專利名稱：：一種用于結(jié)腸定位給藥的在體交聯(lián)包芯片的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬藥物制劑領(lǐng)域，涉及一種可用于結(jié)腸定位給藥的包芯片。更確切地講，本發(fā)明涉及一種壓制包芯片形式的結(jié)腸定位給藥系統(tǒng)，其中外層包衣具有在體交聯(lián)能力，由果膠和高重量份鈣鹽組成。技術(shù)背景壓制包芯片是在片芯周圍通過壓制成型的辦法包裹阻滯衣層，起到延遲藥物釋放，使藥物呈單脈沖釋放的作用，主要應(yīng)用于需延時(shí)給藥的情況，如控制心血管疾病凌晨發(fā)作，或結(jié)腸定位給藥以治療結(jié)腸局部疾病。當(dāng)用于結(jié)腸定位給藥(Colon-specificdrugdelivery)時(shí)，通常以天然聚多糖為包衣阻滯材料，依賴回盲部菌群產(chǎn)生的酶類觸發(fā)藥物的釋放(Sinhae/a/.五w/^尸/^mSc/,2003，18:3-18;VandammeWa/.Ca/^o/^^尸ofy附，2002,48:219-231)。聚多糖之一的果膠，主要來源于可食用植物，具有很好的膠凝性質(zhì)，在食品工業(yè)中主要用作凝膠劑與增稠劑，在醫(yī)藥行業(yè)可用作控緩釋給藥系統(tǒng)的載體(Li"fl/.說o/^^7Ws，2003，24:3333-3343)。由于其使用安全，性能良好，業(yè)已成為一種藥用輔料，收載于美國藥典24版中，極具進(jìn)一歩在醫(yī)藥工業(yè)領(lǐng)域推廣使用的價(jià)值。然而由于果膠為親水性多糖物質(zhì)，易于溶蝕，控制藥物釋放速率的作用不強(qiáng)。為達(dá)到較好的控緩釋效果，常常需要大量的果膠作為骨架或包衣材料。比如，以USP果膠為材料制成的包芯片，外層包衣材料總用量達(dá)到約700mg才能獲得較好的結(jié)腸定位釋放效果(AshfordWfl/.JCo"/TO/ie/eaw，1993,26:213-220)，因此最終制劑通常體積較大。設(shè)法進(jìn)一歩提高果膠的控緩釋效果，減少其用量，已為有關(guān)領(lǐng)域需解決的技術(shù)問題。將果膠制成鈣鹽，可減少其水化速度與溶蝕速度，再應(yīng)用于骨架型或壓制包衣型片劑，可取得較好的控制藥物釋放效果(Rubinstein^a/.i^wwiM，1993,10:258-263;Rubinstein"a/.￡wrJ戶/zanw5zop/2a/"附,1995,41:291-295)。然而果膠鈣尚不是藥用輔料，交聯(lián)度亦不易控制，性質(zhì)存在不穩(wěn)定性，故難以推廣使用。已有技術(shù)(申請?zhí)?00610025389.0)中，提供了一種含高重量份鈣鹽的在體交聯(lián)果膠骨架給藥系統(tǒng)，其基本作用原理為果膠與鈣鹽以一定重量比混合，通過藥劑學(xué)的通用技術(shù)手段如壓片機(jī)壓片法制成果膠/鈣鹽骨架；當(dāng)該骨架體系遇水后，或在體內(nèi)接觸胃腸道生理體液后，水份滲透入骨架，果膠水化，同時(shí)鈣鹽溶解并釋放鈣離子；由于果膠分子帶大量負(fù)電荷，可被二價(jià)的鈣離子交聯(lián)，而起到阻滯骨架溶蝕和藥物釋放的目的。在體交聯(lián)體系以果膠/鈣鹽混合物取代果膠鈣，可以方便地通過調(diào)節(jié)鈣鹽的加入量來調(diào)節(jié)果膠骨架的交聯(lián)程度，調(diào)節(jié)藥物釋放；在達(dá)到相同控緩釋效果的情況下，以大量的無機(jī)鹽替代控釋骨架材料，有助于減少其用量，降低成本。