專利名稱：一種丁桂油軟膠囊制備方法和用途的制作方法
一種丁桂油軟膠襄制備方法和用途技術(shù)領(lǐng)域制藥技術(shù)背景技術(shù) 丁香、肉桂是傳統(tǒng)中藥材，并被組方或單獨(dú)用于治療胃痛為主要癥狀的各種胃 病。軟膠囊是一種常用劑型，多用于脂溶性藥物。丁香、肉桂的治療胃痛的有效成份是揮發(fā)油，傳統(tǒng)用法是加入湯劑或散劑中應(yīng)用，但湯 劑保留的揮發(fā)油含量低，而散劑雖能保留全部的揮發(fā)油，但劑型落后，服用不方便且劑量大， 通過適當(dāng)?shù)墓に囂崛∑渲械挠行С煞謸]發(fā)油，并制成高效、方便的劑型，用于腸易激綜合癥 的治療是本發(fā)明解決的問題。發(fā)明內(nèi)容以丁香、肉桂為主組成主治腸易激綜合癥的處方，通過藥效學(xué)篩選，確定丁香、 肉桂的有效部位為揮發(fā)油。經(jīng)提取、精制，得到有效部位(丁桂揮發(fā)油)，并使其中的有效 成分丁香酚、桂皮醛含量之和超過50% (三批中試樣品的丁香酚、桂皮醛含量之和達(dá)83%左 右)。由于丁桂揮發(fā)油具有辛辣味、易揮發(fā)性、對光敏感等特點(diǎn)，因此選用軟膠囊劑將揮發(fā) 油包裹于軟膠囊中，使揮發(fā)油與外界隔絕，掩蓋了藥物的不適嗅味，提高制劑的穩(wěn)定性，制 得的軟膠囊不僅外觀精美，服用方便，質(zhì)量穩(wěn)定，而且藥物含量準(zhǔn)確，精度高，奏效快，生 物利用度高。經(jīng)藥效學(xué)試驗證明丁桂油軟膠囊對正常小鼠小腸推進(jìn)運(yùn)動有明顯的促進(jìn)作用(p<0.05—0.01);對新斯的明引起的小鼠小腸運(yùn)動亢進(jìn)有明顯的抑制作用(p〈0.05);各劑量組 對阿托品引起的小鼠小腸運(yùn)動抑制均有一定的對抗作用,其中以0.68g (原生藥)/Kg劑量組 作用為優(yōu)(p〈0.01); 丁桂油軟膠囊對正常小鼠胃排空運(yùn)動影響不明顯，1.35g (原生藥)/Kg 劑量組對新斯的明引起的小鼠胃排空運(yùn)動亢進(jìn)有明顯的抑制作用(pO.05); 1.35、 0.68、 0.23g(原生藥)/Kg劑量組對阿托品引起的小鼠胃排空運(yùn)動抑制均有明顯的對抗作用 (p<0.05—0.01)，提示本品具有一定調(diào)節(jié)胃腸運(yùn)動作用。對醋酸所致小鼠疼痛反應(yīng)有顯著的鎮(zhèn) 痛作用(pO.001);熱板法實驗結(jié)果顯示，60、 90及120min小鼠痛閾提高百分率均在5(^以 上，90 min小鼠痛閾提高百分率也在50%以上，顯示出良好的鎮(zhèn)痛作用?？梢姸」鹩蛙浤z 囊具有有效成分含量高，藥理作用明顯，起效快，生物利用度高等特點(diǎn)，可滿足臨床用藥的 要求。安全性研究丁桂油一般藥理學(xué)研究概況丁桂油大、中、小三個劑量(4.05 、 1.35、 0.45g原生藥/kg)，清醒狀態(tài)下Beagle犬口服給藥，家犬麻醉(戊巴比妥鈉i.v30mg/kg)狀態(tài)下 插管灌胃給藥，給藥后30、 60、 90、 120、 180、 240min測定的血壓(SBP、 DBP、 BP)、呼 吸頻率與振幅、體溫、心率、心電圖(P、 QRS、 ST、 T波間期、振幅)參數(shù)，與藥前平均 比較無明顯差異。