專利名稱::珍菊降壓緩釋制劑的制作方法
技術領域:
:本發(fā)明涉及一種中西藥復方制劑,特別涉及一種將現(xiàn)有珍菊降壓片中的活性成分制成緩釋制劑的珍菊降壓緩釋制劑。
背景技術:
:珍菊降壓片的活性成分由中藥野菊花提取物(簡稱野菊花)、珍珠層粉、槐米提取物(蘆丁)和西藥可樂定、氫氯噻嗪組成,其中野菊花能清心降火、平肝降壓,珍珠層粉則養(yǎng)心安神,佐藥鹽酸可樂定具有中樞降壓作用,蘆丁能降低毛細血管通透性、增加其張力,氫氯噻嗪為利尿降壓藥,諸藥合用,具有降壓、定驚、平肝、安神的作用,既能降低血壓,又能改善各種臨床癥狀,同時充分發(fā)揮了中藥在調(diào)整機體平衡失調(diào)方面的作用,解除產(chǎn)生高血壓的各種病源。珍菊降壓片通過中西藥物的協(xié)同配伍,達到了標本兼治、提高療效、降低毒副作用的目的,是目前輕、中度高血壓的一線用藥。然而,珍菊降壓片也存在一定的不足,藥物的服用次數(shù)多(每天三次),影響了患者服藥的依從性;且血藥濃度峰谷效應大,造成血壓的波動程度大,不利于平穩(wěn)控制血壓,而目前研究顯示血壓控制平穩(wěn)卻是治療高血壓病并防治其并發(fā)癥(如腦中風,心、腎功能不全等)的關鍵,故亟待研發(fā)一種降壓效果平穩(wěn)而持久的制劑,如其緩釋或控釋制劑。另一方面,緩釋制劑具有生物利用度高、血藥濃度波動小、可減少服藥次數(shù),降低副作用,維持藥效持久等優(yōu)點,近年來發(fā)展迅速,已成為國際制藥界研發(fā)生產(chǎn)的重點劑型,化學藥物的的緩釋制劑在藥代動力學的設計原理、輔料選擇、成型工藝及生物藥劑學特性(包括藥物體內(nèi)外釋藥規(guī)律及其影響因素)等方面進行了大量的研究。國內(nèi)外己有許多成熟的品種在臨床上廣泛應用,相關研究論文數(shù)以千計。與之相比,中藥緩釋制劑的研究尚處于起步階段,己用于臨床的品種以單體成分(如磷酸川芎嗪緩釋膠囊)或有效部位(如雷公藤緩釋片)為主,尚未有中藥復方或中西復方的緩釋制劑被批準上市。復方緩釋制劑的研究一直未取得突破性進展,主要原因是復方中藥中的化學成分相當龐雜,各成分的物理化學性質(zhì)差異巨大,如何使性質(zhì)各異的化學成分在緩釋的同時達到同步釋放,以及如何對其進行體內(nèi)外較為全面的評價成為復方中藥緩釋制劑研究的難點與熱點。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是解決上述問題,提供一種使中、西藥多組分釋放達到同步的珍菊降壓緩釋制劑。本發(fā)明的珍菊降壓緩釋制劑,其包括含有西藥成分氫氯噻嗪、鹽酸可樂定及中藥成分野菊花提取物、珍珠層粉、槐米提取物(蘆丁)的含藥緩釋微丸丸芯,以及藥學上可接受的載體;該含藥緩釋微丸丸芯包括占丸芯總重量為30-60%的珍珠層粉緩釋微丸,10-40%的野菊花-氫氯噻嗪-可樂定緩釋微丸和10-40%的野菊花-槐米提取物緩釋微丸。本發(fā)明人通過研究發(fā)現(xiàn),將上述珍菊降壓處方中的中、西藥,根據(jù)不同藥物的組方用量和性質(zhì),分別制成單方或2-3個藥復方的小的緩釋單元,再將其按比例組合成復方制劑。在珍菊降壓處方中的中藥成分野菊花浸膏粘性大,處方用量大,故可作為其他藥物的載體(較佳地首先將其制成微丸),盡可能減少了制劑輔料使用;珍珠層粉的主要成份為碳酸鈣,遇胃酸會產(chǎn)生泡騰作用,破壞小丸的結(jié)構(gòu),所以珍珠層粉必須單獨制成小丸,再與其他小丸混和;而處方中西藥成分鹽酸可樂定與氫氯噻嗪的用量較少,宜將這兩種主藥溶于或懸浮于溶劑中,噴至成型小丸上,這樣既可保證了主藥的含量均勻性,又能保證主藥間的配比穩(wěn)定,通過釋放度研究,顯示由此制成的可樂定+氫氯噻嗪+野菊花緩釋微丸,兩種主藥(可樂定+氫氯噻嗪)的釋放度同樣達到緩釋的目的;蘆丁的水溶性很差,為有效控制其釋放度,宜將蘆丁與野菊花或其微丸結(jié)合,其復合小丸單獨包衣,制成蘆丁+野菊花緩釋微丸,由此制備的蘆丁+野菊花緩釋微丸,測定蘆丁的釋放度,同樣達到緩釋的目的;因此解決在復方緩釋制劑同步釋放多組分的釋藥問題。