于下表。
一種靜脈給藥的新的丹參注射液穩(wěn)定性研究表
(續(xù)上表)
注①、樣品1丹參提取的水溶性提取物+丹參提取的脂溶性提取物與β-環(huán)狀湖精包合物制成的2ml注射液(每1ml相當(dāng)于丹參1g)；樣品2丹參提取的水溶性提取物+丹參提取的脂溶性提取物與β-環(huán)狀湖精包合物制成的10ml注射液(每1ml相當(dāng)于丹參2g)；樣品3丹參提取的水溶性提取物+丹參提取的脂溶性提取物與β-環(huán)狀湖精包合物提取物制成的20ml注射液(每1ml相當(dāng)于丹參4g)；樣品4丹參提取的水溶性提取物+丹參提取的脂溶性提取物與β-環(huán)狀湖精包合物+葡萄糖制成的50ml注射液(每1ml相當(dāng)于丹參0.2g、葡萄糖0.05g)；樣品5丹參提取的水溶性提取物+丹參提取的脂溶性提取物與β-環(huán)狀湖精包合物+葡萄糖制成的500ml注射液(每1ml相當(dāng)于丹參0.1g、葡萄糖0.10g)；樣品6丹參提取的水溶性提取物+丹參提取的脂溶性提取物與β-環(huán)狀湖精包合物+氯化鈉制成的250ml注射液(每1ml相當(dāng)于丹參0.1g、氯化鈉9mg)；樣品7丹參提取的水溶性提取物+丹參酮IIA磺酸鈉制成的5ml注射液(每1ml相當(dāng)于丹參1g、丹參酮IIA磺酸鈉5mg)；樣品8丹參提取的水溶性提取物+丹參酮IIA磺酸鈉+葡萄糖制成的100ml注射液(每1ml相當(dāng)于丹參0.2g、葡萄糖0.05g、丹參酮IIA磺酸鈉0.4mg)；樣品9丹參提取的水溶性提取物+丹參酮IIA磺酸鈉++氯化鈉制成的100ml注射液(每1ml相當(dāng)于丹參0.2g、氯化鈉9mg、丹參酮IIA磺酸鈉0.4mg)；樣品10丹參提取的水溶性提取物+丹參提取的脂溶性提取物與β-環(huán)狀湖精包合物+人參總皂苷制成的2ml注射液(每1ml相當(dāng)于丹參2g、人參總皂苷<以Rg1、Re計>5mg)；樣品11丹參提取的水溶性提取物+丹參提取的脂溶性提取物與β-環(huán)狀湖精包合物+人參總皂苷+葡萄糖制成的100ml注射液(每1ml相當(dāng)于丹參0.2g、人參總皂苷<以Rg1、Re計>0.5mg、葡萄糖0.1g)；樣品12丹參提取的水溶性提取物+丹參提取的脂溶性提取物與β-環(huán)狀湖精包合物+人參總皂苷+氯化鈉制成的100ml注射液(每1ml相當(dāng)于丹參0.2g、人參總皂苷<以Rg1、Re計>0.5mg、氯化鈉9mg)；樣品13丹參提取的水溶性提取物+丹參提取的脂溶性提取物與β-環(huán)狀湖精包合物+三七總皂苷+葡萄糖制成的100ml注射液(每1ml相當(dāng)于丹參0.2g、三七總皂苷<以Rb1、Rg1計>0.5mg、葡萄糖0.1g)；樣品14丹參提取的水溶性提取物+丹參提取的脂溶性提取物與β-環(huán)狀湖精包合物+三七總皂苷+氯化鈉制成的100ml注射液(每1ml相當(dāng)于丹參0.2g、三七總皂苷<以Rb1、Rg1計>0.5mg、氯化鈉9mg)；樣品15丹參提取的水溶性提取物+丹參提取的脂溶性提取物與β-環(huán)狀湖精包合物+紅曲提取物+葡萄糖制成的100ml注射液(每1ml相當(dāng)于丹參0.2g、紅曲<以洛伐他汀計>0.15mg、葡萄糖0.1g)；樣品16丹參提取的水溶性提取物+丹參提取的脂溶性提取物與β-環(huán)狀湖精包合物+燈盞細辛提取物+氯化鈉制成的100ml注射液(每1ml相當(dāng)于丹參0.2g、燈盞細辛<以燈盞乙素計>0.15mg、氯化鈉9mg)；樣品17丹參提取的水溶性提取物+丹參提取的脂溶性提取物與β-環(huán)狀湖精包合物+洛伐他汀+葡萄糖制成的100ml注射液(每1ml相當(dāng)于丹參0.2g、辛伐他汀0.5mg、葡萄糖0.1g)；樣品18丹參提取的水溶性提取物+丹參提取的脂溶性提取物與β-環(huán)狀湖精包合物+降香提取物+葡萄糖制成的100ml注射液(每1ml相當(dāng)于丹參0.2g、降香1g、葡萄糖0.1g)；樣品19丹參提取的水溶性提取物+丹參提取的脂溶性提取物與β-環(huán)狀湖精包合物提取物+甘露醇配制成的2ml溶液(每1ml相當(dāng)于丹參4g、甘露醇10mg)制成凍干粉針；樣品20丹參提取的水溶性提取物+丹參提取的脂溶性提取物與β-環(huán)狀湖精包合物提取物+尿素配制成的2ml溶液(每1ml相當(dāng)于丹參4g、尿素2mg)制成凍干粉針；樣品21丹參提取的水溶性提取物+丹參提取的脂溶性提取物與β-環(huán)狀湖精包合物提取物+葡萄糖配制成的2ml溶液(每1ml相當(dāng)于丹參4g、葡萄糖10mg)制成凍干粉針；樣品22丹參提取的水溶性提取物+丹參提取的脂溶性提取物與β-環(huán)狀湖精包合物提取物+右旋糖酐配制成的2ml溶液(每1ml相當(dāng)于丹參4g、右旋糖酐5mg)制成凍干粉針；樣品23丹參提取的水溶性提取物+丹參提取的脂溶性提取物與β-環(huán)狀湖精包合物+人參總皂苷+葡萄糖制成的2ml溶液(每1ml相當(dāng)于丹參2g、人參總皂苷<以Rg1、Re計>5mg、葡萄糖10mg)制成凍干粉針；樣品24丹參提取的水溶性提取物+丹參提取的脂溶性提取物與β-環(huán)狀湖精包合物+三七總皂苷+葡萄糖制成的2ml溶液(每1ml相當(dāng)于丹參2g、三七總皂苷<以Rg1、Rb1計>5mg、葡萄糖10mg)制成凍干粉針；②、I表示丹參素、II表示原兒茶醛、III表示丹參酮IIA或丹參酮IIA磺酸鈉、IV其它成分、V葡萄糖或氯化鈉。
③、-表示該檢驗項目合格，+表示該檢驗項目不合格。
結(jié)論從以上不同制劑及規(guī)格留樣穩(wěn)定性實驗結(jié)果可知，所有樣品在24個月內(nèi)均合格，處在溶液條件下的小容量注射劑、大容量注射劑的有效期約為二年，凍干粉針有效期應(yīng)為二年半以上。
2、安全性與毒性實驗將以上18月的樣品按照《中國藥典(2000年、2005年版)》注射劑通則及附錄、《藥品注冊管理辦法(試行)》的要求進行不溶性微粒、熱原檢查、異常毒性、過敏反應(yīng)、急性毒性實驗等實驗，資料略。
結(jié)論在市售包裝下，25℃±2℃、濕度60％±10％保存下的18月的樣品，動物實驗的給藥途徑為靜脈注射，在常用的劑量與穩(wěn)定質(zhì)量下進行的不溶性微粒檢查、熱原檢查、異常毒性實驗、過敏反應(yīng)實驗、急性毒性實驗等，實驗結(jié)果均合格，應(yīng)用是安全的，不會發(fā)生副作用。
權(quán)利要求
1.一種靜脈給藥的丹參新制劑，其特征在于它包含有丹參酚酸類和丹參酮類。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的靜脈給藥的丹參新制劑，其特征在于所述的靜脈給藥的丹參新制劑的溶液制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)為丹參素0.02～2.50mg/ml，原兒茶醛0.02～2.50mg/ml，丹參酮II A0.02～2.50mg/ml或者丹參酮II A磺酸鈉0.4～5.0mg/ml。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的靜脈給藥的丹參新制劑，其特征在于所述的靜脈給藥的丹參新制劑的粉針或凍干粉針制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)為丹參素0.05～2.50mg/g、原兒茶醛0.05～2.50mg/g、丹參酮II A0.05～2.50mg/g或丹參酮II A磺酸鈉5.0～15.0mg/g，其它藥用輔料占總重量的0～50％。
