專利名稱：一種益氣復(fù)脈的復(fù)方中藥注射劑及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于制藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種益氣復(fù)脈的復(fù)方中藥注射劑，具體涉及一種由中藥人參和山茱萸兩種組份為原料的注射劑，本發(fā)明還涉及該注射劑的制備方法。
背景技術(shù)：
休克和心腦血管疾病是臨床常見的危重癥。休克病人表現(xiàn)為昏厥，血壓顯著下降，脈搏微弱，紫紺，四肢發(fā)冷，出汗，心悸等癥狀，中醫(yī)稱為“厥脫”、“厥逆”?，F(xiàn)代研究證明休克病人的組織缺血缺氧，發(fā)生細(xì)胞功能障礙，同時血液不斷濃縮，促使紅細(xì)胞聚集，形成微血栓，回心血量顯著減少，心肌收縮力下降，有效循環(huán)血量降低，并產(chǎn)生再灌注損傷，繼而導(dǎo)致多發(fā)性器官功能衰竭。因此，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)提出了治療休克既要改善微循環(huán)，又要增強心功能的治療原則。中醫(yī)理論認(rèn)為“夫暴脫之證，其所脫者元氣也”、“凡人元氣之脫，皆脫在肝”，厥脫產(chǎn)生的根源是元氣虧虛，而肝是元氣外脫的重要環(huán)節(jié)，“急癥先治其標(biāo)”，“當(dāng)用酸斂之品，直趨肝臟以收斂之，即所以杜塞元氣上脫之路，再用補助氣分之藥輔之”，治療原則是“斂肝補氣”。心腦血管疾病患者在臨床上均表現(xiàn)出不同程度的主要臟器功能減退，血液流變學(xué)指標(biāo)異常改變等癥狀，因組織細(xì)胞和臟器的灌注量不足，血液粘度異常增高，紅細(xì)胞聚集性異常增強，產(chǎn)生氣虛血瘀癥候。中醫(yī)理論認(rèn)為多為氣機耗散所致，血瘀為標(biāo)，氣虛為本，“氣為血之帥”，氣行則血行，氣虛則血滯，治療不但要補氣，也需斂氣。
山茱萸具有補益肝腎，斂氣復(fù)脈，澀精固脫的功效，清末名中醫(yī)張錫純認(rèn)為山茱萸“既能斂汗，又善補肝，是以肝虛極而元氣將脫者服之最效”，“救脫之藥，當(dāng)以萸肉為第一”，視其為救脫的佳品?，F(xiàn)代研究證實山茱萸具有顯著的升壓，增強心肌收縮力，改善心功能，抗心律失常，抑制血小板聚集，抗血栓形成，抗缺血缺氧損傷等藥理作用。山茱萸中主要成分馬錢苷和莫諾苷是心血管活性物質(zhì)，是抗休克的有效成分。
人參的主要功效是大補元氣、復(fù)脈固脫。人參總皂苷是人參的主要有效部位，具有擴張冠脈，增強心肌收縮力，改善心功能，減輕心肌和大腦缺血再灌注損傷，改善血液流變學(xué)參數(shù)，調(diào)節(jié)機體免疫功能等藥理作用。
現(xiàn)代臨床大量采用參麥注射液治療各種原因造成的休克及心腦血管疾病，對癥狀較輕的病人療效確切，但現(xiàn)代藥理實驗和臨床應(yīng)用證實參麥注射液的有效部位是皂苷類物質(zhì)，其主要是通過強心作用達(dá)到改善病理狀態(tài)的目的，而并非直接作用于心血管，因此升壓過程時間長，改善微循環(huán)作用緩和，不利于迅速改善急重癥病人的病理狀態(tài)，對臨床急救具有明顯的局限性。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種益氣復(fù)脈的復(fù)方中藥注射劑，該藥物既能大補元氣，又能斂氣復(fù)脈，澀精固脫，比使用同劑量的參麥注射液藥效明顯提高。
本發(fā)明的目的還在于提供上述一種益氣復(fù)脈的復(fù)方中藥注射劑的制備方法。
