專利名稱：穩(wěn)定的頭孢哌酮舒巴坦藥物復(fù)方制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及頭孢哌酮的藥物復(fù)方制劑，具體地說是涉及臨床使用具有協(xié)同增效作用的穩(wěn)定的注射用頭孢哌酮舒巴坦復(fù)方制劑。
背景技術(shù)：
注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉的復(fù)方于90年代進入中國，現(xiàn)已收載于中國藥典(2005版)中。由于頭孢派酮鈉的穩(wěn)定性較差，為保證在有效期內(nèi)產(chǎn)品合格，必須在干燥冷處保存。并且在與舒巴坦鈉組合成復(fù)方后，穩(wěn)定性并沒得到改善，所以將中國藥典(2000版)的保存條件由“在涼暗干燥處保存”改為中國藥典(2005版)的“在冷處保存”，這是頭孢哌酮鈉所有復(fù)方制劑的不足之處。
目前，頭孢哌酮酸由于其不溶于水的特性，一般不在臨床上使用。但是通過對頭孢哌酮酸和頭孢哌酮鈉的對比試驗上，可以得出頭孢哌酮酸比頭孢哌酮鈉穩(wěn)定。由于臨床上起療效作用的主要成分是頭孢哌酮，因此，通過助溶劑對頭孢哌酮酸的作用，使頭孢哌酮酸和助溶劑在合用以后達到頭孢哌酮鈉的臨床療效，并符合臨床用藥的安全要求。
另外，臨床上常用的助溶劑主要是無水碳酸鈉、精氨酸。碳酸氫鈉無菌粉作為助溶劑與頭孢類或青霉素類進行無菌混粉作為藥品，未見臨床使用的相關(guān)報道。但從頭孢哌酮酸與助溶劑的穩(wěn)定性考察實驗中，以及混粉流程的工藝操作簡便可行可得出最優(yōu)選助溶劑是碳酸氫鈉。

