專利名稱：一種冬凌草甲素自微乳制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，涉及冬凌草甲素自微乳給藥系統(tǒng)及其制備方法。
背景技術(shù)：
冬凌草(Rabdosia rubescens(Hemsl1)Hara)(異名為Isodon rubescens(Hemsl1)C1Y1Wu et Hsuan)，系唇形科香茶菜屬植物，廣泛分布于我國黃河流域及其以南廣大地區(qū)。味甘苦、性微寒，具有清熱解表、消炎止痛、健胃活血及抗腫瘤等作用。冬凌草甲素(Oridonin)是從冬凌草中提取分離出的一種貝殼杉烯二萜類天然化合物，為無色棱柱狀結(jié)晶，味極苦，不溶于水，結(jié)構(gòu)中與環(huán)外亞甲基共軛的環(huán)戊酮結(jié)構(gòu)為抗癌活性中心，裂環(huán)或亞甲基飽和則作用消失。其主要藥理作用在于抑制腫瘤細胞的增殖；抑制癌細胞DNA、RNA和蛋白質(zhì)的合成；誘導(dǎo)細胞凋亡；抗突變作用；對機體免疫有輕度抑制作用；能與配基競爭與β受體結(jié)合，阻斷腎上腺素對膜制劑中及腺苷酸環(huán)化酶活性的激活作用，是一種較弱的β受體拮抗劑。冬凌草甲素的體內(nèi)過程研究表明，冬凌草甲素進入體內(nèi)后很快被吸收，并廣泛分布于各組織中，在肝臟、胰腺和食道組織中分布較多，在胸腺、骨髓、腦和骨中分布較少。臨床上主要用于肝癌、食管癌、胰腺癌等的治療。
目前，冬凌草的單味制劑主要有片劑和糖漿劑，因?qū)儆诖种苿?，所以冬凌草甲素的含量較低，加之冬凌草甲素幾乎不溶于水，因此口服后吸收差，血藥濃度低，難以達到治療濃度，生物利用度低。以冬凌草甲素單體制成注射制劑，其抗癌的臨床療效雖高于片劑和糖漿劑，但因主要采用有機溶劑加表面活性劑來增加冬凌草甲素的溶解度，長期靜脈滴注可引起嚴(yán)重的不良反應(yīng)，從而限制了冬凌草甲素的應(yīng)用。所以開發(fā)其新型給藥系統(tǒng)尤為重要。另外普通乳劑和亞微乳，也難以解決制劑的穩(wěn)定性問題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于提供冬凌草甲素自微乳制劑；本發(fā)明的另一目的在于提供這種冬凌草甲素自微乳制劑的制備方法。
本發(fā)明制備冬凌草甲素自微乳給藥系統(tǒng)與現(xiàn)有臨床劑型及常規(guī)制劑相比，載藥量提高，進入體內(nèi)，藥物吸收增加，生物利用度顯著提高。
本發(fā)明的目的通過以下技術(shù)方案實現(xiàn)本發(fā)明冬凌草甲素自微乳給藥系統(tǒng)，是由冬凌草甲素、油相、表面活性劑、助表面活性劑組成，所述冬凌草甲素為0.1-21mg/ml，所述油相選自下列一組物質(zhì)酰基轉(zhuǎn)移的玉米油(Maisine 35-1)、中鏈脂肪酸甘油三脂(Labrafac CC)，所述中鏈脂肪酸甘油三脂中的脂肪酸為C8-C10脂肪酸，所述表面活性劑選自下列一組物質(zhì)聚氧乙烯蓖麻油(Cremopher EL)、聚氧乙烯氫化蓖麻油(CremopherRH40)、聚乙二醇-8-甘油辛酸/癸酸酯(Labrasol)，所述助表面活性劑選自下列一組物質(zhì)乙二酸單乙醚酯(Transcutol P)、1，2-丙二醇、聚乙二醇400(PEG 400)。
本發(fā)明所述的冬凌草甲素自微乳給藥系統(tǒng)，可進一步用任意比例的水分稀釋成穩(wěn)定的任意濃度的微乳，并可制成膠囊或軟膠囊、片劑、口服液或注射用粉針劑等劑型。