本發(fā)明解決其技術(shù)問題所采用的技術(shù)方案是一種益氣復(fù)脈的復(fù)方中藥注射劑，它是由中藥人參和山茱萸兩種組份為原料制成。
本發(fā)明藥物中兩種組份的重量配比可以為人參1份，山茱萸0.1～10份。
本發(fā)明藥物中兩種組份的優(yōu)選重量配比為人參1份，山茱萸0.5～8份。
本發(fā)明藥物中兩種組份的更優(yōu)選配比為人參1份，山茱萸1～6份。
本發(fā)明藥物中兩種組份的最佳重量配比為人參1份，山茱萸2～4份。
本發(fā)明藥物以肌注給藥，人參皂苷Rg1+人參皂苷Re+馬錢苷的總量不低于總固體物量的20％，人參皂苷Rb1+人參皂苷Rg1+人參皂苷Re+馬錢苷+莫諾苷的總量不低于總固體物量的25％；以靜脈給藥，人參皂苷Rg1+人參皂苷Re+馬錢苷的總量不低于總固體物量的25％，人參皂苷Rb1+人參皂苷Rg1+人參皂苷Re+馬錢苷+莫諾苷的總量不低于總固體物量的30％。
本發(fā)明藥物適應(yīng)癥可以是各種原因造成的休克、多發(fā)性器官功能衰竭、冠心病、心絞痛、心肌缺血、心肌梗塞、心衰、心律失常、腦血栓、腦缺血，也可用于癌癥和糖尿病的輔助治療。
將上述重量配比的原料制成本發(fā)明的制備方法，包括以下工藝步驟(1)中間體的制備分下列三種方法中任一種進(jìn)行制備。
方法一A.人參提取物中間體取人參藥材，分別用8倍量、6倍量、6倍量的60～80％乙醇回流提取3次，每次1小時；收集提取液，回收乙醇并濃縮至每1ml含藥材量2～4g，0～4℃冷藏靜置24小時，高速離心，取上清液超濾(截流分子量100000)，超濾液濃縮成流浸膏；將流浸膏過D101型或AB-8型大孔吸附樹脂，先用3～6倍柱體積的20～30％的低濃度乙醇洗脫，洗脫液棄去不用，再用4～6倍柱體積的70～85％的高濃度乙醇洗脫，收集此高濃度乙醇洗脫液，回收乙醇；殘留物用3～5倍量中性氧化鋁混合均勻，干燥，先用丙酮、乙醚或丙酮-乙醚混合溶劑循環(huán)回流脫色，后用80～95％的高濃度乙醇循環(huán)回流洗脫4～8小時，收集乙醇液，回收乙醇，真空干燥，即得純化人參提取物中間體。
B.山茱萸提取物中間體取山茱萸藥材，分別用8倍量、6倍量、6倍量的用60～80％乙醇回流提取3次，每次1小時收集提取液并濃縮，用澄清劑處理，高速離心，取上清液超濾(截流分子量50000)，超濾液濃縮成流浸膏；將流浸膏過HPD-300型大孔吸附樹脂，先用水洗脫至無色，洗脫液棄去不用，再用4～6倍柱體積的40～70％的乙醇洗脫，收集此乙醇洗脫液，回收乙醇，真空干燥，即得純化山茱萸提取物中間體。
方法二取人參藥材和山茱萸藥材，分別用10倍量、8倍量、8倍量的水煎煮提取3次，每次1.5小時；收集水提取液，并濃縮至每1ml含藥材量1～2g，加入乙醇至含醇量為65～80％，濾過；濾液回收乙醇，并于0～4℃冷藏靜置24小時，高速離心，取上清液超濾(截流分子量100000)；超濾液濃縮成流浸膏，用4～6倍量的水飽和的丁醇萃取，回收丁醇，殘留物加水至每1ml含藥材量4～8g，并于0～4℃冷藏靜置，濾過；濾液用2～6％的活性炭吸附處理，濾過；活性炭吸附物先用2～4倍量的20～30％的低濃度乙醇回流洗脫2次，每次30分鐘，洗脫液棄去不用，后用80～95％的高濃度乙醇循環(huán)回流洗脫4～8小時，收集乙醇液，回收乙醇，真空干燥，即得純化人參和山茱萸提取物中間體。
方法三取人參藥材和山茱萸藥材，分別用8倍量、6倍量、6倍量的60～80％乙醇回流提取3次，每次1小時；收集提取液，回收乙醇并濃縮至每1ml含藥材量2～4g，用澄清劑處理，高速離心，取上清液超濾(截流分子量100000)；超濾液濃縮成流浸膏，用4～6倍量的水飽和的丁醇萃取，回收丁醇，殘留物加水至每1ml含藥材量4～8g，并于0～4℃冷藏靜置，濾過；濾液通過活性炭柱，先用水洗脫至無色，棄去水洗脫液，后用2～4倍柱體積的20～30％的低濃度乙醇洗脫，洗脫液棄去不用，再用50～80％的高濃度乙醇洗脫至無色，收集乙醇液，回收乙醇，真空干燥，即得純化人參和山茱萸提取物中間體。
