專利名稱：：長(zhǎng)春西汀口服自微乳化釋藥系統(tǒng)及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，是一種長(zhǎng)春西汀的新的口服釋藥系統(tǒng)，確切地說是長(zhǎng)春西汀口服自微乳化釋藥系統(tǒng)及其制備方法。
背景技術(shù)：
：長(zhǎng)春西汀(Vinpocetine)是夾竹桃科植物小蔓長(zhǎng)春花中提取的吲哚類生物堿長(zhǎng)春胺的衍生物，系一種腦循環(huán)代謝改善劑，能夠改善大腦的血液循環(huán)，促進(jìn)大腦的能量代謝，對(duì)預(yù)防及治療腦動(dòng)脈硬化癥、腦出血后遺癥和高血壓冠心病的高粘血癥有很好的療效，并可用于改善腦功能、增強(qiáng)記憶、改善情緒，改善衰老性的聽覺和視覺異常，延緩腦衰老，長(zhǎng)期應(yīng)用安全性和耐受性高。長(zhǎng)春西汀由匈牙利GedeonRichter公司在70年代首次開發(fā)成功，口服治療劑量510mg/次，一日3次，在肝臟廣泛代謝，組織中分布較廣泛，原形藥物可通過血腦屏障進(jìn)入腦部。健康人空腹?fàn)顟B(tài)口服絕對(duì)生物利用度僅為6.7%，而飯后可達(dá)到60100%。造成長(zhǎng)春西汀生物利用度低的原因可能有①長(zhǎng)春西汀幾乎不溶于水，嚴(yán)重影響了藥物溶出和吸收；②肝臟的首過效應(yīng)；③食物效應(yīng)大大影響藥物的吸收，長(zhǎng)春西汀口服絕對(duì)生物利用度可由空腹?fàn)顟B(tài)的6.7%上升到飯后的60%100%,說明餐后食物會(huì)刺激膽汁的分泌，膽汁中的膽汁酸鹽和卵磷脂會(huì)明顯增加，通過膠束增溶作用和增加藥物潤(rùn)濕性耐增加難溶性藥物的溶解度和溶出速度，促進(jìn)了藥物在小腸上皮的吸收，同時(shí)增加小腸的淋巴吸收從而減少肝臟的首過代謝。關(guān)于長(zhǎng)春西汀的劑型研究，據(jù)國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)和專利報(bào)道，有片劑、緩釋骨架片、微丸、注射劑、貼片劑和外用乳劑。該藥是90年代在我國(guó)獲得批準(zhǔn)的，僅有原料、片劑和注射劑上市。目前，僅有關(guān)于長(zhǎng)春西汀凍干粉針制劑及其制備工藝(申請(qǐng)?zhí)朇N200410046419.7)和長(zhǎng)春西汀脂質(zhì)體(申請(qǐng)?zhí)朇N200410054738.2)的有關(guān)劑型進(jìn)行了中國(guó)專利申請(qǐng)。長(zhǎng)春西汀顯著的治療效果和低毒副作用受到了臨床的肯定，但生物利用度低，服用次數(shù)多，劑型單一，為解決長(zhǎng)春西汀制劑產(chǎn)品在臨床應(yīng)用方面的欠缺，亟待進(jìn)行深度和廣度的二次開發(fā)。自微乳化釋藥系統(tǒng)(Self-microemulsifyingDrugDeliverySystem,SMEDDS)是由油相、乳化劑和助乳化劑形成的熱力學(xué)穩(wěn)定、均一、透明或半透明、各相同性的溶液，在環(huán)境溫度(通常指37'C左右)和溫和攪拌的情況下，自發(fā)乳化形成通常粒徑〈100nm的乳劑。SMEDDS作為一種新型藥物載體，其劑型特點(diǎn)與優(yōu)勢(shì)在于①體系中同時(shí)含有油相、乳化劑和助乳化劑，可以盡可能的包容某些水難溶性藥物，增加它們的溶解度；②能形成細(xì)小的乳劑粒子油滴，迅速均勻地分布于胃腸道中，依靠這些細(xì)小的巨大比表面積，可大大提高藥物的溶出；③形成的微乳界面積大，表面張力低，易于通過胃腸壁的水化層，增加穿透性，促進(jìn)吸收和提高生物利用度；④形成的微乳可經(jīng)淋巴吸收，從而克服了首過效應(yīng)以及通過胃腸道上皮細(xì)胞時(shí)的障礙；⑤可減免水不穩(wěn)定藥物的水解；⑥可避免藥物與胃腸壁的直接接觸而引起的胃腸道的不良刺激；⑦相對(duì)傳統(tǒng)的乳劑而言，具有更高的穩(wěn)定性，吸收更迅速，生物利用度更高；同時(shí)SMEDDS還具有體積小、劑量準(zhǔn)確、服用方便、制備簡(jiǎn)單、適于工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)的優(yōu)點(diǎn)。