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一種可用于結(jié)腸定位給藥的在體交聯(lián)包芯片。本發(fā)明涉及壓制包芯片形式的結(jié)腸定位給藥系統(tǒng)，其中外層包衣由果膠和高重量份f丐鹽組成，具有在體交聯(lián)能力。本發(fā)明所述的包芯片的基本構(gòu)造是以含藥素片為核心，在其周圍以壓制法包裹包衣材料。其中的含藥片芯為普通片，片芯重為70-130mg，具速釋特征，適用于本發(fā)明，并無特異之處；突出的的區(qū)別于現(xiàn)有技術(shù)其他包芯片的關(guān)鍵在于本包芯片的外層包衣阻滯材料為含高重量份鈣鹽的果膠/鈣鹽混合物，因此具有更好的結(jié)腸定位釋放效果，體積、成本亦減少，更有利于臨床推廣應(yīng)用。本發(fā)明外層包衣中加入大劑量鈣鹽，通過在體交聯(lián)過程加強(qiáng)果膠的阻滯釋放效果，使之達(dá)到理想的結(jié)腸定位釋藥。本發(fā)明的突出的技術(shù)特征為外層包衣的延滯釋放時(shí)間，其影響因素主要包括包衣材料的用量和包衣層中果膠/鈣鹽比例。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，所述包衣材料的用量與最終產(chǎn)生的時(shí)滯呈正比，即用量越大，延滯釋放效果越好，但用量太大時(shí)，難以被結(jié)腸菌群在短時(shí)間內(nèi)降解，藥物難以釋放，無法體現(xiàn)結(jié)腸菌群觸發(fā)釋放的優(yōu)點(diǎn)。本發(fā)明中包衣材料的用量介于100mg-700mg，優(yōu)選為250mg-500mg。此處需聲明的是所指包衣材料包括其中的鈣鹽。若以果膠/鈣鹽重量比為1/1計(jì)，則上述包衣材料用量中，果膠的用量僅占--半。包衣材料中果膠/鈣鹽的比例介于5/1~1/3，優(yōu)選為2/1~2/3。在體交聯(lián)源于鈣離子與果膠分子鏈的相互作用，故鈣鹽必須具有遇水可溶解的特性，本發(fā)明可采用的鈣鹽應(yīng)為水溶性鈣鹽，尤其選自氯化鈣、醋酸鈣、葡萄糖酸鈣、硝酸鈣、枸櫞酸鈣、乳酸鈣等。實(shí)施本發(fā)明，需先制備片芯，一般不需特殊設(shè)計(jì)，可采用通用片劑生產(chǎn)工藝進(jìn)行。但為了防止片芯過大使最終包芯片體積太大，片芯宜設(shè)計(jì)成具速釋特征的小體積片為最佳。具體實(shí)施時(shí)可采用超級(jí)崩解劑如交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉等促進(jìn)片劑崩解與溶出。其組成一般含有主藥、填充劑如微晶纖維素、乳糖、崩解劑如交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮或交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、潤滑劑如硬脂酸鎂等。在制備包芯片時(shí)，無法使用普通的片劑生產(chǎn)設(shè)備，需使用包芯片專用生產(chǎn)設(shè)備。包衣材料的處理可采用普通片劑生產(chǎn)過程中相關(guān)的混合、制粒工藝。本發(fā)明所提供的在體交聯(lián)包芯片，其目的是達(dá)到延滯藥物釋放，并在結(jié)腸菌群促發(fā)下釋放。