專利名稱：含殼聚糖衍生物的多西他塞脂質(zhì)體、凍干制劑及制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及藥物制劑領域，具體涉及一種殼聚糖衍生物修飾的多西他塞脂質(zhì)體、凍干制劑及制備方法。
背景技術：
多西他塞(又名多烯紫杉醇，英文名docetaxel)是紫杉醇的衍生物，臨床上用于治療乳腺癌和非小細胞癌，對肺癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌和頭頸癌有效。用于先期化療失敗的晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌和以順鉑為主的化療失敗的晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌的治療。美國FDA已于2002年7月15日批準多西他塞加順鉑作為一線方案應用于晚期非小細胞肺癌。多西他塞的作用機制是加強微管蛋白聚合作用和抑制微管蛋白解聚作用，導致形成穩(wěn)定的非功能性微竹束，因而破壞腫瘤細胞的有絲分裂。本品的細胞內(nèi)濃度比紫杉醇高3倍，并在細胞內(nèi)滯留時間長，對順鉑、足葉乙苷、5Fu或紫杉醇耐藥的細胞株，多西他塞不產(chǎn)生交叉耐藥性。
多西他塞的水溶性差，有很好的脂溶性，目前市售的注射劑是由吐溫80和乙醇組成的復合溶媒制成的，部分病例在靜脈注射后可能發(fā)生嚴重過敏反應，其特征為低血壓與支氣管痙攣，需要中斷治療。部分病例也可能發(fā)生輕度過敏反應，如臉紅、伴有或不伴有騷癢的紅斑、胸悶、背痛、呼吸困難、藥物熱或寒顫。還有部分病例可能發(fā)生液體潴留。所有病人在接受多西他賽治療期前均必須口服糖皮質(zhì)激素類，以預防過敏反應和體液潴留。目前的多西他賽注射液在使用前先用250ml的5％的葡萄糖溶液或0.9％的生理鹽水注射液稀釋，這種稀釋過后的注射液必須立即使用，并在規(guī)定時間內(nèi)使用完，否則放置數(shù)小時即有多西他塞析出。除了復合溶媒的問題外，多西他塞本身也有很強的毒性，常見的比如骨髓抑制、神經(jīng)毒性、低血壓等，所以希望在不降低療效的情況下，能夠減少藥物的用量以減低藥物的副作用。
脂質(zhì)體具有靶向性，可以提高藥物療效減低毒副作用。Maria laura Immordino等人報道了一種多西他塞脂質(zhì)體，但由于技術原因這種脂質(zhì)體穩(wěn)定性差，4℃一天就泄露超過50％，其脂質(zhì)體生產(chǎn)方法不適合工業(yè)化大生產(chǎn)(Maria laura Immordino，Paola Brusa，J.Journal ofControlled Release，91(2003)417-429)，更不適合用于臨床。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明公開了一種穩(wěn)定的多西他塞脂質(zhì)體組合物，通過將殼聚糖衍生物融入到脂質(zhì)體的制備過程中，制備的殼聚糖衍生物修飾多西他塞脂質(zhì)體適合工業(yè)化大生產(chǎn)且穩(wěn)定性高。由于使用的都是生物可降解材料比現(xiàn)有注射劑毒性明顯降低。與傳統(tǒng)的由吐溫80和乙醇溶液制備成的注射液相比，殼聚糖修飾多西他塞脂質(zhì)體減少了臨床使用中的不安全因素。動物試驗證明由于殼聚糖衍生物的加入，其與傳統(tǒng)脂質(zhì)體相比提高了藥物對腫瘤細胞的殺滅效果，并且使藥物在血液中持續(xù)釋放，延長了藥物在血液中的循環(huán)時間，從而可以減少藥物的用量，提高藥物的療效，降低藥物的毒副作用。