⑧SMEDDS的形式多樣，在SMEDDS的基礎(chǔ)上，可進(jìn)一步制成軟膠囊、硬膠囊、片劑、顆粒劑、口服液、緩釋制劑等，相對(duì)于傳統(tǒng)的片劑、膠囊劑相比，可快速、均一地將藥物傳遞到吸收部位，使吸收更迅速，生物利用度更高。因此，SMEDDS為提高水難溶性/脂溶性藥物的口服吸收及生物利用度提供了一個(gè)很有前景的新劑型。本發(fā)明采用自微乳化技術(shù)，顯著提高了長(zhǎng)春西汀的溶解度和溶出，提高其吸收和生物利用度，消除食物對(duì)長(zhǎng)春西汀吸收和生物利用度的影響，提高藥物的療效，以期更加適合患者的需求，為長(zhǎng)春西汀的開發(fā)利用提供更為廣闊的前景。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一種長(zhǎng)春西汀口服自微乳化釋藥系統(tǒng)及其制備方法?？诜竽茉隗w內(nèi)自發(fā)乳化形成粒徑在10100nm的微乳，提高長(zhǎng)春西汀的水中溶解度和吸收；提高長(zhǎng)春西汀生物利用度；消除食物對(duì)長(zhǎng)春西汀吸收和生物利用度的影響；提高藥物臨床療效。長(zhǎng)春西汀口服自微乳化釋藥系統(tǒng)是由長(zhǎng)春西汀、油相、乳化劑和助乳化劑組成，各組分所占的質(zhì)量比一般范圍為長(zhǎng)春西汀0.120%、油相1080%、乳化劑5%80%和助乳化劑045%。優(yōu)選范圍為長(zhǎng)春西汀110%、油相2060%、乳化劑2570%和助乳化劑025%?？诜竽茉隗w內(nèi)自發(fā)乳化形成平均粒徑在10100nm的微乳。制得的長(zhǎng)春西汀口服自微乳化釋藥系統(tǒng)可以盡可能的包容水難溶性藥物一長(zhǎng)春西汀(溶解度約5.0ug/ml)，使其溶解度增加2000倍以上；遇到胃腸液后，能形成具有巨大比表面積的細(xì)小乳劑粒子，大大提高藥物的溶出；同時(shí)易于通過胃腸壁的水化層，增加穿透性，促進(jìn)吸收和提高生物利用度；通過產(chǎn)生類似進(jìn)食后膽鹽增溶作用，促進(jìn)了藥物在小腸上皮的吸收，同時(shí)增加小腸的淋巴吸收從而減少肝臟的首過代謝以及減少食物對(duì)藥物吸收的影響。長(zhǎng)春西汀口服自微乳化釋藥系統(tǒng)的油相在本發(fā)明中所應(yīng)用的油相有中鏈(C8C1C)脂肪酸甘油酯(GTCC或MCT),油酸，大豆油，油酸甘油酯(Peceol，HLB=3)，亞油酸甘油酉旨(Maisine，HLB=3)，椰子油CVC,。甘油二酯(Captex355)可用于長(zhǎng)春西汀口服自微乳化釋藥系統(tǒng)。本發(fā)明中可選擇其中一種作為油相，也可以選擇兩種或以上的混合物作為油相，所占的質(zhì)量比優(yōu)選范圍為油相2060%。本發(fā)明中優(yōu)選中鏈脂肪酸甘油三酯與油酸的混合物為油相，質(zhì)量比(W/W)為116:1。長(zhǎng)春西汀口服自微乳化釋藥系統(tǒng)的乳化劑乳化劑要求是具有強(qiáng)的乳化能力，在胃腸道內(nèi)自乳化并維持乳劑狀態(tài)，本身也能溶解相對(duì)大量的疏水性藥物，可以防止藥物在胃腸道內(nèi)沉積和延長(zhǎng)藥物分子的溶解狀態(tài)。