因此適用于需結(jié)腸定位釋藥的疾病治療，其中所含藥物為難溶性藥物，如(1)治療結(jié)腸炎，所述包芯片其含藥物包括吲哚美辛、地塞米松、布地奈德、5—氨基水楊酸或昂丹司瓊，尤選吲哚美辛；(2)治療結(jié)腸癌，所述包芯片其含藥物包括5—氟尿嘧啶或依立替康；(3)治療其他結(jié)腸疾病，所述包芯片其含藥物可以選用結(jié)腸吸收的蛋白多肽藥物。。本發(fā)明將果膠/鈣鹽體系應(yīng)用于壓制包芯結(jié)腸定位釋藥系統(tǒng)，起到較佳的阻滯釋放效果，達(dá)到理想的結(jié)腸定位釋藥，同時(shí)不必使用較多的包芯材料，明顯節(jié)約果膠材料的使用量。本發(fā)明的技術(shù)可適用于多種藥物的結(jié)腸定位釋放，上述例舉的治療用途和藥物并不限定本發(fā)明的技術(shù)特征，舉例的目的僅在于提供一些本發(fā)明可能的應(yīng)用領(lǐng)域。圖1吲哚美辛果膠/氯化鈣在體交聯(lián)包芯片在含結(jié)腸內(nèi)容物釋放介質(zhì)中的釋放曲線。圖2嘲哚美辛果膠/氯化鈣在體交聯(lián)包芯片在含果膠酶介質(zhì)(4ml/900ml)中的釋放曲線。圖3吲哚美辛果膠/氯化鈣在體交聯(lián)包芯片在含果膠酶介質(zhì)(2ml/900ml)中的釋放曲線。圖4不同包衣重量吲哚美辛果膠/氯化鈣在體交聯(lián)包芯片在pH梯度介質(zhì)中(加或不加果膠酶)的釋放曲線。圖5含不同比例果膠/氯化鈣在體交聯(lián)包芯片的釋放曲線。具體實(shí)施方式實(shí)施例1:吲哚美辛果膠/氯化鈣在體交聯(lián)壓制包芯片片芯處方-吲哚美辛25mg微晶纖維素20mg乳糖20mg交聯(lián)聚維酮5mg硬脂酸鎂lmg按1000片量放大。制備工藝吲哚美辛采用其微粉化型，平均粒徑小于5微米，硬脂酸鎂直接使用，其他輔料過80目篩。精密稱取處方量的吲哚美辛及各輔料，小型攪拌機(jī)中混合均勻，于ZDY—1型單沖壓片機(jī)上直接壓制成直徑約6mm的片芯。按《中華人民共和國藥典》2005年版二部附錄中相關(guān)規(guī)定進(jìn)行檢査，片重71mg，崩解時(shí)間小于30秒，脆碎度0.22%，硬度(抗張強(qiáng)度)9.5~12.5kg。溶出度測定條件如下溫度為37±0.5°(:，溶出介質(zhì)為卯0ml含1。/。(W/V)十二烷基硫酸鈉的蒸餾水，轉(zhuǎn)速為100轉(zhuǎn)/分。于特定時(shí)間取樣5ml，0.4nm微孔濾膜過濾，高效液相色譜法測定釋放介質(zhì)中吲哚美辛的含量，計(jì)算釋放百分?jǐn)?shù)，結(jié)果表明片芯15分鐘約釋放吲哚美辛總量的80%，30分鐘可釋放完畢。包芯片包衣材料處方如表l。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>按iooo片量進(jìn)行放大。制備包芯片取處方量的果膠、氯化鈣或氯化鈉，小型混合機(jī)中混勻，噴入10%聚乙烯吡咯垸酮乙醇溶液，制軟材，濕顆粒擠壓過20目篩制濕顆粒，濕顆粒置5(TC烘箱中干燥2小時(shí)，20目篩整粒，按干顆?？傊亓康?%加入硬脂酸鎂，混勻，備用。包芯片壓片機(jī)中壓制而得。按中國藥典2005版附錄XD規(guī)定釋放度測定法第一法(轉(zhuǎn)籃法)評(píng)價(jià)包芯片的釋放度1.稀鹽酸溶液和枸櫞酸鹽緩沖液中的釋放介質(zhì)為900ml的0.1M的稀鹽酸溶液和pH6.8的枸櫞酸鹽緩沖液。