(2)制劑的制備針劑的制備取人參和山茱萸提取物中間體，用注射用水溶解，用活性炭吸附處理，濾過；濾液調(diào)節(jié)pH值為5.0～7.5，用微孔濾膜精濾，封裝，滅菌，制備成水針制劑。
輸液劑的制備取人參和山茱萸提取物中間體，用注射用水溶解，加入滲透壓調(diào)解劑，用活性炭吸附處理，濾過，濾液調(diào)節(jié)pH值為5.0～7.5，用微孔濾膜精濾，分裝，滅菌，制備成輸液制劑。
凍干粉針劑的制備取人參和山茱萸提取物中間體，用注射用水溶解，加入水溶性凍干賦形劑，用活性炭吸附處理，濾過，濾液調(diào)節(jié)pH值為5.0～7.5，用微孔濾膜精濾，分裝，冷凍干燥，制備成凍干粉針制劑。
所述的注射劑的制備方法中滲透壓調(diào)解劑可以是氯化鈉、葡萄糖、乳酸鈉、氯化鉀、氯化鈣、醋酸鈉中的一種或幾種。
所述的注射劑的制備方法中水溶性凍干賦形劑是甘露醇、乳糖、聚乙烯吡咯烷酮、右旋糖酐、葡萄糖中的一種或幾種。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果是該藥物既能大補元氣，又能斂氣復(fù)脈，澀精固脫，升壓、強心和改善微循環(huán)作用迅速、持久，協(xié)同作用顯著，比使用同劑量的參麥注射液藥效明顯提高，經(jīng)藥效學(xué)試驗證明其療效顯著。
本發(fā)明藥物的療效由以下藥效學(xué)試驗證明1.抗犬失血性休克試驗試驗材料本發(fā)明人參和山茱萸不同配比(1∶10、1∶8、1∶6、1∶4、1∶2、1∶1)的藥物；參麥注射液，雅安三九藥業(yè)有限公司出品；中國草種犬，體重9～12kg，飼養(yǎng)觀察三周健康者用于試驗；戊巴比妥鈉，佛山市化工實驗廠進(jìn)口分裝；SJ-42型四道生理記錄儀，上海醫(yī)用電子儀器廠出品。
試驗方法將草種犬隨機分組，分別用戊巴比妥鈉(30mg/ml)靜脈注射麻醉，后將壓力傳感器導(dǎo)管經(jīng)右側(cè)頸總動脈插入左心室和股動脈，平衡15min后記錄。從股動脈放血，當(dāng)血壓下降至正常血壓2/3時，各組藥物等量用恒流泵自頸外靜脈滴入，維持30min，記錄5、10、15、30min各時間點指標(biāo)，停藥后再觀察60min。數(shù)據(jù)作t檢驗，結(jié)果見表1～4。
表1試驗結(jié)果顯示，人參和山茱萸不同配比的藥物用藥5～10分鐘就能明顯或顯著升高失血性休克犬的血壓，參麥注射液用藥10分鐘未見顯著性差異(P＜0.01和P＜0.05)；用藥15～30分鐘及停藥后60分鐘，人參和山茱萸不同配比的藥物的升壓作用明顯優(yōu)于參麥注射液，該作用的強弱同藥物配比有關(guān)。
表2試驗結(jié)果顯示，人參和山茱萸不同配比的藥物用藥5～10分鐘就能明顯或顯著升高失血性休克犬左心室內(nèi)收縮壓，參麥注射液用藥10分鐘未見顯著性差異(P＜0.01和P＜0.05)；用藥15～30分鐘及停藥后60分鐘，人參和山茱萸不同配比的藥物升高失血性休克犬左心室內(nèi)收縮壓的作用明顯優(yōu)于參麥注射液，該作用的強弱同藥物配比有關(guān)。
表3試驗結(jié)果顯示，人參和山茱萸不同配比的藥物用藥5～10分鐘就能明顯或顯著改善失血性休克犬LV+dp/dtmax，參麥注射液用藥10分鐘未見顯著性差異(P＜0.01和P＜0.05)；用藥15～30分鐘及停藥后60分鐘，人參和山茱萸不同配比的藥物改善失血性休克犬LV+dp/dtmax的作用明顯優(yōu)于參麥注射液，該作用的強弱同藥物配比有關(guān)。