發(fā)明內(nèi)容
針對頭孢哌酮鈉穩(wěn)定性差這不足之處，本發(fā)明目的在于提供頭孢哌酮酸和舒巴坦和助溶劑的組合物，它在常溫保存質(zhì)量穩(wěn)定，臨床使用溶解迅速。
本發(fā)明的技術(shù)解決方案是穩(wěn)定的頭孢哌酮舒巴坦藥物復(fù)方制劑，其特征在于主要是由頭孢哌酮酸、舒巴坦和助溶劑組成，三者的重量比為8～1∶1∶6.0～0.06。
所述的頭孢哌酮舒巴坦藥物復(fù)方制劑，其特征是舒巴坦為舒巴坦酸或舒巴坦鈉。
所述的助溶劑是碳酸鈉、碳酸氫鈉、精氨酸、氫氧化鈉、磷酸鈉、磷酸氫二鈉的一種或者幾種的混合物。
所述助溶劑優(yōu)先選自碳酸鈉、碳酸氫鈉，特別優(yōu)先選自碳酸氫鈉。
本發(fā)明復(fù)方制劑還包括可藥用的穩(wěn)定劑，如EDTA等。
篩選復(fù)方制劑的配方時以控制產(chǎn)品的pH值為標準，pH值過低，頭孢哌酮溶解不完全；pH值過高，產(chǎn)品溶液顏色明顯加深，影響產(chǎn)品穩(wěn)定性，同時不利于臨床應(yīng)用。因此加入碳酸鈉或碳酸氫鈉等助溶劑的量，既能使頭孢哌酮迅速溶解，又能使其溶液達到穩(wěn)定的適宜的pH值，同時，也要兼顧產(chǎn)品的用藥安全性。一般注射液pH要求在3～10之間，不能過酸或過堿，否則可引起局部組織的刺激疼痛或壞死。對于大量靜脈注射液要求pH在4～9之間，否則大量靜脈注射后有引起酸、堿中毒的危險。在保證安全、有效、產(chǎn)品穩(wěn)定、質(zhì)量可控的前提下，將本品的pH值的范圍定為5.5～7.5。
按照上述pH值范圍篩選制劑配方得到本發(fā)明的技術(shù)方案頭孢哌酮舒巴坦藥物復(fù)方制劑，其特征是頭孢哌酮酸∶舒巴坦鈉∶碳酸氫鈉的重量比為8～1∶1∶2.4～0.13。
上述配方中頭孢哌酮酸∶舒巴坦鈉∶碳酸氫鈉的優(yōu)選重量比為2～1∶1∶0.54～0.13。
進一步的優(yōu)選重量比為1∶1∶0.25～0.13或2∶1∶0.54～0.28。
更優(yōu)選的重量比為1∶1∶0.18或2∶1∶0.38。
所述的頭孢哌酮舒巴坦藥物復(fù)方制劑，其特征是頭孢哌酮酸∶舒巴坦鈉∶碳酸鈉的重量比為8～1∶1∶1.0～0.08。優(yōu)選范圍為1∶1∶0.115～0.082和2∶1∶0.22～0.17，優(yōu)選1∶1∶0.09和2∶1∶0.18。
本發(fā)明技術(shù)方案中助溶劑還可選用精氨酸、氫氧化鈉等制藥工業(yè)常用的助溶劑，選定上述助溶劑其復(fù)方制劑的配方為頭孢哌酮酸∶舒巴坦鈉∶精氨酸的重量比為8～1∶1∶2.3～0.27；頭孢哌酮酸∶舒巴坦鈉∶氫氧化鈉的重量比為8～1∶1∶0.5～0.06；頭孢哌酮酸∶舒巴坦鈉∶磷酸鈉的重量比為8～1∶1∶3.4～0.4；頭孢哌酮酸∶舒巴坦鈉∶磷酸氫二鈉的重量比為8～1∶1∶4.5～0.5。
本發(fā)明技術(shù)方案中舒巴坦可選自舒巴坦酸，所述的頭孢哌酮舒巴坦藥物復(fù)方制劑，其特征是頭孢哌酮酸∶舒巴坦酸∶碳酸氫鈉的重量比為8～1∶1∶4.7～0.5；優(yōu)選2～1∶1∶1.16～0.6；更優(yōu)選2∶1∶1.08或1∶1∶0.64。
上述頭孢哌酮舒巴坦藥物復(fù)方制劑，選自碳酸鈉為助溶劑時的配比為頭孢哌酮酸∶舒巴坦酸∶碳酸鈉的重量比為8～1∶1∶3.6～0.3；優(yōu)選2∶1∶0.6或1∶1∶0.34。
當(dāng)選用其它助溶劑時，所述的頭孢哌酮舒巴坦藥物復(fù)方制劑，其特征是頭孢哌酮酸∶舒巴坦酸∶精氨酸的重量比為8～1∶1∶3.0～1.0；頭孢哌酮酸∶舒巴坦酸∶氫氧化鈉的重量比為8～1∶1∶0.7～0.2；頭孢哌酮酸∶舒巴坦酸∶磷酸鈉的重量比為8～1∶1∶4.6～1.6；頭孢哌酮酸∶舒巴坦酸∶磷酸氫二鈉的重量比為8～1∶1∶6.0～2.0。
上述復(fù)方制劑組分均為無菌制劑。即在無菌生產(chǎn)環(huán)境條件下，將除菌、除熱源的無菌組分充分混和，通過機械分裝，制備0.5克、0.75克、1克、1.5克、2克、2.5克、3克或4克裝粉針劑。臨床使用時，加注射用水溶解稀釋即可。
上述復(fù)方制劑的制備中以控制混粉pH值為特征，混粉溶解后pH值為5.5～7.5，優(yōu)選pH值為6.0～7.0。
所述頭孢哌酮舒巴坦藥物復(fù)方制劑，其特征在于為一種非腸道給藥的制劑，優(yōu)選為一種注射劑。
本發(fā)明還包括所述的頭孢哌酮舒巴坦藥物復(fù)方制劑在制備細菌感染的藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明的制備機理是頭孢哌酮酸利用碳酸氫鈉等助溶劑，將不溶于水的頭孢哌酮酸與助溶劑在水中可迅速反應(yīng)，生成可溶于水的頭孢哌酮鈉。
以碳酸氫鈉為例，本發(fā)明的頭孢哌酮組合物的碳酸氫鈉的加入量、pH值、溶解速度的關(guān)系1)pH值與碳酸氫鈉的加入量呈正相關(guān)，碳酸氫鈉加入的量越多，pH值越高。
2)溶解時間與pH、碳酸氫鈉的加入量呈負相關(guān)，加入碳酸氫鈉的量越多，pH值越高，溶解所需時間就越短，越有利于縮短臨床配藥時間。
3)外觀色澤與pH值、碳酸氫鈉的加入量呈正相關(guān)，加入碳酸氫鈉的量越多，pH值越高，溶液顏色越深，說明pH值越高，樣品在水溶液中就越不穩(wěn)定。
本發(fā)明的頭孢哌酮組合物分別按頭孢哌酮酸∶舒巴坦鈉∶碳酸氫鈉的比例為1∶1∶0.18和2∶1∶0.38投料制成1.0g規(guī)格(頭孢哌酮0.5g+舒巴坦0.5g)的制劑和1.5g(頭孢哌酮1.0g+舒巴坦0.5g)的制劑，與已有“注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉”的復(fù)方制劑產(chǎn)品按照中國藥典進行影響因素試驗、加速試驗等試驗得到以下對比數(shù)據(jù)。
附表1 影響因素試驗檢驗數(shù)據(jù)
注A為頭孢哌酮鈉+舒巴坦鈉，規(guī)格為1.0g(頭孢哌酮0.5g+舒巴坦0.5g)；B為頭孢哌酮酸+舒巴坦鈉+NaHCO3，規(guī)格為1.0g(頭孢哌酮0.5g+舒巴坦0.5g)。
附表240℃加速試驗(40±2℃，相對濕度60％±5％)檢驗數(shù)據(jù)