一般采用高HLB(1115之間)的非離子型乳化劑，自乳化過程快，具有最佳溶出；同時(shí)，大量的乳化劑可能會(huì)刺激胃腸道，所以應(yīng)充分考慮乳化劑的安全性，非離子型乳化劑比離子型乳化劑毒性低，只引起胃腸道壁滲透性的可逆性轉(zhuǎn)變。在本發(fā)明所應(yīng)用的乳化劑有聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚乙二醇-8甘油辛酸/葵酸酯(Labrasol，HLB=14)、椰子油CVdo聚乙二醇甘油酯(LabrafacCM10，HLB=10)。本發(fā)明中可選擇其中一種作為乳化劑，也可以選擇兩種或以上的混合物作為乳化劑，所占的質(zhì)量比優(yōu)選范圍為2570%。本發(fā)明中優(yōu)選聚氧乙烯蓖麻油為乳化劑。長(zhǎng)春西汀口服自微乳化釋藥系統(tǒng)助乳化劑SMEDDS的助乳化劑要求是是降低界面張力，增加界面膜的流動(dòng)性，可減少乳化劑的用量，調(diào)節(jié)HLB值，同時(shí)可以輔助溶解藥物。在本發(fā)明所應(yīng)用的助乳化劑有TranscutolP(乙二醇單乙基醚)、乙醇、異丙醇。本發(fā)明中可選擇其中一種作為助乳化劑，也可以選擇兩種的混合物作為助乳化劑，所占的質(zhì)量比優(yōu)選范圍為025%。本發(fā)明中優(yōu)選TranscutolP(乙二醇單乙基醚)為助乳化劑。長(zhǎng)春西汀口服自微乳化釋藥系統(tǒng)的制備方法本發(fā)明在長(zhǎng)春西汀口服自微乳化釋藥系統(tǒng)的基礎(chǔ)上，研制了長(zhǎng)春西汀口服自微乳化軟膠囊以及自微乳化口服液。制備方法如下本發(fā)明長(zhǎng)春西汀口服自微乳化釋藥系統(tǒng)尤其適用于軟膠囊劑型，即按比例加入油相、乳化劑、助乳化劑(也可加入抗氧劑)，充分混勻后，得均一澄明油狀液，再在室溫?cái)嚢柘录尤胩幏搅康乃幬?，混勻lh左右使其充分溶解，制成軟膠囊即可。方法簡(jiǎn)便易行，可工業(yè)化生產(chǎn)，便于儲(chǔ)存運(yùn)輸。本發(fā)明長(zhǎng)舂西汀口服自微乳化釋藥系統(tǒng)同樣適用于口服液劑型，即在前述長(zhǎng)春西汀口服自微乳化釋藥系統(tǒng)基礎(chǔ)上，加入適宜的助溶劑及矯味劑，用水稀釋后，得到口服液。具體實(shí)施例方式實(shí)施例l處方組成-長(zhǎng)春西汀5gGTCC80g油酸20gCremophorEL80gTranscutolP20g共制成1000粒軟膠囊制備工藝稱取處方量的各輔料，攪拌均勻后，得均一澄明油狀液，再在室溫?cái)嚢柘录尤胩幏搅康乃幬?，混勻lh左右使其充分溶解，制成軟膠囊，即得長(zhǎng)春西汀自微乳化軟膠囊。按以上處方制備可得到帶負(fù)電的長(zhǎng)春西汀口服自微乳化濃縮液(即(一)VIN—SMEDDS,簡(jiǎn)寫為VIN—SMEDDS),當(dāng)加入1%油胺后可得到帶正電的長(zhǎng)春西汀口服自微乳化濃縮液(即(+)VIN—SMEDDS),將進(jìn)一步促進(jìn)藥物腸道吸收。制備的長(zhǎng)春西汀自微乳化釋藥系統(tǒng)(濃縮液)的藥劑學(xué)特征理化特性采用電位及激光散射測(cè)定儀測(cè)定負(fù)、正電荷長(zhǎng)春西汀口服自微乳化濃縮液(VIN—SMEDDS)的粒徑和；電位；采用粘度計(jì)測(cè)定VIN—SMEDDS的粘度。表l長(zhǎng)春西汀自微乳化濃縮液的理化特性測(cè)定(37°C，n=5)指標(biāo)(-)雨-SMEDDS(+)VIN-SMEDDS粒徑(nm)40.16±5.5842.78±3.79;電位(mV)-32.30±2.44+4.35±1.85粘度(mPa-s)208.81±12.22206.4肚10.52自乳化時(shí)間<lmin<lmin沉降比(C3h/Q)hxl00%)99.38%±0.66%99.05%±0.75%電鏡觀察取VIN—SMEDDSl滴(約50mg)滴于10ml蒸餾水中，輕輕搖勻lmin，點(diǎn)樣、負(fù)染，透射電鏡觀察，結(jié)果表明，VIN—SMEDDS經(jīng)水稀釋后形成大小均一的水包油球形乳滴，藥物主要分布在由油相和乳化劑親油性部分構(gòu)成的疏水性核中。