專(zhuān)利名稱(chēng)：一種含苦參堿類(lèi)生物堿的熱敏凝膠劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種含苦參堿類(lèi)生物堿的熱敏凝膠劑，具體涉及一種以苦參堿類(lèi)生物堿為活性成分，含泊洛沙姆407的藥用組合物，該組合物具有熱敏凝膠性，可施用于陰道、眼部、外生殖器粘膜和普通皮膚等人體部位。本發(fā)明還涉及該熱敏凝膠制劑的制備方法。
背景技術(shù)：
苦參堿類(lèi)生物堿是一類(lèi)具有苦參次堿-15-酮化學(xué)結(jié)構(gòu)特征的生物堿，主要是從植物苦參和苦豆子中分離提取的天然產(chǎn)物，包括總生物堿部位(簡(jiǎn)稱(chēng)苦參總堿)以及從苦參總堿中純化得到的單體化合物，如苦參堿、氧化苦參堿、槐定堿、苦豆堿、槐果堿、槐胺堿、槐醇?jí)A、氧化槐果堿?？鄥A類(lèi)生物堿大多具有抗菌、消炎、抗病毒、鎮(zhèn)痛、止癢、殺蟲(chóng)等功效。其中苦參堿、氧化苦參堿、苦參素(含有少量槐果堿的氧化苦參堿)在臨床實(shí)踐中廣泛使用。
苦參堿類(lèi)生物堿在臨床上可用于皮膚病、婦科及男女性病等疾病，目前廣泛使用的以苦參堿類(lèi)生物堿為活性藥物成分的外用制劑通常為溶液劑和陰道栓劑，傳統(tǒng)劑型在實(shí)際使用時(shí)存在著患部作用時(shí)間短、不利于有效成分發(fā)揮作用或使用不便、患者順應(yīng)性差等缺陷。中國(guó)發(fā)明專(zhuān)利申請(qǐng)02157376.X與中國(guó)發(fā)明專(zhuān)利ZL03119731.0分別指出了氧化苦參堿在制備皮膚止癢藥物性病治療藥物中用途。上述專(zhuān)利文獻(xiàn)所公開(kāi)外用制劑為搽劑和洗劑，均為溶液劑。中國(guó)發(fā)明專(zhuān)利申請(qǐng)200410040106.0公開(kāi)了一種苦參總堿的陰道用膜劑，該膜劑使用時(shí)需要用手指將藥膜塞入陰道深部，非常不方便，患者順應(yīng)性差。中國(guó)發(fā)明專(zhuān)利ZL02135793.5公開(kāi)了一種苦參堿陰道凝膠，該陰道用制劑使用方便，其水溶性基質(zhì)也不會(huì)污染衣物。但作為普通凝膠，有其固有的缺陷，即凝膠粘度控制困難，若凝膠粘度較小，其在施用部位很快會(huì)因生理分泌物的稀釋而流出體外；若粘度較大，則使用時(shí)困難，不利于在患部分散。
有關(guān)以苦參堿類(lèi)生物堿為活性藥物成分的熱敏凝膠劑尚未見(jiàn)報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于提供一種含苦參堿類(lèi)生物堿的熱敏凝膠劑，該制劑以苦參堿類(lèi)生物堿為活性藥物成分，以羥丙甲纖維素、泊洛沙姆407等為輔劑，具有接近體溫的相變溫度。本發(fā)明的另一目的在于提供該熱敏凝膠劑的制備方法。
以重量計(jì)，本發(fā)明熱敏凝膠劑的組成如下苦參堿類(lèi)生物堿 0.5％-10％羥丙甲纖維素 0.5％-1.0％泊洛沙姆407 18％-25％PH為5.0-7.0的磷酸鹽緩沖液56％-72％甘油 8％-12％防腐劑 0.05-0.3％上述配方中，苦參堿類(lèi)生物堿為具有苦參次堿-15-酮化學(xué)結(jié)構(gòu)特征的生物堿，包括苦參總堿(從植物苦參和苦豆子中分離提取的總生物堿部位)、苦參堿、氧化苦參堿、槐定堿、苦豆堿、槐果堿、槐胺堿、槐醇?jí)A、氧化槐果堿、苦參素等。其中優(yōu)選苦參總堿、苦參堿、氧化苦參堿或苦參素?？鄥A類(lèi)生物堿可以通過(guò)市場(chǎng)購(gòu)買(mǎi)或采用常規(guī)方法提取制備，苦參堿類(lèi)生物堿的優(yōu)選用量為1.0％-2.5％w/w。