丁桂油大、中、小三個劑量組(12.15、4.05、1.35g原生藥/kg)，按0.2ml/10g 體重小鼠灌胃給藥，藥后60min，對小鼠腹腔注射45mg/kg戊巴比妥鈉，動物的睡眠時間與 生理鹽水對照組比較均無統(tǒng)計學(xué)差異(PX).05);對小鼠腹腔注射25mg/kg戊巴比妥鈉動物入 睡個數(shù)各劑量組與對照組比較無統(tǒng)計學(xué)差異(PX).05);對小鼠10分鐘內(nèi)自發(fā)活動次數(shù)，各劑 量組與對照組比較PX).05。綜上所述丁桂油上述劑量對犬血壓、呼吸、體溫、心電圖無影 響；戊巴比妥鈉小鼠入睡個數(shù)各入睡時間無影響；對小鼠自主活動無抑制作用。丁桂油急性 毒性研究概況丁桂油預(yù)試4.0ml/kg為LDm，樣品用大豆油按組間1: 0.8比值遞減法稀釋， 小鼠80只，雌雄各半，分為8組，第8組為大豆油對照組，部分大劑量組給藥后動物出現(xiàn) 呼吸加快、懶動、嗜睡，給藥15min后動物開始死亡，未死動物約8小時后全部恢復(fù)正常， 動物出現(xiàn)死亡的時間、數(shù)量和癥狀表現(xiàn)隨劑量減小而延長、減少和減輕，色拉油組動物未見 異常反應(yīng)。按Bliss法計算LD5o為2.3200±0.1596ml/kg(1.99~2.72 ml/kg)，相當(dāng)于48.33士3.325g 原生藥/kg(41.46 56.67g原生藥/kg)。 丁桂油長期毒性研究概況丁桂油連續(xù)100天灌胃大鼠 (1.05、 3.15、 9.45g原生藥/Kg)三劑量組，對照組給大豆油，以及停藥恢復(fù)期觀察21天。 連續(xù)給藥100天，三個劑量組大鼠的外觀體征、行為活動無明顯異常。飼料日耗量隨體重增 長而增加，隨體重增長和時間的延長趨于穩(wěn)定或減少，各組動物對飼料消耗量無明顯差別。 體重增長隨藥物劑量大小而增長，給藥100天與給藥前(0天)比，體重平均增長大劑量 156.76g、中劑量164.0g、小劑量182.92g、對照組176.52g，大劑量組與對照組比較有統(tǒng)計學(xué) 差異(P<0.05)。給藥100天，大、中、小劑量組外周血象檢查指標(biāo)和血液生化檢査10項指 標(biāo)與對照組比較均無統(tǒng)計學(xué)差異。停藥觀察21天，外周血象檢査指標(biāo)血液生化檢査，數(shù)據(jù) 在正常范圍內(nèi)波動，與對照組比較PX).05。解剖觀察大劑量組動物除有個別動物肝臟有所增
大，肝臟系數(shù)與對照組比較P〈0.05,肺組織有肉眼可見異常外，其它組織均無肉眼可見病變， 停藥恢復(fù)觀察21天，肉眼觀察各組一致，大劑量肝臟系數(shù)與對照組比較PX).05，表明停藥 能恢復(fù)正常，其它各臟器系數(shù)組間比較均無統(tǒng)計學(xué)差異；組織病理檢查，心、肝、脾、肺、 腎、腦、小腦、睪丸、附睪、前列腺、子宮、卵巢、甲狀腺、胸腺、胃、腎上腺、十二指腸、 胰腺、回、結(jié)腸、胸骨髓組織，給藥100天大劑量組部分動物肝小葉結(jié)構(gòu)欠清，肝細(xì)胞輕度 水腫，停藥觀察21天未見異常，其它各組各臟器未見異常。綜上提示大劑量組對大鼠的 肝組織有輕度損害，停藥觀察21天能恢復(fù)正常，其它各劑量組動物未見異常，表明9.45g原 生藥/Kg以下劑量大鼠長期服用是安全的。丁桂油以原生藥計4.05 、 U5、 0.45g/kg三個劑 量，經(jīng)Beagle犬連續(xù)100天口服給藥和停藥恢復(fù)期觀察21天。給藥后各劑量組動物均未見 異常。體重增長，各組給藥100天體重較給藥前第二次，平均增長為，大劑量組2,78kg，中 劑量組2.57&&小劑量組3.15kg,對照組2.52乂8，組間比較均無統(tǒng)計學(xué)差異，表明對動物體 重增長無明顯影響。