專利名稱：鹽酸椎雙凈鼻用凝膠噴霧劑及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種鼻用凝膠噴霧劑，尤其涉及一種鹽酸椎雙凈鼻用凝膠噴霧劑及其應(yīng)用。
背景技術(shù)：
鹽酸錐雙凈(trybizine hydrochloride，T-46)是一種具有抗瘧和抗錐蟲作用的三嗪化合物衍生物，化學(xué)名為O，O’-雙-(4，6-二氨基-1，2-二氫-2，2-四亞甲基-1，3，5-三嗪-1-基)-1，6-己二醇二鹽酸鹽，或O，O’-雙-(7，9-二氨基-6，8，10-三氮雜螺[4.5]癸-7，9-二烯-6-基)-1，6-己二醇二鹽酸鹽，現(xiàn)命名為鹽酸錐雙凈(trybizine hydroch loride)，化學(xué)名10，10’-[1，6-Hexanediylbis(oxy)]bis(6，8，10-triazaspiro[4.5]deca-6，8-diene-7，9-diamine)dihydrochloride，結(jié)構(gòu)式如下 該鹽酸錐雙凈是本申請人率先研制成功的新型抗錐蟲藥，中國專利CN93112460.3公開了其制備方法和應(yīng)用。文獻(xiàn)(周偉澄，張秀平.抗錐蟲創(chuàng)新藥鹽酸錐雙凈的研究開發(fā)，中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2000，31(1)22-25.)報道了鹽酸錐雙凈的藥效學(xué)、毒理學(xué)、藥代動力學(xué)、殺蟲機(jī)理、對牛的臨床療效和發(fā)展前景。并且人們已證明鹽酸錐雙凈對伊氏錐蟲病牛具有良好的療效，其最大特點是一次注射即可見效，不需重復(fù)給藥。而且體內(nèi)外藥效學(xué)證明該鹽酸錐雙凈對引起人錐蟲病的羅德西亞錐蟲和岡比亞錐蟲有良好的療效。
但目前僅有鹽酸錐雙凈獸用注射劑，這種獸用注射劑用于小鼠、猴子和駱駝后，動物腦內(nèi)藥物濃度偏低，達(dá)不到完全治愈全身錐蟲病的效果。而體內(nèi)藥效學(xué)也表明鹽酸錐雙凈不能治愈中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)感染的小鼠。這可能是該藥親水性強，難透過血腦屏障(blood-brain barrier，BBB)的緣故。而人錐蟲病的后期，錐蟲會侵入腦組織，引起彌漫性腦損傷。因此，鹽酸錐雙凈不能透過血腦屏障成為開發(fā)人用藥的巨大障礙。
而目前還沒有鹽酸錐雙凈的人用制劑。因此，迫切需要開發(fā)一種鹽酸錐雙凈人用制劑，使其通過血腦屏障，達(dá)到全身治療錐蟲病的目的；并且其能方便使用，提高病人用藥的依從性。如何使鹽酸錐雙凈經(jīng)鼻給藥能夠真正適用于生物體，使劑型能夠適合鼻腔給藥的問題沒有得到解決，例如鹽酸錐雙凈和各種輔料的合用及其配比問題，而且制劑含有月桂氮卓酮、二甲基-β-環(huán)糊精、薄荷腦、冰片等滲透促進(jìn)劑，其本身對鼻黏膜和纖毛有較大毒性等，這些問題使鹽酸錐雙凈經(jīng)鼻給藥并不能真正適于實用。

發(fā)明內(nèi)容
因此，本發(fā)明的目的之一是提供一種鹽酸錐雙凈鼻用凝膠噴霧劑，其包含治療有效量的鹽酸錐雙凈和凝膠基質(zhì)。
在本發(fā)明的鼻用凝膠噴霧劑中，所述的鹽酸椎雙凈的含量較佳地為0.05～3％，更佳地為0.05～2％，最佳地為0.2～1％；所述的凝膠基質(zhì)包含成膠劑和水，所述的成膠劑的含量較佳地為0.1～30％，更佳地為1～20％，水為余量，以上含量均指占整個所述的鼻用凝膠噴霧劑的重量百分比。