表4試驗結(jié)果顯示，人參和山茱萸不同配比的藥物用藥5～10分鐘就能明顯或顯著改善失血性休克犬LV-dp/dtmax，參麥注射液用藥10分鐘未見顯著性差異(P＜0.01和P＜0.05)；用藥15～30分鐘及停藥后60分鐘，人參和山茱萸不同配比的藥物改善失血性休克犬LV-dp/dtmax的作用明顯優(yōu)于參麥注射液，該作用的強弱同藥物配比有關(guān)。
2.離體豚鼠心臟灌流試驗試驗材料本發(fā)明人參和山茱萸不同配比(1∶10、1∶8、1∶6、1∶4、1∶2、1∶1)的藥物；參麥注射液，雅安三九藥業(yè)有限公司出品；豚鼠，英國種，雌雄兼用，鼠齡5月，體重350～400g；BL-410生物機能實驗系統(tǒng)，成都泰盟電子有限公司出品。
試驗方法體重300～400g健康英國種豚鼠，雌雄兼用，按Langendoff法制備離體心臟，置于Krebs營養(yǎng)液中，充O2，保持溫度為37±0.5℃，恒壓灌流，平衡15min后記錄(蛙心夾夾住心尖，穿線經(jīng)滑輪接換能器，連接BL-410生物機能實驗系統(tǒng))。通過緊靠灌流心臟插管的旁側(cè)三通管分別恒速輸注各組藥物，記錄。采用前后差值變化率的配對t檢驗，結(jié)果見表5。
表5顯示，人參和山茱萸不同配比的藥物能明顯或顯著增加離體豚鼠心臟心肌收縮力(P＜0.01和P＜0.05)，該作用的強弱程度與藥物的配比有關(guān)。
3.改善微循環(huán)試驗試驗材料本發(fā)明人參和山茱萸不同配比(1∶10、1∶8、1∶6、1∶4、1∶2、1∶1)的藥物；參麥注射液，雅安三九藥業(yè)有限公司出品；鹽酸腎上腺素注射液，北京市永康制藥廠出品；戊巴比妥鈉，佛山市化工實驗廠進(jìn)口分裝；昆明種小鼠，雌雄各半，鼠齡8周，體重20±2g。
試驗方法取體重20±2g的昆明種小鼠，隨機分組，雌雄各半。尾靜脈注射給藥，1次/日，連續(xù)7天，對照組同法給等體積生理鹽水(8ml/kg)。各組末次給藥后10min，尾靜脈注射50mg/kg戊巴比妥鈉實施麻醉，麻醉動物于腹壁正中作1cm切口，將腸袢平鋪固定，用微循環(huán)顯微鏡進(jìn)行觀察及錄象測定。先觀察正常狀態(tài)腸系膜毛細(xì)血管網(wǎng)交點計數(shù)及微循環(huán)的血液流態(tài)的情況，然后在觀察部位滴加稀釋為1/100000鹽酸腎上腺素(Adr)注射液15微升，并繼續(xù)觀察滴加鹽酸腎上腺素后上述指標(biāo)的變化情況。結(jié)果見表6和表7。
表6顯示，人參和山茱萸不同配比的藥物能明顯或顯著促進(jìn)滴加鹽酸腎上腺素后小鼠腸系膜毛細(xì)血管網(wǎng)交點開放數(shù)(P＜0.01和P＜0.05)，該作用的強弱程度與藥物的配比有關(guān)。
表7顯示，人參和山茱萸不同配比的藥物能在滴加鹽酸腎上腺素15分鐘內(nèi)能明顯或顯著改善鹽酸腎上腺素所致小鼠腸系膜微循環(huán)血流速度減慢或停滯，參麥注射液在10分鐘時未見顯著性差異(P＜0.01和P＜0.05)，該作用的強弱程度與藥物的配比有關(guān)。
實驗結(jié)果證明人參和山茱萸不同配比的藥物同參麥注射液相比，升壓作用、強心作用和改善微循環(huán)作用的藥效指標(biāo)均明顯提高；人參和山茱萸的不同配比對藥效有影響，從實驗結(jié)果分析，人參和山茱萸較好的配比范圍為人參1份，山茱萸2～4份。
具體實施例方式
下面結(jié)合具體實施方式
對本發(fā)明作進(jìn)一步的詳細(xì)描述。