本發(fā)明的多西他塞脂質(zhì)體組合物，含有以下重量比的組分多西他塞1份殼聚糖衍生物1-10份磷脂1 0-50份膽固醇 1-10份。
各組分優(yōu)選的重量比為多西他塞1份殼聚糖衍生物4-6份磷脂23-30份膽固醇 2-5份。
以上組分是多西他塞脂質(zhì)體組合物的主要組分，各組分的組合及配比使多西他塞脂質(zhì)體組合物顯示了特別好的穩(wěn)定性和很高的包封率。脂質(zhì)體的基質(zhì)為水，一份藥物一般要1-500份水。如果是制成脂質(zhì)體前體凍干物，則水份在凍干過程中揮發(fā)。
上述多西他塞脂質(zhì)體組合物中，其中殼聚糖衍生物優(yōu)選取代度為0.1-1的正己酸?；瘹ぞ厶恰⒃鹿鹚狨；瘹ぞ厶?、油酸酰化殼聚糖、硬脂酸酰化殼聚糖、棕櫚酸?；瘹ぞ厶腔蜱晁狨；瘹ぞ厶?。
磷脂優(yōu)選卵磷脂、大豆磷脂、聚乙二醇的二硬脂酸磷酯酰胺衍生物(PEG-DSPE)或二棕櫚酸磷脂酰膽堿(DPPC)中的一種或幾種。
上述殼聚糖修飾的多西他塞脂質(zhì)體，可以進一步制備成注射液(小針)和輸液，在制備成注射液或輸液時可根據(jù)需要添加其它藥用輔料如等滲調(diào)節(jié)劑等。還可以將殼聚糖修飾的多西他塞脂質(zhì)體凍干成凍干粉末，凍干時優(yōu)選加入賦形劑，賦形劑的量為凍干粉末總重量50-80％。
賦形劑優(yōu)選由a和b兩部分組成，其中a是甘露醇、蔗糖、右旋糖甘、山梨醇、葡萄糖或海藻糖；b是聚乙二醇硬脂酸15(優(yōu)選SolutolHS 15)或蓖麻油聚烴氧脂35(優(yōu)選CremophorELP)。
藥物(即多西他塞)、a、b優(yōu)選的重量比為1∶30-60∶10-25。
本發(fā)明的殼聚糖修飾多西他塞脂質(zhì)體的制備方法簡單，可使用薄膜分散法、乙醇注入法、逆相蒸發(fā)法、乙醚注入法和機械法等，其中機械法包括使用均質(zhì)機、超聲儀、超臨界流體儀和擠出儀器等機器設備制備脂質(zhì)體的方法。按比例將多西他塞、磷脂和膽固醇用薄膜分散法、乙醇注入法、逆相蒸發(fā)法或乙醚注入法制得脂質(zhì)體混懸液，將殼聚糖衍生物用PH6.0-6.8的醋酸溶液溶解分散均勻，將脂質(zhì)體混懸液沖入氮氣在室溫下緩慢攪拌，將殼聚糖衍生物溶液滴入脂質(zhì)體混懸液中，滴加完畢后在室溫下孵化，將PH7-8的磷酸鹽緩液加入到混懸液中混合，調(diào)節(jié)混懸液的PH到7.4左右，即得。為了得到小粒徑的殼聚糖衍生物修飾多西他塞脂質(zhì)體，將得到的殼聚糖衍生物修飾多西他塞脂質(zhì)體使用均質(zhì)機或擠出儀進行二次均質(zhì)或擠壓。
殼聚糖修飾多西他塞脂質(zhì)體的較優(yōu)的制備方法包括以下步驟1)殼聚糖衍生物修飾前的普通多西他塞脂質(zhì)體混懸液的制備稱取處方量的多西他塞、磷脂和膽固醇溶解于適量的乙醇溶液中，通入氮氣后混合均勻在溫度45℃的水浴中用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀抽干乙醇(毒性小，不必擔心有機溶劑殘留)，形成均一的磷脂膜，使用PH7.4的磷酸鹽緩沖液洗脫磷脂膜。將得到的脂質(zhì)體混懸液倒入APV2000均質(zhì)機中，在一級閥1760bar和二級閥270bar的壓力下均質(zhì)5次，然后用200nm的濾膜通過擠出儀擠壓出來。