本發(fā)明的鼻用凝膠噴霧劑還可以包含用量不超過1％(優(yōu)選不超過0.2％)的防腐劑、用量不超過10％(優(yōu)選不超過5％)的等滲調(diào)節(jié)劑和/或用量為調(diào)節(jié)鼻用凝膠噴霧劑pH為4～9的pH調(diào)節(jié)劑，較佳地調(diào)節(jié)凝膠噴霧劑pH為5～8，更佳地6～7，以降低酸堿對鼻腔的刺激。
所述的防腐劑可以使用現(xiàn)有技術(shù)中的各種防腐劑，較佳地選自甘油、苯扎氯銨、苯扎溴銨、度米酚、芐乙銨、氯化十六烷基吡啶、溴烷銨、三氯叔丁醇、苯甲醇、苯乙醇、苯氧乙醇、桂皮醛、桉葉油、紫蘇油、氯己定、氯己定碘、聚乙烯吡咯烷酮碘、苯酚、鄰苯基苯酚、苯甲酚、氯甲酚、氯代二甲酚、麝香草酚、苯甲酸、苯甲酸鈉、鄰羥基苯甲酸、山梨酸、山梨酸鉀、硫柳汞、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯和尼泊金丁酯中的一種或多種。
所述的等滲調(diào)節(jié)劑可以選自NaCl、KCl、葡萄糖和/或甘露醇。
所述的pH調(diào)節(jié)劑可以使用各種無機(jī)酸和/或堿、有機(jī)酸和/或堿，較佳地選自氫氧化鈉、鹽酸、硫酸、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氨水、枸櫞酸、枸櫞酸鈉、醋酸、醋酸鈉、磷酸、磷酸三鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、馬來酸、乳酸、酒石酸、硼酸、硼酸鈉、乙醇胺、三乙醇胺、乙二胺、谷氨酸鈉和三羥甲基氨基甲烷中的一種或多種。
所述的成膠劑可以使用各種成膠劑，較佳地是結(jié)冷膠(gellan gum)為Gelrite、卡波姆(Carbopol)和/或泊洛沙姆(poloxamer)；卡波姆選自卡波姆1342、卡波姆910、卡波姆934、卡波姆940和/或卡波姆974P，優(yōu)選卡波姆934、卡波姆940和/或卡波姆974P；泊洛沙姆選自泊洛沙姆407和/或泊洛沙姆188，優(yōu)選泊洛沙姆407。
當(dāng)然，本發(fā)明的鼻用凝膠噴霧劑還可以包含其它常用的添加劑，如香味劑、色素或潤滑劑等。
本發(fā)明的目的之二是提供本發(fā)明的鹽酸椎雙凈鼻用凝膠噴霧劑在制備抗錐蟲病的藥物中的應(yīng)用。所述的錐蟲包括羅德西亞錐蟲、岡比亞錐蟲和/或伊氏錐蟲等錐蟲，優(yōu)選羅德西亞錐蟲和岡比亞錐蟲。
本發(fā)明的鹽酸椎雙凈鼻用凝膠噴霧劑是以鹽酸椎雙凈為活性成分，并將成膠劑、防腐劑、等滲調(diào)節(jié)劑溶解于水，用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH為4～9，加水定容制成的本發(fā)明的鹽酸椎雙凈鼻用凝膠噴霧劑，工業(yè)上還可以將其灌裝，安裝噴霧泵。本發(fā)明的鹽酸椎雙凈鼻用凝膠噴霧劑適用于用于預(yù)防和治療錐蟲病，尤其是對引起人錐蟲病的羅德西亞錐蟲和岡比亞錐蟲的預(yù)防和/或治療。
本發(fā)明的鹽酸椎雙凈鼻用凝膠噴霧劑在體外呈液體狀態(tài)，噴入鼻腔，能均勻分散在鼻黏膜表面，并與鼻腔中的鼻黏液互相擴(kuò)散在嗅黏膜上形成凝膠，在鼻腔停留時間較長，不易流失，能維持有效藥物濃度，經(jīng)嗅黏膜向腦部給藥，將藥物直接輸入腦內(nèi)，使鹽酸錐雙凈具有腦選擇性，腦脊液生物利用度為靜脈給藥的2～5倍。由于其在腦脊液中的濃度較高，從而可以治療/預(yù)防人或動物體全身性錐蟲病，尤其是腦部錐蟲感染病。本發(fā)明的鹽酸椎雙凈鼻用凝膠噴霧劑劑量容易準(zhǔn)確控制，使用方便，且局部刺激性小，毒性低，生物相容性好并且療效果好等特點。
