專利名稱：一種治療骨質(zhì)疏松癥的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療骨質(zhì)疏松癥的藥物組合物，具體指淫羊藿和丹參的藥物組合物及其醫(yī)藥用途。該組合物的提取物中活性成分為淫羊藿黃酮類化合物，丹參二萜醌類(丹參總酮)及丹參酚酸類化合物(丹參總酚酸)，且這三類活性成分即淫羊藿總黃酮、丹參總酮及丹參總酚酸的含量總和不得低于提取物總重量的50％。該藥物組合物可用于制成治療骨質(zhì)疏松癥的藥物。
背景技術(shù)：
骨質(zhì)疏松癥是一種以骨量減少、骨組織顯微結(jié)構(gòu)異常和骨折危險性增加為特征的一類疾病，常見于老年人特別是絕經(jīng)后婦女，其發(fā)病率高，危害大。據(jù)統(tǒng)計，1997年中國骨質(zhì)疏松癥的患者人數(shù)為8390萬人，發(fā)病率占全國總?cè)藬?shù)的6.6％，到2010年約為1140萬人，占8.2％，每年因骨質(zhì)疏松癥而并發(fā)骨折人數(shù)的百分率將在兩位數(shù)以上。目前，對該病的治療西藥主要有雌激素、鈣劑、降鈣素、雙磷酸鹽及氟制劑等，這些藥物常常價格昂貴，長期使用療效不滿意，副作用大。因此，人們已逐漸把目光轉(zhuǎn)向中醫(yī)藥在治療骨質(zhì)疏松方面的發(fā)掘與研究上。
骨質(zhì)疏松癥屬于祖國醫(yī)學(xué)“骨痹”“骨痿”等范疇，系因年老體弱，臟腑虛衰，或精血不足，耗損正氣，氣血兩虛，不能濡養(yǎng)筋骨而釀成本病。故腎虛與精血不足為本病之特點。本病的中藥治療重在整體調(diào)節(jié)，主要以補腎益精藥為主，并隨癥輔以活血化瘀、益氣養(yǎng)血、強筋壯骨等藥，作用持久、副反應(yīng)小，可長期使用。傳統(tǒng)中成藥如骨松寶片、骨松康合劑、骨愈靈膠囊、六味壯骨顆粒、腎骨散、仙靈骨葆等，這些藥劑中有些劑型不便攜帶或不便服用，有些則藥味多，有效成分含量少，質(zhì)控標準低，在大量臨床病例治療中難以取得滿意的療效?，F(xiàn)代中藥如續(xù)斷總皂苷(即將上市)、淫羊藿總黃酮(正在臨床)等有效成分明確、藥效確切、質(zhì)量可控，但作用單一，未能體現(xiàn)中醫(yī)整體調(diào)節(jié)的理念，因此在傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論的基礎(chǔ)上，運用現(xiàn)代醫(yī)藥理論，開發(fā)一種有效成分明確，療效確切，質(zhì)量可控的骨質(zhì)疏松癥用藥具有重要意義。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于克服上述西藥現(xiàn)有技術(shù)及現(xiàn)有中成藥的不足，在傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論的基礎(chǔ)上，運用現(xiàn)代醫(yī)藥理論，開發(fā)一種組方精簡，有效成分含量高，質(zhì)量可控，安全有效的淫羊藿和丹參的藥物組合物。
本發(fā)明的另一目的在于該藥物組合物可用于制成治療骨質(zhì)疏松癥的藥中的應(yīng)用。
本發(fā)明的目的可以通過以下措施來達到本發(fā)明的藥物組合物由淫羊藿和丹參組成。淫羊藿與丹參的重量比值為1∶0.1～10，其最佳重量比值為1∶0.2～5。同時該藥物組合物的提取物中活性成分為淫羊藿黃酮類化合物，丹參二萜醌類及丹參酚酸類化合物，且這三類活性成分即淫羊藿總黃酮、丹參總酮及丹參總酚酸的含量總和不得低于提取物總重量的50％。