本發(fā)明中采用的各種活性成分原料同現(xiàn)有珍菊降壓片中采用的原料,各個活性成分之間的配比也同現(xiàn)有技術,具體為野菊花浸膏30-50%,珍珠層粉40-55%,槐米提取物(蘆丁)5%-15%,鹽酸可樂定0.010-0.03%,氫氯噻嗪1-5%;所述百分比為各活性成分占整個活性成分總重量的百分比。其中,上述各個小緩釋單元一一緩釋微丸可采用現(xiàn)有常規(guī)技術制備。在本發(fā)明一優(yōu)選方案中,所述珍珠層粉緩釋微丸可以包括下列組分空白丸芯0-50%,優(yōu)選0-25%,珍珠層粉40-95%,優(yōu)選70-93%,粘合劑1-5%,致孔劑0-5%,優(yōu)選0-2%,抗粘劑0-5%,優(yōu)選0-1%,包衣劑1-5%,優(yōu)選1-2%,增塑劑0-5%,優(yōu)選0-1%;所述百分比為各組分占珍珠層粉緩釋微丸總重量的百分比。所述的野菊花-氫氯噻嗪-可樂定緩釋微丸可以包括下列組分野菊花微丸80-90%,優(yōu)選85-90%,鹽酸可樂定0.02-0.05%,優(yōu)選0.025-0.05%,氫氯噻嗪4-80/0,粘合劑1-5%,優(yōu)選1-4%,致孔劑0-5%,優(yōu)選0-3%,抗粘劑0-5%,優(yōu)選1-3%,包衣劑l畫50/。,優(yōu)選1-3%,增塑劑0-5%,優(yōu)選0-2%;所述百分比為各組分占野菊花-氫氯噻嗪-可樂定緩釋微丸總重量的百分比。所述野菊花-槐米提取物緩釋微丸可以包括下列組分野菊花微丸50-70%,優(yōu)選85-90%,槐米提取物20-40%,優(yōu)選20-35%,粘合劑1-5°/。,優(yōu)選3-5%,致孔劑0-5%,抗粘劑0-5%,優(yōu)選1-5%,包衣劑1-5%,增塑劑0-5%,優(yōu)選0-2%;所述百分比為各組分占野菊花-槐米提取物緩釋微丸總重量的百分比。本發(fā)明為了盡量減少輔料的使用,使最后的制劑有較好外觀和較少的服用量,以野菊花微丸作為其他藥物載體,還可以使其他組分,尤其是對含量少,藥效作用強的組分,很好分布在制劑中,減少因藥物不均勻,造成的釋藥差異,較佳地選用野菊花微丸作為其他藥物載體(底料)。所說的野菊花微丸是指將中藥活性成分野菊花提取物通過微丸生產(chǎn)工藝,選用適當?shù)恼澈蟿?、抗粘劑和致孔劑等輔料制成微丸,其可以包括下列組分空白丸芯0-50°/。,優(yōu)選0-40%,野菊花40-90%,優(yōu)選55-85%,粘合劑1-5%,致孔劑0-5%,優(yōu)選3-5%,抗粘劑0-5%,優(yōu)選2-5%;所述百分比為各組分占野菊花微丸總重量的百分比。本發(fā)明的各種輔料可選用現(xiàn)有技術中的常規(guī)材料,如空白丸芯可以采用空白淀粉丸、空白糖丸或空白纖維素丸;粘合劑選自蟲膠、阿拉伯膠、甲基纖維素(MC)、乙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、丙烯酸樹脂(Eudmgit)、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、海藻酸、羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)及聚乙烯醇(PVA)等;致孔劑選自聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯垸酮(PVP)、微晶纖維素(MCC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羧甲基纖維素(CMC)、聚二乙醇(PEG200/600/1000/1500