專利名稱：茚地那韋在制備抗瘧疾藥物中的應(yīng)用的制作方法
專利說明茚地那韋在制備抗瘧疾藥物中的應(yīng)用 本發(fā)明涉及一種蛋白酶抑制劑的新用途。具體地講，本發(fā)明涉及茚地那韋(Indinavir)在制備治療瘧疾的藥物或藥物組合物中的應(yīng)用。瘧疾是目前發(fā)展中國(guó)家的主要寄生蟲病，造成嚴(yán)重危害。但目前瘧原蟲已對(duì)絕大多數(shù)傳統(tǒng)抗瘧藥產(chǎn)生了耐藥性，同類藥物的交叉耐藥使這個(gè)問題更為嚴(yán)重，并成為瘧疾感染后發(fā)病和死亡的主要原因。藥物的選擇壓力和帶蟲人口流動(dòng)使瘧原蟲對(duì)任何一種藥物都可能發(fā)生抗性，直接導(dǎo)致對(duì)新的預(yù)防和治療瘧疾藥物的需求，因此新型抗瘧藥的研制重新受到關(guān)注。
蛋白酶抑制劑是目前用于治療人類免疫缺陷病毒-1(HIV-1)感染的高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法(HAART)中的一類藥物。茚地那韋(Indinavir)是其中一種強(qiáng)效蛋白酶抑制劑，其作為抗成人HIV感染藥物已上市銷售多年。2004和2005年一些學(xué)者在體外培養(yǎng)的瘧原蟲中發(fā)現(xiàn)一些蛋白酶抑制劑可以抑制瘧原蟲的生長(zhǎng)，并在小鼠瘧疾模型中進(jìn)行了Saquinavir，Ritonavir和lopinavir的藥物實(shí)驗(yàn)，但結(jié)果并不理想。除了Ritonavir和Ritonavir/lopinavir組合用藥有部分降低瘧原蟲感染高峰值的作用外，其它藥物并沒有抑制瘧原蟲的作用。本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是確定茚地那韋(Indinavir)用于制備抗瘧藥的可能性和有效治療劑量。
本發(fā)明采用的技術(shù)方案是以靜脈接種食蟹猴瘧原蟲感染恒河猴，建立猴瘧疾感染模型。當(dāng)紅細(xì)胞感染率達(dá)到1％以上時(shí)，采用鼻飼Indinavir240mg/kg/d，120mg/kg/d和60mg/kg/d q8h×7d治療給藥，通過血涂片檢測(cè)瘧原蟲紅細(xì)胞感染率，與陰性對(duì)照組(鼻飼生理鹽水)比較，以治后原蟲密度、原蟲轉(zhuǎn)陰時(shí)間、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)和體溫等指標(biāo)，檢驗(yàn)Indinavir對(duì)猴瘧疾感染的治療作用及其有效的治療劑量。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示Indinavir 240mg/kg/d和120mg/kg/d組均表現(xiàn)出顯著的抑制瘧原蟲生長(zhǎng)的作用，而60mg/kg/d組有部分緩解臨床癥狀的作用。
根據(jù)藥理實(shí)驗(yàn)中不同種屬動(dòng)物的等效劑量折算公式(公斤體重劑量mg/kg)d人＝d猴(0.11/0.111)*(4/70)1/3，茚地那韋(Indinavir)用于人瘧疾治療的有效劑量不低于20mg/kg/d。
本發(fā)明為抗瘧藥的開發(fā)提供了新的靶點(diǎn)和研究方向，并為探討聯(lián)合使用茚地那韋(Indinavir)和其它抗瘧藥奠定了基礎(chǔ)。

圖1本發(fā)明的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)。
圖2本發(fā)明治療前后瘧原蟲紅細(xì)胞感染率結(jié)果。
圖3本發(fā)明治療前后外周血紅細(xì)胞計(jì)數(shù)結(jié)果。
圖4本發(fā)明治療前后外周血血紅蛋白含量結(jié)果。
圖5本發(fā)明治療前后猴體溫變化。
12只3-5歲恒河猴靜脈接種107個(gè)食蟹猴瘧原蟲后，隨機(jī)分為4組，即Indinavir(240mg/kg/d q8h)、Indinavir(120mg/kg/d q8h)、Indinavir(60mg/kg/d q8h)和陰性對(duì)照組(鼻飼生理鹽水)。瘧原蟲感染率達(dá)1％時(shí)開始治療，連續(xù)治療7天。每日制備血涂片，計(jì)數(shù)紅細(xì)胞感染率，連續(xù)3天血檢未發(fā)現(xiàn)瘧原蟲為陰性。與對(duì)照組比較，以治后原蟲密度，原蟲轉(zhuǎn)陰時(shí)間，紅細(xì)胞數(shù)量和體溫改變作出評(píng)價(jià)。
