專利名稱：雙相乳化佐劑及其制造工藝的制作方法
涉及領(lǐng)域本發(fā)明涉及一種在免疫制劑中使用的雙向油乳劑佐劑，特別為一種雙相乳化佐劑及其制造工藝。
背景技術(shù)：
佐劑能增強(qiáng)抗原的免疫原性，提高抗原的特異性免疫效果。早在1925年，在免疫制劑中已開始使用佐劑。另根據(jù)郭慧琛等在“佐劑及其在基因免疫研究中的應(yīng)用”一文介紹，油佐劑可刺激動物局部產(chǎn)生肉芽腫和炎癥反應(yīng)，吸引巨噬細(xì)胞等聚集，這些細(xì)胞產(chǎn)生大量活性介質(zhì)活性介質(zhì)進(jìn)一步增強(qiáng)細(xì)胞免疫反應(yīng)及體液免疫反應(yīng)。免疫學(xué)提醒免疫反應(yīng)性可能取決于達(dá)到淋巴結(jié)的信號或APCS(抗原遞呈細(xì)胞)上誘導(dǎo)的信號2的濃度及持續(xù)時間。油乳劑能使抗原輸送到二級淋巴器官的時間延長，延長了抗原的免疫刺激時間，說明油乳劑佐劑能提高抗原的免疫力。隨著疫苗的發(fā)展，佐劑的種類和質(zhì)量也得到了不斷增加和提高，但國內(nèi)佐劑的研制開發(fā)工作與國外尚有差距。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的就是為了解決現(xiàn)有技術(shù)的上述缺陷而提供一種穩(wěn)定性好的雙相乳化佐劑及其制造工藝。
本發(fā)明的目的通過以下技術(shù)解決方案來實(shí)現(xiàn)一種雙相乳化佐劑，其組份包括有獸用注射級白油、司班80、吐溫80，其組份中還包括有穩(wěn)定劑1.2丙二醇、活性劑PVP聚乙烯咯烷酮。
一種雙相乳化佐劑的制造工藝，其在室溫條件下，用衛(wèi)生泵先將獸用注射級白油(液體石蠟油)送入乳化罐中；然后加入親油基司班-80，以75-85轉(zhuǎn)/分速度攪拌3-7分鐘至澄清汽泡消失透明，然后在攪拌狀態(tài)下加入親水基吐溫-80攪拌3-7分鐘，進(jìn)行攪拌混合均勻，再加入1.2丙二醇，攪拌均勻后最后加入聚乙烯吡咯烷酮至澄清汽泡消失透明后，靜置25-35分鐘即可。
本發(fā)明的目的還可通過以下技術(shù)解決措施來進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)前述的一種雙相乳化佐劑，其中所述的其各組份的重量百分比獸用注射級白油 80％-90％，司班80 5％-10％，吐溫80 5％-10％，穩(wěn)定劑1.2丙二醇 2-8％，活性劑PVP聚乙烯咯烷酮1-5％。
本發(fā)明雙相乳化佐劑(雙相油乳劑)，是水/油(W/O)、油/水(O/W)或水/油水(W/O/W)型，在雙相乳化佐劑(雙相油佐劑)產(chǎn)品的制備中，加入了1.2丙二醇，作為產(chǎn)品的穩(wěn)定劑，用PVP(聚乙烯吡咯烷酮)作為產(chǎn)品的活性劑，使整個產(chǎn)品得到了進(jìn)一步的完善。其粘度低、便于注射、顆粒大小均勻，利于吸收；穩(wěn)定性較好，保存期長、品質(zhì)不變；呈白色或乳白帶粉紅色突破了國內(nèi)產(chǎn)品穩(wěn)定性差這一重大課題，改變了國內(nèi)長期依賴進(jìn)口產(chǎn)品的局面，某些指標(biāo)還優(yōu)于國外同類產(chǎn)品。
本發(fā)明的目的、優(yōu)點(diǎn)和特點(diǎn)，將通過下面優(yōu)先實(shí)施例的非限制說明進(jìn)行圖示和解釋，這些實(shí)施例僅作為例子給出的。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明一種雙相乳化佐劑，其組份包括有獸用注射級白油、司班80、吐溫80，其組份中還包括有穩(wěn)定劑1.2丙二醇、活性劑PVP聚乙烯咯烷酮，其各組份的重量百分比獸用注射級白油 80％-90％，司班80 5％-10％，吐溫80 5％-10％，穩(wěn)定劑1.2丙二醇2-8％，活性劑PVP聚乙烯咯烷酮 1-5％。