2)制備得到脂質(zhì)體混懸液后，將殼聚糖衍生物用PH6.8的醋酸溶液溶解分散均勻，酸部分碳大于10個的使用PH6.5的醋酸溶解。將脂質(zhì)體混懸液沖入氮氣在室溫下緩慢攪拌，將殼聚糖衍生物溶液以恒定速度滴入脂質(zhì)體混懸液中，滴加完畢后在室溫下孵化1小時，得到混懸液備用。
3)使用PH7-8的磷酸鹽緩液加入到混懸液中混合，調(diào)節(jié)混懸液的PH到7.4左右，得到穩(wěn)定的殼聚糖衍生物修飾多西他塞脂質(zhì)體。
4)為了得到小粒徑的殼聚糖衍生物修飾多多西他塞脂質(zhì)體，將得到的殼聚糖衍生物修飾多西他塞脂質(zhì)體使用均質(zhì)機或擠出儀進行二次均質(zhì)或擠壓。
所述的殼聚糖修飾多西他塞脂質(zhì)體凍干制劑的制備方法，包括以下步驟將賦形劑溶于水中，再將上述方法制備的脂質(zhì)體混懸液滴入賦形劑溶液中，凍干，即得。
更具體更優(yōu)選的制備方法如下稱取處方量的賦形劑溶解于適量的水中，混合均勻后，將制備得到的殼聚糖衍生物修飾多西他塞脂質(zhì)體緩慢滴入到溶液中，邊滴入邊攪拌，得到穩(wěn)定的混懸液后通過0.15μm的微孔濾膜過濾滅菌后放入超低溫冰箱，在零下70℃下放置一天，然后放入凍干機中進行凍干，凍干完畢后沖入氮氣封口。
本發(fā)明的殼聚糖修飾多西他塞脂質(zhì)體和凍干粉水合后的脂質(zhì)體，其包封率為80％-99％，粒徑為20nm-5μm。
本發(fā)明殼聚糖衍生物修飾多西他塞脂質(zhì)體穩(wěn)定性高，將本發(fā)明的殼聚糖修飾多西他塞脂質(zhì)體避光放置在4℃冰箱內(nèi)觀察其1個月后的物理穩(wěn)定性。放置前脂質(zhì)體的平均粒徑為22.3nm，zeta電位為-30.1mv，包封率為92.2±1.48。放置后脂質(zhì)體的平均粒徑為29.9nm，zeta電位為-29.1mv，包封率為91.1％±2.18(n＝5)。包封率、粒徑和zeta電位均沒有顯著變化。殼聚糖衍生物修飾多西他塞脂質(zhì)體凍干粉在溫度25℃±2℃、相對濕度60％±10％的條件下放置9個月，檢測的各項指標符合質(zhì)量標準，其中一批樣品結(jié)果見下表1。
表1 殼聚糖衍生物修飾多西他塞脂質(zhì)體凍干粉長期試驗結(jié)果

在多西他塞脂質(zhì)體的研究過程中發(fā)現(xiàn)，殼聚糖衍生物的加入能使脂質(zhì)體的質(zhì)量更穩(wěn)定。發(fā)明人在前期研究中制備了沒有使用殼聚糖修飾的普通多西他塞脂質(zhì)體。具體制備過程是稱取10mg多西他塞、300mg卵磷脂和20mg膽固醇溶于15ml氯仿中，置于35-40℃水浴中用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀100rpm并減壓的條件下除去氯仿，使混合物在茄形瓶中形成均一的類脂膜，用20ml純凈水洗脫類脂物質(zhì)，得到乳白色的脂質(zhì)體混懸液，將脂質(zhì)體混懸液倒入APV2000均質(zhì)機，在一級閥1760bar和二級閥270bar的壓力下均質(zhì)5次，得到較澄清透明的多西他塞脂質(zhì)體溶液(脂質(zhì)體B)。所制備的脂質(zhì)體包封率為91％，粒徑為311nm(馬爾文zetasize3000測定)，但脂質(zhì)體的穩(wěn)定性較差，放置12小時后粒徑增加到1.1μm，包封率下降到75％。加入表面活性劑后脂質(zhì)體的穩(wěn)定時間可以提高。而用同樣的方法，再加入殼聚糖衍生物50mg后所得脂質(zhì)體包封率為97％，粒徑為301nm(馬爾文zetasize3000測定)，放置12小時后粒子增加到305nm，包封率為97％。
