專利名稱：含新魚腥草素鈉和Solutol HS15的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種胃腸外施用的透明藥物組合物，其包含新魚腥草素鈉和Solutol HS15。本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
新魚腥草素鈉化學(xué)名為十二酰乙醛亞硫酸氫鈉，對肺炎雙球菌、傷寒桿菌、金色葡萄球菌、大腸桿菌及孢子絲菌等有明顯抑制作用。新魚腥草素鈉注射液濃度為2mg/ml，經(jīng)肌內(nèi)注射或靜脈滴注，臨床上用于盆腔炎、附件炎、慢性宮頸炎等婦科炎癥的治療。
新魚腥草素鈉是一種非常難溶解于水的化合物。國家藥品標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)藥品地方標(biāo)準(zhǔn)上升國家標(biāo)準(zhǔn)第五冊P273(標(biāo)準(zhǔn)號WS-10001-(HD-0484)-2002)指出本品在熱水中易溶，在水、乙醇中微溶，在氯仿、苯中基本不溶，在氫氧化鈉試液中易溶，但同時分解。因此，將其制備成胃腸外施用的制劑，特別是靜脈用的液體制劑時，為避免產(chǎn)生用藥過程中的不良后果，需要尋找合適的方法增加其溶解度。目前用來增加新魚腥草素鈉在水溶液中溶解度的方法主要分為兩類。公開號為CN1404825、CN1650851、CN1640390、CN1526386、CN1561985、CN1602852等專利采用聚山梨酯80、聚氧乙烯蓖麻油、泊洛沙姆等來增加新魚腥草素鈉在水中的溶解度。公開號為CN1459284、CN14498342、CN1515250、CN1513446、CN1552316等專利采用環(huán)糊精或羥丙基β環(huán)糊精來增加新魚腥草素鈉在水中的溶解度。
國家藥品標(biāo)準(zhǔn)(化學(xué)藥品地方標(biāo)準(zhǔn)上升國家標(biāo)準(zhǔn)第四冊P323)新魚腥草素鈉注射液說明書的注意事項中指出在低溫時可能析出乳白色小點或結(jié)晶，在熱水中浸溶后，仍可使用。這為該品的臨床使用帶來了不便，同時也表明了該品存在缺點在貯存期內(nèi)不穩(wěn)定，新魚腥草素鈉在注射液中的溶解性不足，隨溫度的降低易于析出。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明針對上述問題，發(fā)明了一種采用Solutol HS15溶解新魚腥草素鈉制備澄明溶液的方法。
Solutol HS15是一種聚乙二醇(PEG)十二羥基硬脂酸酯，已收載于歐洲藥典(EP5.5)和英國藥典2005年版，符合Macrogol-15-Hydroxystearate項下的規(guī)定。文獻(xiàn)報道的藥理毒理實驗數(shù)據(jù)表明，Solutol HS15經(jīng)靜脈注射后動物體內(nèi)組胺水平極顯著性地低于聚山梨酯80，這說明Solutol HS15具有低溶血性和更好的生理耐受性，是一種低毒性的非離子型增溶劑。
本發(fā)明的發(fā)明人令人驚喜地發(fā)現(xiàn)，在水溶液中加入一定量的Solutol HS15可顯著增加新魚腥草素鈉在水溶液中的溶解度，所得溶液濃度可高于臨床產(chǎn)品的濃度(2mg/ml)。在37度條件下，新魚腥草素鈉在20％Solutol HS15中也能迅速溶解，溶解度甚至達(dá)到令人驚奇的7mg/ml。Solutol HS15在組合物中的用量為20至500毫克/1毫升溶液，優(yōu)選用量為50至300毫克/1毫升溶液。
新魚腥草素鈉的溶解速度與溫度有直接關(guān)系，經(jīng)反復(fù)試驗比較發(fā)現(xiàn)，在使用吐溫80溶解新魚腥草素鈉的過程中，將溶液加熱至70～80度才能完全溶解新魚腥草素鈉；而使用SolutolHS15時，在37度或室溫(25度左右)就能使新魚腥草素鈉迅速溶解，操作時間極顯著性地縮短。
實驗結(jié)果還表明，采用Solutol HS15溶解新魚腥草素鈉得到的澄明溶液在4～8度溫度條件下放置，溶液性狀不發(fā)生任何變化。
本發(fā)明的藥物組合物中還可加入一定量的抗氧劑，如亞硫酸氫鈉等。抗氧劑的用量為0.05～0.2％。
本發(fā)明中還可以加入一定量的緩沖鹽，如磷酸二氫鈉、檸檬酸鈉等。緩沖鹽的用量為0.05～0.2％。
本發(fā)明的藥物組合物可通過以下方法制得1、稱取新魚腥草素鈉和Solutol HS15，加水，攪拌至溶液澄清；2、在上述溶液中加入NaHSO3或谷氨酸鈉等抗氧化劑；3、在上述溶液中加入磷酸二氫鈉、檸檬酸鈉等緩沖鹽；4、將上述溶液濾過；5、整個過程在無菌條件下進(jìn)行。