4.根據(jù)權(quán)利要求1、或2、或3所述的靜脈給藥的丹參新制劑，其特征在于所述的靜脈給藥的丹參新制劑中還包含有其它中藥材提取的提取物及其有效成分、或者化學(xué)藥品。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的靜脈給藥的丹參新制劑，其特征在于所述的其它中藥材提取的提取物及其有效成分包括降香提取物、人參提取物、三七提取物、麥冬提取物、紅曲提取物、燈盞細辛提取物、銀杏提取物、五味子提取物中一種或兩種以上混合物，其中藥材重量投料比分別為丹參的0.5～3.0倍；或者包括人參總皂苷、三七總皂苷、麥冬總皂苷、燈盞花素、銀杏黃酮、銀杏內(nèi)酯、五味子素中一種或兩種以上混合物，其含量分別為0.5～50mg/ml。所述的化學(xué)藥品包括他汀類如辛伐他汀、洛伐他汀中的一種，其含量分別為0.5～5mg/ml。
6.一種根據(jù)權(quán)利要求1、或2、或3所述的靜脈給藥的丹參新制劑的制備方法，其特征在于通過分離純化方法從丹參中直接提取丹參酚酸類與丹參酮類制成靜脈給藥的丹參新制劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的靜脈給藥的丹參新制劑的制備方法，其特征在于所述的分離純化方法包括水提醇沉法、大孔樹脂法、凝絮沉淀法、超濾法、萃取法中的一種或一種以上方法的聯(lián)合使用。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的靜脈給藥的丹參新制劑的制備方法，其特征在于所述的水提醇沉法的制備步驟如下(1)將前處理后的丹參飲片，投入回流提取設(shè)備內(nèi)，以重量比加入3～8倍量的30％～50％的乙醇，常溫浸泡5～10小時，調(diào)節(jié)醇濃度使含醇量至60％～95％，加熱回流提取1.5～5.0小時，收集提取液，密閉，-5℃～18℃下儲存8～24小時，過濾，濃縮，加入乙醇使得含醇量為85％～90％，密閉，-5℃～18℃下靜置16～48小時，過濾，濃縮得濃縮液，用β-環(huán)狀湖精與濃縮液混合制成含丹參酮II A與β-環(huán)狀湖精的包合物溶液，或者將濃縮液經(jīng)過磺化反應(yīng)制成丹參酮II A磺酸鈉，備用；(2)將上述(1)項剩余的藥渣加入純化水，每次加入的純化水為藥渣的3～12倍，且逐次減少，煎煮3次，收集煎煮液，過濾，濃縮，第一次加入60％～85％乙醇，-5℃～18℃下靜置16～48小時，過濾，濃縮，第二次加入70％～90％乙醇，重量與體積比為0～2.0％的活性炭，-5℃～18℃下靜置16～48小時，過濾，濾液調(diào)整pH至8.0～9.0，過濾，濃縮，加入3～13倍注射用水，密閉，0℃～18℃下靜置8～24小時，過濾，調(diào)節(jié)pH值為1.5～3.5，過濾，調(diào)節(jié)pH值為5.0～7.5，濃縮，濃縮液備用；(3)將上述(1)項制得的包合物溶液或丹參酮II A磺酸鈉與上述(2)制得的濃縮液混合制得丹參溶液，在丹參溶液內(nèi)加入藥用附加劑制成具有藥理作用、臨床可接受的藥品。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的靜脈給藥的丹參新制劑的制備方法，其特征在于用β-環(huán)狀湖精與濃縮液混合制成含丹參酮II A與β-環(huán)狀湖精的包合物溶液的過程中，(a)先將步驟(1)所得的濃縮液在適度加熱下用95％乙醇溶解，攪拌至溶解完全，過濾，溶液備用；(b)取濃縮液重量的3～5倍量的β-環(huán)狀湖精溶入相當(dāng)于β-環(huán)狀湖精80～100倍量的注射用水中，加熱至85～95℃，攪拌，保溫，過濾，溶液備用；(c)將(a)與(b)所得溶液混合，濾過，制得含丹參酮II A與β-環(huán)狀湖精的包合物溶液。