)、乳糖、十二垸基硫酸鈉、聚山梨酯80、甘油、NaCl、Na2S04、碳酸鹽及碳酸氫鹽等;包衣劑選自蟲膠、鄰苯二甲酸醋酸纖維素(CAP)、丙烯酸樹脂(Eudmgit)、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯垸酮(PVP)、甲基纖維素(MC)、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、乙基纖維素(EC)及其水分散體、乙酸纖維素、丙酸纖維素、乙酸丙酸纖維素、丙烯酸樹脂水分散體、乙基纖維素偽膠乳、鄰苯二甲酸醋酸纖維素膠乳、聚苯二甲酸醋酸乙烯脂水分散體及醋酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素水分散體(HPMCAS)等;抗粘劑選自滑石粉、二氧化硅、硅膠及硬脂酸鎂等;增塑劑選自丙二醇、甘油、聚乙二醇(PEG)、甘油三醋酸酯、乙酰單甘油酸酯、鄰苯二甲酸酯及蓖麻油等。本發(fā)明上述微丸或緩釋微丸均選用常規(guī)的生產(chǎn)工藝,如包衣鍋法、流化床法、擠壓制粒一滾圓法等來制備。例如,野菊花微丸的制備方法為制法1——包衣鍋法處方1/3的野菊花浸膏或1/3的野菊花浸膏和空白丸芯置于包衣鍋中,同時添入致孔劑和部分抗粘劑,配制粘合劑溶液,用噴槍將粘合劑溶液噴至小丸上,同時逐漸適量灑上剩余的野菊花浸膏和抗粘劑,重復此過程,直至形成大小適中的微丸,篩分除去粘連小丸,即得野菊花微丸。制法2——流化床法取處方中野菊花浸膏或野菊花浸膏和空白丸芯置于流化床中,同時加入致孔劑和抗粘劑,配制粘合劑溶液,用噴槍將粘合劑溶液噴至物料上,直至獲得大小適中的微丸。篩分除去粘連小丸,即得野菊花微丸。制法3——擠壓制粒一滾圓法取處方中的野菊花浸膏及致孔劑和抗粘劑,混合均勻,配制粘合劑溶液,用粘合劑溶液將野菊花浸膏及致孔劑和抗粘劑制成軟材,經(jīng)擠壓,通過網(wǎng)孔形成圓柱條狀,條狀物料置于轉(zhuǎn)動床中的離心轉(zhuǎn)盤上,轉(zhuǎn)盤高速旋轉(zhuǎn)促使物料沿壁形成環(huán)狀的螺旋運動,物料不斷翻滾,噴入適量的蒸餾水,進一步粘合成大小適中的微球丸,干燥后即成所需的微丸。篩分除去粘連小丸,即得野菊花微丸。而珍珠層粉緩釋微丸的制備方法則包括按處方用量采用包衣鍋法、流化床法、擠壓制粒一滾圓法制備珍珠層粉微丸,以包衣劑、致孔劑和增塑劑配制包衣溶液,通過緩釋包衣材料包衣工藝使之成為珍珠層粉緩釋微丸。上述野菊花-氫氯噻嗪-可樂定緩釋微丸的制備方法為將處方中的野菊花微丸置于包衣鍋或流化床中,配制粘合劑、鹽酸可樂定和氫氯噻嗪溶液,用噴槍將混合溶液噴至小丸上,另取適量包衣劑、致孔劑和增塑劑配制包衣溶液,用噴槍將包衣溶液噴至小丸上,同時逐漸適量灑上抗粘劑,防止小丸粘結(jié),重復此過程,緩釋包衣膜增重1%5%,篩分成粒徑范圍為0.3mm0.9mm,即得野菊花-氫氯噻嗪-可樂定緩釋微丸。同理,將處方中的野菊花微丸置于包衣鍋或流化床中,配制粘合劑、槐米提取物(蘆丁)溶液,用噴槍將混合溶液噴至小丸上,另取適量包衣劑、致孔劑和增塑劑配制包衣溶液,用噴槍將包衣溶液噴至小丸上,同時逐漸適量灑上抗粘劑,防止小丸粘結(jié),重復此過程,緩釋包衣膜增重1%5%;篩分成粒徑為0.3mm0.9mm,即制得野菊花-槐米提取物(蘆丁)緩釋微丸。本發(fā)明由珍珠層粉緩釋微丸、野菊花-氫氯噻嗪-可樂定緩釋微丸、野菊花-槐米提取物(蘆丁)緩釋微丸按比例配置成含藥緩釋微丸丸芯,再配合藥用輔料制成各種口服緩釋制劑,如進行膠囊灌裝或壓片或制顆粒,制成珍菊降壓緩釋膠囊、片劑或顆粒劑。