實施例一(1)處方人參1000g 山茱萸10000g(2)制備方法取人參藥材，分別用8倍量、6倍量、6倍量的70％乙醇回流提取3次，每次1小時；收集提取液，回收乙醇并濃縮至每1ml含藥材量2g，0～4℃冷藏靜置24小時，高速離心，取上清液超濾(截流分子量100000)，超濾液濃縮成流浸膏；將流浸膏過D101型大孔吸附樹脂，先用3倍柱體積的25％的低濃度乙醇洗脫，洗脫液棄去不用，再用5倍柱體積的70％的高濃度乙醇洗脫，收集此高濃度乙醇洗脫液，回收乙醇；殘留物用3倍量中性氧化鋁混合均勻，干燥，先用丙酮-乙醚(1∶1)混合溶劑循環(huán)回流至無色，后用90％的高濃度乙醇循環(huán)回流洗脫6小時，收集乙醇液，回收乙醇，真空干燥，即得純化人參提取物中間體。取山茱萸藥材，分別用8倍量、6倍量、6倍量的用60％乙醇回流提取3次，每次1小時收集提取液并濃縮，用ZTCIV型澄清劑處理，高速離心，取上清液超濾(截流分子量50000)，超濾液濃縮成流浸膏；將流浸膏過HPD-300型大孔吸附樹脂，先用水洗脫至無色，洗脫液棄去不用，再用4倍柱體積的60％的乙醇洗脫，收集此乙醇洗脫液，回收乙醇，真空干燥，即得純化山茱萸提取物中間體。取人參提取物中間體、山茱萸提取物中間體和甘露醇200g混合，加入1000ml注射用水，攪拌使溶解，用0.1％的活性炭冷藏吸附2小時，濾過，濾液加注射用水至2500ml，調(diào)pH至6，濾過，分裝為1000瓶，采用現(xiàn)有凍干粉針制備工藝?yán)鋬龈稍?，即得本發(fā)明以甘露醇為賦形劑的凍干粉針。
實施例二(1)處方人參1000g 山茱萸8000g(2)制備方法取人參藥材和山茱萸藥材，分別用10倍量、8倍量、8倍量的水煎煮提取3次，每次1.5小時；收集水提取液，并濃縮至每1ml含藥材量1.5g，加入乙醇至含醇量為70％，濾過；濾液回收乙醇，并于0～4℃冷藏靜置24小時，高速離心，取上清液超濾(截流分子量100000)；超濾液濃縮成流浸膏，分別用2倍量的水飽和的正丁醇萃取3次，回收正丁醇，殘留物加水至每1ml含藥材量5g，并于0～4℃冷藏靜置，濾過；濾液用5％的活性炭吸附處理，濾過；活性炭吸附物先用3倍量的20％的低濃度乙醇回流洗脫2次，每次30分鐘，洗脫液棄去不用，后用90％的高濃度乙醇循環(huán)回流洗脫4～8小時，收集乙醇液，回收乙醇，真空干燥，即得純化人參提取物和山茱萸提取物中間體。取人參提取物中間體、山茱萸提取物中間體和葡萄糖250g混合，加入1000ml注射用水，攪拌使溶解，用0.1％的活性炭冷藏吸附2小時，濾過，濾液加注射用水至2500ml，調(diào)pH至5.5，濾過，分裝為1000瓶，采用現(xiàn)有凍干粉針制備工藝?yán)鋬龈稍?，即得本發(fā)明以葡萄糖為賦形劑的凍干粉針。
實施例三(1)處方人參1000g 山茱萸6000g(2)制備方法取人參藥材和山茱萸藥材，分別用8倍量、6倍量、6倍量的70％乙醇回流提取3次，每次1小時；收集提取液，回收乙醇并濃縮至每1ml含藥材量2g，用0.1％醋酸殼聚糖溶液澄清處理，高速離心，取上清液超濾(截流分子量100000)；超濾液濃縮成流浸膏，用2倍量的水飽和的仲丁醇等量萃取3次，回收仲丁醇，殘留物加水至每1ml含藥材量6g，并于0～4℃冷藏靜置，濾過；濾液通過活性炭柱，先用水洗脫至無色，棄去水洗脫液，后用3倍柱體積的20％的低濃度乙醇洗脫，洗脫液棄去不用，再用80％的高濃度乙醇洗脫至無色，收集乙醇液，回收乙醇，真空干燥，即得純化人參提取物和山茱萸提取物中間體。取人參提取物中間體、山茱萸提取物中間體、甘露醇200g、乳糖80g混合，加入1000ml注射用水，攪拌使溶解，用0.1％的活性炭冷藏吸附2小時，濾過，濾液加注射用水至2500ml，調(diào)pH至7.0，濾過，分裝為1000瓶，采用現(xiàn)有凍干粉針制備工藝?yán)鋬龈稍?，即得本發(fā)明以甘露醇和乳糖為賦形劑的凍干粉針。