透射電鏡掃描圖見說明書附圖1。溶出度測(cè)定按《中國(guó)藥典》(2005版)附錄XC中第三法規(guī)定進(jìn)行，攪拌槳轉(zhuǎn)速50^111^，水浴溫度(37士0.5)。C，釋放介質(zhì)為人工腸液(pt^6.8)250ml。投入相當(dāng)于長(zhǎng)春西汀5mg的VIN—SMEDDS，分別于IO，30，60，90，120，180min取樣2ml，0.22nm微孔濾膜過濾，同時(shí)補(bǔ)充同溫度2ml的釋放介質(zhì)，取續(xù)濾液20nl進(jìn)行HPLC測(cè)定。結(jié)果代入標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算濃度，并換算成累積釋放百分率。結(jié)果表明長(zhǎng)春西汀自微乳化軟膠囊在人工腸液(pH-6.8)中2h累積溶出百分含量為卯.01X，是長(zhǎng)春西汀原料粉末(11.07%)的8.1倍，是長(zhǎng)春西汀市售片劑(21.85%)的4.1倍。長(zhǎng)春西汀-SMEDDS電荷正負(fù)性對(duì)藥物溶出也基本沒有影響。長(zhǎng)春西汀不同制劑體外溶出度比較圖見說明書附圖2。長(zhǎng)春西汀口服自微乳化濃縮液的腸吸收特點(diǎn)采用大鼠在體腸循環(huán)吸收實(shí)驗(yàn)方法,進(jìn)行長(zhǎng)春西汀自微乳化濃縮液、市售片劑及原料藥粉末(10mg七—1)循環(huán)液的大鼠空腸段在體腸吸收實(shí)驗(yàn)，條件為平衡循環(huán)速度為l.Omllin'，含藥制劑以酚紅K-R循環(huán)液稀釋成藥物濃度為10Mg'ml',于回流0.5，0.75，1.0，1.5，2.0，3.0，4.0h時(shí)取灌流液測(cè)定，計(jì)算吸收速率常數(shù)，見表2,結(jié)果表明長(zhǎng)春西汀自微乳釋藥系統(tǒng)可促進(jìn)了藥物在小腸中的溶解和吸收，藥物吸收速率常數(shù)Ka(h—')與原料藥粉末、市售片劑相比，有著顯著性差異。而市售片劑與原料藥粉末相比，無顯著性差異。表2長(zhǎng)春西汀不同制劑大鼠空腸段在體腸循環(huán)4h的藥物吸收比較(n=5)不同制劑藥物吸收速率常數(shù)Ka(h—')吸收百分率(％)長(zhǎng)春西汀自微乳化濃縮液0.151±0.018'65.71±8.16'長(zhǎng)春西汀市售片劑(多力康)0.106±0.01145.26±5.45長(zhǎng)春西汀原料藥粉末0.091±0.01539.32±3.56與原料藥粉末相比，*p<0.05長(zhǎng)春西汀口服自微乳化濃縮液藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)取SD雄性大鼠，按劑量VIN10mg'kg'體重灌胃給予VIN—SMEDDS,于給藥后30,60，90，120,亂240，300,360min分別從眼眶取血，5000rpm離心10min，取上層血漿測(cè)定藥物濃度，以長(zhǎng)春西汀市售片劑(多力康)、長(zhǎng)春西汀原料粉末為對(duì)照，血藥濃度一時(shí)間曲線見圖3，與長(zhǎng)春西汀原料藥相比，長(zhǎng)春西汀自微乳化制劑(VIN-SMEDDS)的相對(duì)生物利用度有了顯著的增加，達(dá)到187.50%，而長(zhǎng)春西汀市售片劑與其原料藥相當(dāng)。主要藥動(dòng)參數(shù)學(xué)參數(shù)見表3，結(jié)果表明長(zhǎng)春西汀口服自微乳化釋藥系統(tǒng)與其市售片劑或原料粉末的參數(shù)C,，T,，AUC，CL/F，Vz/F間均有極顯著性差異(P<0.01),而長(zhǎng)春西汀市售片劑與其原料粉末藥動(dòng)學(xué)參數(shù)間無顯著性差異(P>0.05)。