專利名稱：一種治療肺纖維化的藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，更確切地說(shuō)涉及治療肺纖維化的藥物組合物。
背景技術(shù)：
肺纖維化是許多病因不同的肺間質(zhì)疾病的共同結(jié)局，是呼吸衰竭的主要病理基礎(chǔ)，除了“非典”可引起此病以外，其他很多肺系疾病都可以導(dǎo)致肺纖維化，有學(xué)者認(rèn)為至少有150種以上的病因與之相關(guān)。肺纖維化這一難治性疾病的發(fā)病率、死亡率一直在不斷上升，故越來(lái)越受到國(guó)內(nèi)外學(xué)者的關(guān)注和醫(yī)藥界的重視。
肺纖維化發(fā)病率和死亡率雖各不相同，嚴(yán)重性各異，但其共同特點(diǎn)是缺少特異性治療。目前對(duì)肺纖維化疾病的治療僅限于非特異性抗炎、免疫抑制劑及糖皮質(zhì)激素等，療效尚不理想。西醫(yī)對(duì)肺纖維化的治療，一般是首選皮質(zhì)激素，通過(guò)抑制炎癥細(xì)胞的趨化作用，減少炎癥細(xì)胞的聚集，從而減少膠原的合成，但其同時(shí)也抑制了膠原酶的產(chǎn)生。此外，長(zhǎng)期應(yīng)用皮質(zhì)激素還有更嚴(yán)重的毒副作用，如其可使機(jī)體免疫力下降，使隱匿感染灶播散或誘發(fā)新的感染，而嚴(yán)重的繼發(fā)感染又是肺纖維化致死的重要原因。隨著本病發(fā)病率、死亡率的不斷上升，目前又尚無(wú)治療良策，近年來(lái)防治肺纖維化的研究已成為肺科學(xué)界關(guān)注的熱點(diǎn)，尋求中醫(yī)藥療法介入此病的治療也成為當(dāng)務(wù)之急。
中醫(yī)藥研究在病機(jī)、辨證和治則上目前尚無(wú)一致認(rèn)識(shí)，更無(wú)上市品種。在中醫(yī)傳統(tǒng)文獻(xiàn)中，沒(méi)有與肺纖維化完全相對(duì)應(yīng)的病名，但多數(shù)醫(yī)家根據(jù)其臨床表現(xiàn)將其歸入“肺痿”、“肺脹”、“肺痹”、“喘證”、“痰飲”、“咳嗽”、“短氣”等疾病范疇。在古代文獻(xiàn)中，雖然沒(méi)有肺纖維化的病名，但當(dāng)代不少學(xué)者認(rèn)為古代的“肺痿”即相當(dāng)于今天的肺纖維化。
在中醫(yī)藥治療肺纖維化方面，有學(xué)者強(qiáng)調(diào)以復(fù)方治療本病，常根據(jù)辨證與辨病原則選藥，辨證針對(duì)本病的氣陰兩虛，兼有痰、瘀、熱之邪的病機(jī)，采用以益氣養(yǎng)陰為主，兼用活血化瘀、清熱解毒、化痰定喘等治法。益氣藥常選黨參、黃芪、黃精、茯苓、甘草等；養(yǎng)陰藥常用沙參、麥冬、五味子、熟地等；活血化瘀藥常選當(dāng)歸、川芎、丹參、三棱、地鱉蟲(chóng)、全蝎、蜈蚣等；清熱解毒藥常選金銀花、連翹、黃芩、桑白皮、魚(yú)腥草等；化痰藥常選半夏、冬花、瓜蔞、浙貝、竹瀝等。
在中醫(yī)藥專病專方方面，有用益肺化纖的處方(炙黃芪、太子參、麥冬、三七粉、當(dāng)歸、牛膝、魚(yú)腥草、虎杖、炙甘草)加減治療26例特發(fā)性肺纖維化患者，自定療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，治療三個(gè)月后評(píng)價(jià)療效。結(jié)果顯效4例(19.23％)，有效15例(57.69％)，無(wú)效6例(23.08％)，總有效率為76.92％。并發(fā)現(xiàn)本方有調(diào)節(jié)免疫功能和改善患者血液流變學(xué)等效能。另有以熟地、山萸肉、北沙參、麥冬、白果、蘇子、三棱為基本方隨證加減，在西醫(yī)藥基礎(chǔ)上加用中藥2～3月，治療特發(fā)性肺纖維化13例，結(jié)果顯示中西醫(yī)結(jié)合治療的效果高于單純西醫(yī)治療的效果，前者并有自覺(jué)癥狀好轉(zhuǎn)而持久、復(fù)發(fā)率明顯減少、明顯延長(zhǎng)患者的帶病時(shí)間和提高患者的生活質(zhì)量等優(yōu)點(diǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的就是提供一種治療肺纖維化的新的中藥配方，該藥物治療肺纖維化療效較好，副作用小，安全性好。