本發(fā)明的珍菊降壓緩釋制劑,采用多單元的微丸通過包衣方式制成幾種緩釋微丸,體外研究表明多組分釋放達到同步,藥效研究也表明珍菊降壓緩釋微丸發(fā)揮本中西藥復方制劑的整體藥效作用,達到緩慢降壓的長效目的,與普通珍菊降壓片比較,具有如下特點-1珍菊降壓緩釋微丸進入體內(nèi)可均勻分布在胃腸道中從而提高于了藥物的生物利用度,而且可以減小或消除藥物對胃腸道的刺激性,珍菊降壓中所含可樂定、氫氯噻嗪在出處方中比例較少,但活性強,釋放不均勻會造成療效的差異,甚至產(chǎn)生毒性反應,藥物的平穩(wěn)釋放在藥效體現(xiàn)出平穩(wěn)降壓的作用,藥物的緩慢釋放有助提高藥物的生物利用度,有助于減少藥物因快速釋放對胃腸道產(chǎn)生的刺激性;2緩釋微丸在胃腸道內(nèi)的轉(zhuǎn)運時間受消化道輸送節(jié)律的影響小,其吸收一般不受胃排空速率的影響,因此該釋藥系統(tǒng)體內(nèi)吸收的個體間差異性小,吸收動力學重現(xiàn)性好;每一種中間體微丸各自的釋放特點能夠很好體現(xiàn)。3、緩釋微丸的釋藥行為是組成一個劑量的多個小單元釋藥行為的總和,個別小單元制備工藝上的缺陷不會對整個制劑的釋藥行為產(chǎn)生嚴重的影響,因此藥物釋放動力學可以得到較準確的預測而且重現(xiàn)性好;4、由不同藥物分別制成小單元,再將其組合成復方制劑,可增加藥物的穩(wěn)定性,提高療效,降低不良反應,而且生產(chǎn)時便于質(zhì)量控制和含量測定,現(xiàn)有珍菊降壓片采用傳統(tǒng)制劑技術,通過簡單水提工藝,添加稀釋劑、崩解劑等輔料成型,工藝粗放,較難實現(xiàn)穩(wěn)定可控的制劑目標,而制成的珍菊降壓緩釋微丸,其中間體微丸休止角小于3(T,流動性好,易于制成其他最終制劑,如膠囊劑、片劑、顆粒劑等,中間體微丸質(zhì)量穩(wěn)定,易于貯藏,根據(jù)膜控釋原理制備的緩釋微丸,藥物的釋放相對可控,珍菊降壓緩釋微丸相對其他緩釋制劑而言,如骨架型片劑等單劑量緩釋劑型其更適宜多組分的復方制劑。本發(fā)明緩慢釋藥可有效的減少服藥次數(shù),每日服用一次,經(jīng)對制劑體外釋放度的測定該產(chǎn)品124小時內(nèi)緩慢釋藥,藥效研究表明該降壓療效穩(wěn)定,血藥濃度平穩(wěn),從而有效地降低了服藥后的毒副作用,提高了患者的順應性,適合臨床用藥發(fā)展的需要。圖1為本發(fā)明珍菊降壓緩釋膠囊中氫氯噻嗪體外釋放曲線圖。圖2為本發(fā)明珍菊降壓緩釋膠囊中蘆丁體外釋放曲線圖。圖3為本發(fā)明珍菊降壓緩釋膠囊中可樂定體外釋放曲線圖。圖4為本發(fā)明珍菊降壓緩釋劑單次給藥對自發(fā)性高血壓大鼠(SHR)血壓的影響。圖5為本發(fā)明珍菊降壓緩釋劑多次給藥對SHR血壓的影響。赫麴誠下面用實施例來進一步說明本發(fā)明,但本發(fā)明并不受其限制。實施例l:野菊花微丸的制備處方(重量百分比)空白纖維素丸芯40%野菊花浸膏55%聚乙烯吡咯烷酮(PVPK30)2%二氧化硅3%制法1/3處方量的野菊花浸膏和空白丸芯置于包衣鍋中,同時放入1/2處方量二氧化硅,配制聚乙烯吡咯烷酮70%乙醇溶液,用噴槍將聚乙烯吡咯烷酮70%乙醇溶液噴至小丸上,同時逐漸灑上剩余野菊花浸膏和二氧化硅,重復此過程,形成大小適中的微丸,篩分除去粘連小丸,即得野菊花微丸。實施例2:野菊花微丸的制備處方(重量百分比)野菊花浸膏85%微晶纖維素5%乙基纖維素5%微粉硅膠5%制法配制乙基纖維素乙醇溶液,取處方中的野菊花浸膏及微晶纖維素、微粉硅膠混合均勻,噴入乙基纖維素乙醇溶液,制成軟材,經(jīng)擠壓,通過網(wǎng)孔形成圓柱條狀,條狀物料置于轉(zhuǎn)動床中的離心轉(zhuǎn)盤上,轉(zhuǎn)盤高速旋轉(zhuǎn)促使物料沿壁形成環(huán)狀的螺旋運動,轉(zhuǎn)動床轉(zhuǎn)速8-26轉(zhuǎn)/分,60-7(TC溫度下,噴入適量的蒸餾水,物料不斷翻滾,進一步粘合,形成微球丸,干燥后即成為大小適中的微丸。篩分除去粘連小丸,即得野菊花微丸。