我們的組方依據(jù)是在傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論基礎(chǔ)上，結(jié)合現(xiàn)代研究結(jié)果，將淫羊藿和丹參有機的組合，可開發(fā)成一種有效成分含量高，質(zhì)量可控，安全有效，且能長期服用的治療骨質(zhì)疏松癥中藥新藥。
淫羊藿為小檗科植物淫羊藿Epimedium brevicornum Maxim.、箭葉淫羊藿Epimedium sagittatum(Sieb.et Zucc.)Maxim.、柔毛淫羊藿Epimediumpubescens Maxim.、巫山淫羊藿Epimedium wushanense T.S.Ying或朝鮮淫羊藿Epimedium koreanum Nakai.的干燥地上部分。具補腎陽，強筋骨，祛風濕之功效。臨床用于陽痿遺精，筋骨痿軟，風濕痹痛，麻木拘攣等癥。補腎壯骨是淫羊藿的傳統(tǒng)功效?，F(xiàn)代研究表明，淫羊藿尚在心血管系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、抗炎、抗骨質(zhì)疏松、抗衰老、抗腫瘤等方面具有重要的藥理活性。淫羊藿總黃酮是主要活性成分，具促進成骨細胞增殖及分化成熟的作用；可降低維A酸致骨質(zhì)疏松癥模型大鼠的血清堿性磷酸酶(s-ALP)與熱不穩(wěn)定性堿性磷酸酶(HIS-s-ALP)，提高股骨Ca、P含量；可增加血清鈣(s-Ca)含量，提高股骨和脛骨的骨表觀線密度(W/L)、表觀面密度(W/LD)以及股骨骨重(W)和基質(zhì)表觀面密度(Wmatrix/LD)。
丹參為唇形科植物丹參Salvia miltiorrhiza Bge.的干燥根。具祛瘀止痛，活血通經(jīng)，清心除煩之功效。古有“一味丹參，功同四物”之說，丹參可用于月經(jīng)不調(diào)、經(jīng)閉痛經(jīng)、瘕積聚、胸腹刺痛、熱痹疼痛、瘡瘍腫痛、心煩不眠、肝脾腫大、心絞痛等。自20世紀30年代以來，國內(nèi)外學(xué)者對丹參進行了大量研究，表明丹參對心腦血管系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)等均有保護作用，此外，丹參尚具促進骨折愈合，抑制骨丟失的作用。丹參二萜醌類及丹參酚酸類成分是丹參中主要活性成分，具有止痛抗炎、抗氧化、改善微循環(huán)、抗血小板聚集、血栓形成、抑菌和抑制骨丟失等藥理作用。
綜上，淫羊藿長于補腎壯骨；丹參長于活血祛瘀止痛，又兼具促骨愈合，抑骨丟失之功效。將淫羊藿與丹參進行組方，丹參既能協(xié)同淫羊藿發(fā)揮強筋骨之功效，又能補充其活血化瘀之不足，通過活血作用，進一步改善骨的營養(yǎng)供給，促骨生長。這與傳統(tǒng)中醫(yī)用藥理念相一致。根據(jù)現(xiàn)代研究，淫羊藿尚能抗高血壓，抗腫瘤，治療心血管等疾?。坏⒛鼙８闻K、抗腫瘤，治療冠心病、心絞痛等疾病，二者合用，不僅協(xié)同互補的充分發(fā)揮治療骨質(zhì)疏松癥的作用，亦對冠心病、心絞痛、高血壓等常見病有一定治療作用，更不會有肝毒性。淫羊藿與丹參的這種優(yōu)勢互補的組合，確保了本藥的安全有效，這也正是骨質(zhì)疏松癥治療所期盼的藥物。