實施例四(1)處方人參10000g 山茱萸40000g(2)制備方法按實施例一至三所述各方法獲得人參和山茱萸提取物中間體。取人參提取物和山茱萸提取物中間體，加入5000ml注射用水，攪拌使溶解，用0.1％的活性炭冷藏吸附2小時，濾過，備用。取氯化鈉900g和枸櫞酸鈉100g，加入5000ml注射用水，攪拌使溶解，用0.5％的活性炭煮沸15分鐘，濾過，備用?；旌仙鲜鰹V液，加水至100000ml，加入亞硫酸鈉100g，調(diào)pH至7.0，濾過，分裝為1000瓶，熱壓滅菌，即得本發(fā)明以氯化鈉為等滲調(diào)節(jié)劑大輸液。
實施例五(1)處方人參5000g 山茱萸15000g(2)制備方法按實施例一至三所述各方法獲得人參和山茱萸提取物中間體。取人參提取物和山茱萸提取物中間體，加入5000ml注射用水，攪拌使溶解，用0.1％的活性炭冷藏吸附2小時，濾過，備用。取葡萄糖2500g，加入20000ml注射用水，攪拌使溶解，用0.5％的活性炭煮沸15分鐘，濾過備用。混合上述濾液，加水至50000ml，加入亞硫酸氫鈉50g，調(diào)pH至5.0，濾過，分裝為1000瓶，熱壓滅菌，即得本發(fā)明以葡萄糖為等滲調(diào)節(jié)劑大輸液。
實施例六(1)處方人參1000g 山茱萸2000g(2)制備方法按實施例一至三所述各方法獲得人參和山茱萸提取物中間體。取人參提取物和山茱萸提取物中間體，加入2500ml注射用水，攪拌使溶解，用0.1％的活性炭冷藏吸附2小時，濾過；濾液加入亞硫酸氫鈉20g，調(diào)節(jié)pH至6.0，加注射用水至10000ml，過濾，分裝為1000支，熱壓滅菌，即制得本發(fā)明的針劑。
實施例七(1)處方人參5000g 山茱萸5000g(2)制備方法按實施例一至三所述各方法獲得人參和山茱萸的提取物中間體。取人參和山茱萸的提取物中間體，加入5000ml注射用水，攪拌使溶解，用0.1％的活性炭冷藏吸附2小時，濾過，備用。取氯化鈉3750g，加入40000ml注射用水，攪拌使溶解，用0.5％的活性炭煮沸15分鐘，濾過，備用?；旌仙鲜鰹V液，加水至50000ml，調(diào)pH至6.0，濾過，分裝為1000瓶，熱壓滅菌，即得本發(fā)明7.5％氯化鈉高滲大輸液。
實施例八(1)處方人參15000g 山茱萸75000g(2)制備方法按實施例一至三所述各方法獲得人參和山茱萸的提取物中間體。取人參和山茱萸的提取物中間體，加入5000ml注射用水，攪拌使溶解，用0.1％的活性炭冷藏吸附2小時，濾過，備用。取氯化鈉1500g、氯化鉀75g、二水合氯化鈣50g，加入5000ml注射用水，攪拌使溶解，用0.5％的活性炭煮沸15分鐘，濾過，備用?；旌仙鲜鰹V液，加入乳酸鈉775g，加水至250000ml，調(diào)pH至7.0，濾過，分裝為1000瓶，熱壓滅菌，即得本發(fā)明以氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣和乳酸鈉為等滲調(diào)節(jié)劑大輸液。
表1對休克犬動脈壓的影響(X±SD，n＝6)
注各給藥組與生理鹽水組比較*P＜0.05**P＜0.01***P＜0.001
表2對休克犬左心室內(nèi)收縮壓(LVSP，kpa)指標(biāo)的影響(X±SD，n＝6)
注各給藥組與生理鹽水組比較*P＜0.05**P＜0.01
表3對休克犬LV+dp/dtmax的影響(X±SD，n＝6)
注各給藥組與生理鹽水組比較*P＜0.05**P＜0.01***P＜0.001
表4對休克犬LV-dp/dtmax的影響(X±SD，n＝6)
注各給藥組與生理鹽水組比較*P＜0.05**P＜0.01***P＜0.001
表5對離體豚鼠心臟心肌收縮力的影響(X±SD，n＝10)
注各給藥組與生理鹽水組比較*P＜0.05**P＜0.01表6對小鼠腸系膜毛細(xì)血管網(wǎng)交點開放數(shù)的影響(x±SD，n＝10)
