專利名稱：一種纖維狀磁性藥物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥學(xué)領(lǐng)域，特別涉及一種纖維狀磁性藥物及其制備方法。
背景技術(shù)：
由于傳統(tǒng)藥物制劑中存在著藥物突釋、作用時(shí)間短、療效差、易引起副作用等缺點(diǎn)，人們希望通過藥物控制釋放技術(shù)來(lái)改善或去除這些缺點(diǎn)。近幾年來(lái)，隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，藥物控制釋放技術(shù)呈現(xiàn)出迅猛的發(fā)展勢(shì)頭，已成為國(guó)際范圍內(nèi)最熱門的研究領(lǐng)域之一。新型藥物控釋、緩釋技術(shù)一般以聚合物為載體，如將藥物包含在納米或微米顆粒的聚合物中做成納米或微米體系、或?qū)⑺幬锇裨谟删酆衔镒龀傻奈⒛z囊里面制成微膠囊體系等等。
近年來(lái)出現(xiàn)了一種新型的藥物/聚合物共混纖維藥劑，它是將聚合物載體制備成超細(xì)纖維狀，使其內(nèi)部包裹的藥物以一定的速度釋放出來(lái)，以達(dá)到延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間、提高藥物利用率、控釋藥物的目的。如公開號(hào)為CN1396823A的中國(guó)發(fā)明專利公開了一種通過高壓靜電紡絲法制備藥物/聚合物共混纖維藥劑的藥物組合物配方。公開號(hào)為CN1442133A的中國(guó)發(fā)明專利也公開了一種超細(xì)纖維藥劑及其制備方法，并提供了藥劑中聚合物與藥物的配比范圍。此外，公開號(hào)為CN1739491A和CN1467314A的中國(guó)發(fā)明專利分別公開了將聚合物與抗菌消炎藥、抗菌消炎納米無(wú)機(jī)粒子進(jìn)行共混制備抗菌納米纖維材料的方法。這些藥物/聚合物共混纖維藥劑雖然能控制釋放共混纖維內(nèi)所包裹的藥物，但這些藥劑體系基本不具備靶向性給藥的能力。
在治理癌癥等特殊疾病時(shí)，人們希望能將藥物針對(duì)病灶部位進(jìn)行靶向釋放，以提高藥物的治理作用，同時(shí)減小藥物對(duì)其它器官的毒副作用。常見的靶向藥物有酯脂體藥物和磁性藥物。其中，通過外磁場(chǎng)進(jìn)行定位的磁性藥物更容易進(jìn)行準(zhǔn)確的靶向定位。如公開號(hào)為CN1218746C的中國(guó)專利報(bào)道了一種藥物靶向酯脂體的制備方法，其通過藥物和磁性粒子形成W/O型(油包水型)乳濁液，然后通過超臨界流體進(jìn)行共混藥物的溶脹沉析，以達(dá)到將藥物包封在酯脂體中的目的，但是這種藥劑存在載藥量小、釋藥不穩(wěn)定等缺點(diǎn)。公開號(hào)CN1679518A的中國(guó)專利公開了一種磁性藥物膠囊的制備方法，以多層由帶相反電荷的聚電解質(zhì)交替沉淀構(gòu)成囊壁材料，以化療藥物和納米磁性粒子構(gòu)成內(nèi)核材料，實(shí)現(xiàn)磁靶向和生物靶向的雙靶向藥物釋放的目的。公開號(hào)為CN1640384A的中國(guó)專利公開了一種定向損毀脊神經(jīng)后跟用磁定向微球，它是由高分子材料骨架、磁性材料、神經(jīng)損毀劑經(jīng)乳化交聯(lián)包埋法和物理吸附制備而成。但是這些磁性藥物存在著制備效率低、容易團(tuán)聚或破裂等缺點(diǎn)。
目前還沒有具有磁定向性的超細(xì)纖維控釋藥物體系的報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)中存在的缺點(diǎn)，提供一種具有靶向性給藥、性能穩(wěn)定、制備效率高的纖維狀磁性藥物。