注注射用頭孢哌酮酸舒巴坦鈉制劑規(guī)格為1.0g(頭孢哌酮0.5g+舒巴坦0.5g)；注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉的制劑規(guī)格為1.0g(頭孢哌酮0.5g+舒巴坦0.5g)。
附表3影響因素試驗檢驗數(shù)據(jù)

注C為頭孢哌酮鈉+舒巴坦鈉，規(guī)格為1.5g(頭孢哌酮1.0g+舒巴坦0.5g)；D為頭孢哌酮酸+舒巴坦鈉+NaHCO3，規(guī)格為1.5g(頭孢哌酮1.0g+舒巴坦0.5g)。
附表440℃加速試驗(40±2℃，相對濕度60％±5％)檢驗數(shù)據(jù)


注以上注射用頭孢哌酮酸舒巴坦鈉規(guī)格為1.5g(頭孢哌酮1.0g+舒巴坦0.5g)；注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉的規(guī)格為1.5g(頭孢哌酮1.0g+舒巴坦0.5g)。
從上述附表可以總結(jié)出，在影響因素試驗中，頭孢哌酮鈉+舒巴坦鈉的有關(guān)物質(zhì)明顯上升，標示含量明顯下降。在60℃ 10天時有關(guān)物質(zhì)已高于05版藥典標準，標示含量下降了約9％。而頭孢哌酮酸+舒巴坦鈉+碳酸氫鈉的有關(guān)物質(zhì)和標示含量則變化不大，說明其比頭孢哌酮鈉+舒巴坦鈉較穩(wěn)定。在40℃加速對比試驗中，頭孢哌酮鈉+舒巴坦鈉隨著時間，有關(guān)物質(zhì)越高，標示含量越低。在3個月和6個月時，有關(guān)物質(zhì)已超出藥典標準；6個月時標示含量更低于90％。頭孢哌酮酸+舒巴坦鈉+碳酸氫鈉在40℃加速對比試驗中，有關(guān)物質(zhì)和標示含量也有所增加和降低，但仍符合藥典標準，6個月的有關(guān)物質(zhì)約為2.2％；標示含量約為99％，說明了頭孢哌酮酸+舒巴坦鈉+碳酸氫鈉較穩(wěn)定。由此證明本發(fā)明頭孢哌酮酸+舒巴坦鈉+助溶劑的復(fù)方制劑在有效期內(nèi)較頭孢哌酮鈉+舒巴坦鈉的復(fù)方制劑穩(wěn)定。
具體實施例以下為本發(fā)明具體實施例，但本發(fā)明并不局限于此。
本發(fā)明頭孢哌酮酸與舒巴坦與助溶劑的不同配比，以及相關(guān)情況(pH值、溶解時間、溶液顏色)。