本發(fā)明具有補腎壯骨，活血化瘀止痛之功效，可用于制成治療骨質(zhì)疏松癥的藥物。
本發(fā)明的藥效學(xué)研究如下實驗1.對維甲酸(Retinoic Acid，RA)致大鼠骨質(zhì)疏松的防治作用雄性3月齡大鼠55只，隨機分為空白對照組(10只)，陰性對照組(15只)，陽性對照組(15只)以及藥物組合物組(15只)。各藥均用0.8％CMC-Na混懸液配制成相應(yīng)濃度，給予大鼠灌胃。除空白組外，其余各組動物每日給予維甲酸混懸液80mg/kg造模型，同時空白對照組灌胃相應(yīng)體積0.8％CMC-Na混懸液，陽性對照組給予龍牡壯骨沖劑4g/kg，給藥組給予藥物組合物的提取物(淫羊藿總黃酮+丹參總酚酸+丹參總酮)350mg/kg。14天后停止給予維甲酸，陰性對照組改為每日給予相應(yīng)體積0.8％CMC-Na混懸液，其余操作不變，至28天末次給藥后各組動物禁食，16小時后(29天)處死大鼠，取股骨，供骨密度(BMD)測定用。用藥組與空白對照組的骨密度值統(tǒng)計比較，采用組間t檢驗。結(jié)果見表1。
表1.對維甲酸所致大鼠骨密度(BMD)降低的影響(n＝10)

*P＜0.05，**P＜0.01，與陰性對照組比較維甲酸(RA)具有肝損傷作用，長期使用可引起骨鈣丟失，表現(xiàn)為骨密度降低。骨密度是評價骨質(zhì)疏松和藥物療效的重要指標，由表1可見，本藥物組合物的提取物每日給予大鼠灌胃均可有效防止維甲酸所致骨密度降低。
實驗2.對小鼠皮下血腫吸收的促進作用本實驗采用給小鼠頸部皮下注射定量自身血液，造成皮下血腫模型，通過稱量血腫塊的重量來判斷血腫的消除吸收情況，從而反映藥物的活血化瘀作用。取昆明種小鼠30只，雌雄各半，體重20±2g。按性別體重隨機分3組，每組10只，分別為空白對照組(0.8％CMC-Na混懸液)、陽性藥對照組(復(fù)方丹參滴丸3粒/kg)、給藥組(藥物組合物的提取物470mg/kg)。實驗前先造成自身血腫模型，即分別自眼眶取血，滴入事先加有0.1ml CaCl2溶液(每m1含青霉素10萬單位的0.1M CaCl2溶液)的小試管中至0.5ml刻度，振搖均勻，迅速用注射器抽取后自皮下給予小鼠注射，形成皮下血腫。造成模型后第二天開始給藥，各藥均用0.8％CMC-Na混懸液配制成相應(yīng)濃度，給予小鼠灌胃。給藥7天，于末次給藥1小時后將小鼠頸椎脫位處死，將小鼠頸背處皮下的殘留血腫塊分離出來，用電子稱稱重，根據(jù)殘留血腫塊重量來反映藥物活血化瘀作用，用藥組與空白對照組統(tǒng)計比較，采用組間t檢驗。結(jié)果見表2。
表2.對小鼠皮下血腫吸收情況的影響(n＝10)

**P＜0.01，與空白對照組比較骨質(zhì)疏松癥的骨與關(guān)節(jié)疼痛癥狀與血瘀有著密切的關(guān)系。由表2可見，本活性組合物可顯著降低小鼠實驗性皮下血腫重量，效果與復(fù)方丹參滴丸相當，具有明顯活血化瘀功效，對骨質(zhì)疏松癥的防治有很好的輔助作用。
實驗1和2結(jié)果表明，淫羊藿和丹參組合物的提取物能有效防止維甲酸所致大鼠骨密度降低，同時具有顯著的活血化瘀作用，說明本品具有顯著防治骨質(zhì)疏松作用及改善骨質(zhì)疏松癥的血瘀癥狀，可用于制成防治骨質(zhì)疏松癥的藥物。
具體實施例方式以下實施例表示本發(fā)明的實用性，本發(fā)明不受此限限制。