注各給藥組與生理鹽水組比較*P＜0.05**P＜0.01
表7對小鼠腸系膜微循環(huán)血液流態(tài)的影響(x±SD，n＝10)
注各給藥組與生理鹽水組比較*P＜0.05**P＜0.0權(quán)利要求
1.一種益氣復(fù)脈的復(fù)方中藥注射劑，其特征在于由中藥人參和山茱萸兩種組份為原料制成。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的益氣復(fù)脈的復(fù)方中藥注射劑，其特征在于所述的兩種組份的重量配比為人參1份，山茱萸0.1～10份。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的益氣復(fù)脈的復(fù)方中藥注射劑，其特征在于所述的兩種組份的重量配比為人參1份，山茱萸0.5～8份。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的益氣復(fù)脈的復(fù)方中藥注射劑，其特征在于所述的兩種組份的重量配比為人參1份，山茱萸1～6份。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的益氣復(fù)脈的復(fù)方中藥注射劑，其特征在于所述的兩種組份的重量配比為人參1份，山茱萸2～4份。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5之一所述的益氣復(fù)脈的復(fù)方中藥注射劑，其特征在于以肌注給藥，人參皂苷Rg1+人參皂苷Re+馬錢苷的總量不低于總固體物量的20％，人參皂苷Rb1+人參皂苷Rg1+人參皂苷Re+馬錢苷+莫諾苷的總量不低于總固體物量的25％；以靜脈給藥，人參皂苷Rg1+人參皂苷Re+馬錢苷的總量不低于總固體物量的25％，人參皂苷Rb1+人參皂苷Rg1+人參皂苷Re+馬錢苷+莫諾苷的總量不低于總固體物量的30％。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至5之一所述的益氣復(fù)脈的復(fù)方中藥注射劑，其特征在于適應(yīng)癥可以是各種原因造成的休克、多發(fā)性器官功能衰竭、冠心病、心絞痛、心肌缺血、心肌梗塞、心衰、心律失常、腦血栓、腦缺血，也可用于癌癥和糖尿病的輔助治療。
8.一種益氣復(fù)脈的復(fù)方中藥注射劑的制備方法，其特征在于包括以下工藝步驟(1)中間體的制備分下列三種方法中任一種進(jìn)行制備。方法一A.人參提取物中間體取人參藥材，分別用8倍量、6倍量、6倍量的60～80％乙醇回流提取3次，每次1小時；收集提取液，回收乙醇并濃縮至每1ml含藥材量2～4g，0～4℃冷藏靜置24小時，高速離心，取上清液超濾(截流分子量100000)，超濾液濃縮成流浸膏；將流浸膏過D101型或AB-8型大孔吸附樹脂，先用3～6倍柱體積的20～30％的低濃度乙醇洗脫，洗脫液棄去不用，再用4～6倍柱體積的70～85％的高濃度乙醇洗脫，收集此高濃度乙醇洗脫液，回收乙醇；殘留物用2～5倍量中性氧化鋁混合均勻，干燥，先用丙酮、乙醚或丙酮乙醚混合溶劑循環(huán)回流脫色，后用80～95％的高濃度乙醇循環(huán)回流洗脫4～8小時，收集乙醇液，回收乙醇，真空干燥，即得純化人參提取物中間體。B.山茱萸提取物中間體取山茱萸藥材，分別用8倍量、6倍量、6倍量的用60～80％乙醇回流提取3次，每次1小時收集提取液并濃縮，用ZTCIV型澄清劑處理，高速離心，取上清液超濾(截流分子量50000)，超濾液濃縮成流浸膏；將流浸膏過HPD-300型大孔吸附樹脂，先用水洗脫至無色，洗脫液棄去不用，再用4～6倍柱體積的40～70％的乙醇洗脫，收集此乙醇洗脫液，回收乙醇，真空干燥，即得純化山茱萸提取物中間體。