研究還發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的殼聚糖衍生物修飾多西他塞脂質(zhì)體比普通的多西他塞脂質(zhì)體療效更高，下面是藥理學試驗及數(shù)據(jù)選接種后7天的S180腹水型荷瘤鼠，抽取腹水接種裸鼠，接種完成證實為小白鼠肉瘤后，將裸鼠隨機分為4組，每組10只以上，分別尾靜脈注射給于生理鹽水、市售注射劑、普通脂質(zhì)體(脂質(zhì)體B)和本發(fā)明脂質(zhì)體(實施例1制得)，藥物的劑量按照人70mg/m2換算成小鼠的劑量。相同劑量的本發(fā)明的脂質(zhì)體、普通脂質(zhì)體和市售產(chǎn)品對荷瘤大鼠注射后，停藥后5天，處死動物稱體重，剝下腫瘤稱重，以生理鹽水組為對照，按下列公式計算S180荷瘤裸鼠的抑瘤率％＝對照組平均瘤重-治療組平均瘤重/對照組平均瘤重×100％。結(jié)果表明本發(fā)明脂質(zhì)體對大鼠的抑瘤作用高于普通脂質(zhì)體，而普通脂質(zhì)體的效果高于市售注射劑，結(jié)果見表2。
表2 不同劑型對S180荷瘤裸鼠的抑瘤率％

選取大鼠18只，分三組分別尾靜脈注射本發(fā)明的脂質(zhì)體(實施例2制得)、普通脂質(zhì)體(脂質(zhì)體B)和市售產(chǎn)品。劑量同上。給藥后分別于1，5，10，20，100，200，250，500，1500min眼底取血，血樣用肝素抗凝并離心分離血漿，用液質(zhì)法測定血漿中的多西他塞濃度。在本發(fā)明中，藥物在殼聚糖衍生物修飾脂質(zhì)體中持續(xù)釋放，顯著提高了血藥濃度，顯著延長了藥物在血液中的作用時間(大鼠靜脈注射殼聚糖修飾多西他塞脂質(zhì)體、普通脂質(zhì)體和市售注射劑的藥物在血液中的經(jīng)時曲線，藥動學參數(shù)見表3，結(jié)果見圖1)。
表3 經(jīng)時曲線藥動學參數(shù)

本產(chǎn)品采用天然生物材料可以用任意比與普通輸液混合，在臨床上大劑量和長時間使用過程中提高了用藥的安全性。由于延長了藥物在血液中的作用時間，提高了對腫瘤細胞的殺滅作用，所以可以減少藥物的用量，降低多西他塞藥物本身對病人的傷害。


圖1是大鼠靜脈注射殼聚糖修飾多西他塞脂質(zhì)體、普通脂質(zhì)體和市售注射劑的藥物在血液中的經(jīng)時曲線具體實施方式
實施例1稱取15mg多西他塞、375mg卵磷脂和45mg膽固醇溶解于10ml乙醇溶液中，通入氮氣后混合均勻在溫度45℃的水浴中用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀抽干乙醇，形成均一的磷脂膜后，使用PH7.4的磷酸鹽緩沖液洗脫磷脂膜10ml。將得到的脂質(zhì)體混懸液倒入APV2000均質(zhì)機中，在一級閥1760bar和二級閥270bar的壓力下均質(zhì)5次，然后用200nm的濾膜通過擠出儀擠壓出來。