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的靜脈給藥的丹參新制劑的制備方法，其特征在于將濃縮液經(jīng)過磺化反應(yīng)制成丹參酮II A磺酸鈉的過程中，將(1)項所得的濃縮液在60～80℃下烘干后，進行磺化處理面得到丹參酮II A磺酸鈉取純度在70％以上的丹參酮II A 1份，加丹參酮II A重量的2～3份冰醋酸，再加丹參酮II A重量的4～6份的醋酐，置于反應(yīng)罐中，在攪拌下于10-15℃滴加丹參酮II A重量的1～3份的濃硫酸—冰醋酸的混合液，混合液中濃硫酸與冰醋酸的體積比為1∶1，滴加完畢后，在室溫下攪拌1小時，然后將反應(yīng)液徐徐傾入等體積的蒸餾水，立刻加入丹參酮1I A重量的10～30份的飽和化學(xué)純氯化鈉水溶液，即有粗丹參酮II A磺酸鈉析出，離心，沉淀物用飽和氯化鈉溶液洗二次，再用適量水洗一次，使固體物pH值為5～6，將濾取的固體物在水浴上蒸至干涸，固體物先用氯仿回流5～10小時，除去未磺化的脂溶性雜質(zhì)，再用無水乙醇回流除去殘存的氯化鈉，乙醇液濃縮，即有紅色丹參酮II A磺酸鈉粗結(jié)晶析出，用甲醇重結(jié)晶二次，即得橙紅色針狀結(jié)晶，經(jīng)充分干燥后，獲得丹參酮II A磺酸鈉。
11.根據(jù)權(quán)利要求8所述的靜脈給藥的丹參新制劑的制備方法，其特征在于所述的藥用附加劑包括增溶劑、助溶劑、抗氧劑、藥用輔料中的一種或一種以上；所述的增溶劑包括聚山梨酯-80、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000中的一種或一種以上；所述的助溶劑包括比值為4∶6的乙醇-甘油、比值為4∶6的乙醇-丙二醇、甘露醇中的一種或一種以上；所述的抗氧劑包括無機抗氧化劑或有機抗氧化劑中的一種或一種以上，所述的無機抗氧化劑包括亞硫酸氫鈉或焦亞硫酸鈉，有機抗氧化劑包括鹽酸半胱氨酸、或維生素C、或甘氨酸；所述的藥用輔料包括葡萄糖、氯化鈉、甘露醇、右旋糖酐、乳糖中的一種或一種以上。
12.根據(jù)權(quán)利要求8所述的靜脈給藥的丹參新制劑的制備方法，其特征在于所述的藥品包括注射劑、粉針劑、凍干粉針劑。
13.一種根據(jù)權(quán)利要求1、或2、或3所述的靜脈給藥的丹參新制劑的制備方法，其特征在于直接將丹參酚酸類有效部位或其有效成分與丹參酮類有效部位或其有效成分混合制得靜脈給藥的丹參新制劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種靜脈給藥的丹參新制劑，其特征在于包含有丹參酚酸類和丹參酮類。本發(fā)明還提供了所述靜脈給藥的丹參新制劑的制備方法，其特征在于通過分離純化方法從丹參中直接提取丹參酚酸類與丹參酮類制成靜脈給藥的丹參新制劑，或者直接將丹參酚酸類有效部位或其有效成分與丹參酮類有效部位或其有效成分混合制得靜脈給藥的丹參新制劑。本發(fā)明克服了現(xiàn)有丹參制劑所存在的缺陷，提供了一種同時含有水溶性丹參酚酸、脂溶性菲醌成分的新的丹參注射劑，從而合理地、充分地利用丹參良好的藥理作用，使其應(yīng)用于疾病的治療，同時也減輕病患者的經(jīng)濟負擔(dān)。
文檔編號A61K31/343GK1839932SQ20061001815
公開日2006年10月4日 申請日期2006年1月9日 優(yōu)先權(quán)日2006年1月9日
發(fā)明者林慶平 申請人:福建省三愛藥業(yè)股份有限公司, 林慶平