專利名稱：：能夠減少皮膚刺激的睪酮凝膠制劑的制作方法,纖少皮膚制轚購9mHSHN割技術(shù)顦域本發(fā)明涉及睪酮經(jīng)皮給藥劑型，特別是睪,的一種凝膠制劑。人體的內(nèi)源性雄性激素，睪酮和二無睪酮，能夠促進男性性器官的正常生長和發(fā)育，并維持和促進男性第二性征的發(fā)育。這些第二性征包括男性體毛的生長，喉部增大，聲帶加厚，身體肌肉組織的變化，脂肪分布，前列腺，精襄，和陰囊的生長和成熟。雄性激素還能夠促進青春期的生長和加速線性骨骼生長。根據(jù)報告，雄性激素能夠加速蛋白質(zhì)的合成代謝，減慢分解代謝。還有證據(jù)顯示，雄性激素通過促進血紅蛋白的形成，促進血紅細胞的生長。男性性腺機能低下是由于睪丸間質(zhì)細胞分泌的睪酮不足引起的。分為原發(fā)和繼發(fā)性。原發(fā)性性腺機能低下與睪丸功能紊亂有關(guān)(約占男性的5%)。較少見的原因是克氏綜合癥，肌強直性營養(yǎng)不良、多腺功能不全、性腺發(fā)育不良和無睪癥。自體免疫睪丸功能失調(diào)、睪丸輻射、外科手術(shù)或者硬傷，睪丸捩轉(zhuǎn)和感染也可能引起睪翻不足。繼發(fā)性性腺機能低下是由于對潛在正常的睪丸刺激不足而引起的。原因可能與腺體(下丘腦或垂體)有關(guān)，包括GnRH分泌不足、游離FSH或LH不足、后天促性腺激素不足，催乳激素分泌腫瘤、以及嚴重的系統(tǒng)疾病、尿毒癥和血色素沉著癥等。男性體內(nèi)睪,分泌量不足或不夠使血淸睪兩濃度不能維持在正常水平。與此情況相關(guān)的—些癥狀包括性欲減退，情緒變化，男性第二性征退化和疲乏。長期的性機能減退有可能導(dǎo)致骨質(zhì)疏松。據(jù)世界衛(wèi)生組織調(diào)査，男性出現(xiàn)的性功能障礙在世界范圍內(nèi)呈上升趨勢。在我國就有近—億名患者。40歲到49歲的男性中，不同程度的性功能障礙的患病率為32.8%，50歲到59歲為36.4%，60歲到69歲為74.2%，70歲以上則為86.3%。目前，治療男性性腺功能低下的睪翻替代療法的藥品能夠制成肌肉注射液、皮下植入丸劑、經(jīng)皮吸收貼劑或口服片劑。每種給藥途徑都有其自身特定的優(yōu)點和缺點。例如，皮下丸劑植入和肌肉注射治療是疼痛，并且霈去醫(yī)院診?？诜苿┐嬖谌藗児沧R的肝臟首過致使生物利用度低的問題。而經(jīng)皮吸收貼劑則達不到動力學(xué)要求的血藥濃度，并且有皮膚過敏和刺激情況。
發(fā)明內(nèi)容為解決皮膚過敏和刺擻的問趣，本發(fā)明提供一種睪釅凝膠制劑。本發(fā)明所提供的皋翻凝膠制劑，由重1:含量0.01%~2.0%的睪酮、0.3%2.0%的卡波姆，0.1%5.0%的滲透劑、50%85%的溶劑、0.05%1.0%的pH調(diào)節(jié)劑和余量的水組成。其中睪酮含量優(yōu)選0.5%2.0%、卡波姆含量優(yōu)選0.5%3.0%、滲透劑含量優(yōu)選0.5%3.0%、溶劑含量優(yōu)選60%80%、pH調(diào)節(jié)劑含量優(yōu)選0.1W0.50/0。本發(fā)明所提供的睪酮凝膠制劑，其滲透劑選自氮酮或油酸，優(yōu)選氮酮；溶劑選自乙醇、異丙酵、聚乙二醇、丙二醇、丙三醇或者以上各種溶劑的混合物，優(yōu)選乙醇；pH調(diào)節(jié)劑選自三乙醉胺、2，6-二異丙基苯胺或者2-氨基-2-甲基-1-丙醇，優(yōu)選三乙醇胺。