動物外觀正常、活潑、被毛光澤，眼、鼻耳、口、生殖器天然孔無異常 分泌物，大小便顏色形狀均正常。停藥恢復(fù)21天，各組動物均未見異常。藥前2次，給藥 50、 100天以及停藥觀察21天，外周血象檢査各組間的各指標(biāo)均在正常范圍內(nèi)波動，給藥 100天骨髓檢查24只動物，停藥觀察21天檢査8只動物，粒系、紅系、淋系、血小板等均 未見異常細(xì)胞，骨髓像增生活躍，各數(shù)據(jù)組間比較無統(tǒng)計學(xué)差異。血生化10項指標(biāo)檢查， 指標(biāo)均未見異常，心電圖檢査，均為竇性心律，P、 QRS波等與主波方向一致，各波電壓、 時間正常。系統(tǒng)尸解各組動物各主要臟器，無肉眼可見異常；臟器系數(shù)經(jīng)統(tǒng)計學(xué)處理，給藥 IOO天解剖觀察均無肉眼可見病變，各組臟器系數(shù)與對照組比PX).05;病理組織學(xué)檢査， 除大劑量組2只(2/4)動物肝竇輕度擴(kuò)張充血，肝細(xì)胞輕度水腫變性外，其它組織未見異常， 中、小劑量組和對照組各動物的心、肝、脾、肺、腎、腦、小腦、腎上腺、睪丸、附睪、前 列腺、子宮、卵巢、甲狀腺、胸腺、視神經(jīng)、垂體、胃、十二指腸、胰腺、膀胱、胸骨髓、 結(jié)腸、回腸、脊髓、淋巴結(jié)組織，均未見異常。停藥觀察21天，同前組織學(xué)檢査也未見異 常。綜上提示丁桂油4.05g原生藥/kg劑量經(jīng)Beagle犬連續(xù)100天口服給藥，可能對肝組 織有輕度損害，停藥可恢復(fù)正常，對其它各指標(biāo)無明顯影響。可見丁桂油軟膠囊具有安全高
效的特點(diǎn)。
具體實施方式
處方丁香50%、肉桂50%混合提取揮發(fā)油，制備丁桂油。丁桂油36ml、大豆油364ml、 明膠150g、甘油60g去離子水150g、單糖漿10g、對羥基苯甲酸甲酯O. 15g、對羥基苯甲酸 乙酯0.075g以上原輔料共制成軟膠囊1000粒。制法丁桂油與大豆油混勻，備用。取明膠、甘油、單糖漿加去離子水混勻，加熱到60~70 'C，保溫0.5小時，加入對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯，攪拌，抽真空，7(TC保溫 20分鐘，制成囊材。取丁桂油與大豆油的混合物，用囊材采用壓制法制成軟膠囊。
權(quán)利要求
1. 丁香50％、肉桂50％混合提取揮發(fā)油，制備丁桂油。以丁桂油為主要組成成份，加入輔料，混勻，制成用于腸易激綜合癥的制劑。
2、 丁香50%、肉桂50%混合提取揮發(fā)油，制備丁桂油。以丁桂油為主要組成成份，加入輔 料，混勻，制成用于腸易激綜合癥的軟膠囊。
3、 從丁香、肉桂中提取揮發(fā)油使其中的有效成分丁香酚、桂皮醛含量之和在50-98%之間， 以此為主要組成成份，加入輔料，混勻，制成軟膠囊。用于治療腸易激綜合癥。
全文摘要
以丁香、肉桂為主組成主治腸易激綜合癥的處方，通過藥效學(xué)篩選，確定丁香、肉桂的有效部位為揮發(fā)油。將揮發(fā)油制得的軟膠囊外觀精美，服用方便，質(zhì)量穩(wěn)定，經(jīng)藥效學(xué)試驗證明可滿足腸易激綜合癥臨床用藥的要求。
文檔編號A61K36/61GK101209285SQ20061002268
公開日2008年7月2日 申請日期2006年12月28日 優(yōu)先權(quán)日2006年12月28日
發(fā)明者銳 牛 申請人:銳 牛