PH為5.0-7.0的磷酸鹽緩沖液的配制方法為用氫氧化鈉試液(取4.3g氫氧化鈉加100ml水即得)調(diào)節(jié)0.2mol/L的磷酸二氫鈉溶液的pH值至所需的pH值。對(duì)于陰道用的制劑，優(yōu)選pH為5.0-6.0的磷酸鹽緩沖液，其中最優(yōu)選擇pH為5.0的磷酸鹽緩沖液；對(duì)于其他部位使用的制劑，優(yōu)選pH為6.0-7.0的磷酸鹽緩沖液。
防腐劑采用山梨酸、對(duì)羥基苯甲酸酯甲酯、對(duì)羥基苯甲酸酯乙酯、羥基苯甲酸酯丙酯、山梨酸與對(duì)羥基苯甲酸酯甲酯的混合物、山梨酸與對(duì)羥基苯甲酸酯乙酯的混合物或山梨酸與對(duì)羥基苯甲酸酯丙酯的混合物。
本發(fā)明研究發(fā)現(xiàn)，在控制特定的苦參堿類(lèi)生物堿溶液濃度與pH條件下，對(duì)本發(fā)明組合物各組分的溶解次序進(jìn)行設(shè)定可優(yōu)化泊洛沙姆407溶液的熱敏性質(zhì)，最終使得泊洛沙姆407濃度低至18％w/w的溶液也具有接近體溫的相變溫度的熱敏凝膠性。
本發(fā)明熱敏凝膠制劑的制備方法的特點(diǎn)在于苦參堿類(lèi)生物堿在泊洛沙姆407之前溶于pH值為5.0-7.0的磷酸鹽緩沖液，若在泊洛沙姆407溶于磷酸鹽緩沖液之后加入苦參堿類(lèi)生物堿，則會(huì)使所制得的化合物失去熱敏性質(zhì)。具體包括如下步驟根據(jù)配方比例稱(chēng)取各組分，首先將苦參堿類(lèi)生物堿加至pH值為5.0-7.0的磷酸鹽緩沖液中溶解，然后加入羥丙甲纖維素溶解后加入泊洛沙姆407，溶解后加入甘油和防腐劑溶解即得。
本發(fā)明熱敏凝膠劑，可施用于陰道、眼部、外生殖器粘膜和普通皮膚等人體部位。以上熱敏凝膠劑的包裝選擇對(duì)于陰道用的熱敏凝膠劑，選擇采用單劑量一次性的具有導(dǎo)管的鋁管、塑料管、塑料瓶以及陰道推注器，進(jìn)行包裝。使用更方便衛(wèi)生。對(duì)于男女外陰粘膜用或一般皮膚用的熱敏凝膠劑，選擇普通鋁管、塑管多劑量包裝，也可以采用撳壓或擠壓的噴霧瓶包裝，其中噴霧瓶包裝更能發(fā)揮本發(fā)明揭示的熱敏凝膠劑的優(yōu)點(diǎn)室溫下是液體，可以霧化，霧滴在體溫影響下迅速變?yōu)檎硿陌牍腆w凝膠。對(duì)于眼用凝膠，則需要包裝于滅菌的滴眼劑包裝瓶中。
有益效果1、本發(fā)明采用了特定的苦參堿類(lèi)生物堿的濃度與pH條件以及各組分的溶解次序，改善了泊洛沙姆407溶液的熱敏性質(zhì)，所得到的熱敏凝膠制劑對(duì)溫度敏感，具有在合適的溫度條件下發(fā)生液體/凝膠可逆性的互轉(zhuǎn)特性。本發(fā)明熱敏凝膠制劑在常溫下呈低粘度的可流動(dòng)液體狀，而在接近體溫的28-33℃時(shí)發(fā)生可逆性相變，形成高粘度、不流動(dòng)的凝膠，可方便有效地施用于陰道、外生殖器粘膜、皮膚以及眼部。
2、本發(fā)明組合物具有良好的熱敏凝膠性，用藥方便，改善患者的順應(yīng)性，同時(shí)藥物與施用部位粘膜緊密接觸，延長(zhǎng)藥物在患部的滯留時(shí)間，從而達(dá)到增強(qiáng)治療效果的目的。
3、本發(fā)明制備的揮發(fā)油熱敏凝膠易于清洗，沒(méi)有油膩感，用后不污染衣物。
具體實(shí)施例方式
下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步闡述，但不限制本發(fā)明。
下述實(shí)施例中泊洛沙姆407購(gòu)自南京威爾化工有限公司。pH5.0-7.0的磷酸鹽緩沖液的配制方法用氫氧化鈉試液(取4.3g氫氧化鈉加100ml水即得)調(diào)節(jié)0.2mol/L的磷酸二氫鈉溶液的pH值至設(shè)定值。