具體實施例方式
下面結(jié)合實施例對本發(fā)明作進(jìn)一步闡述，但這些實施例不對本發(fā)明構(gòu)成任何限制。
實施例1～10表1本發(fā)明的鹽酸椎雙凈鼻用凝膠噴霧劑的組分


T-46(g)鹽酸錐雙凈；PEG聚乙二醇；實施例1～18的組分用注射用水補足至1000mL。本發(fā)明的結(jié)冷角商品名為Gelrite，購于上海眾偉生化有限公司。
實施例1～4、18的制法①取處方量的等滲調(diào)節(jié)劑、成膠劑和防腐劑于850mL的注射用水中，在90℃水浴中加熱使完全溶解。②鹽酸錐雙凈分別用[30ml 0.1mol/L(實施例1)、50mL 0.1mol/L(實施例2)、100mL 0.1mol/L(實施例3)、100mL 0.2mol/L(實施例4)、30ml 0.1mol/L(實施例18)]鹽酸溶解，在攪拌下加入上述溶液中，充分混勻。③實施例1和18用30％乙醇胺、實施例2～4用30％三羥甲基氨基甲烷調(diào)節(jié)pH至表1中所需pH，加注射用水至總量1000mL，分裝于白色醫(yī)用塑瓶中，裝上鼻腔噴霧劑泵，即得本發(fā)明的鹽酸椎雙凈鼻用凝膠噴霧劑。
實施例5～16的制法①取注射用水680ml(但實施例11～16分別用900ml、850ml、900ml、900ml、850ml、850ml)，加入防腐劑和等滲調(diào)節(jié)劑(有其它組分的實施例，此時并加入其它組分)，攪拌溶解。②取成膠劑，撒入前述溶液中，4℃冰箱冷藏過夜(但實施例11～16不用4℃冰箱冷藏過夜)，使成膠劑充分溶脹分散均勻得到澄明溶液。③鹽酸錐雙凈用100ml0.1mol/L(但實施例7～11、13～16分別用100ml 0.2mol/L、100ml 0.5mol/L、100ml 1mol/L、100ml 1mol/L、50ml 0.1mol/L、50ml 0.3mol/L、50ml 0.5mol/L、100ml 1mol/L、100ml 1mol/L)鹽酸溶解，在攪拌下加入上述溶液中，充分混勻。④用硼酸調(diào)節(jié)pH至表1中所需pH，加注射用水至總量1000mL，分裝于白色醫(yī)用塑瓶中，裝上鼻腔噴霧劑泵，即得本發(fā)明的鹽酸椎雙凈鼻用凝膠噴霧劑。
實施例17的制法①取處方量成膠劑于680mL的注射用水中，4℃冰箱冷藏過夜，使成膠劑充分溶脹分散均勻得到澄明溶液。②鹽酸錐雙凈用加注射水溶解，在攪拌下加入上述溶液中，充分混勻。③加注射用水至總量1000mL，分裝于白色醫(yī)用塑瓶中，裝上鼻腔噴霧劑泵，即得本發(fā)明的鹽酸椎雙凈鼻用凝膠噴霧劑。
效果實施例112只SD大鼠，體重250-300克，雌雄各半，隨機(jī)分成2組(鼻腔給藥試驗組和靜脈給藥對照組)，每組6只，每天給藥一次，試驗組(n＝6)鼻腔給0.75mg/鼠實施例5的鼻用凝膠噴霧劑，對照組(n＝6)靜脈給0.75mg/鼠鹽酸錐雙凈注射劑，分別在給藥后的15、30、45、60、90、120、180、240、360min對SD大鼠的鹽酸錐雙凈腦脊液藥物濃度采用高效液相法進(jìn)行測定，鹽酸錐雙凈的腦脊液藥物濃度如表2所示。
從表2的數(shù)據(jù)可見，鼻用凝膠噴霧劑的大鼠腦脊液生物利用度為靜脈給藥大鼠的2.2倍。
表2腦脊液藥物濃度

權(quán)利要求