由上表可見溶解時間最短的是碳酸氫鈉、碳酸鈉、氫氧化鈉。在臨床上藥物溶解越快，越能縮短配藥時間，便于臨床應(yīng)用。因此，從藥品的溶解速度、藥品的穩(wěn)定性及用藥安全性各方面分析碳酸氫鈉是制備注射用頭孢哌酮舒巴坦復(fù)方制劑的最佳助溶劑。
實施例1頭孢哌酮酸與舒巴坦鈉質(zhì)量比為1∶1時，碳酸氫鈉的配比及助溶的pH值

由上表可知，按pH范圍5.5～7.5，頭孢哌酮酸∶舒巴坦鈉∶碳酸氫鈉的取值范圍1∶1∶0.25～0.13。其顏色均不深于黃色3號色，溶解時間不大于60S。
實施例2頭孢哌酮酸與舒巴坦鈉質(zhì)量比為1∶1時，碳酸鈉的配比及助溶的pH值


由上表可知，按pH范圍5.5～7.5，頭孢哌酮酸∶舒巴坦鈉∶碳酸鈉的取值范圍1∶1∶0.115～0.082。其顏色均不深于黃色2號色，溶解時間不大于60S。
實施例3頭孢哌酮酸與舒巴坦鈉質(zhì)量比為2∶1時，碳酸氫鈉的配比及助溶的pH值

由上表可知，按pH范圍5.5～7.5，頭孢哌酮酸∶舒巴坦鈉∶碳酸氫鈉的取值范圍2∶1∶0.54～0.28。其顏色均不深于黃色3號色，溶解時間不大于60S。
實施例4頭孢哌酮酸與舒巴坦鈉質(zhì)量比為2∶1時，碳酸鈉的配比及助溶的pH值


由上表可知，按pH范圍5.5～7.5，頭孢哌酮酸∶舒巴坦鈉∶碳酸鈉的取值范圍2∶1∶0.22～0.17。其顏色均不深于黃色3號色，溶解時間不大于60S。
實施例5頭孢哌酮酸與舒巴坦酸質(zhì)量比為1∶1時，碳酸氫鈉的配比及助溶的pH值

由上表可知，按pH范圍5.5～7.5，頭孢哌酮酸∶舒巴坦酸∶碳酸氫鈉的取值范圍1∶1∶0.8～0.6。其顏色均不深于黃色3號色，溶解時間不大于100S。
實施例6頭孢哌酮酸與舒巴坦酸質(zhì)量比為1∶1時，碳酸鈉的配比及助溶的pH值