本發(fā)明的另一目的在于提供一種上述纖維狀磁性藥物的制備方法。
本發(fā)明的目的通過下述技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的纖維狀磁性藥物，以纖維直徑在50nm～10μm的超細(xì)聚合物纖維為包裹層，包裹層內(nèi)包含有藥物和磁性粒子。
所述纖維狀磁性藥物的組成成分按質(zhì)量配比為聚合物100份，藥物1～100份，磁性粒子10～120份。
所述纖維狀磁性藥物的組成成分按質(zhì)量配比優(yōu)選聚合物100份，藥物10～90份，磁性粒子30～100份。
所述纖維直徑優(yōu)選200nm～2μm。
所述聚合物可為天然高分子材料或其混合物、可為人工合成的可生物降解和吸收的高分子材料或其混合物、或天然高分子材料與人工合成高分子材料的混合物。
所述天然高分子材料可以是纖維素類、甲殼素類、改性淀粉、卵磷脂、或透明質(zhì)酸。所述纖維素類的天然高分子材料優(yōu)選甲基纖維素及其衍生物、乙基纖維素及其衍生物、羥丙基纖維素及其衍生物、羥乙基纖維素及其衍生物、醋酸纖維素及其衍生物中的一種或一種以上混合物。所述羥丙基纖維素及其衍生物可為羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素醋酸酯、羥丙基甲基纖維素偏苯三酸酯、羥丙基甲基纖維素順丁烯二酸酯。所述甲殼素類的天然高分子材料優(yōu)選甲殼素、殼聚糖、甲殼素及其衍生物、殼聚糖接枝共聚物中的一種或一種以上混合物。
所述人工合成的可生物降解和吸收的高分子材料可以是聚乳酸、聚乙二醇、聚乙交酯、聚丙交酯、乙交酯和丙交酯的共聚物、聚己內(nèi)酯、聚β-羥丁酯、或聚乙烯吡咯烷酮中的一種或一種以上混合物。
所述藥物可以是抗腫瘤藥、消化系統(tǒng)藥、抗菌消炎藥、止痛藥、、驅(qū)蟲藥、抗心率失常藥、抗生素、抗凝血藥、抗抑郁藥、抗糖尿病藥、抗組胺藥、抗高血壓藥、免疫抑制藥、抗甲狀腺藥、抗病毒藥、止咳藥、抗過敏藥、放射性藥物、心血管藥、激素中的一種或一種以上的組合藥物。所述藥物優(yōu)選抗腫瘤藥、消化系統(tǒng)藥、抗菌消炎藥。所述抗腫瘤藥可為阿霉素、鹽酸表阿霉素、鹽酸吡喃阿霉素、絲裂霉素、氟尿嘧啶、放線菌素D、來(lái)曲唑、枸櫞酸他莫昔芬、氟他胺、醋酸甲羥孕酮、氨魯米特、硫唑嘌呤、硫鳥嘌呤、環(huán)孢素。所述消化系統(tǒng)藥可為羥甲香豆素、阿托品、多潘立酮、東莨菪堿、二羥基氨基乙酸鋁、甘珀酸鈉、鋁酸鉍、鹽酸雷尼替丁。所述抗菌消炎藥可為吲哚美辛、四環(huán)素、阿司匹林、紅霉素、羅紅霉素、阿莫西林、利福平。
所述磁性粒子為納米級(jí)四氧化三鐵。
本發(fā)明纖維狀磁性藥物，可用于口服用藥。
本發(fā)明纖維狀磁性藥物的形狀為膠囊或壓成片劑。
本發(fā)明的纖維狀磁性藥物的制備方法，主要包括下述步驟(1)配制聚合物、藥物和磁性粒子的混合溶液，按質(zhì)量配比為聚合物100份，藥物1～100份，磁性粒子10～120份；(2)通過高壓靜電紡絲法進(jìn)行紡絲，控制紡絲電壓為5～50kV，得到纖維直徑在50nm～10μm的超細(xì)聚合物纖維，并將藥物和磁性粒子完全包裹在超細(xì)聚合物纖維內(nèi)部；(3)將超細(xì)聚合物纖維進(jìn)行干燥、切割和包裝，得到纖維狀磁性藥物。
步驟1中，先將聚合物用溶劑進(jìn)行溶解，然后把藥物、磁性粒子按比例混合到聚合物溶液中，再進(jìn)行劇烈攪拌或超聲分散。所述溶劑可為水、無(wú)水乙醇、丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷、四氫呋喃、三氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、異丙醇、六氟異丙醇、N-甲基嗎啉-N-氧化物(NMMO)中的一種或一種以上混合物。