實施例1分煎法制備淫羊藿和丹參的提取物淫羊藿提取物的制備取淫羊藿2000g，加入25倍藥材重量的70％乙醇，回流提取3次，分別提取2、2、1小時，濾過，合并提取液，回收乙醇至無醇，并濃縮成1g生藥/ml的水溶液，石油醚萃取，水層經(jīng)乙酸乙酯萃取3次，減壓回收乙酸乙酯至近干，干燥，粉碎，過55目篩，即得棕黃色淫羊藿總黃酮成品，重量為44g，淫羊藿總黃酮含量為54.47％。
丹參提取物的制備取丹參藥材粉碎成粗粉2000g，加入8倍藥材重量的70％乙醇，回流提取2次，分別為2、2小時，濾過，合并提取液，減壓濃縮成1g生藥/ml的水溶液，水溶液經(jīng)乙酸乙酯萃取3次，乙酸乙酯萃取后水層用1N HCl調(diào)pH2，經(jīng)乙酸乙酯萃取3次，合并2個乙酸乙酯層，回收乙酸乙酯，干燥，粉碎，過55目篩，即得棕紅色至棕褐色丹參提取物40.6g，含丹參總酮及丹參總酚酸之和為91.1％。
實施例2合煎法制備淫羊藿和丹參的提取物取淫羊藿1000g和丹參藥材粗粉1000g混合，加入25倍藥材重量的70％乙醇，回流提取2次，分別提取2、2小時，濾過，合并醇提取液，回收乙醇至無醇，并濃縮成1g生藥/ml的水溶液；藥渣加入20倍藥材重量的水，煎煮2次，分別為2、2小時，濾過，合并水提取液，減壓濃縮成1g生藥/ml的水溶液。合并醇及水提濃縮液，經(jīng)乙酸乙酯萃取3次，乙酸乙酯萃后水層用1N HC1調(diào)pH2，再經(jīng)乙酸乙酯萃取3次，合并2個乙酸乙酯層，減壓回收乙酸乙酯，干燥，粉碎，過55目篩，即得棕色至棕褐色淫羊藿和丹參的提取物34.8g，該提取物中淫羊藿總黃酮、丹參總酮、丹參總酚酸的含量總和為64.9％。
實施例3取實施例1淫羊藿提取物20g，丹參提取物20g，加淀粉60g，混合均勻，制粒后填充膠囊或制成片劑。
實施例4取實施例2提取物34g，加淀粉66g，混合均勻，制粒后填充膠囊或制成片劑。
實施例5取淫羊藿1000g和丹參藥材粗粉100g，按照實施例1法制備淫羊藿和丹參的提取物16.65g，提取物中淫羊藿總黃酮、丹參總酮、丹參總酚酸的含量總和為52.1％。加淀粉83.35g，混合均勻，制粒后填充膠囊或制成片劑。
實施例6取淫羊藿1000g和丹參藥材粗粉100g混合，按照實施例2法制備淫羊藿和丹參的提取物22.78g，提取物中淫羊藿總黃酮、丹參總酮、丹參總酚酸的含量總和為53.7％。加淀粉77.22g，混合均勻，制粒后填充膠囊或制成片劑。
實施例7取淫羊藿100g和丹參藥材粗粉1000g，按照實施例1法制備淫羊藿和丹參的提取物19.9g，提取物中淫羊藿總黃酮、丹參總酮、丹參總酚酸的含量總和為77.9％。加淀粉80.1g，混合均勻，制粒后填充膠囊或制成片劑。
實施例8
取淫羊藿100g和丹參藥材粗粉1000g，按照實施例2法制備淫羊藿和丹參的提取物19.6g，提取物中淫羊藿總黃酮、丹參總酮、丹參總酚酸的含量總和為67.3％。加淀粉80.4g，混合均勻，制粒后填充膠囊或制成片劑。
實施例9取淫羊藿200g和丹參藥材粗粉1000g，按照實施例1法制備淫羊藿和丹參的提取物24.4g，提取物中淫羊藿總黃酮、丹參總酮、丹參總酚酸的含量總和為76.1％。加淀粉75.6g，混合均勻，制粒后填充膠囊或制成片劑。
實施例10取淫羊藿200g和丹參藥材粗粉1000g，按照實施例2法制備淫羊藿和丹參的提取物22.6g，提取物中淫羊藿總黃酮、丹參總酮、丹參總酚酸的含量總和為64.16％。加淀粉77.4g，混合均勻，制粒后填充膠囊或制成片劑。