由上表可知，按pH范圍5.5～7.5，頭孢哌酮酸∶舒巴坦酸∶碳酸鈉的取值范圍1∶1∶0.4～0.3。其顏色均不深于黃色3號色，溶解時間不大于100S。
權(quán)利要求
1.穩(wěn)定的頭孢哌酮舒巴坦藥物復(fù)方制劑，其特征在于主要是由頭孢哌酮酸、舒巴坦和助溶劑組成，三者的重量比為8～1∶1∶6.0～0.06。
2.權(quán)利要求1所述的頭孢哌酮舒巴坦藥物復(fù)方制劑，其特征是舒巴坦為舒巴坦酸或舒巴坦鈉。
3.權(quán)利要求1所述的頭孢哌酮舒巴坦藥物復(fù)方制劑，其特征是助溶劑選自碳酸鈉、碳酸氫鈉、精氨酸、氫氧化鈉、磷酸鈉、磷酸氫二鈉的一種或者幾種的混合物。
4.權(quán)利要求2或3所述的頭孢哌酮舒巴坦藥物復(fù)方制劑，其特征是頭孢哌酮酸∶舒巴坦鈉∶碳酸氫鈉的重量比為8～1∶1∶2.4～0.13；頭孢哌酮酸∶舒巴坦鈉∶碳酸鈉的重量比為8～1∶1∶1.0～0.08；頭孢哌酮酸∶舒巴坦鈉∶精氨酸的重量比為8～1∶1∶2.3～0.27；頭孢哌酮酸∶舒巴坦鈉∶氫氧化鈉的重量比為8～1∶1∶0.5～0.06；頭孢哌酮酸∶舒巴坦鈉∶磷酸鈉的重量比為8～1∶1∶3.4～0.4；頭孢哌酮酸∶舒巴坦鈉∶磷酸氫二鈉的重量比為8～1∶1∶4.5～0.5；頭孢哌酮酸∶舒巴坦酸∶碳酸氫鈉的重量比為8～1∶1∶4.7～0.5；頭孢哌酮酸∶舒巴坦酸∶碳酸鈉的重量比為8～1∶1∶3.6～0.3；頭孢哌酮酸∶舒巴坦酸∶精氨酸的重量比為8～1∶1∶3.0～1.0；頭孢哌酮酸∶舒巴坦酸∶氫氧化鈉的重量比為8～1∶1∶0.7～0.2；頭孢哌酮酸∶舒巴坦酸∶磷酸鈉的重量比為8～1∶1∶4.6～1.6；頭孢哌酮酸∶舒巴坦酸∶磷酸氫二鈉的重量比為8～1∶1∶6.0～2.0。
5.權(quán)利要求4所述的頭孢哌酮舒巴坦藥物復(fù)方制劑，其特征是頭孢哌酮酸∶舒巴坦鈉∶碳酸氫鈉的重量比為2～1∶1∶0.54～0.13；頭孢哌酮酸∶舒巴坦酸∶碳酸氫鈉的重量比為2～1∶1∶1.16～0.6。
6.權(quán)利要求5所述的頭孢哌酮舒巴坦藥物復(fù)方制劑，其特征是頭孢哌酮酸∶舒巴坦鈉∶碳酸氫鈉的重量比為1∶1∶0.25～0.13或2∶1∶0.54～0.28。
7.權(quán)利要求4所述的頭孢哌酮舒巴坦藥物復(fù)方制劑，其特征是頭孢哌酮酸∶舒巴坦鈉∶碳酸鈉的重量比為1∶1∶0.115～0.082或2∶1∶0.22～0.17。
8.權(quán)利要求1～7之一所述的頭孢哌酮舒巴坦藥物復(fù)方制劑，其特征在于復(fù)方制劑的pH范圍是5.5～7.5。
9.權(quán)利要求8所述的頭孢哌酮舒巴坦藥物復(fù)方制劑，其特征在于復(fù)方制劑的pH范圍是6.0～7.0。
10.權(quán)利要求1～9之一所述的頭孢哌酮舒巴坦藥物復(fù)方制劑，其特征在于為一種注射劑。
全文摘要
本發(fā)明公開了穩(wěn)定的頭孢哌酮舒巴坦藥物復(fù)方制劑，是由頭孢哌酮酸、舒巴坦和助溶劑組成，其三者的重量比為8～1∶1∶6～0.06。助溶劑優(yōu)選自碳酸鈉、碳酸氫鈉。本發(fā)明復(fù)方制劑的有關(guān)物質(zhì)在影響因素和40℃加速試驗中均低于中國藥典(2005版)的標準，而標示含量在試驗中均符合藥典標準并且變化不大，產(chǎn)品質(zhì)量在有效期內(nèi)比頭孢哌酮鈉+舒巴坦鈉穩(wěn)定。
文檔編號A61K31/43GK101036654SQ20061003431
公開日2007年9月19日 申請日期2006年3月15日 優(yōu)先權(quán)日2006年3月15日
發(fā)明者譚勝連, 傅紅燕, 林寶兒, 陳穎, 唐潤珊 申請人:廣州白云山天心制藥股份有限公司