轉(zhuǎn)速為100轉(zhuǎn)/分，溫度為37土0.5。C。結(jié)果表明，單獨(dú)使用果膠作為壓制包衣顆粒時(shí)，當(dāng)其用量為150200mg時(shí)，包衣層在枸櫞酸鹽緩沖液中溶解崩散，當(dāng)用量達(dá)到300mg時(shí)，仍有少量藥物在0.1M稀鹽酸溶液及pH6.8的枸櫞酸鹽緩沖液中釋放。而當(dāng)包衣顆粒中添加氯化鈉時(shí)，由于鈉與果膠鏈之間的相互作用較弱，加之氯化鈉在pH6.8的枸櫞酸鹽緩沖液中的溶解速率較快，包衣層在枸櫞酸鹽緩沖液中溶解崩散，所以采用果膠/氯化鈉作為包衣顆粒時(shí)不能有效的阻止片芯與外面介質(zhì)的接觸。在包衣顆粒中加入氯化鈣后，當(dāng)包衣顆粒用量為300mg時(shí)，其中果膠的用量僅為150mg時(shí)，就可阻止藥物在O.IM稀鹽酸溶液中的釋放，但在pH6.8的枸櫞酸鹽緩沖液中仍有少量釋放。這可能與包衣層用量較少，衣層較薄相關(guān)。繼續(xù)增加包衣顆粒的用量至400500mg時(shí)，即可完全阻止藥物在O.IM稀鹽酸溶液及pH6.8的枸櫞酸鹽緩沖液中釋放。2.含結(jié)腸內(nèi)容物介質(zhì)中的釋放按中國藥典2005版附錄XD規(guī)定釋放度測定法之小杯法進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整后進(jìn)行結(jié)腸內(nèi)容物誘導(dǎo)藥物釋放試驗(yàn)。Wistar大鼠，體重200~300g，JH常飼養(yǎng)，每閂灌服2。/。果膠水溶液2ml，以誘導(dǎo)大鼠結(jié)腸果膠酶的活性。連續(xù)灌服7d，在實(shí)驗(yàn)開始30min時(shí)，處死大鼠，打丌腹腔，分離盲腸，結(jié)扎兩端，迅速轉(zhuǎn)移至預(yù)先用飽和的pH6.5的枸櫞酸鹽緩沖液，稱重，用pH6.5的枸櫞酸鹽緩沖液稀釋至一定濃度備用(w/v)，由于盲腸為厭氧環(huán)境，所以所有的操作均在充氮?dú)獾臈l件下進(jìn)行。其他條件同緩沖液中釋放試驗(yàn)。釋放介質(zhì)為200mL含2%或4%(w/v)大鼠結(jié)腸內(nèi)容物的pH6.5的枸櫞酸鹽緩沖液。在規(guī)定的時(shí)間點(diǎn)取樣lml,同時(shí)補(bǔ)充等量等溫氮?dú)怙柡系男迈r溶出介質(zhì)，同時(shí)外加lml甲醇以確保所取溶液中懸浮藥物粒子的全部溶解，離心(6000rpm，10min)，取上清液過濾，取續(xù)濾液，HPLC法測定吲哚美辛含量，計(jì)算藥物釋放百分率。為保證大鼠結(jié)腸內(nèi)容物在體外環(huán)境中仍與體內(nèi)盲腸厭氧環(huán)境基本一致，在整個(gè)試驗(yàn)過程中，溶出介質(zhì)一直充氮?dú)庖源_保無氧環(huán)境。包衣材料為500mg的壓制包芯片在大鼠結(jié)腸內(nèi)容物中的釋放曲線見附圖1。釋放16h后，壓制包芯片在2%(w/v)及4%(w/v)大鼠結(jié)腸內(nèi)容物中累積釋放百分?jǐn)?shù)分別為67.64±7.02和92.59±7.75，其累積釋放百分?jǐn)?shù)顯著高于不加結(jié)腸內(nèi)容中的釋放百分?jǐn)?shù)(37.64±5.02)。