實施例3:野菊花微丸的制備處方(重量百分比)空白淀粉丸芯29%野菊花浸膏60%微晶纖維素5%丙烯酸樹脂(RS100)3%硬脂酸鎂3%制法取處方中野菊花浸膏和空白丸芯置于流化床中,同時加入微晶纖維素和硬脂酸鎂,配制丙烯酸樹脂50%乙醇溶液,用噴槍將丙烯酸樹脂50%乙醇溶液噴至流化床中的物料上,進風溫度控制在50-60°C,進風氣流的相對濕度為40-70%,霧化壓力為2-4bar,直至流化床中微丸丸粒徑為0.3mm0.9mm。篩分除去粘連小丸,即得野菊花微丸。實施例4:野菊花-氫氯噻嗪-可樂定緩釋微丸的制備處方(重量百分比)野菊花微丸89.975%鹽酸可樂定0.025%氫氯噻嗪4%丙烯酸樹脂(RS100)2%二氧化硅2%蟲膠2%制法將處方中的野菊花微丸(實施例1制得)置于包衣鍋或流化床中,配制丙烯酸樹脂、鹽酸可樂定和氫氯噻嗪丙酮/水溶液,用噴槍將該混合溶液噴至小丸上,另取蟲膠和50%乙醇配制包衣溶液,用噴槍將包衣溶液噴至小丸上,包衣溫度控制在50-60°C,同時逐漸適量灑上抗粘劑二氧化硅或噴上二氧化硅混懸液,防止小丸粘結(jié),重復此過程,包衣完畢后,繼續(xù)50-60°C熱風干燥30min,篩分成粒徑為0.3mm0.9mm,即得野菊花一氫氯噻嗪一可樂定緩釋微丸。實施例5:野菊花-氫氯噻嗪-可樂定緩釋微丸的制備處方(重量百分比)野菊花微丸84.95%鹽酸可樂定0.05%氫氯噻嗪8%蟲膠3%硬脂酸鎂1%乙基纖維素水分散體(EC)2%聚乙二醇(PEG200)1%制法將處方中的野菊花微丸(實施例2制得)置于包衣鍋或流化床中,配制蟲膠、鹽酸可樂定和氫氯噻嗪50%溶液,用噴槍將該混合溶液噴至小丸上,另取乙基纖維素和聚乙二醇配制80%乙醇包衣溶液,用噴槍將包衣溶液噴至小丸上,包衣溫度控制在50-60°C,同時逐漸適量灑上抗粘劑硬脂酸鎂或噴上硬脂酸鎂混懸液,防止小丸粘結(jié),重復此過程,包衣完畢后,繼續(xù)50-60。C熱風干燥30min,篩分成粒徑為0.3mm0.9mm,即得野菊花-氫氯噻嗪-可樂定緩釋微丸。實施例6:野菊花-槐米提取物(蘆丁)緩釋微丸的制備處方(重量百分比)野菊花微丸50%槐米提取物(蘆丁)35%羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)4%乳糖5%滑石粉2%蟲膠3%甘油1%制法將處方中的野菊花微丸(實施例1制得)、乳糖置于包衣鍋中,配制粘合劑羧甲基纖維素鈉水溶液,50-6(TC溫度下用噴槍將該混合溶液噴至小丸上,并逐漸將粉碎至100目后的槐米提取物(蘆丁)添加到包衣鍋中待羧甲基纖維素鈉水溶液噴完后,熱風干燥30min,另取蟲膠和甘油80%乙醇包衣溶液,用噴槍將包衣溶液噴至小丸上,包衣溫度控制在50-60°C,同時逐漸適量灑上抗粘劑滑石粉,防止小丸粘結(jié),重復此過程,包衣完畢后,繼續(xù)50-6(TC熱風干燥30min,篩分成粒徑為0.3mm0.9mm,即得野菊花-槐米提取物(蘆丁)緩釋微丸。實施例7:野菊花-槐米提取物(蘆丁)緩釋微丸處方(重量百分比)野菊花微丸70%槐米提取物(蘆丁)20%聚乙烯吡咯烷酮(PVP)4%二氧化硅5%聚乙烯醇(PVA)1%制法將處方中的野菊花微丸(實施例3制得)和50%處方的二氧化硅置于流化床中,配制粘合劑聚乙烯吡咯烷酮PVP50。/。乙醇溶液,在粘合劑溶液中混懸粉碎至IOO目后的槐米提取物(蘆丁),50-6(TC溫度下用噴槍將該混合溶液噴至小丸上,混合液噴完后,繼續(xù)熱風干燥30min,另取制備聚乙烯醇(PVA)30%乙醇包衣溶液,將剩余二氧化硅混懸于包衣溶液中,用噴槍將該包衣溶液噴至小丸上,包衣溫度控制在50-60°C,包衣完畢后,繼續(xù)50-60"C熱風干燥30min,篩分成粒徑為0.3mm0.9mm,即得野菊花一槐米提取物(蘆丁)緩釋微丸。