本發(fā)明解決其技術(shù)問(wèn)題所采用的技術(shù)方案為一種治療肺纖維化的藥物，它由以下原料藥組成人參、銀杏、丹參、穿山甲、血竭。
上述藥物中各原料藥的重量配比可選自人參1-10份銀杏1-10份丹參1-10份穿山甲0.5-5份血竭0.5-5份。
上述藥物中各原料藥的重量配比優(yōu)選為人參2-8份銀杏2-8份丹參2-8份穿山甲0.6-4份血竭0.6-4份。
上述藥物中各原料藥的重量配比更優(yōu)選為人參4-6份銀杏4-6份丹參4-6份穿山甲0.8-2份血竭0.8-2份。
上述藥物中各原料藥的更佳重量配比為人參5份銀杏5份丹參5份穿山甲1份血竭1份。
上述人參包括生曬參、野參、園參、紅參、白參、人參莖葉、人參葉等藥材及炮制品。
上述治療肺纖維化的藥物可以按照常規(guī)的制劑方法將各原料藥經(jīng)處理后制成藥劑學(xué)上適宜的任意一種劑型的藥物，優(yōu)選制成顆粒劑、片劑、硬膠囊、口服液、軟膠囊、滴丸、糖漿等。
根據(jù)制備各種劑型藥物的需要，本發(fā)明藥物在制備過(guò)程中還可加入適當(dāng)?shù)乃幱幂o料如填充劑、崩解劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑、防腐劑等。
本發(fā)明所用的各種原料藥材均為符合國(guó)家或地方標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的中藥材。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果是(1)現(xiàn)有技術(shù)中沒(méi)有將以上5味中藥組合在一起用于治療肺纖維化的技術(shù)方案，本發(fā)明藥物為肺纖維化病人提供了又一種新的選擇；(2)經(jīng)藥效學(xué)試驗(yàn)表明，本發(fā)明藥物用于治療肺纖維化疾病療效較好。
為了證實(shí)本發(fā)明藥物的療效和安全性，發(fā)明人進(jìn)行了藥效學(xué)研究。所采用的研究方法及試驗(yàn)結(jié)果如下(一)藥效學(xué)試驗(yàn)研究1、試驗(yàn)材料(1)、藥物及試劑潑尼松南通制藥廠生產(chǎn)，批號(hào)951101，用時(shí)研成粉末，以蒸餾水溶解配成50％的混懸液。
博萊霉素A5(BLMA5)天津河北制藥廠，批號(hào)950902，8mg/支，用時(shí)以無(wú)菌生理鹽水稀釋成2.5mg/ml的溶液。
(2)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)用健康SD大鼠72只，成都中醫(yī)藥大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供，體重200±20g，動(dòng)物批號(hào)0411，雌雄各半。
(3)主要儀器CH型光學(xué)顯微鏡(OLYMPUS，日本)、H-600IV型透射電鏡，1/10000電子分析天平(德國(guó)BP61)。
2、試驗(yàn)方法與結(jié)果影響博萊霉素誘導(dǎo)大鼠肺纖維化之肺系數(shù)及肺組織形態(tài)學(xué)變化的實(shí)驗(yàn)研究將SD大鼠隨機(jī)分為6組空白組、模型組、化纖方高劑量組、化纖方中劑量組、化纖方低劑量組、潑尼松組，每組12只。氣管內(nèi)注入博萊霉素制作大鼠肺纖維化模型在乙醚麻醉下，將大鼠固定于手術(shù)臺(tái)上，消毒后切開(kāi)頸部皮膚，逐層分離，充分暴露氣管，用1ml注射器抽取定量的博萊霉素稀釋液(5mg/kg)，一次性注入氣管內(nèi)，立即旋轉(zhuǎn)大鼠，使藥物充分均勻散布于雙肺，消毒，縫合，幾分鐘后大鼠即可醒來(lái)自由覓食。造模后第7天開(kāi)始治療，化纖方高、中、低劑量組分別按人劑量的20倍、10倍、5倍，即10g生藥/kg、5g生藥/kg、2.5g生藥/kg給大鼠灌胃，潑尼松組胃內(nèi)灌入潑尼松5mg/kg體重，空白組和模型組按等容量生理鹽水灌胃作為對(duì)照，連續(xù)治療30天。除空白組外，各組動(dòng)物在實(shí)驗(yàn)過(guò)程中均有不同程度的死亡。治療結(jié)束后處死動(dòng)物，每組隨機(jī)取8個(gè)標(biāo)本，開(kāi)胸取出全肺稱重，左肺中部標(biāo)本立即固定，以備作病理切片進(jìn)行光鏡、電鏡檢測(cè)。