本發(fā)明者的冬凌草甲素自微乳制劑的制備方法，包括如下步驟(1)將冬凌草甲素溶解于助表面活性劑中；(2)再加入表面活性劑、油相；(3)超聲混勻，即得到冬凌草甲素自微乳制劑。
與常規(guī)乳劑和亞微乳(粒徑一般在0.1-10um)相比，自微乳、微乳粒徑更小(100nm以下)，屬于熱力學(xué)穩(wěn)定體系；微乳處方中由于存在大量的水(O/W)，難以制成固體(如軟膠囊)劑型，臨床一般采用液體型給藥，給包裝、運輸、儲藏、攜帶等帶來諸多不便；而自微乳則即可以制成液體劑型，由于水分少又可以灌裝于軟膠囊或可充液硬膠囊中制成固體制劑應(yīng)用。而且，SMEDDS(自微乳給藥系統(tǒng))易于制備、不需特殊設(shè)備即可大量生產(chǎn)、穩(wěn)定性好且易工業(yè)化。因此，自微乳給藥系統(tǒng)具有良好的產(chǎn)業(yè)化前景。
本發(fā)明所制備的自微乳給藥系統(tǒng)一方面解決由于水相存在，貯存體積大等問題；另一方面可穩(wěn)定冬凌草甲素，避免結(jié)構(gòu)發(fā)生裂環(huán)或亞甲基飽和而失去抗癌作用，增加藥物穩(wěn)定性；可增加冬凌草甲素的溶解度及分散度，增大藥物的體內(nèi)吸收，提高生物利用度。另外，該自微乳體系可以進一步加入任意的水分稀釋，自發(fā)形成透明或半透明的微乳，該微乳熱力學(xué)穩(wěn)定，可過濾除菌，易于貯存和制備，可增加冬凌草甲素的水溶性。本發(fā)明采用混合法制備，方法簡單可行。


圖1為本發(fā)明冬凌草甲素自微乳液的脂質(zhì)體粒徑分布圖；圖2為本發(fā)明制得的冬凌草甲素自微乳制劑在大鼠體內(nèi)藥物濃度-時間曲線圖。
具體實施例方式
下面結(jié)合具體的實施例進一步說明本發(fā)明是如何實現(xiàn)的實施例1.
將冬凌草甲素1mg溶于乙二酸單乙醚酯3g中，加入?；D(zhuǎn)移的玉米油1g、聚氧乙烯蓖麻油6g，超聲混勻即可。
實施例2.
將冬凌草甲素1mg溶于乙二酸單乙醚酯3g中，加入Labrafac CC 1g、聚氧乙烯蓖麻油6g，超聲混勻即可。
實施例3.
將冬凌草甲素1mg溶于乙二酸單乙醚酯3g中，加入?；D(zhuǎn)移的玉米油0.5g、Labrafac CC 0.5g、聚乙二醇-8-甘油辛酸/癸酸酯6g，超聲混勻即可。
實施例4.
將冬凌草甲素1mg溶于乙二酸單乙醚酯3g中，加入?；D(zhuǎn)移的玉米油0.5g、Labrafac CC 0.5g、聚氧乙烯氫化蓖麻油6g，超聲混勻即可。
實施例5.
將冬凌草甲素1mg溶于1，2-丙二醇3g中，加入?；D(zhuǎn)移的玉米油0.5g、Labrafac CC 0.5g、聚氧乙烯蓖麻油6g，超聲混勻即可。
實施例6.
將冬凌草甲素1mg溶于聚乙二醇400 3g中，加入酰基轉(zhuǎn)移的玉米油0.5g、Labrafac CC 0.5g、聚氧乙烯蓖麻油6g，超聲混勻即可。
實施例7.
將冬凌草甲素1mg溶于乙二酸單乙醚酯4.5g中，加入?；D(zhuǎn)移的玉米油0.5g、Labrafac CC 0.5g、聚氧乙烯氫化蓖麻油4.5g，超聲混勻即可。
實施例8.
將冬凌草甲素1mg溶于乙二酸單乙醚酯4.5g中，加入酰基轉(zhuǎn)移的玉米油0.5g、Labrafac CC 0.5g、聚氧乙烯蓖麻油4.5g，超聲混勻即可。
實施例9.