大鼠灌胃給藥各制劑(10mg/kg)平均血藥濃度一時(shí)間曲線圖見說明書附圖3。表3VIN低劑量(10mg/Kg)ig各制劑在大鼠體內(nèi)的主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)(n二3，J土"<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>與市售片劑相比，*P<0.05,**P<0.01長(zhǎng)春西汀口服自微乳化濃縮液灌胃給藥大鼠體內(nèi)分布特點(diǎn)在以上以長(zhǎng)春西汀各制劑(相當(dāng)藥物10mg'kg')灌胃給藥的藥代動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)中，待眼眶取血后，斷頭處死，立即取出各制劑實(shí)驗(yàn)中各時(shí)間點(diǎn)的腦組織，用生理鹽水制成組織勻漿，8000rpm離心10min,取上請(qǐng)液測(cè)定藥物濃度進(jìn)行比較。另外，取灌胃給藥后30min，120min的大鼠各組織如脾、肺等，同法制成組織勻漿，測(cè)定藥物的分布情況。結(jié)果見圖4，結(jié)果表明VIN在大鼠體內(nèi)分布較廣，10mg/Kg給藥劑量下，灌胃給藥后30、120min藥物在絕大部分組織中的濃度高于血漿，分布與其脂溶性有關(guān)，在腦中可測(cè)得原形藥物，說明藥物可通過血腦屏障到達(dá)腦部發(fā)揮作用，改善大腦的血液循環(huán)，促進(jìn)大腦的能量代謝VIN-SMEDDS與市售片劑或原料藥相比，各組織均有不同程度的增加，其中在肺、肝、腸部增加得較為明顯，市售片劑與原料藥比較無顯著性差異；VIN-SMEDDS灌胃給藥后，與市售片劑相比，通過血腦屏障到達(dá)腦組織中不同時(shí)間點(diǎn)藥物含量均有不同程度的增加，在360min腦組織中藥物含量VIN-SMEDDS是片劑的3.4倍，原料藥的3.l倍；而市售片劑與原料藥比較無顯著性差異。說明自微乳化制劑相對(duì)普通片劑而言，能更好地在腦部發(fā)揮藥效作用。長(zhǎng)春西汀不同制劑大鼠灌胃后各時(shí)間點(diǎn)腦組織中藥物濃度見說明書附圖4。圖l長(zhǎng)春西汀自微乳化釋藥系統(tǒng)(VIN-SMEDDS)透射電鏡掃描圖圖2長(zhǎng)春西汀不同制劑體外溶出度比較圖(n=5)圖3長(zhǎng)春西汀不同制劑大鼠灌胃血藥濃度一時(shí)間曲線圖(n=4)圖4長(zhǎng)春西汀不同制劑大鼠灌胃后各時(shí)間點(diǎn)腦組織中藥物分布圖(n=4)實(shí)施例2處方組成長(zhǎng)春西汀4gGTCC70g油酸5gCremophorEL90gTranscutolP50g共制成1000粒軟膠囊制備工藝稱取處方量的各輔料，攪拌均勻后，得均一澄明油狀液，再在室溫?cái)嚢柘录尤胩幏搅康乃幬铮靹騦h左右使其充分溶解，制成軟膠囊，即得長(zhǎng)春西汀自微乳化軟膠囊。實(shí)施例3處方組成長(zhǎng)春西汀5gGTCC60g油酸10gCremophorEL95gTranscutolP30g異丙醇20g共制成000粒軟膠囊制備工藝稱取處方量的各輔料，攪拌均勻后，得均一澄明油狀液，再在室溫?cái)嚢柘录尤胩幏搅康乃幬?，混勻lh左右使其充分溶解，制成軟膠囊，即得長(zhǎng)春西汀自微乳化軟膠囊。實(shí)施例4處方組成長(zhǎng)春西汀8gGTCC80g油酸25gCremophorRH4080gTranscutolP30gVitE0.3g共制成1000粒軟膠囊制備工藝稱取處方量的各輔料，攪拌均勻后，得均一澄明油狀液，再在室溫?cái)嚢柘录尤胩幏搅康乃幬铮靹騦h左右使其充分溶解，制成軟膠囊，即得長(zhǎng)春西汀自微乳化軟膠囊。