結(jié)果(1)肺系數(shù)肺系數(shù)＝肺重量(g)/身體重量(kg)。
表1各實(shí)驗(yàn)組大鼠肺系數(shù)比較(x±s)

與空白組比較△P＜0.01，與模型組比較，▲P＜0.01，與化纖方高劑量組比較，★P＞0.05由表1可知，模型組肺系數(shù)顯著高于空白組(P＜0.01)，化纖方各組和潑尼松組均顯著低于模型組(P均＜0.01)，其中化纖方高、中劑量組更低，但兩組間比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。
(2)光鏡觀察肺組織形態(tài)學(xué)肺組織常規(guī)包埋、固定、HE染色、Masson染色。根據(jù)Szapiel[3]等的方法確定肺泡炎和肺纖維化的程度。利用HE染色的病理切片將肺泡炎分為四級(jí)無(wú)肺泡炎(-)；輕度肺泡炎(+)肺泡隔因細(xì)胞浸潤(rùn)增寬，病變范圍局限在全肺的20％以下；中度肺泡炎(++)病變范圍占全肺的20％～50％；重度肺泡炎(+++)呈彌漫性分布，病變范圍大于50％。利用Mssson氏三色染色的切片將肺間質(zhì)纖維化分為四級(jí)無(wú)纖維化(-)；輕度纖維化(+)受累范圍小于20％；中度纖維化(++)受累范圍占全肺的20％～50％，肺泡結(jié)構(gòu)紊亂；重度肺纖維化(+++)受累范圍大于50％，肺泡融合，肺實(shí)質(zhì)結(jié)構(gòu)紊亂。
表2各實(shí)驗(yàn)組肺泡炎及肺間質(zhì)纖維化程度比較

實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，空白組無(wú)肺纖維化改變，肺泡結(jié)構(gòu)完整。模型組肺泡壁破壞，肺大泡形成，部分實(shí)變，肺泡隔增寬明顯，有纖維結(jié)締組織增生，呈中重度肺纖維化改變，淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，病損范圍廣泛。潑尼松組肺泡隔增寬，間質(zhì)水腫明顯，部分大鼠肺內(nèi)有片狀壞死，灶性膿腫，部分肺泡實(shí)變和大量炎性細(xì)胞浸潤(rùn)?；w方治療組呈輕中度肺纖維化改變，病損范圍局限，少量淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。各組肺泡炎及纖維化程度見(jiàn)表2。由表2可知，模型組肺泡炎及纖維化程度明顯重于空白組，存在顯著性差異(P＜0.001)，表明動(dòng)物模型復(fù)制成功?；w方治療各組肺泡炎及纖維化程度與模型組比較有顯著性差異(P＜0.05)，其中化纖方高、中劑量組更輕，但兩組間比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，表明化纖方在一定程度上有減輕BLMA5大鼠損傷性肺泡炎或阻抑肺纖維化的作用。(3)透射電鏡觀察取左肺中葉組織1mm3，經(jīng)3％戊二醛預(yù)固定，1％四氧化鋨再固定，丙酮逐級(jí)脫水，Epon812包埋，半薄片光學(xué)定位，超薄切片，醋酸鈾及枸櫞酸鉛雙重染色，H-600IV型透射電鏡觀察。
空白組可見(jiàn)I型細(xì)胞、II型細(xì)胞連接緊密，氣血屏障正常，細(xì)胞間少量基質(zhì)和膠原纖維存在。模型組I型肺泡上皮細(xì)胞水腫，甚至剝脫，連接松散，上皮細(xì)胞外基膜區(qū)域性折疊、扭曲或缺損，II型細(xì)胞增生，其內(nèi)板層小體減少，呈空泡樣變，纖維母細(xì)胞增生，膠原纖維明顯增多，縱橫交錯(cuò)排列。潑尼松組和化纖方治療組肺組織結(jié)構(gòu)較模型組完整，大部分上皮細(xì)胞的基膜是完好的，成纖維細(xì)胞的增生及間質(zhì)膠原纖維的沉積范圍及程度均較模型組減輕。
具體實(shí)施例方式
下面結(jié)合具體實(shí)施方式
對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的詳細(xì)描述。
實(shí)施例一本發(fā)明藥物由以下重量配比的原料藥制成人參5份銀杏5份丹參5份穿山甲1份血竭1份。