本發(fā)明所提供的睪鵬凝膠制劑，優(yōu)選的配方是由重量含量0.5%2.0%的睪酮、0.51.0%的卡波姆、0.5%3.0%的氮酮、60%80%的乙醇、0.1%0.5%的三乙酵胺和余量的水組成。本發(fā)明所提供的睪酮凝膠制劑，最優(yōu)選的配方是由重量含量1%的睪酮、0.6%的卡波姆、1%的氮酮、73%的乙醇、0.2%的三乙醇胺和余量的水組成。本發(fā)明所提供的睪,凝膠制劑是無色透明的水醇凝膠制劑，在透皮給藥試驗中顯示一次給藥后可持續(xù)透皮釋放睪酮達24小時，而且血液中藥物濃度非常平穩(wěn)，類似于生理性的內(nèi)源性睪酮；在皮膚刺激性試驗中顯示幾乎無皮膚刺激性。顯然，本發(fā)明所提供的睪酮凝膠制劑既能滿足了治療效果的血藥濃度，又能解決了皮膚刺激副作用問題，具有較好的臨床應(yīng)用前景。下面結(jié)合實施例從藥劑學(xué)、體外動力學(xué)和毒理學(xué)來進一步說明本發(fā)明。附瞎說明圖1:三批睪翻凝膠劑的體外經(jīng)皮滲透曲線[平均累積透過量Q(ng/cm"時間(h)]具^施方式實施例1睪酮凝膠制備配方l:睪酮重量含量為1%每100g凝膠用量睪酮l.Og卡波姆9400.6g氮酮l.Og三乙醇胺0.10.25g95%乙醇72.5g蒸餾水至100g制備方法將卡波姆撖于適量蒸餾水中，充分溶脹后，依次加入乙酵、睪翻和氮酮并攪拌均勻，然后加入三乙醇胺調(diào)節(jié)pH值5.06.2，最后加入蒸餾水至足量。按照該法制備了三批成品，批號分別為051026、051027和051028。經(jīng)檢測，該配方制備的成品性狀為無色透明均勻的凝膠，pH值為5.8(取本品2g，加20ml水，依中國藥典2005年版規(guī)定測定)，微生物限度符合中國藥典規(guī)定，雜質(zhì)總量(HPLC法)小于0.1%,含量99%(HPLC法)。爽施鋼2睪酮凝膠制備配方2:睪酮重量含量為1%每100g凝膠用量睪溺l.Og卡波姆9400.6g油酸2.0g2-氨基-2-甲基-l-丙醇0.060.15g95%乙醇65g丙二醇10g蒸餾水至100g制備方法在預(yù)先配制的卡波姆基貭中緩慢滴加2-氨基-2-甲基小丙醇調(diào)節(jié)pH5.06.2，邊加邊攪拌，之后加入適量乙醇研勻得卡波姆溶液；另取睪酮、油酸溶于適量乙醇中，緩慢加入卡波姆溶液中攪勻，然后加入丙二醇，最后加入蒸餾水至足量。實施例3體外透皮吸收試驗供試品按照實施例1方法制備的睪翻凝膠三批，批號分別為051026、051027和051028。(1)取成年雄性大鼠，處死后剝離腹部皮膚，用5%硫化鈉一生理鹽水瀋液去毛，去除皮下脂肪及黏液組織后生理鹽水洗凈，置于生理鹽水中于冰箱(-20'C)冷凍保存。實驗前自然解凍，并且鼠皮不得有任何損傷。(2)透皮吸收擴散裝置采用垂直式的Franz擴散池，主要技術(shù)參數(shù)透皮擴散面積1.2cm2，接收池體積17ml，控溫精度<±0.3",電磁攪拌調(diào)速范圍10040Qrpn。(3)將經(jīng)處理后的大鼠皮膚固定于滲透擴散裝置的擴散室與接收室之間，角質(zhì)層朝上。稱取凝膠樣品3g均勻涂于皮膚表面；在接收室內(nèi)注入已恒溫至32'C的乙醇-生理鹽水(3:7)接收液17ml,并排走氣泡，液面恰與皮膚內(nèi)層接觸；立即開動電磁攪拌器和恒溫水浴，保持200，恒速撥拌和32'C恒溫分別于設(shè)定時間取出全部樣液，并置換等體積予先恒溫的新鮮接收液，排除氣泡。用HPLC分析計算藥物濃度及累積滲透量Q^g/cm2)，以累積滲透量Q對時間t(h)進行線性回歸，得體外滲透動力學(xué)方程，求算透皮速率常數(shù)J(ng/cm2，h)。