實(shí)施例1 單劑量包裝的陰道用熱敏凝膠劑(規(guī)格2g/支，1000支)處方 組分名稱(chēng) 用量(g)苦參堿50羥丙甲纖維素 17.46泊洛沙姆407 362pH5.0磷酸鹽緩沖液 1368甘油 200山梨酸2對(duì)羥基苯甲酸甲酯 2根據(jù)處方，稱(chēng)取各組分，在pH5.0磷酸鹽緩沖液中加入苦參堿，攪拌溶解。在所得溶液中加入羥丙甲纖維素溶解后加入泊洛沙姆407攪拌溶解，最后加入山梨酸、對(duì)羥基苯甲酸甲酯和甘油溶解即得。以每個(gè)單位制劑2g，分裝于一次性陰道推注器中，加外包裝。使用時(shí)推注于陰道內(nèi)。
實(shí)施例2多劑量包裝的外生殖器粘膜用熱敏凝膠劑(規(guī)格5g/支，1000支)處方 組分名稱(chēng) 用量(g)氧化苦參堿125羥丙甲纖維素 45泊洛沙姆407 950pH6.0磷酸鹽緩沖液 3320甘油 550山梨酸10
根據(jù)處方，稱(chēng)取各組分，在pH6.0磷酸鹽緩沖液中加入氧化苦參堿，攪拌溶解。在所得溶液中加入羥丙甲纖維素溶解后加入泊洛沙姆407攪拌溶解，最后加入山梨酸和甘油溶解即得。以每個(gè)單位制劑5g，分裝于噴霧瓶。使用時(shí)撳壓噴霧患部。
實(shí)施例3單劑量包裝的陰道用熱敏凝膠劑(規(guī)格5g/支，1000支)處方 組分名稱(chēng) 用量(g)氧化苦參堿100羥丙甲纖維素 45泊洛沙姆407 900pH5.5磷酸鹽緩沖液 3545甘油 400山梨酸10根據(jù)處方，稱(chēng)取各組分，在pH5.5磷酸鹽緩沖液中加入氧化苦參堿，攪拌溶解。在所得溶液中加入羥丙甲纖維素溶解后加入泊洛沙姆407攪拌溶解，最后加入山梨酸和甘油溶解即得。以每個(gè)單位制劑5g，分裝于一次性陰道推注器中，加外包裝。使用時(shí)推注于陰道內(nèi)。
實(shí)施例4多劑量包裝的皮膚外用熱敏凝膠劑(規(guī)格20g/支，1000支)處方 組分名稱(chēng) 用量(g)苦參總堿 320羥丙甲纖維素 200泊洛沙姆407 4100pH6.0磷酸鹽緩沖液 12960甘油 2400對(duì)羥基苯甲酸丙酯 20根據(jù)處方，稱(chēng)取各組分，在pH6.0磷酸鹽緩沖液中加入苦參總堿，攪拌溶解。在所得溶液中加入羥丙甲纖維素溶解后加入泊洛沙姆407攪拌溶解，最后加入對(duì)羥基苯甲酸丙酯和甘油溶解即得。以每個(gè)單位制劑20g，分裝于噴霧瓶。使用時(shí)撳壓噴霧于患處。
實(shí)施例5多劑量包裝的眼用熱敏凝膠劑(規(guī)格2g/支，1000支)處方 組分名稱(chēng) 用量(g)氧化苦參堿 50羥丙甲纖維素 12泊洛沙姆407360pH6.8磷酸鹽緩沖液 1416甘油 160對(duì)羥基苯甲酸甲酯 2
根據(jù)處方，稱(chēng)取各組分，在pH6.8磷酸鹽緩沖液中加入氧化苦參堿，攪拌溶解。在所得溶液中加入羥丙甲纖維素溶解后加入泊洛沙姆407攪拌溶解，最后加入對(duì)羥基苯甲酸甲酯和甘油溶解即得。以每個(gè)單位制劑2g，分裝于滴眼劑塑料瓶。使用時(shí)滴入眼部。
實(shí)施例6單劑量包裝的陰道用熱敏凝膠劑(規(guī)格5g/支，1000支)處方 組分名稱(chēng) 用量(g)苦參素 25羥丙甲纖維素 45泊洛沙姆407 920pH5.5磷酸鹽緩沖液3600甘油 400山梨酸 10根據(jù)處方，稱(chēng)取各組分，在pH5.5磷酸鹽緩沖液中加入苦參素，攪拌溶解。在所得溶液中加入羥丙甲纖維素溶解后加入泊洛沙姆407攪拌溶解，最后加入山梨酸和甘油溶解即得。
以每個(gè)單位制劑5g，分裝于一次性陰道推注器中，加外包裝。使用時(shí)推注于陰道內(nèi)。
實(shí)施例7多劑量包裝的皮膚外用熱敏凝膠劑(規(guī)格5g/支，1000支)處方 組分名稱(chēng) 用量(g)苦參總堿 500羥丙甲纖維素 25.5泊洛沙姆407 1250pH6.0磷酸鹽緩沖液2822甘油 400對(duì)羥基苯甲酸乙酯 2.5根據(jù)處方，稱(chēng)取各組分，在pH6.0磷酸鹽緩沖液中加入苦參總堿，攪拌溶解。在所得溶液中加入羥丙甲纖維素溶解后加入泊洛沙姆407攪拌溶解，最后加入對(duì)羥基苯甲酸乙酯和甘油溶解即得。以每個(gè)單位制劑5g，分裝于塑料軟膏管中。使用時(shí)涂抹少許于患處。