實(shí)施例5處方組成長(zhǎng)春西汀中鏈甘油三酯70g油酸甘油酯20gCremophorEL80gLabrasol20gTranscutolP10g共制成1000粒軟膠囊制備工藝稱取處方量的各輔料，攪拌均勻后，得均一澄明油狀液，再在室溫?cái)嚢柘录尤胩幏搅康乃幬?，混勻lh左右使其充分溶解，灌入軟膠囊，即得長(zhǎng)春西汀自微乳化軟膠囊。實(shí)施例6處方組成長(zhǎng)春西汀5g中鏈甘油三酯90g油酸10gCremophorEL80gLsbrasol30g共制成1000粒軟膠囊制備工藝稱取處方量的各輔料，攪拌均勻后，得均一澄明油狀液，再在室溫?cái)嚢柘录尤胩幏搅康乃幬?，混勻lh左右使其充分溶解，灌入軟膠囊，即得長(zhǎng)春西汀自微乳化軟膠囊。實(shí)施例7處方組成長(zhǎng)春西汀4gGTCC80g亞油酸甘油酯10gCremophorRH4070gTranscutolP40gVitE0.3g共制成1000粒軟膠囊制備工藝稱取處方量的各輔料，攪拌均勻后，得均一澄明油狀液，再在室溫?cái)嚢柘录尤胩幏搅康乃幬铮靹騦h左右使其充分溶解，灌入軟膠囊，即得長(zhǎng)春西汀自微乳化軟膠囊。實(shí)施例8處方組成長(zhǎng)春西汀5gGTCC80g油酸甘油酯20gCremophorRH4050gLabrafacCMlO40g無水乙醇10g共制成1000粒軟膠囊制備工藝稱取處方量的各輔料，攪拌均勻后，得均一澄明油狀液，再在室溫?cái)嚢柘录尤胩幏搅康乃幬?混勻lh左右使其充分溶解，灌入軟膠囊，即得長(zhǎng)春西汀自微乳化軟膠囊。實(shí)施例9處方組成長(zhǎng)春西汀5gGTCC70g亞油酸甘油酯30gLabrafacCMlO90gCremophorEL20g共制成1000粒軟膠囊12制備工藝稱取處方量的各輔料，攪拌均勻后，得均一澄明油狀液，再在室溫?cái)嚢柘录尤胩幏搅康乃幬铮靹騦h左右使其充分溶解，灌入軟膠囊，即得長(zhǎng)春西汀自微乳化軟膠囊。實(shí)施例10處方組成(g):長(zhǎng)春西汀10gCaptex35580g油酸甘油酯20gCremophorEL80gLabrasol20g共制成1000粒軟膠囊制備工藝稱取處方量的各輔料，攪拌均勻后，得均一澄明油狀液，室溫?cái)嚢柘录尤胩幏搅康拈L(zhǎng)春西汀，充分混勻lh左右使其溶解，制成軟膠囊，即得自乳化軟膠囊。實(shí)施例11處方組成長(zhǎng)春西汀5g大豆油58g亞油酸甘油酯58gCremophorEL70g無水乙醇15ml共制成1000粒軟膠囊制備工藝稱取處方量的各輔料，攪拌均勻后，得均一澄明油狀液，再加入處方量的藥物，室溫?cái)嚢鐵加入長(zhǎng)春西汀，充分混勻lh左右使其溶解，制成軟膠囊，即得自乳化軟膠囊。實(shí)施例12處方組成長(zhǎng)春西汀3g大豆油50g亞油酸甘油酯30gCremophorEL100gTranscutolP40g共制成1000粒軟膠囊制備工藝稱取處方量的各輔料，攪拌均勻后，得均一澄明油狀液，再加入處方量的藥物，室溫?cái)嚢柘录尤腴L(zhǎng)春西汀，充分混勻lh左右使其溶解，制成軟膠囊，即得自乳化軟膠囊。實(shí)施例12處方組成長(zhǎng)春西汀10gGTCC100g油酸甘油酯10gCremophorEL70gTranscutolP15g尼泊金乙酯0.3g阿斯巴甜2g共制成1000瓶制備工藝稱取處方量的各輔料，攪拌均勻后，得均一澄明油狀液，再加入處方量的藥物，室溫?cái)嚢柘录尤腴L(zhǎng)春西汀，充分混勻lh左右使其溶解，最后加入尼泊金乙酯抑菌劑和阿斯巴甜，混勻后，直接分裝入具刻度口服液瓶，即得長(zhǎng)春西汀自乳化口服液油，加入適量水后輕搖自成水包油口服微乳，也可用時(shí)再加入水使成乳劑口服。權(quán)利要求1.