制備得到脂質(zhì)體混懸液后，將棕櫚酸?；瘹ぞ厶?0mg用PH6.5的醋酸溶液溶解分散均勻。將脂質(zhì)體混懸液沖入氮氣在室溫下緩慢攪拌，以恒定速度滴入脂質(zhì)體混懸液中，滴加完畢后在室溫下孵化1小時，得到混懸液備用。將PH7.5的磷酸鹽緩液加入到混懸液中混合，調(diào)節(jié)混懸液的PH到7.4左右，得到穩(wěn)定的殼聚糖衍生物修飾多西他塞脂質(zhì)體。將殼聚糖衍生物修飾多西他塞脂質(zhì)體使用均質(zhì)機二次均質(zhì)。制備的殼聚糖衍生物修飾脂質(zhì)體包封率為98.4％，粒徑為20nm(馬爾文zetasize3000測定)。
實施例2稱取10mg多西他塞、200mg豆磷脂、50mgPEG-DSPE和30mg膽固醇溶解于10ml乙醚溶液中，將溶液緩慢低入到10mlPH7.4的磷酸鹽緩沖液中，在室溫下?lián)]干乙醚，。將得到的脂質(zhì)體混懸液倒入APV2000均質(zhì)機中，在一級閥1760bar和二級閥270bar的壓力下均質(zhì)5次，然后用200nm的濾膜通過擠出儀擠壓出來。制備得到脂質(zhì)體混懸液后，將硬脂酸酰化殼聚糖40mg用PH6.5的醋酸溶液溶解分散均勻。將脂質(zhì)體混懸液沖入氮氣在室溫下緩慢攪拌，以恒定速度滴入脂質(zhì)體混懸液中，滴加完畢后在室溫下孵化1小時，得到混懸液備用。將PH7.5的磷酸鹽緩液加入到混懸液中混合，調(diào)節(jié)混懸液的PH到7.4左右，得到穩(wěn)定的殼聚糖衍生物修飾多西他塞脂質(zhì)體。將殼聚糖衍生物修飾多西他塞脂質(zhì)體使用均質(zhì)機二次均質(zhì)。制備的殼聚糖衍生物修飾脂質(zhì)體包封率為99.6％，粒徑為22nm(馬爾文zetasize3000測定)。
實施例3稱取10mg多西他塞、500mg卵磷脂和40mg膽固醇溶解于15ml乙醇溶液中，將溶液勻速緩慢的滴入到PH7.4的磷酸鹽緩沖液8ml中，在室溫下?lián)]干乙醇。將得到的脂質(zhì)體混懸液倒入APV2000均質(zhì)機中，在一級閥1760bar和二級閥270bar的壓力下均質(zhì)5次，然后用200nm的濾膜通過擠出儀擠壓出來。制備得到脂質(zhì)體混懸液后，將月桂酸?；瘹ぞ厶?0mg用PH6.8的醋酸溶液5ml溶解分散均勻。將脂質(zhì)體混懸液沖入氮氣在室溫下緩慢攪拌，以恒定速度滴入脂質(zhì)體混懸液中，滴加完畢后在室溫下孵化2小時，得到混懸液備用。將PH7.5的磷酸鹽緩沖液加入到混懸液中混合，調(diào)節(jié)混懸液的PH到7.4左右，得到穩(wěn)定的殼聚糖衍生物修飾多西他塞脂質(zhì)體。將殼聚糖衍生物修飾多西他塞脂質(zhì)體使用均質(zhì)機二次均質(zhì)。稱取500mg甘露醇和100mg CremophorELP溶解于10ml水中，混合均勻后，將制備得到的殼聚糖衍生物修飾多西他塞脂質(zhì)體緩慢滴入到溶液中，邊滴入邊攪拌，得到穩(wěn)定的混懸液后通過0.15μm的微孔濾膜過濾滅菌后放入超低溫冰箱，在零下70℃下放置一天后放入凍干機中進行凍干，凍干完畢后沖入氮氣封口。制備的殼聚糖衍生物修飾脂質(zhì)體凍干粉水合后的脂質(zhì)體包封率為97.5％，粒徑為216nm(馬爾文zetasize3000測定)。