一種雙相乳化佐劑的制造工藝，在室溫條件下，先將獸用注射級白油在乳化罐中進(jìn)行乳化，得輕質(zhì)液體石蠟油；在輕質(zhì)液體石蠟油中加入親油基司班-80，以75-85轉(zhuǎn)/分速度攪拌3-7分鐘至澄清汽泡消失透明，然后在攪拌狀態(tài)下加入親水基吐溫-80攪拌3-7分鐘，進(jìn)行攪拌混合均勻，再加入1.2丙二醇，攪拌均勻后最后加入聚乙烯吡咯烷酮至澄清汽泡消失透明后，靜置25-35分鐘即可。在復(fù)乳的穩(wěn)定性試驗(yàn)中PVP做為增稠劑，1％PVP溶液加量為0.1％，PVP在阿司匹林、APC、維生素C以及NaHco3片劑中做為粘合劑。PVP的5％醇溶液可以包薄膜衣。
根據(jù)乳化劑親油親水的原理在親油基上含有活性成份，乳化形成水/油(W/O)的同時，活性成份聚體在W/O微球上，在注射部份形成貯存，能延長藥物釋放到血液循環(huán)中；在親水基上含有的活性成份具有抗過敏作用，注射局部由于外水相為動物體易吸收部份，能解除一些過敏因素；在形成W/O時，內(nèi)外水相含有半極性親水性物質(zhì)，延緩藥物的水解，然而能得到增強(qiáng)免疫和延長動物免疫期的作用。
實(shí)施例一雙相乳化佐劑-A5及其制備，首先按如下配比進(jìn)行配料注射級白油 85％司班-80 5％吐溫-80 4％1.2-丙二醇 3％1％PVP 3％在室溫條件下，先將獸用注射級白油在乳化罐中進(jìn)行乳化，得輕質(zhì)液體石蠟油；在輕質(zhì)液體石蠟油中加入親油基司班-80，以80轉(zhuǎn)/分速度攪拌5分鐘至澄清，然后在攪拌狀態(tài)下加入親水基吐溫-80攪拌5分鐘，進(jìn)行攪拌混合均勻，再加入1.2丙二醇，攪拌均勻后最后加入聚乙烯吡咯烷酮至澄清后，靜置30分鐘即可。在進(jìn)行成品灌裝時抽樣檢驗(yàn)。
實(shí)施例二雙相乳化佐劑-A5及其制備，首先按如下配比進(jìn)行配料獸用注射級白油80％司班-80 8％
吐溫-80 6％1.2-丙二醇3％1％PVP3％在室溫條件下，先將獸用注射級白油在乳化罐中進(jìn)行乳化，得輕質(zhì)液體石蠟油；在輕質(zhì)液體石蠟油中加入親油基司班-80，以80轉(zhuǎn)/分速度攪拌3-7分鐘至澄清，然后在攪拌狀態(tài)下加入親水基吐溫-80攪拌3-7分鐘，進(jìn)行攪拌混合均勻，再加入1.2丙二醇，攪拌均勻后最后加入聚乙烯吡咯烷酮至澄清后，靜置25-35分鐘即可，在進(jìn)行成品灌裝時抽樣檢驗(yàn)。
實(shí)施例三雙相乳化佐劑-A5及其制備，首先按如下配比進(jìn)行配料獸用注射級白油 82.5％司班-807.5％吐溫-805.5％1.2-丙二醇 2.5％1％PVP 2％在室溫條件下，先將獸用注射級白油在乳化罐中進(jìn)行乳化，得輕質(zhì)液體石蠟油；在輕質(zhì)液體石蠟油中加入親油基司班-80，以80轉(zhuǎn)/分速度攪拌3-7分鐘至澄清，然后在攪拌狀態(tài)下加入親水基吐溫-80攪拌3-7分鐘，進(jìn)行攪拌混合均勻，再加入1.2丙二醇，攪拌均勻后最后加入聚乙烯吡咯烷酮至澄清后，靜置25-35分鐘即可。在進(jìn)行成品灌裝時抽樣檢驗(yàn)。
本發(fā)明和國外同類產(chǎn)品進(jìn)行反復(fù)多次的比較實(shí)驗(yàn)，其結(jié)果如下1、保存溫度常溫中雙相乳化佐劑-A5保存三個月 出現(xiàn)油水分層國外同類產(chǎn)品保存一個月出現(xiàn)油水分層37℃ 雙相乳化佐劑-A5保存40天 油水出現(xiàn)分層國外同類產(chǎn)品保存7天 油水出現(xiàn)分層4-8℃ 雙相乳化佐劑-A5保存二年 油水微量分層國外同類產(chǎn)品保存一年 油水輕度分層2、穩(wěn)定性溫度 時間 結(jié)果22℃ 雙相乳化佐劑-A5一年微量油水分層(≤1/10)國外同類產(chǎn)品一年 輕度油水分層(≥2/10)4℃ 雙相乳化佐劑-A5一年微量油水分層(≤1/10)國外同類產(chǎn)品一年 輕度油水分層(≥2/10)-20℃雙相乳化佐劑-A5 7天未見分層國外同類產(chǎn)品7天破乳3、動物安全試驗(yàn)①、動物品種豚鼠(2ml) 小鼠(0.5ml) 仔豬(6ml)動物存活100％存活(2/2) 100％存活(5/5) 100％安全(2/2)②、效力試驗(yàn)4月齡仔豬5頭，雙相乳化佐劑-A5制備的疫苗免疫量2mL/頭，免疫后28天攻口蹄疫強(qiáng)毒草1000LD50，連同對照5頭觀察14天，仔豬全部存活，100％保護(hù)，而未免疫而攻毒的2頭對照仔豬100％死亡(5/5)。