一種長(zhǎng)春西汀口服自微乳化釋藥系統(tǒng)，其特征在于包括長(zhǎng)春西汀、油相、乳化劑和助乳化劑，各組分所占的質(zhì)量比優(yōu)選范圍為長(zhǎng)春西汀1～10％、油相20～60％、乳化劑25～70％和助乳化劑0～25％。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的長(zhǎng)春西汀口服自微乳化釋藥系統(tǒng)，其特征在于乳化劑是非離子型乳化劑，選自下列一種，或兩種或兩種以上的混合物選擇的有聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚乙二醇-8甘油辛酸/葵酸酯(Labrasol，HLB=14)、椰子油C8/C10聚乙二醇甘油酯(LabrafacCM10,HLB,，所占的質(zhì)量比為2570%。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的長(zhǎng)春西汀口服自微乳化釋藥系統(tǒng)，其特征在于助乳化劑選自下列一種，或兩種，或三種的混合物TranscutolP(乙二醇單乙基醚)、乙醇、異丙醇，所占的質(zhì)量比為025%。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的長(zhǎng)春西汀口服自微乳化釋藥系統(tǒng)，其特征在于油相選自下列一種，或兩種或兩種以上的混合物中鏈(C8CI())脂肪酸甘油酯(GTCC或MCT)，油酸，大豆油，油酸甘油酯(Peceol，HLB=3)，亞油酸甘油酯(Maisine,HLB=3)，椰子油Cg/C,o甘油三酯(Captex355),所占的質(zhì)量比為2060%。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的長(zhǎng)春西汀口服自微乳化釋藥系統(tǒng)，其特征在于內(nèi)容物在含水介質(zhì)中可以進(jìn)行自微乳化，形成粒徑在10100nm的微乳。6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的長(zhǎng)春西汀口服自微乳化釋藥系統(tǒng)，其制備特征在于準(zhǔn)確稱取處方量的油相、乳化劑、助乳化劑，混合均勻后，得均一澄明油狀液，再加入處方量的長(zhǎng)春西汀，室溫下充分?jǐn)嚢鑜h左右使其溶解完全，即得長(zhǎng)春西汀自微乳化濃縮液。7.根據(jù)權(quán)利要求1和權(quán)利要求6所述的長(zhǎng)春西汀口服自微乳化釋藥系統(tǒng)，其特征在于它是一種口服給藥的劑型，在長(zhǎng)春西汀口服自微乳化濃縮液的基礎(chǔ)上，可制成軟膠囊和口服液。全文摘要本發(fā)明涉及的是長(zhǎng)春西汀口服自微乳化釋藥系統(tǒng)及其制備方法。長(zhǎng)春西汀口服自微乳化釋藥系統(tǒng)是由長(zhǎng)春西汀、油相、乳化劑和助乳化劑組成，各組分所占的質(zhì)量比百分?jǐn)?shù)優(yōu)選范圍為長(zhǎng)春西汀1～10％、油相20～60％、乳化劑25～70％和助乳化劑0～25％。長(zhǎng)春西汀口服自微乳化釋藥系統(tǒng)口服后能在體內(nèi)自發(fā)乳化形成粒徑在10～100nm的微乳，從而促進(jìn)藥物的吸收，該釋藥系統(tǒng)具有如下的優(yōu)點(diǎn)①提高長(zhǎng)春西汀的水中溶解度；②提高長(zhǎng)春西汀生物利用度；③消除食物對(duì)長(zhǎng)春西汀吸收和生物利用度的影響。文檔編號(hào)A61P25/28GK101103962SQ20061001961公開日2008年1月16日申請(qǐng)日期2006年7月13日優(yōu)先權(quán)日2006年7月13日發(fā)明者斯陸勤,高李,鷹陳,黃建耿申請(qǐng)人:華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院