(4)試驗結(jié)果依上述確定的體外經(jīng)皮滲透試驗方法，對三批研制品體外經(jīng)皮滲透行為進行考察，其中經(jīng)皮滲透試驗的取樣時間設(shè)定為1、2、4、6、8和12h，于各時間點檢測藥物透過量，計算累積藥物濃度，分別求算其Qt回歸方程及透皮速率常數(shù)J，繪制經(jīng)皮滲透曲線，結(jié)果見表l、2及附圖l所示。表l三批睪酮凝膠體外經(jīng)皮滲透試驗結(jié)果n-5<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>表2體外經(jīng)皮滲透Qt回歸方程樣品批號<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>結(jié)論供試品中的睪醑透過皮膚的擴散符合Qt零級釋藥方程，預(yù)示應(yīng)用于人體后可以獲得治療目的的藥物動力學(xué)曲線。實施例4皮膚刺激性試驗以凡士林為同體對照品，在家兔體表皮膚進行睪兩凝膠(批號051028)及其賦形劑的局部給藥，每天1次，連續(xù)4周。選用普通級新西蘭家兔，體重2.2-2.6kg，動物數(shù)、性別共10只，全部雄性。給藥方法體兩側(cè)胸腹部皮膚局部敷涂。給藥前24to將家兔背部，兩側(cè)毛脫掉，每側(cè)面積約3x3cm，避免劃傷皮膚。將睪酮凝膠或賦形劑各lg分別涂于給藥組、賦形劑組動物的右倒裸露皮膚區(qū)，左側(cè)涂lg凡士林，涂藥部位用二層紗布(2.5cmx2.5cm)和一層PVC薄膜覆麄，再用無刺激性膠布或繃帶加以固定，貼敷時間為4小時。貼敷結(jié)束后，搽除藥物并用溫水清潔給藥部位。表3為皮膚刺澉強度評價，試驗結(jié)果見表4給藥結(jié)束后觀察記分表。除給藥組1例動物凡士林側(cè)有紅斑外，余未見異常。結(jié)論試驗結(jié)果未發(fā)現(xiàn)供試品對家兔皮膚有局部刺激性。表3皮膚剌激強度評價<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>表4給藥結(jié)束后觀察記分表動物lhr24hr48hr72]組別紅斑水腫紅斑水腫紅斑水腫紅斑水腫凡士林側(cè)110000000012000000001300000000賦1400000000形1500000000劑賦形劑側(cè)1100000000組12000000001300000000140000000015000000002110101010凡士林側(cè)220000000023000000002400000000給藥組25000000002100000000給2200000000藥2300000000側(cè)24000000002500000000實施例5皮膚過敏性試驗Buehler試驗方法(BT試驗)已被認為是可信的評估致敏性的試驗，已被廣泛用于藥物、化妝品的潛在致敏性研究。以凡士林和2，4一二硝基氯苯為對照品，睪酮凝膠(批號051028)及其截形劑在豚鼠體表局部多次致敏給藥后(隔7天致敏接觸1次，共3次)，于末次致敏后14天進行澉發(fā)，觀察到局部過敏反應(yīng)。選用普通級白色成年體重250克左右豚鼠；動物數(shù)、性別共60只，其中40^20$;本試猹設(shè)陰性(凡士林)對照、睪翻凝膠、賦形劑、及陽性對照4個組別，陰性、陽性對照組每組10只動物(雌雄各半)，2個供試品組每組20只動物(雌雄比例為1:3)。