步驟1中，所述聚合物、藥物和磁性粒子的混合溶液，按質(zhì)量配比為聚合物100份，藥物10～90份，磁性粒子30～100份。
步驟2中，所述超細(xì)纖維直徑為0.2～2μm。
在制備過程中，可以通過改變紡絲條件如紡絲電壓、以及聚合物、藥物和磁性粒子的質(zhì)量配比來(lái)改變超細(xì)聚合物纖維的形態(tài)、超細(xì)聚合物纖維的平均直徑、以及控制藥物的釋放速度即藥物作用時(shí)間，從而實(shí)現(xiàn)不同的釋藥目的。
本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有如下優(yōu)點(diǎn)和效果(1)本發(fā)明纖維狀磁性藥物，加入了磁性粒子，是一種具有磁定向性的超細(xì)纖維控釋藥物制劑，它能在外磁場(chǎng)的引導(dǎo)和定位下按一定速率進(jìn)行藥物釋放。
(2)本發(fā)明纖維狀磁性藥物，采用超細(xì)聚合物纖維來(lái)包裹藥物，并可根據(jù)藥物和需釋藥部位來(lái)選擇和調(diào)整不同的聚合物、纖維直徑、藥物濃度等，靈活準(zhǔn)確地控制釋放藥物。
(3)本發(fā)明采用的制備方法即高壓靜電紡絲法，工藝簡(jiǎn)單，成本低廉，生產(chǎn)過程可靠，所得的纖維狀磁性藥物載藥量大、可控，釋藥穩(wěn)定、重復(fù)性好。
(4)本發(fā)明磁性藥物特別適用于治理消化道疾病、癌癥、腫瘤的病灶部位的控制釋放。


圖1、本發(fā)明纖維狀磁性藥物被外磁鐵吸附的照片。
圖2、實(shí)施例1制備的纖維狀磁性藥物的掃描電鏡照片。
圖3、實(shí)施例1制備的纖維狀磁性藥物在人工胃液中的藥物釋放百分比與時(shí)間的關(guān)系。
圖4、實(shí)施例4制備的纖維狀磁性藥物的掃描電鏡照片。
圖5、實(shí)施例4制備的纖維狀磁性藥物在人工腸液中的藥物釋放百分比與時(shí)間的關(guān)系。
具體實(shí)施例方式
下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步詳細(xì)的描述，但本發(fā)明的實(shí)施方式不限于此。
實(shí)施例1首先將1.08g羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP，數(shù)均分子量7.4萬(wàn))溶解在5mL無(wú)水乙醇和5mL丙酮組成的混合溶劑中；再加入0.12g吲哚美辛(indomethacin)和1.19g磁性納米級(jí)四氧化三鐵，超聲分散30分鐘；然后在溫度23℃、相對(duì)濕度65％、紡絲電壓30kV、紡絲距離15cm的條件下進(jìn)行高壓靜電場(chǎng)紡絲，得到含11％(不計(jì)算磁性粒子含量的比例，僅計(jì)算藥物質(zhì)量比藥物和載體總質(zhì)量，以下實(shí)施例中藥物濃度都按此計(jì)算)的吲哚美辛的磁性羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯纖維。
如圖1所示，采用外加的很小強(qiáng)度的磁鐵就可吸附本實(shí)施例制備的纖維狀磁性藥物，其磁定向性很好。
如圖2所示，經(jīng)過電鏡測(cè)定，本實(shí)施例制備的纖維狀磁性藥物的外層超細(xì)聚合物纖維的平均直徑為600nm。
如圖3所示，本實(shí)施例制備的纖維狀磁性藥物在人工胃液中的藥物釋放速度非常緩慢。因此可以利用外磁場(chǎng)引導(dǎo)纖維狀磁性藥物(含磁性粒子和藥物的聚合物超細(xì)纖維)在需要給藥的部位(此例為胃)，以一定的速率進(jìn)行釋藥(即藥物定向控釋)；同時(shí)可避免因藥物突釋或高濃度導(dǎo)致的身體不良反應(yīng)。