實施例8:珍珠層粉緩釋微丸的制備處方(重量百分比)空白淀粉丸芯22%珍珠層粉75%丙烯酸樹脂1.75%羥丙基甲基纖維素1.0%甘油三醋酸酯0.25%制法將處方中的空白淀粉微丸和1/3珍珠層粉置于包衣鍋中,配制粘合劑丙烯酸樹脂70%乙醇溶液,50-6(TC溫度下用噴槍將粘合溶液噴至小丸上,并逐漸剩余的投入珍珠層粉,粘合溶液噴完后,繼續(xù)熱風干燥30min,另取制備羥丙基甲基纖維素(HPMC)和甘油三醋酸酯20%乙醇包衣溶液,用噴槍將該包衣溶液噴至小丸上,包衣溫度控制在50-60°C,包衣完畢后,形成大小適中的微丸,繼續(xù)50-6(TC熱風干燥30min,傾出緩釋微丸物料,篩分出粒徑0.3mm0.9mm,即得珍珠層粉緩釋微丸。實施例9:珍珠層粉緩釋微丸的制備處方(重量百分比)珍珠層粉93%羥丙基纖維素5%聚乙烯吡咯烷酮PVP(K)1%鄰苯二甲酸二乙酯0.25%硬脂酸鎂0.75%制法配制羥丙基纖維素乙醇溶液,取處方中的珍珠層粉,噴入羥丙基纖維素乙醇溶液,制成軟材,經(jīng)擠壓,通過網(wǎng)孔形成圓柱條狀,條狀物料置于轉(zhuǎn)動床中的離心轉(zhuǎn)盤上,轉(zhuǎn)盤高速旋轉(zhuǎn)促使物料沿壁形成環(huán)狀的螺旋運動,轉(zhuǎn)動床轉(zhuǎn)速8-26轉(zhuǎn)/分,60-7(TC溫度下,噴入適量的蒸餾水,物料不斷翻滾,進一步粘合,形成微球丸,千燥后即成為大小適中的微丸。篩分除去粘連小丸,將獲得小丸。將小丸和硬脂酸鎂放入流化床中,另取聚乙烯吡咯垸酮PVP(K)和鄰苯二甲酸二乙酯20%乙醇包衣溶液,用噴槍將該包衣溶液噴至小丸上,包衣溫度控制在50-60°C,包衣完畢后,形成大小適中的微丸,繼續(xù)50-6(TC熱風干燥30min,傾出緩釋微丸物料,篩分出粒徑0.3mm0.9mm,即得珍珠層粉緩釋微丸。實施例10:珍菊降壓緩釋膠囊的制備處方(重量百分比)珍珠層粉緩釋微丸40%野菊花-氫氯噻嗪-可樂定緩釋微丸30%野菊花-槐米提取物(蘆丁)緩釋微丸30%制備取處方量的珍珠層粉緩釋微丸(實施例8制得)、野菊花-氫氯噻嗪-可樂定緩釋微丸(實施例4制得)、野菊花-槐米提取物(蘆丁)(實施例6制得)緩釋微丸混合均勻,裝入膠囊,即得珍菊降壓緩釋膠囊。實施例ll:珍菊降壓緩釋片的制備片心處方(重量百分比)珍珠層粉緩釋微丸30%野菊花-氫氯噻嗪-可樂定緩釋微丸20%野菊花-槐米提取物(蘆丁)緩釋微丸15%微晶纖維素35%包衣液處方(重量百分比)乙基纖維素3%PEG4002%鄰苯二甲酸二乙酯0.6%乙醇94.4%制備取處方量的珍珠層粉緩釋微丸(實施例9制得)、野菊花-氫氯噻嗪-可樂定緩釋微丸(實施例5制得)、野菊花-槐米提取物(蘆丁)緩釋微丸(實施例7制得)和微晶纖維素混合均勻,直接壓成片子,然后以包衣液進行包衣至增重2%5%,包薄膜衣。即為珍菊降壓緩釋片。實施例12:珍菊降壓緩釋顆粒的制備處方(重量百分比)珍珠層粉緩釋微丸35%野菊花-氫氯噻嗪-可樂定緩釋微丸12.5%野菊花-槐米提取物(蘆丁)緩釋微丸12.5%乳糖40%制備取處方中的乳糖,噴入蒸餾水,制成軟材,經(jīng)擠壓,通過網(wǎng)孔形成圓柱條狀,條狀物料置于轉(zhuǎn)動床中的離心轉(zhuǎn)盤上,轉(zhuǎn)盤高速旋轉(zhuǎn)促使物料沿壁形成環(huán)狀的螺旋運動,物料不斷翻滾,形成微球丸,50-6(TC下千燥后即成為大小適中的乳糖微丸。另取出珍珠層粉緩釋微丸(實施例8制得)、野菊花-氫氯噻嗪-可樂定緩釋微丸(實施例4制得)、野菊花-槐米提取物(蘆丁)緩釋微丸(實施例6制得)和乳糖微丸均勻,整粒,裝袋,即為珍菊降壓緩釋顆粒。應用實施例l釋放度試驗本發(fā)明珍菊降壓緩釋劑由珍珠層粉緩釋微丸、野菊花-氫氯噻嗪-可樂定緩釋微丸、野菊花-槐米提取物(蘆丁)緩釋微丸組成為中西復方的制劑。選擇實施例10的珍菊降壓緩釋膠囊為例,以氫氯噻嗪、可樂定和^"丁三個主要指標,測定其釋放度,氫氯噻嗪、蘆丁和可樂定釋放度測定法根據(jù)中國藥典2005年版二部附錄XD第一法,從而說明緩釋微丸的釋藥特征。結(jié)果如表l、2、3及圖1-3所示。