方法二取人參藥材和山茱萸藥材，分別用10倍量、8倍量、8倍量的水煎煮提取3次，每次1.5小時；收集水提取液，并濃縮至每1ml含藥材量1～2g，加入乙醇至含醇量為65～80％，濾過；濾液回收乙醇，并于0～4℃冷藏靜置24小時，高速離心，取上清液超濾(截流分子量100000)；超濾液濃縮成流浸膏，用4～6倍量的水飽和的正丁醇萃取，回收正丁醇，殘留物加水至每1ml含藥材量4～8g，并于0～4℃冷藏靜置，濾過；濾液用2～6％的活性炭吸附處理，濾過；活性炭吸附物先用2～4倍量的20～30％的低濃度乙醇回流洗脫2次，每次30分鐘，洗脫液棄去不用，后用80～95％的高濃度乙醇循環(huán)回流洗脫4～8小時，收集乙醇液，回收乙醇，真空干燥，即得純化人參和山茱萸提取物中間體。方法三取人參藥材和山茱萸藥材，分別用8倍量、6倍量、6倍量的60～80％乙醇回流提取3次，每次1小時；收集提取液，回收乙醇并濃縮至每1ml含藥材量2～4g，用ZTCIV型澄清劑處理，高速離心，取上清液超濾(截流分子量100000)；超濾液濃縮成流浸膏，用4～6倍量的水飽和的正丁醇萃取，回收正丁醇，殘留物加水至每1ml含藥材量4～8g，并于0～4℃冷藏靜置，濾過；濾液通過活性炭柱，先用水洗脫至無色，棄去水洗脫液，后用2～4倍柱體積的20～30％的低濃度乙醇洗脫，洗脫液棄去不用，再用50～80％的高濃度乙醇洗脫至無色，收集乙醇液，回收乙醇，真空干燥，即得純化人參和山茱萸提取物中間體。(2)制劑的制備針劑的制備取人參和山茱萸提取物中間體，用注射用水溶解，用0.05～0.20％活性炭吸附處理，濾過；濾液調(diào)節(jié)pH值為5.0～7.5，用微孔濾膜精濾，封裝，滅菌，制備成水針制劑。輸液劑的制備取人參和山茱萸提取物中間體，用注射用水溶解，加入滲透壓調(diào)解劑，用0.05～0.20％活性炭吸附處理，濾過，濾液調(diào)節(jié)pH值為5.0～7.5，用微孔濾膜精濾，分裝，滅菌，制備成輸液制劑。凍干粉針劑的制備取人參和山茱萸提取物中間體，用注射用水溶解，加入水溶性凍干賦形劑，用0.05～0.20％活性炭吸附處理，濾過，濾液調(diào)節(jié)pH值為5.0～7.5，用微孔濾膜精濾，分裝，冷凍干燥，制備成凍干粉針制劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的注射劑的制備方法，其中滲透壓調(diào)解劑可以是氯化鈉、葡萄糖、乳酸鈉、氯化鉀、氯化鈣、醋酸鈉中的一種或幾種。
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的注射劑的制備方法，其中水溶性凍干賦形劑是甘露醇、乳糖、聚乙烯吡咯烷酮、右旋糖酐、葡萄糖中的一種或幾種。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種益氣復(fù)脈的復(fù)方中藥注射劑及制備方法，屬制藥技術(shù)領(lǐng)域。該復(fù)方中藥注射劑以一定比例的中藥人參和山茱萸為原料，先提取純化得到制劑中間體，后制成針劑、輸液和凍干粉針。本發(fā)明的藥物既能大補元氣，又能斂氣復(fù)脈，澀精固脫，適用于各種原因造成的休克、多發(fā)性器官功能衰竭、冠心病、心絞痛、心肌缺血、心肌梗塞、心衰、心律失常、腦血栓、腦缺血，也可用于癌癥和糖尿病的輔助治療，比使用同劑量的參麥注射液藥效明顯提高。
文檔編號A61P9/02GK1899353SQ200610021440
公開日2007年1月24日 申請日期2006年7月21日 優(yōu)先權(quán)日2006年7月21日
發(fā)明者羅益民, 蔡煒 申請人:羅益民