實(shí)施例2首先將1.08g羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP，數(shù)均分子量7.4萬(wàn))溶解在5mL無(wú)水乙醇和5mL丙酮組成的混合溶劑中；再加入1.08g四環(huán)素和1.00g磁性納米級(jí)四氧化三鐵，超聲分散30分鐘；然后在溫度23℃、相對(duì)濕度65％、紡絲電壓30kV、紡絲距離15cm的條件下進(jìn)行高壓靜電場(chǎng)紡絲，得到含50％四環(huán)素的磁性羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯纖維。
實(shí)施例3首先將1.08g羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP，數(shù)均分子量7.4萬(wàn))溶解在5mL無(wú)水乙醇和5mL丙酮組成的混合溶劑中；再加入0.28g絲裂霉素和1.19g磁性納米級(jí)四氧化三鐵，超聲分散30分鐘；然后在溫度23℃、相對(duì)濕度65％、紡絲電壓30kV、紡絲距離15cm的條件下進(jìn)行高壓靜電場(chǎng)紡絲，得到含20％絲裂霉素的磁性羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯纖維。
實(shí)施例4首先將1.23g醋酸纖維素(數(shù)均分子量2.9萬(wàn))溶解在1mL N，N-二甲基乙酰胺和7.5mL丙酮組成的混合溶劑中；再加入0.14g阿司匹林(aspirin)和0.41g磁性納米級(jí)四氧化三鐵，超聲分散30分鐘；然后在溫度23℃、相對(duì)濕度65％、紡絲電壓30kV、紡絲距離15cm的條件下進(jìn)行高靜電場(chǎng)紡絲，得到含10％阿司匹林的磁性醋酸纖維素纖維。
如圖4所示，經(jīng)過電鏡測(cè)定，本實(shí)施例制備的纖維狀磁性藥物的外層超細(xì)聚合物纖維的平均直徑為350nm。
如圖5所示，本實(shí)施例制備的纖維狀磁性藥物在人工腸液中的藥物釋放速度較慢?？梢钥吹?，通過改變藥劑中的成分比例和制備條件可以改變藥物的釋放速率以滿足不同的治療要求。
實(shí)施例5首先將1.50g左旋聚乳酸(PLLA，數(shù)均分子量9.3萬(wàn))溶于15mL氯仿和15mL丙酮組成的混合溶劑中；再加入1.50g利福平和1.20g磁性納米級(jí)四氧化三鐵，超聲分散30分鐘；然后在溫度23℃、相對(duì)濕度65％、紡絲電壓30kV、紡絲距離15cm的條件下進(jìn)行高壓靜電場(chǎng)紡絲，得到含50％利福平的磁性左旋聚乳酸纖維。
實(shí)施例6首先將2.1g聚乙二醇(數(shù)均分子量2.6萬(wàn))溶于在10mL無(wú)水乙醇中；再加入0.25g紅霉素和1.20g磁性納米級(jí)四氧化三鐵，超聲分散30分鐘；然后在溫度23℃、相對(duì)濕度65％、紡絲電壓25kV、紡絲距離15cm的條件下進(jìn)行高壓靜電場(chǎng)紡絲，得到含10％紅霉素的磁性聚乙二醇纖維。
實(shí)施例7首先將1.80g羥丙基殼聚糖(數(shù)均分子量17萬(wàn))溶于在10mL無(wú)水乙醇和10mL丙酮組成的混合溶劑中；再加入0.44g阿霉素和1.20g磁性納米四氧化三鐵，超聲分散30分鐘；然后在溫度23℃、相對(duì)濕度65％、紡絲電壓35kV、紡絲距離15cm的條件下進(jìn)行高壓靜電場(chǎng)紡絲，得到含20％阿霉素的磁性羥丙基殼聚糖纖維。
實(shí)施例8首先將1.809乙交酯和丙交酯的共聚物(PLGA，數(shù)均分子量10萬(wàn))溶于10mL的N，N-二甲基甲酰胺和10mL四氫呋喃組成的混合溶劑中；再加入0.20g來(lái)曲唑(Lelrozol)和1.20g磁性納米四氧化三鐵，超聲分散30分鐘；然后在溫度23℃、相對(duì)濕度65％、紡絲電壓15kV、紡絲距離12cm的條件下進(jìn)行高壓靜電場(chǎng)紡絲，得到含10％阿霉素的磁性PLGA纖維。