給藥途徑、方法致敏接觸采用皮膚局部封閉涂皮，于給藥后以2層紗布和PVC薄膜覆蓋，以醫(yī)用膠布固定，封閉6小時后，除去覆蓋物。激發(fā)接觸時不用覆蓋。給藥容量供試品及凡士林組，每次每只0.5g左右，陽性組每次每只0.5ml。給藥次數(shù)于第l、8、15天3次致敏接觸，于第29天激發(fā)給藥，如不能判別結(jié)果，則在第36天再次激發(fā)。給藥部位致敏接觸一左側(cè)胸腹部皮膚，激發(fā)一右側(cè)胸腹部皮膚。于給藥前1天去除給藥部位被毛，裸露皮膚約3x3cm，避免劃傷皮膚。于l、24、48和72小時進行結(jié)果觀察，按表5進行皮膚過敏反應(yīng)強度評分。動物激發(fā)后反應(yīng)均值和致敏率情況見表6。結(jié)論根據(jù)觀察結(jié)果，除陽性組在激發(fā)后出現(xiàn)中度過敏反應(yīng)外，其余各組均未見局部過敏反應(yīng)，未觀察到供試品的局部用藥過敏反應(yīng)。表5皮膚過敏反應(yīng)評分標準<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>表6激發(fā)后反應(yīng)均值和致敏率<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>權(quán)利要求1.一種睪酮凝膠制劑，由重量含量0.01％～2.0％的睪酮、0.3％～2.0％的卡波姆、0.1％～5.0％的滲透劑、50％～85％的溶劑、0.05％～1.0％的pH調(diào)節(jié)劑和余量的水組成。2.如權(quán)利要求1所述的睪翻凝膠制劑，其特征是由重量含量0.5%2.0%的舉酮、0.51.0%的卡波姆、0.5%3.0%的滲透劑、60%80%的溶劑、0.ln/n0.5e/n的pH調(diào)節(jié)劑和余量的水組成。3.如權(quán)利要求1所述的睪酮凝膠制劑，其特征是滲透劑選自氟酮、油酸戚者其混合物；溶劑選自乙醇、異丙醇、聚乙二醇、丙二醇、丙三醇或者以上溶劑的混合物；pH調(diào)節(jié)劑選自三乙醇胺、2,6-二異丙基苯胺或者2-氨基-2-甲基-1-丙醇。4.如權(quán)利要求1所述的睪酮凝膠制劑，其特征是滲透劑為氮酮。5.如權(quán)利要求1所述的睪鵬凝膠制劑，其特征是溶劑為乙醇。6.如權(quán)利要求1所述的睪酮凝膠制劑，其特征是pH調(diào)節(jié)劑為三乙醇胺。7.如權(quán)利要求2所述的睪酮凝膠制劑，其特征是由重量含量0.5%2.0%的睪酮、0.51.0%的卡波姆、0.5%3.0%的氮兩、60%80%的乙醇、0.1%0.5%的三乙酵胺和余量的水組成'8.如權(quán)利要求7所述的睪酮凝膠制劑，其特征是其特征是由重量含量1%的睪酮、0.6%的卡波姆、1%的氮酮、73%的乙醇、0.2%的三乙醇胺和余量的水組成。全文摘要本發(fā)明公開了一種睪酮凝膠制劑，由睪酮、增稠劑、滲透劑、溶劑、pH調(diào)節(jié)劑和水組成，該睪酮凝膠制劑能在保證有效性的前提下，使人體皮膚更耐受，刺激性幾乎沒有，為臨床上給睪酮水平低下者補充睪酮提供了一種更安全和有效的產(chǎn)品。文檔編號A61P5/26GK101099742SQ20061002869公開日2008年1月9日申請日期2006年7月6日優(yōu)先權(quán)日2006年7月6日發(fā)明者萬維勤,狄平平,章承繼,趙新永,趙立平申請人:上海富?？粕晁帢I(yè)有限公司