實(shí)施例二本發(fā)明藥物由以下重量配比的原料藥制成人參2份銀杏2份丹參2份穿山甲1份血竭1份。
實(shí)施例三本發(fā)明藥物由以下重量配比的原料藥制成人參2份銀杏20份丹參2份穿山甲1份血竭1份。
實(shí)施例四本發(fā)明藥物由以下重量配比的原料藥制成人參20份銀杏2份丹參2份穿山甲1份血竭1份。
實(shí)施例五本發(fā)明藥物由以下重量配比的原料藥制成人參20份銀杏20份丹參20份穿山甲1份血竭1份。
實(shí)施例六本發(fā)明藥物由以下重量配比的原料藥制成人參2份銀杏20份丹參20份穿山甲1份血竭1份。
實(shí)施例七本發(fā)明藥物由以下重量配比的原料藥制成人參1份銀杏10份丹參10份穿山甲5份血竭1份。
實(shí)施例八本發(fā)明藥物由以下重量配比的原料藥制成人參10份銀杏10份丹參10份穿山甲3份血竭3份。
實(shí)施例九本發(fā)明藥物由以下重量配比的原料藥制成人參40份銀杏40份丹參40份穿山甲3份血竭3份。
實(shí)施例十本發(fā)明藥物由以下重量配比的原料藥制成人參10份銀杏40份丹參10份穿山甲3份血竭3份。
實(shí)施例十一本發(fā)明藥物由以下重量配比的原料藥制成人參40份銀杏10份丹參10份穿山甲3份血竭3份。
實(shí)施例十二本發(fā)明藥物由以下重量配比的原料藥制成人參10份銀杏40份丹參40份穿山甲2份血竭20份。
實(shí)施例十三本發(fā)明藥物由以下重量配比的原料藥制成人參3份銀杏3份丹參3份穿山甲1份血竭1份。
實(shí)施例十四本發(fā)明藥物由以下重量配比的原料藥制成人參3份銀杏5份丹參3份穿山甲1份血竭1份。
實(shí)施例十五本發(fā)明藥物由以下重量配比的原料藥制成人參5份銀杏3份丹參5份穿山甲1份血竭1份。
上述各實(shí)施例藥物，均可以按照常規(guī)的制劑方法，將相應(yīng)重量配比的各原料藥經(jīng)常規(guī)的提取和純化等方法處理后，再制成所需劑型的藥物，如顆粒劑、片劑、硬膠囊、口服液、軟膠囊、滴丸、水泛九、蜜丸等。
此外，根據(jù)制備各種劑型藥物的需要，上述各實(shí)施例藥物在制備過(guò)程中還可加入適當(dāng)?shù)乃幱幂o料如硬脂酸鎂、淀粉、糊精、蔗糖、微晶纖維素、羥丙基甲基纖維素、植物油、卵磷脂、聚乙二醇、丙二醇、尼泊金乙酯等等。
權(quán)利要求
1.一種治療肺纖維化的藥物，它由以下原料藥組成人參、銀杏、丹參、穿山甲、血竭。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物，其特征在于所述的藥物中各原料藥的重量配比為人參1-10份銀杏1-10份丹參1-10份穿山甲0.5-5份血竭0.5-5份。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的藥物，其特征在于所述的藥物中各原料藥的重量配比為人參2-8份 銀杏2-8份 丹參2-8份 穿山甲0.6-4份血竭0.6-4份。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的藥物，其特征在于所述的藥物中各原料藥的重量配比為人參4-6份 銀杏4-6份 丹參4-6份 穿山甲0.8-2份血竭0.8-2份。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的藥物，其特征在于所述的藥物中各原料藥的重量配比為人參5份 銀杏5份 丹參5份 穿山甲1份血竭1份。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)所述的藥物，其特征在于所說(shuō)的藥物的劑型選自顆粒劑、片劑、硬膠囊、口服液、軟膠囊、滴丸、糖漿。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種治療肺纖維化的藥物，它由臨床有效量的以下原料藥組成人參、銀杏、丹參、穿山甲、血竭。該藥物治療肺纖維化療效較好，副作用小，安全性好。
文檔編號(hào)A61K35/56GK101053619SQ20061002071
公開(kāi)日2007年10月17日 申請(qǐng)日期2006年4月14日 優(yōu)先權(quán)日2006年4月14日
發(fā)明者李戎, 李文軍 申請(qǐng)人:李戎, 李文軍