實施例11取淫羊藿1000g和丹參藥材粗粉200g，按照實施例1法制備淫羊藿和丹參的提取物18.7g，提取物中淫羊藿總黃酮、丹參總酮、丹參總酚酸的含量總和為55.3％。加淀粉81.3g，混合均勻，制粒后填充膠囊或制成片劑。
實施例12取淫羊藿1000g和丹參藥材粗粉200g，按照實施例2法制備淫羊藿和丹參的提取物16.1g，提取物中淫羊藿總黃酮、丹參總酮、丹參總酚酸的含量總和為50.6％。加淀粉83.9g，混合均勻，制粒后填充膠囊或制成片劑。
實施例13取淫羊藿1000g和丹參藥材粗粉500g，按照實施例1法制備淫羊藿和丹參的提取物26.1g，提取物中淫羊藿總黃酮、丹參總酮、丹參總酚酸的含量總和為52.9％。加淀粉73.9g，混合均勻，制粒后填充膠囊或制成片劑。
實施例14取淫羊藿1000g和丹參藥材粗粉500g，按照實施例2法制備淫羊藿和丹參的提取物23g，提取物中淫羊藿總黃酮、丹參總酮、丹參總酚酸的含量總和為55.4％。加淀粉77g，混合均勻，制粒后填充膠囊或制成片劑。
實施例15取淫羊藿500g和丹參藥材粗粉1000g，按照實施例1法制備淫羊藿和丹參的提取物21.5g，提取物中淫羊藿總黃酮、丹參總酮、丹參總酚酸的含量總和為61.4％。加淀粉78.5g，混合均勻，制粒后填充膠囊或制成片劑。
實施例16取淫羊藿500g和丹參藥材粗粉1000g，按照實施例2法制備淫羊藿和丹參的提取物28.5g，提取物中淫羊藿總黃酮、丹參總酮、丹參總酚酸的含量總和為60.1％。加淀粉71.5g，混合均勻，制粒后填充膠囊或制成片劑。
權(quán)利要求
1.一種淫羊藿和丹參的藥物組合物，其特征是該藥物組合物的提取物中活性成分為淫羊藿黃酮類化合物，丹參二萜醌類及丹參酚酸類化合物，且這三類活性成分即淫羊藿總黃酮、丹參總酮及丹參總酚酸的含量總和不得低于提取物總重量的50％。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的淫羊藿和丹參的藥物組合物，其特征是淫羊藿與丹參的重量比值為1∶0.1～10。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的淫羊藿和丹參的藥物組合物，其特征是淫羊藿與丹參的重量比值為1∶0.2～5。
4.權(quán)利要求1～3任何一項限定的淫羊藿和丹參的藥物組合物在制備治療骨質(zhì)疏松癥的藥中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明是在傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論的基礎(chǔ)上，運用現(xiàn)代醫(yī)藥理論，開發(fā)的一種組方精簡，有效成分明確，質(zhì)量可控，安全有效的淫羊藿和丹參的藥物組合物及其在制成治療骨質(zhì)疏松癥的藥中的應(yīng)用。該藥物組合物中淫羊藿與丹參的重量比值為1∶0.1～10。該組合物的提取物中主要活性成分為淫羊藿黃酮類化合物，丹參二萜醌類及丹參酚酸類化合物，且這三類活性成分即淫羊藿總黃酮、丹參總酮及丹參總酚酸的含量總和不得低于提取物總重量的50％。該組合物的提取物能有效防止維甲酸所致大鼠骨密度降低，同時具有顯著的活血化瘀作用，可用于制成防治骨質(zhì)疏松癥的藥物。
文檔編號A61P19/00GK101023982SQ20061003839
公開日2007年8月29日 申請日期2006年2月21日 優(yōu)先權(quán)日2006年2月21日
發(fā)明者韋英杰, 舒斌, 石金城 申請人:江蘇省藥物研究所