按照《中國藥典2005年版(二部)》附錄IX A方法，將根據(jù)上述制備的溶液置于納氏比色管中，日光燈下檢視，與水相比較應(yīng)澄清透明，不深于1號比濁液，適合于肌肉注射或靜脈注射。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有以下主要的有益效果(a)溶解新魚腥草素鈉的能力強，可制備得到更高濃度的新魚腥草素鈉溶液，減小注射給藥體積；(b)消除聚山梨酯80或聚氧乙烯蓖麻油等的溶血性副作用；(c)在低溫下放置不析出，質(zhì)量更穩(wěn)定，臨床使用方便；(d)溶解時無需高溫加熱，生產(chǎn)更為簡便。
具體實施例實施例1新魚腥草素鈉10mgSolutol HS15750mg注射用水至5ml照《中國藥典2005年版(二部)》附錄IX A方法，將溶液置于納氏比色管中，日光燈下檢視，與水相比較澄清透明，不深于1號比濁液。
將本發(fā)明藥物組合物溶液置于4～8度溫度條件下三個月。取出后觀察，結(jié)果溶液仍澄清透明，無任何析出物。
將2mg/ml規(guī)格本發(fā)明藥物溶液型組合物施用于兔(總劑量分別為10mg)，然后觀察兔的反應(yīng)。結(jié)果表明2mg/ml的本發(fā)明產(chǎn)品對兔股四頭肌的平均反應(yīng)級為0～1級，且無過敏性、溶血性，而且兔的疼痛表現(xiàn)明顯小于對照組。
實施例2新魚腥草素鈉10mgSolutol HS15750mg檸檬酸鈉10mg亞硫酸氫鈉 10mg注射用水至5ml照《中國藥典2005年版(二部)》附錄IX A方法，將溶液置于納氏比色管中，日光燈下檢視，與水相比較澄清透明，不深于1號比濁液。
將本發(fā)明藥物組合物溶液置于4～8度溫度條件下三個月。取出后觀察，結(jié)果溶液仍澄清透明，無任何析出物。
將2mg/ml規(guī)格本發(fā)明藥物溶液型組合物施用于兔(總劑量分別為10mg)，然后觀察兔的反應(yīng)。結(jié)果表明2mg/ml的本發(fā)明產(chǎn)品對兔股四頭肌的平均反應(yīng)級為0～1級，且無過敏性、溶血性，而且兔的疼痛表現(xiàn)明顯小于對照組。
實施例3新魚腥草素鈉6mgSolutol HS15400mg檸檬酸鈉4mg
亞硫酸氫鈉 4mg注射用水至2ml照《中國藥典2005年版(二部)》附錄IX A方法，將溶液置于納氏比色管中，日光燈下檢視，與水相比較澄清透明，不深于1號比濁液。
將本發(fā)明藥物組合物溶液置于4～8度溫度條件下三個月。取出后觀察，結(jié)果溶液仍澄清透明，無任何析出物。
將3mg/ml規(guī)格本發(fā)明藥物溶液型組合物施用于兔(總劑量分別為6mg)，然后觀察兔的反應(yīng)。結(jié)果表明3mg/ml的本發(fā)明產(chǎn)品對兔股四頭肌的平均反應(yīng)級為0～1級，且無過敏性、溶血性，而且兔的疼痛表現(xiàn)明顯小于對照組。
實施例4新魚腥草素鈉20mgSolutol HS151250mg磷酸二氫鈉 10mg亞硫酸氫鈉 10mg注射用水至5ml照《中國藥典2005年版(二部)》附錄IX A方法，將溶液置于納氏比色管中，日光燈下檢視，與水相比較澄清透明，不深于1號比濁液。
將本發(fā)明藥物組合物溶液置于4～8度溫度條件下三個月。取出后觀察，結(jié)果溶液仍澄清透明，無任何析出物。
將4mg/ml規(guī)格本發(fā)明藥物溶液型組合物施用于兔(總劑量分別為8mg)，然后觀察兔的反應(yīng)。結(jié)果表明4mg/ml的本發(fā)明產(chǎn)品對兔股四頭肌的平均反應(yīng)級為0～1級，且無過敏性、溶血性，而且兔的疼痛表現(xiàn)明顯小于對照組。
權(quán)利要求
1.一種胃腸外施用的藥物組合物，該組合物包括新魚腥草素鈉和Solutol HS15。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其特征在于，所使用的Solutol HS15的濃度是20至500毫克/1毫升溶液。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其特征在于，所使用的Solutol HS15的濃度是50至300毫克/1毫升溶液。
全文摘要
本發(fā)明涉及藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及含新魚腥草素鈉和Solutol HS15的藥物組合物。
文檔編號A61P15/00GK1857729SQ200610038640
公開日2006年11月8日 申請日期2006年3月7日 優(yōu)先權(quán)日2006年3月7日
發(fā)明者張建軍, 高緣, 錢帥 申請人:中國藥科大學(xué)