表l氫氯噻嗪釋放曲線比較釋放度(%)時間(小時)1248121624珍菊降壓緩釋微丸30.7247.5864.8180.8085.7087.0684.10珍菊降壓片81,4782.79/////氫氯噻嗪原料97.7398.22/////表2蘆丁釋放曲線比較釋放度(時間(小時)1248121624珍菊降壓緩釋微丸4.4712.9926.7843.9552.9952.7754.88珍菊降壓片62.3461.96/////蘆丁原料59.2959.22/////表3可樂定釋放曲線比較<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>結(jié)論可見,本發(fā)明的緩釋微丸在24小時內(nèi)緩慢釋藥,釋放度均勻,符合藥典關于緩釋制劑的指導原則。應用實施例2藥效學試驗珍菊降壓緩釋劑單次給藥對自發(fā)性高血壓大鼠(SHR)的血壓下降幅度的影響單次給藥藥效學試驗方法實驗前一周,分別測定自發(fā)性高血壓大鼠(SHR)清醒時的血壓三次。給藥前測定血壓作為基礎值,然后給珍菊降壓緩釋劑低劑量組、中劑量組、高劑量組、珍菊降壓片陽性對照組以及空白對照組的SHR大鼠分別灌胃給予蒸餾水,珍菊降壓緩釋劑或珍菊降壓片,分別在給藥后的1小時、2小時、4小時、6小時、8小時、12小時、24小時、36小時、48小時測定血壓,比較血壓下降情況。以f-檢驗做統(tǒng)計分析。多次給藥藥效學試驗方法先測一下自發(fā)性高血壓大鼠清醒時的血壓作為基礎值,然后每天一次,連續(xù)二周,分別灌胃給予蒸餾水,珍菊降壓緩釋劑或珍菊降壓片。給藥前和給藥后的2小時、24小時(每隔一天)分別測清醒狀態(tài)下自發(fā)性高血壓大鼠(SHR)的血壓和心率。停藥后恢復期繼續(xù)測定SHR血壓的變化,直至指標恢復至給藥前水平。測壓方法SHR大鼠的血壓以尾靜脈測壓法測量。測定結(jié)果如下表4、5及圖4-5所示。表4:珍菊降壓緩釋劑單次給藥對血壓的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>*P<0.05,**P<0.01??梢姡o藥前,本發(fā)明珍菊降壓緩釋劑(緩釋微丸)低、中、高三組,珍菊降壓片陽性對照組以及空白對照組的SHR大鼠的平均基礎血壓值都比較接近,給藥后從l小時開始,珍菊降壓緩釋劑低、中、高三組及珍菊降壓片陽性對照組的血壓較空白對照組的血壓有明顯的下降,其中珍菊降壓片陽性對照組的血壓在2小時左右降到最低,同時藥效維持的時間較短,血壓在給藥后36小時左右恢復到原來基礎值的97%左右(見表4),珍菊降壓緩釋劑低劑量組的血壓在給藥后6小時降到最低,隨后慢慢上升,給藥后36小時左右血壓恢復到原來的基礎值,珍菊降壓緩釋劑中劑量組的血壓大約在給藥后6小時降到谷值,隨后藥效能夠維持48小時左右,血壓在給藥后48小時左右恢復,珍菊降壓緩釋劑高劑量組的血壓在8-10小時左右降到最低,且降幅要大于珍菊降壓緩釋劑低、屮劑量兩組及珍菊降壓片陽性對照組,藥效維持的時間也要比緩釋劑低、中劑量兩組長,在給藥后48小時時,血壓才恢復到原來基礎值的92%左右。而空白對照組的血壓在0-48小時之間相對保持平穩(wěn),下降值波動范圍在0mmHg至5mmHg之間。經(jīng)過方差分析,珍菊降壓緩釋劑低、中、高三劑量組及珍菊降壓片陽性對照組較之于空白對照組差異顯著,其中珍菊降壓片陽性對照組在給藥后1小時、2小時、4小時、6小時、8小時、12小時、24小時的降壓效果更為明顯(PO.Ol),珍菊降壓緩釋劑低劑量組、珍菊降壓緩釋劑中劑量組在給藥后1小時、2小時、4小時、6小時、8小時、12小時、24小時,36小時的降壓效果更為明顯(PO.Ol),而珍菊降壓緩釋劑高劑量組在給藥后1小時、2小時、4小時、6小時、8小時、12小時、24小時、36小時、48小時的降壓效果更為明顯(PO.01)(見圖4、5),由此可見珍菊降壓緩釋劑相對珍菊降壓片來說能夠推遲血壓出峰的時間,而且能夠在較長的一段時間內(nèi)維持降壓效果(見表5)。