將冬凌草甲素1mg溶于乙二酸單乙醚酯6g中，加入?；D(zhuǎn)移的玉米油0.5g、Labrafac CC 0.5g、聚氧乙烯氫化蓖麻油3g，超聲混勻即可。
實施例10.
將冬凌草甲素1mg溶于乙二酸單乙醚酯3g中，加入?；D(zhuǎn)移的玉米油0.5g、Labrafac CC 0.5g、聚氧乙烯氫化蓖麻油6g，超聲混勻即可。
實施例11.
將冬凌草甲素1mg溶于乙二酸單乙醚酯2.3g中，加入?；D(zhuǎn)移的玉米油1.5g、Labrafac CC 1.5g、聚氧乙烯氫化蓖麻油4.7g，超聲混勻即可。用Nicomp TM380ZLC粒度測定粒徑，如圖1所示。
將大鼠隨機分為2組，每組3只，給藥前禁食12h，分別按10mg/kg的劑量灌胃給予冬凌草甲素SMEDDS及冬凌草甲素混懸液，并于給藥前和給藥后5、15、30、45、60、90、120、240、360、480、720min眼眶取血0.5ml，置于肝素管中，3500rpm/min離心10min，分離血漿，取血漿200μl，加入pH5.0 PBS 20μl，渦旋10秒，加入乙酸乙酯3ml，渦旋5min，超聲1min，3500rpm/min離心10min，取上層有機相2.5ml于10ml尖底離心管，40℃水浴氮氣吹干。殘留物用甲醇100μl溶解，取20μl進樣測定，代入標(biāo)準(zhǔn)曲線求算樣品血漿濃度。見圖2。由AUC計算相對生物利用度為220.21％。
權(quán)利要求
1.種冬凌草甲素自微乳制劑，其特征在于冬凌草甲素自微乳制劑由冬凌草甲素、油相、表面活性劑、助表面活性劑組成，所述油相選自?；D(zhuǎn)移的玉米油或中鏈脂肪酸甘油三脂中的一種或二者混合物，所述表面活性劑選自聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚乙二醇-8-甘油辛酸/癸酸酯中的一種或一種以上混合物，所述助表面活性劑選自乙二酸單乙醚酯、1，2-丙二醇、聚乙二醇400中的一種或一種以上的混合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的冬凌草甲素自微乳制劑，其特征在于所述每毫升自微乳制劑含有冬凌草甲素0.1-21mg。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的冬凌草甲素自微乳制劑，其特征在于所述中鏈脂肪酸甘油三脂中的脂肪酸為C8-C10脂肪酸。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的冬凌草甲素自微乳制劑，其特征在于所述冬凌草甲素自微乳制劑可用任意比例的水分稀釋成穩(wěn)定的任意濃度的微乳。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的冬凌草甲素自微乳制劑，其特征在于所述冬凌草甲素自微乳可制成膠囊、軟膠囊、片劑、口服液或注射用粉針劑。
6.權(quán)利要求1-5所述的冬凌草甲素自微乳制劑的制備方法，包括如下步驟(1)將冬凌草甲素溶解于助表面活性劑中；(2)再加入表面活性劑、油相；(3)超聲混勻，即得到冬凌草甲素自微乳制劑。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種冬凌草甲素自微乳制劑及其制備方法，冬凌草甲素自微乳制劑由冬凌草甲素、油相、表面活性劑、助表面活性劑組成，所述油相選自酰基轉(zhuǎn)移的玉米油或中鏈脂肪酸甘油三脂中的一種或二者混合物，所述表面活性劑選自聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚乙二醇－8－甘油辛酸/癸酸酯中的一種或一種以上混合物，所述助表面活性劑選自乙二酸單乙醚酯、1，2－丙二醇、聚乙二醇400中的一種或一種以上的混合物。本發(fā)明所制備的自微乳給藥系統(tǒng)具有易于制備、不需特殊設(shè)備即可大量生產(chǎn)、藥物穩(wěn)定性好、提高生物利用度等優(yōu)點，且本發(fā)明采用混合法制備，方法簡單可行。
文檔編號A61P35/00GK101091696SQ20061002789
公開日2007年12月26日 申請日期2006年6月20日 優(yōu)先權(quán)日2006年6月20日
發(fā)明者馮年平, 張萍 申請人:上海中醫(yī)藥大學(xué)