結(jié)腸內(nèi)容物中加入可使得壓制包芯片的釋藥時(shí)滯明顯縮短，這可能是結(jié)腸內(nèi)容物中被誘導(dǎo)的果膠酶降解包衣外層中所形成的果膠鈣及剩余果膠，在包衣層中形成易于水分子穿過的小孔隙，溶解片芯中的藥物使其擴(kuò)散到釋放介質(zhì)中。4%(w/v)大鼠結(jié)腸內(nèi)容物對藥物的釋放影響較大，藥物釋放較快特別在8~14h內(nèi)，這可能與4%(w/v)大鼠結(jié)腸內(nèi)容物中含有濃度較高的果膠酶，酶的活性較高，促進(jìn)了外包衣層的降解，此外，包衣層通過與釋放介質(zhì)的充分接觸，形成的果膠鈣及剩余的果膠形成凝膠后在被腸內(nèi)容物中酶降解的同時(shí)，自身的溶蝕也在進(jìn)行中。酶的降解作用與溶蝕共同加快了藥物的釋放。3.含不同果膠酶緩沖體系中的釋放方法基本與l.一致，釋放介質(zhì)為900mLpH6.5的枸櫞酸鹽緩沖液，分別向緩沖液中加入2ml或4ml果膠酶PectinexUltraSP-L、PectinexXXL及PectinexSmashXXL(NovoNocdiskFerment)。在規(guī)定的時(shí)間點(diǎn)取樣2ml，同時(shí)補(bǔ)充等量等溫新鮮溶出介質(zhì)，過濾，取續(xù)濾液，HPLC法測定嗎I哚美辛的含量，計(jì)算藥物釋放百分率。包衣顆粒為500mg的壓制包芯片在不同果膠酶緩沖體系中的釋放曲線見附圖2、3。三種果膠酶并能明顯促進(jìn)片芯中藥物的釋放，PectinexSmashXXL對果膠的降解活性明顯高于PectinexUltraSP-L和PectinexXXL，后兩者的酶活力相當(dāng)。在果膠酶降解果膠與鈣離子形成的凝膠的同時(shí)，骨架自身的溶蝕也在進(jìn)行中。酶的降解與溶蝕共同促進(jìn)了藥物的釋放。將果膠酶的用量減少為2ml時(shí)，藥物的釋放速率明顯減慢4.在模擬胃腸道pH環(huán)境介質(zhì)中的釋放按中國藥典2005版附錄XD規(guī)定釋放度測定法第一法(轉(zhuǎn)籃法)進(jìn)行試驗(yàn)。轉(zhuǎn)速為100rpm，溫度37士0.5t:。先以900mL0.1M鹽酸溶液為介質(zhì)，釋放2h，換成900mLpH6.8的枸櫞酸鹽緩沖液，釋放3h后加入2ml果膠酶PectinexUltraSP-L，釋放10h。在規(guī)定的時(shí)間點(diǎn)取樣2ml過濾，同時(shí)補(bǔ)充等量等溫的新鮮溶出介質(zhì)，HPLC法測定吲哚美辛的含量，計(jì)算壓制包衣片中藥物釋放百分率。結(jié)果如附圖4。在不存在果膠酶的情況下，釋放8h后，當(dāng)包衣顆粒用量從400mg增至500mg時(shí)，藥物釋放減慢。這可能與包衣顆粒中的果膠與氯化鈣在水份的作用下形成不溶性的果膠鈣凝膠，當(dāng)包衣顆粒用量較大時(shí)所形成的凝膠層較厚阻止了片芯中藥物向溶質(zhì)擴(kuò)形散的結(jié)果。但另一方面當(dāng)在釋放5h加入果膠酶后，兩種包衣顆粒用量的壓制包衣片的藥物釋放明顯加快且釋放形為相似。這可能與果膠鈣在酶的作用下發(fā)生降解，凝膠層被破壞相關(guān)，此外鈣離子對果膠酶的活性有一定的激發(fā)作用，雖然包衣顆粒用量為500mg時(shí)所形成的凝膠層較厚，酶解衣層的時(shí)間較長，但同時(shí)其含有的鈣離子相對較多，酶的活性相對增強(qiáng)，兩種效應(yīng)相互作用導(dǎo)致在酶存在的條件下，兩種用量的包衣顆粒所壓制的包芯片釋放行為相似。