結(jié)果1.紅細(xì)胞感染率治療前后瘧原蟲紅細(xì)胞感染率結(jié)果如圖2所示120mg/kg/d和240mg/kg/d組猴子在用藥2天后原蟲感染率明顯下降，在治療5-7天原蟲全部轉(zhuǎn)陰，60mg/kg/d與陰性對(duì)照組比較無明顯差別。
2.外周血血常規(guī)治療前后外周血紅細(xì)胞計(jì)數(shù)和血紅蛋白含量結(jié)果如圖3、圖4所示，indinavir按照120mg/kg/d和240mg/kg/d劑量使用能顯著保護(hù)猴子紅細(xì)胞遭瘧原蟲破壞，改善貧血狀況，60mg/kg/d組與對(duì)照組比較也有緩解貧血癥狀的作用。
3.治療前后猴體溫變化如圖5，治療前各組猴子體溫?zé)o明顯差別，接種瘧原蟲后5-7天猴子體溫開始升高，indinavir 120mg/kg/d和240mg/kg/d組，治療24-48h后，猴子體溫恢復(fù)正常；60mg/kg/d組猴子在用藥3-4天后體溫也恢復(fù)正常，但最終仍發(fā)熱；而陰性組猴子表現(xiàn)為持續(xù)發(fā)熱。
Indinavir的合成工藝流程及制劑Indinavir(茚地那韋)，化學(xué)名為[1(1S，2R)，5(S)]-2，3，5-三脫氧-N-(2，3-二水合-2-羥基-1H-茚-1-基)-5-[2-[[(1，1-二甲基乙基)氨基]羰基]-4-(3-吡啶甲基)-1-哌嗪基]-2-(苯甲基)-D-赤-戊酰胺分子式 Indinavir作為單個(gè)化合物，或藥理可用的鹽，或藥理組成成分，與或不與其它抗瘧藥、免疫調(diào)節(jié)劑、抗生素或疫苗聯(lián)用，用于瘧疾的預(yù)防和治療。
茚地那韋鹽類以上化學(xué)式的藥理學(xué)可用的鹽類包括傳統(tǒng)的無毒的鹽類和可形成的四價(jià)氨鹽，包括酸性鹽和堿性鹽。酸性鹽例如醋酸鹽，己二酸鹽，藻酸鹽，天冬氨酸鹽，苯甲酸鹽，苯磺酸鹽，二硫酸鹽，丁酸鹽，檸檬酸鹽，樟腦鹽，樟腦硫酸鹽，環(huán)戊丙酸鹽，二葡萄糖甙硫酸鹽，乙磺酸鹽，延胡索酸鹽，葡庚糖七醇鹽，磷酸甘油鹽，半硫酸鹽，庚酸鹽，己酸鹽，氫氯酸鹽，氫溴酸鹽，氫碘酸鹽，2-羥基酮硫酸鹽，乳酸鹽，馬來酸鹽，甲基磺酸鹽，2-萘磺酸鹽，羥丙茶堿鹽，草酸鹽，雙羥萘酸鹽，過硫酸鹽，3-苯丙酸鹽，苦味酸鹽，特戊酸鹽，丙酸鹽，琥珀酸鹽，酒石酸鹽，硫氰酸鹽，甲苯磺酸鹽，十一酸酯。堿性鹽包括銨鹽，堿金屬鹽，有機(jī)堿鹽例如二環(huán)己胺，N-甲基-D-葡萄糖胺，氨基酸鹽(精氨酸，賴氨酸等)。
含氮的堿性基團(tuán)，烷基鹵鹽，烷基磺酸鹽，芳烷基鹵鹽。其它的鹽類包括硫酸鹽和硫酸乙酯鹽等。
制劑干顆粒膠囊合成流程
權(quán)利要求
1.茚地那韋制備治療瘧疾的藥物或藥物組合物中的應(yīng)用。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述茚地那韋的應(yīng)用，其特征在于茚地那韋使用時(shí)劑量為20mg/kg/d。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述茚地那韋的應(yīng)用，其特征在于茚地那韋使用時(shí)劑量為20mg/kg/d以上。
全文摘要
本發(fā)明涉及茚地那韋(Indinavir)在制備治療瘧疾的藥物或藥物組合物中的應(yīng)用。建立猴瘧疾感染模型，采用鼻飼Indinavir治療給藥，通過血涂片檢測(cè)瘧原蟲紅細(xì)胞感染率，與陰性對(duì)照組比較，以治后原蟲密度、原蟲轉(zhuǎn)陰時(shí)間、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)和體溫等指標(biāo)，檢驗(yàn)Indinavir對(duì)猴瘧疾感染的治療作用及其有效的治療劑量。根據(jù)不同種屬動(dòng)物的等效劑量折算公式，得出茚地那韋(Indinavir)用于人瘧疾治療的有效劑量不低于20mg/kg/d。本發(fā)明為抗瘧藥的開發(fā)提供了新的靶點(diǎn)和研究方向，并為探討聯(lián)合使用茚地那韋(Indinavir)和其它抗瘧藥奠定了基礎(chǔ)。
文檔編號(hào)A61P33/06GK101084899SQ20061003579
公開日2007年12月12日 申請(qǐng)日期2006年6月6日 優(yōu)先權(quán)日2006年6月6日
發(fā)明者陳小平, 秦莉, 彭南政, 阮志燕, 劉廣杰, 陸靖, 高寧, 張海翔 申請(qǐng)人:中國(guó)科學(xué)院廣州分院