實(shí)施例9首先將1.08g羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP，數(shù)均分子量7.4萬(wàn))溶解在5mL無(wú)水乙醇和5mL丙酮組成的混合溶劑中；再加入0.12g阿托品(Atropine)和1.00g磁性納米級(jí)四氧化三鐵，超聲分散30分鐘；然后在溫度25℃、相對(duì)濕度65％、紡絲電壓30kV、紡絲距離15cm的條件下進(jìn)行高壓靜電場(chǎng)紡絲，得到含11％阿托品的磁性羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯纖維。
實(shí)施例10首先將1.23g醋酸纖維素(數(shù)均分子量2.9萬(wàn))溶解在1mL N，N-二甲基乙酰胺和7.5mL丙酮組成的混合溶劑中；再加入0.14g東茛菪堿(Scopolamine)和0.82g磁性納米級(jí)四氧化三鐵，超聲分散30分鐘；然后在溫度23℃、相對(duì)濕度65％、紡絲電壓45kV、紡絲距離25cm的條件下進(jìn)行高靜電場(chǎng)紡絲，得到含10％東莨菪堿的磁性醋酸纖維素纖維。
權(quán)利要求
1.一種纖維狀磁性藥物，其特征在于以纖維直徑在50nm～10μm的超細(xì)聚合物纖維為包裹層，包裹層內(nèi)包含有藥物和磁性粒子。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的纖維狀磁性藥物，其特征在于所述纖維狀磁性藥物的組成成分按質(zhì)量配比為聚合物100份，藥物1～100份，磁性粒子10～120份。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的纖維狀磁性藥物，其特征在于所述纖維狀磁性藥物的組成成分按質(zhì)量配比為聚合物100份，藥物10～90份，磁性粒子30～100份。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的纖維狀磁性藥物，其特征在于所述纖維直徑為200nm～2μm。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的纖維狀磁性藥物，其特征在于所述聚合物是天然高分子材料或其混合物、或人工合成的可生物降解和吸收的高分子材料或其混合物、或天然高分子材料與人工合成高分子材料的混合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的纖維狀磁性藥物，其特征在于所述天然高分子材料是纖維素類、甲殼素類、改性淀粉、卵磷脂、或透明質(zhì)酸。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的纖維狀磁性藥物，其特征在于所述人工合成的可生物降解和吸收的高分子材料是聚乳酸、聚乙二醇、聚乙交酯、聚丙交酯、乙交酯和丙交酯的共聚物、聚己內(nèi)酯、聚β-羥丁酯、或聚乙烯吡咯烷酮中的一種或一種以上混合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的纖維狀磁性藥物，其特征在于所述藥物是抗腫瘤藥、消化系統(tǒng)藥、抗菌消炎藥、止痛藥、驅(qū)蟲藥、抗心率失常藥、抗生素、抗凝血藥、抗抑郁藥、抗糖尿病藥、抗組胺藥、抗高血壓藥、免疫抑制藥、抗甲狀腺藥、抗病毒藥、止咳藥、抗過敏藥、放射性藥物、心血管藥、激素中的一種或一種以上的組合藥物。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的纖維狀磁性藥物，其特征在于所述藥物是抗腫瘤藥、消化系統(tǒng)藥、抗菌消炎藥。