1.一種鹽酸椎雙凈鼻用凝膠噴霧劑，其包含治療有效量的鹽酸錐雙凈和凝膠基質(zhì)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鼻用凝膠噴霧劑，其特征在于，所述的鹽酸椎雙凈的含量為0.05～3％；所述的凝膠基質(zhì)包含成膠劑和水，所述的成膠劑的含量為0.1～30％，水為余量，以上含量均指占整個所述的鼻用凝膠噴霧劑的重量百分比。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的鼻用凝膠噴霧劑，其特征在于，其還包含用量不超過1％的防腐劑、用量不超過10％的等滲調(diào)節(jié)劑和/或用量為調(diào)節(jié)鼻用凝膠噴霧劑pH至4～9的pH調(diào)節(jié)劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的鼻用凝膠噴霧劑，其特征在于，所述的防腐劑選自甘油、苯扎氯銨、苯扎溴銨、度米酚、芐乙銨、氯化十六烷基吡啶、溴烷銨、三氯叔丁醇、苯甲醇、苯乙醇、苯氧乙醇、桂皮醛、桉葉油、紫蘇油、氯己定、氯己定碘、聚乙烯吡咯烷酮碘、苯酚、鄰苯基苯酚、苯甲酚、氯甲酚、氯代二甲酚、麝香草酚、苯甲酸、苯甲酸鈉、鄰羥基苯甲酸、山梨酸、山梨酸鉀、硫柳汞、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯和尼泊金丁酯中的一種或多種；所述的等滲調(diào)節(jié)劑選自NaCl、KCl、葡萄糖和/或甘露醇；所述的pH調(diào)節(jié)劑選自氫氧化鈉、鹽酸、硫酸、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氨水、枸櫞酸、枸櫞酸鈉、醋酸、醋酸鈉、磷酸、磷酸三鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、馬來酸、乳酸、酒石酸、硼酸、硼酸鈉、乙醇胺、三乙醇胺、乙二胺、谷氨酸鈉和三羥甲基氨基甲烷中的一種或多種。
5.根據(jù)權(quán)利要求2～4任一項所述的鼻用凝膠噴霧劑，其特征在于，所述的成膠劑選自結(jié)冷膠、卡波姆和/或泊洛沙姆。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的鼻用凝膠噴霧劑，其特征在于，所述的結(jié)冷膠為Gelrite；所述的卡波姆為卡波姆1342、卡波姆910、卡波姆934、卡波姆940和/或卡波姆974P；所述的泊洛沙姆為泊洛沙姆407和/或泊洛沙姆188。
7.權(quán)利要求1所述的鹽酸椎雙凈鼻用凝膠噴霧劑在制備抗錐蟲病的藥物中的應(yīng)用。
8.如權(quán)利要求7所述的應(yīng)用，其特征在于，所述的錐蟲為羅德西亞錐蟲、岡比亞錐蟲和/或伊氏錐蟲。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種鹽酸椎雙凈鼻用凝膠噴霧劑，其包含治療有效量的鹽酸錐雙凈和凝膠基質(zhì)，與該鹽酸椎雙凈鼻用凝膠噴霧劑在制備抗錐蟲病的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明的鹽酸椎雙凈鼻用凝膠噴霧劑在體外呈液體狀態(tài)，劑量容易準(zhǔn)確控制，使用方便，噴入鼻腔，能均勻分散在鼻黏膜表面，并與鼻黏液互相擴(kuò)散形成凝膠，在鼻腔停留時間較長，不易流失，可將藥物直接輸入腦內(nèi)，使鹽酸錐雙凈具有腦選擇性，腦脊液生物利用度為靜脈給藥的2～5倍，且具有局部刺激性小、毒性低、生物相容性好等特點。
文檔編號A61K31/53GK101073552SQ20061002674
公開日2007年11月21日 申請日期2006年5月19日 優(yōu)先權(quán)日2006年5月19日
發(fā)明者周曉通, 陶濤, 相小強, 周偉澄 申請人:上海醫(yī)藥工業(yè)研究院