實(shí)施例8 本發(fā)明熱敏凝膠劑的相變溫度測(cè)定測(cè)試樣品按照實(shí)施例1-7所述組方及方法制備的熱敏凝膠劑。
相變溫度測(cè)定方法將熱敏凝膠劑樣品5g，置10ml試管中，置可控溫度的水浴中，試管內(nèi)置溫度計(jì)，測(cè)定樣品溫度，調(diào)節(jié)恒溫水浴溫度，使樣品溫度從25℃起，每升高1℃，保持2分鐘，立即觀(guān)察樣品是否從可流動(dòng)的液體轉(zhuǎn)變?yōu)椴荒芰鲃?dòng)的凝膠，發(fā)生此相變的為相變溫度。發(fā)生相變后，取出置室溫下觀(guān)察是否恢復(fù)為液體，判斷相變是否可逆。
測(cè)試結(jié)果如下表所示

測(cè)試結(jié)果表明本發(fā)明熱敏凝膠劑在接近體溫的28-33℃時(shí)發(fā)生可逆性相變，其中皮膚和外生殖器用熱敏凝膠劑(實(shí)施例2、4和7)的相轉(zhuǎn)變溫度較低，為28℃，而陰道和眼部用熱敏凝膠劑(實(shí)施例1、3、5和6)的相轉(zhuǎn)變溫度較高，達(dá)31-33℃，這是適合體溫分布情況的。
權(quán)利要求
1.一種含苦參堿類(lèi)生物堿的熱敏凝膠劑，以重量計(jì)，其組成為苦參堿類(lèi)生物堿 0.5％-10％羥丙甲纖維素 0.5％-1.0％泊洛沙姆407 18％-25％PH為5.0-7.0的磷酸鹽緩沖液56％-72％甘油 8％-12％防腐劑 0.05-0.3％其中防腐劑為山梨酸、對(duì)羥基苯甲酸酯甲酯、對(duì)羥基苯甲酸酯乙酯、羥基苯甲酸酯丙酯、山梨酸與對(duì)羥基苯甲酸酯甲酯的混合物、山梨酸與對(duì)羥基苯甲酸酯乙酯的混合物或山梨酸與對(duì)羥基苯甲酸酯丙酯的混合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的含苦參堿類(lèi)生物堿的熱敏凝膠劑，其中苦參堿類(lèi)生物堿為苦參總堿、苦參堿、氧化苦參堿或苦參素。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的含苦參堿類(lèi)生物堿的熱敏凝膠劑，其特征在于以重量計(jì)，苦參堿類(lèi)生物堿的含量為1.0％-2.5％。
4.權(quán)利要求1所述的含苦參堿類(lèi)生物堿的熱敏凝膠劑的制備方法，其特征在于包括以下步驟首先將苦參堿類(lèi)生物堿加至pH值為5.0-7.0的磷酸鹽緩沖液中溶解，然后加入羥丙甲纖維素溶解后加入泊洛沙姆407，溶解后加入甘油和防腐劑溶解即得。
5.權(quán)利要求1所述的含苦參堿類(lèi)生物堿的熱敏凝膠劑在制備陰道用熱敏凝膠劑、眼用熱敏凝膠劑、外生殖器粘膜用熱敏凝膠劑和普通皮膚用熱敏凝膠劑中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種含苦參堿類(lèi)生物堿的熱敏凝膠劑及其制備方法。該制劑由苦參堿類(lèi)生物堿、羥丙甲纖維素、泊洛沙姆407、pH為5.0－7.0的磷酸鹽緩沖液、甘油及防腐劑組成。本發(fā)明熱敏凝膠制劑對(duì)溫度敏感，在常溫下呈可流動(dòng)的液體，而在接近體溫的28－33℃時(shí)發(fā)生可逆性相變，形成凝膠，可以方便有效地施用于陰道、外生殖器粘膜、皮膚或眼部。
文檔編號(hào)A61K9/00GK1850076SQ20061002422
公開(kāi)日2006年10月25日 申請(qǐng)日期2006年2月28日 優(yōu)先權(quán)日2006年2月28日
發(fā)明者潘俊芳, 張白晶, 沈慧蘭, 朱勤 申請(qǐng)人:上海華拓醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司