10.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的纖維狀磁性藥物，其特征在于所述磁性粒子為納米級(jí)四氧化三鐵。
11.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的纖維狀磁性藥物，其特征在于所述纖維狀磁性藥物用于口服用藥。
12.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的纖維狀磁性藥物，其特征在于所述纖維狀磁性藥物的形狀為膠囊或壓成片劑。
13.權(quán)利要求1～10任一項(xiàng)所述的纖維狀磁性藥物的制備方法，其特征在于包括下述步驟(1)配制聚合物、藥物和磁性粒子的混合溶液，按質(zhì)量配比為聚合物100份，藥物1～100份，磁性粒子10～120份；(2)通過高壓靜電紡絲法進(jìn)行紡絲，控制紡絲電壓為5～50kV，得到纖維直徑在50nm～10μm的超細(xì)聚合物纖維，并將藥物和磁性粒子完全包裹在超細(xì)聚合物纖維內(nèi)部；(3)將超細(xì)聚合物纖維進(jìn)行干燥、切割和包裝，得到纖維狀磁性藥物。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的纖維狀磁性藥物的制備方法，其特征在于步驟1中，先將聚合物用溶劑進(jìn)行溶解，然后把藥物、磁性粒子按比例混合到聚合物溶液中，再進(jìn)行劇烈攪拌或超聲分散。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的纖維狀磁性藥物的制備方法，其特征在于所述溶劑為水、無(wú)水乙醇、丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷、四氫呋喃、三氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、異丙醇、六氟異丙醇、N-甲基嗎啉-N-氧化物中的一種或一種以上混合物。
16.根據(jù)權(quán)利要求13所述的纖維狀磁性藥物的制備方法，其特征在于步驟1中，所述聚合物、藥物和磁性粒子的混合溶液，按質(zhì)量配比為聚合物100份，藥物10～90份，磁性粒子30～100份。
17.根據(jù)權(quán)利要求13所述的纖維狀磁性藥物的制備方法，其特征在于步驟2中，所述超細(xì)聚合物纖維直徑為0.2～2μm。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種纖維狀磁性藥物及其制備方法。本纖維狀磁性藥物是以纖維直徑在50nm～10μm的超細(xì)聚合物纖維為包裹層，包裹層內(nèi)包含有藥物和磁性粒子。其制備方法是首先配制聚合物、藥物和磁性粒子的混合溶液；然后通過高壓靜電紡絲法進(jìn)行紡絲，將藥物和磁性粒子完全包裹在超細(xì)聚合物纖維內(nèi)部；最后將超細(xì)聚合物纖維進(jìn)行干燥、切割和包裝，得到纖維狀磁性藥物。本發(fā)明纖維狀磁性藥物，是一種具有磁定向性的超細(xì)纖維控釋藥物制劑；采用的制備方法簡(jiǎn)單，成本低廉，生產(chǎn)過程可靠；所得的纖維狀磁性藥物載藥量大、可控，釋藥穩(wěn)定、重復(fù)性好；特別適用于治理消化道疾病、癌癥、腫瘤的病灶部位的控制釋放。
文檔編號(hào)A61K47/36GK1951498SQ20061003695
公開日2007年4月25日 申請(qǐng)日期2006年8月7日 優(yōu)先權(quán)日2006年8月7日
發(fā)明者王林格, 王孟, 黃勇 申請(qǐng)人:中國(guó)科學(xué)院廣州化學(xué)研究所