③、效力檢驗(yàn)生產(chǎn)廠家口蹄疫生產(chǎn)規(guī)模必須要求，效檢用本動物，免疫劑量根據(jù)抗原含量來確定，普通苗3ml、2ml、1ml(豬個體大、中、小)，高效苗(2ml、1ml)，免疫后28天攻擊相應(yīng)的強(qiáng)毒，連同對照5頭，攻毒后觀察14天，免疫組4/5健活，對照組5/5發(fā)病判為合格；或免疫組5/5健活，對照組4/5發(fā)病判為合格。
由于本發(fā)明含PVP(聚乙烯吡咯烷酮)這種特殊的活性成份能使親油基中的藥物延緩釋放，延長免疫期；能使親水基中的藥物延緩水解，延長免疫期；能減輕疫苗注射后的過敏反應(yīng)。
除上述實(shí)例外，本發(fā)明還可以有另外的實(shí)施方式。凡采用同等替換或等效變換在試件和試液接觸面摻氣的技術(shù)方案，均落在本發(fā)明要求的保護(hù)范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種雙相乳化佐劑，其組份包括有獸用注射級白油、司班80、吐溫80，其特征在于其組份中還包括有穩(wěn)定劑1.2丙二醇、活性劑PVP聚乙烯咯烷酮。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種雙相乳化佐劑，其特征在于其各組份的重量百分比獸用注射級白油80％-90％，司班805％-10％，吐溫805％-10％，穩(wěn)定劑1.2丙二醇 2-8％，活性劑PVP聚乙烯咯烷酮 1-5％。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種雙相乳化佐劑，其特征在于其各組份的重量百分比獸用注射級白油85％司班-80 5％吐溫-80 4％1.2-丙二醇3％1％PVP3％。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種雙相乳化佐劑，其特征在于其各組份的重量百分比獸用注射級白油80％司班-80 8％吐溫-80 6％1.2-丙二醇3％1％PVP3％。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種雙相乳化佐劑，其特征在于其各組份的重量百分比獸用注射級白油82.5％司班-80 7.5％吐溫-80 5.5％1.2-丙二醇2.5％1％PVP2％。
6.一種雙相乳化佐劑的制造工藝，其特征在于在室溫條件下，先將獸用注射級白油在乳化罐中進(jìn)行乳化，得輕質(zhì)液體石蠟油；在輕質(zhì)液體石蠟油中加入親油基司班-80，以75-85轉(zhuǎn)/分速度攪拌3-7分鐘至澄清汽泡消失透明，然后在攪拌狀態(tài)下加入親水基吐溫-80攪拌3-7分鐘，進(jìn)行攪拌混合均勻，再加入1.2丙二醇，攪拌均勻后最后加入聚乙烯吡咯烷酮至澄清汽泡消失透明后，靜置25-35分鐘即可。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種在免疫制劑中使用的雙向油乳劑佐劑，其組份包括有獸用注射級白油、司班80、吐溫80，穩(wěn)定劑1.2丙二醇、活性劑PVP聚乙烯咯烷酮。其制造工藝是在室溫條件下，先將獸用注射級白油在乳化罐中進(jìn)行乳化，得輕質(zhì)液體石蠟油；在輕質(zhì)液體石蠟油中加入親油基司班－80，以75－85轉(zhuǎn)/分速度攪拌3－7分鐘至澄清汽泡消失透明，然后在攪拌狀態(tài)下加入親水基吐溫－80攪拌3－7分鐘，進(jìn)行攪拌混合均勻，再加入1.2丙二醇，攪拌均勻后最后加入聚乙烯吡咯烷酮至澄清汽泡消失透明后，靜置25－35分鐘即可。本發(fā)明其粘度低、便于注射、顆粒大小均勻，利于吸收；穩(wěn)定性較好，保存期長、品質(zhì)不變；呈白色或乳白帶粉紅色。
文檔編號A61K9/107GK101041077SQ20061003903
公開日2007年9月26日 申請日期2006年3月23日 優(yōu)先權(quán)日2006年3月23日
發(fā)明者尹錫明, 潘春剛 申請人:宜興市中牧生物佐劑科技有限公司