實(shí)施例2不同果膠/氯化鈣比例包芯片的釋放為進(jìn)一步闡釋氯化鈣對果膠的在體交聯(lián)作用，比較了包衣層中含不同比例果膠/氯化鈣時(shí)包芯片的釋放。片芯處方同實(shí)施例1。包衣材料處方如表2。按實(shí)施例1中包芯片制備方法制備。按1000片處方量制備。按《中華人民共和國藥典》2005年版二部附錄中相關(guān)方法進(jìn)行檢查。表2包衣材料中含不同氯化鈣量時(shí)的包餅片處方及其基本性質(zhì)<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>釋放度試驗(yàn)方法同實(shí)施例1。釋放曲線圖如附圖5。結(jié)果表明包衣材料中不加氯化鈣，僅能維持約3小時(shí)的釋放時(shí)滯，但加入氯化鈣后，釋放時(shí)滯則可延長至6個(gè)小時(shí)以上，并且釋放速率隨包衣中氯化鈣的量增加而減慢。由于氯化鈣為水溶性極強(qiáng)的無機(jī)鹽，一般在制劑處方中加入氯化鈣可加速藥物釋放，此處非但沒加速藥物的釋放，反而大大減小了果膠包芯片的釋放速率，足以表明氯化鈣對果膠材料的在體交聯(lián)作用。其阻滯效果顯著優(yōu)于不加氯化鈣的單純果膠骨架。本發(fā)明通過以上描述和實(shí)施例進(jìn)行說明，以上描述為非限制性的，并不限制本發(fā)明的權(quán)利要求范圍。權(quán)利要求1.一種用于結(jié)腸定位給藥的在體交聯(lián)包芯片，以含藥素片為核心，其周圍包裹有包衣材料，其特征在于，其中的含藥片芯重量為70～130mg，包衣材料為含高重量份鈣鹽的果膠/鈣鹽混合物，其用量為100mg～700mg，其中果膠/鈣鹽的比例為5/1～1/3。2、按權(quán)利要求l所述的用于結(jié)腸定位給藥的在體交聯(lián)包芯片，其特征在于，所述的包衣材料用量為250mg500mg。3、按權(quán)利要求1或2所述的用于結(jié)腸定位給藥的在體交聯(lián)包芯片，其特征在于，所述的包衣材料中果膠/鈣鹽的比例為2/12/3。4、.按權(quán)利要求1所述的用于結(jié)腸定位給藥的在體交聯(lián)包芯片，其特征在于，所述包芯片其含藥物為難溶性藥物，選自吲哚美辛、地塞米松、布地奈德、5—氨基水楊酸、昂丹司瓊5—氟尿嘧啶或依立替康或蛋白多肽藥物。5、按權(quán)利要求l所述的用于結(jié)腸定位給藥的在體交聯(lián)包芯片，其特征在于，所述包芯片其含藥物為吲哚美辛。，全文摘要本發(fā)明屬藥物制劑領(lǐng)域。涉及一種可用于結(jié)腸定位給藥的在體交聯(lián)包芯片。本發(fā)明以含藥素片為核心，其周圍包裹有包衣材料，外層包衣阻滯材料采用特定用量和高重量份鈣鹽的果膠/鈣鹽混合物，通過在體交聯(lián)過程加強(qiáng)果膠的阻滯釋放效果，適用于結(jié)腸定位釋藥，尤其是難溶性藥物。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，能延滯藥物釋放，達(dá)到理想的結(jié)腸定位釋藥，同時(shí)不必使用較多的包芯材料，明顯節(jié)約果膠材料的使用量。適用于需結(jié)腸定位釋藥的疾病治療，如結(jié)腸炎、結(jié)腸癌和其他結(jié)腸疾病。文檔編號(hào)A61K31/573GK101112363SQ20061002947公開日2008年1月30日申請日期2006年7月27日優(yōu)先權(quán)日2006年7月27日發(fā)明者偉吳,吳寶劍,孫寧云,魏秀莉申請人:復(fù)旦大學(xué)