結(jié)論珍菊降壓緩釋劑降壓作用維持時間較珍菊降壓片更長,而且能夠在較長的一段時間內(nèi)維持平穩(wěn)的降壓效果。權利要求1、一種珍菊降壓緩釋制劑,其包括含有西藥成分氫氯噻嗪、鹽酸可樂定及中藥成分野菊花提取物、珍珠層粉、槐米提取物的含藥緩釋微丸丸芯,以及藥學上可接受的載體;該含藥緩釋微丸丸芯包括占丸芯總重量為30-60%的珍珠層粉緩釋微丸,10-40%的野菊花-氫氯噻嗪-可樂定緩釋微丸和10-40%的野菊花-槐米提取物緩釋微丸。2、如權利要求1所述的珍菊降壓緩釋制劑,其特征在于該珍珠層粉緩釋微丸包括下列組分空白丸芯0-50%珍珠層粉40-95%粘合劑1-5%致孔劑0-5%抗粘劑0-5%包衣劑1-5%增塑劑0-5%,其中,所述百分比為各組分占珍珠層粉緩釋微丸總重量的百分比。3、如權利要求1所述的珍菊降壓緩釋制劑,其特征在于該野菊花-氫氯噻嗪-可樂定緩釋微丸包括下列組分野菊花微丸80-90%鹽酸可樂定0.02-0.05%氫氯噻嗪4-8%粘合劑1-5%致孔劑0-5%抗粘劑0-5%包衣劑1-5%增塑劑0-5%,其中,所述百分比為各組分占野菊花-氫氯噻嗪-可樂定緩釋微丸總重量的百分比。4、如權利要求1所述的珍菊降壓緩釋制劑,其特征在于該野菊花-槐米提取物緩釋微丸包括下列組分野菊花微丸50-70%槐米提取物20-40%粘合劑1-5%致孔劑0-5%抗粘劑0-5%包衣劑1-5%增塑劑0-5%,其中,所述百分比為各組分占野菊花-槐米提取物緩釋微丸總重量的百分比。5、如權利要求3或4所述的珍菊降壓緩釋制劑,其特征在于該野菊花微丸包括下列組分空白丸芯0-50%野菊花40-90%粘合劑1-5%致孔劑0-5%抗粘劑0-5%,其中,所述百分比為各組分占野菊花微丸總重量的百分比。6、如權利要求5所述的珍菊降壓緩釋制劑,其特征在于所述粘合劑選自聚乙烯吡咯垸酮、丙烯酸樹脂、乙基纖維素及蟲膠等;所述致孔劑選自聚乙烯吡咯烷酮及微晶纖維素;所述抗粘劑選自二氧化硅、微粉硅膠或硬脂酸鎂。7、如權利要求24任一項所述的珍菊降壓緩釋制劑,其特征在于所述的粘合劑選自蟲膠、羥丙基甲基纖維素、丙烯酸樹脂、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素鈉和聚乙烯醇;所述致孔劑選自聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、微晶纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、聚二乙醇及乳糖;所述包衣劑選自蟲膠、丙烯酸樹脂、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯垸酮、羥丙基纖維素、輕丙基甲基纖維素、乙基纖維素及其分散體;所述抗粘劑選自滑石粉、二氧化硅及硬脂酸鎂;所述增塑劑選自甘油、聚乙二醇、甘油三醋酸酯及鄰苯二甲酸酯。8、如權利要求1所述的珍菊降壓緩釋制劑,其特征在于該珍菊降壓緩釋制劑為膠囊、片劑或顆粒劑。全文摘要本發(fā)明公開了一種珍菊降壓緩釋制劑,其包括含有西藥成分氫氯噻嗪、鹽酸可樂定及中藥成分野菊花提取物、珍珠層粉、槐米提取物的含藥緩釋微丸丸芯,以及藥學上可接受的載體;該含藥緩釋微丸丸芯包括占丸芯總重量為30-60%的珍珠層粉緩釋微丸,10-40%的野菊花-氫氯噻嗪-可樂定緩釋微丸和10-40%的野菊花-槐米提取物緩釋微丸。本發(fā)明是一種中西藥復方的緩釋制劑,具有降壓療效穩(wěn)定,血藥濃度平穩(wěn),釋放均勻等特點。文檔編號A61P9/00GK101099762SQ20061002874公開日2008年1月9日申請日期2006年7月7日優(yōu)先權日2006年7月7日發(fā)明者喬正東,周國偉,崎宋,英宋,樊敏偉,王建新,謝家駿申請人:上海雷允上科技發(fā)展有限公司;上海市中藥研究所