實施例4稱取20mg多西他塞、350mg卵磷脂、100mgPEG-DSPE和90mg膽固醇溶解于20ml乙醚溶液中，將溶液勻速緩慢的滴入到PH7.4的磷酸鹽緩沖液8ml中，在室溫下?lián)]干乙醚。將得到的脂質(zhì)體混懸液倒入瓶中，用細胞超聲儀在240v下超聲10min。制備得到脂質(zhì)體混懸液后，將琥珀酸?；瘹ぞ厶?0mg用PH6.5的醋酸溶液5ml溶解分散均勻。將脂質(zhì)體混懸液沖入氮氣在室溫下緩慢攪拌，以恒定速度滴入脂質(zhì)體混懸液中，滴加完畢后在室溫下孵化2小時，得到混懸液備用。將PH7.8的磷酸鹽緩液加入到混懸液中混合，調(diào)節(jié)混懸液的PH到7.4左右，得到穩(wěn)定的殼聚糖衍生物修飾多西他塞脂質(zhì)體。將殼聚糖衍生物修飾多西他塞脂質(zhì)體使用均質(zhì)機二次均質(zhì)。稱取1200mg蔗糖和200mg SolutolHS 15溶解于25ml水中，混合均勻后，將制備得到的殼聚糖衍生物修飾多西他塞脂質(zhì)體緩慢滴入到溶液中，邊滴入邊攪拌，得到穩(wěn)定的混懸液后通過0.15μm的微孔濾膜過濾滅菌后放入超低溫冰箱，在零下70℃下放置一天后放入凍干機中進行凍干，凍干完畢后沖入氮氣封口。制備的殼聚糖衍生物修飾脂質(zhì)體凍干粉水合后的脂質(zhì)體包封率為99.8％，粒徑為196nm(馬爾文zetasize3000測定)。
實施例5稱取25mg多西他塞、400mg豆磷脂、100mgPEG-DSPE和70mg膽固醇溶解于20ml乙醇溶液中，將溶液勻速緩慢的滴入到PH7.4的磷酸鹽緩沖液8ml中，在室溫下?lián)]干乙醇。將得到的脂質(zhì)體混懸液倒入瓶中，用超臨界流體儀分散。制備得到脂質(zhì)體混懸液后，將油酸?；瘹ぞ厶?0mg和正己酸酰化殼聚糖30mg用PH6.5的醋酸溶液5ml溶解分散均勻。將脂質(zhì)體混懸液沖入氮氣在室溫下緩慢攪拌，以恒定速度滴入脂質(zhì)體混懸液中，滴加完畢后在室溫下孵化2小時，得到混懸液備用。將PH7.7的磷酸鹽緩液加入到混懸液中混合，調(diào)節(jié)混懸液的PH到7.4左右，得到穩(wěn)定的殼聚糖衍生物修飾多西他塞脂質(zhì)體。將殼聚糖衍生物修飾多西他塞脂質(zhì)體使用均質(zhì)機二次均質(zhì)。稱取1200mg右旋糖苷和200mg SolutolHS 15溶解于20ml水中，混合均勻后，將制備得到的殼聚糖衍生物修飾多西他塞脂質(zhì)體緩慢滴入到溶液中，邊滴入邊攪拌，得到穩(wěn)定的混懸液后通過0.15μm的微孔濾膜過濾滅菌后放入超低溫冰箱，在零下70℃下放置一天后放入凍干機中進行凍干，凍干完畢后沖入氮氣封口。制備的殼聚糖衍生物修飾脂質(zhì)體凍干粉水合后的脂質(zhì)體包封率為98.2％，粒徑為201nm(馬爾文zetasize3000測定)。
權利要求
1.一種多西他塞脂質(zhì)體組合物，其特征在于含有以下重量比的組分多西他塞 1份殼聚糖衍生物 1-10份磷脂 10-50份膽固醇 1-10份。
2.權利要求1的多西他塞脂質(zhì)體組合物，各組分的重量比為多西他塞 1份殼聚糖衍生物 4-6份磷脂 23-30份膽固醇 2-5份。
3.權利要求1或2的多西他塞脂質(zhì)體組合物，其中殼聚糖衍生物為取代度為0.1-1的正己酸酰化殼聚糖、月桂酸?；瘹ぞ厶恰⒂退狨；瘹ぞ厶?、硬脂酸?；瘹ぞ厶?、棕櫚酸酰化殼聚糖或琥珀酸?；瘹ぞ厶?。
4.權利要求1或2的多西他塞脂質(zhì)體組合物，其中磷脂為卵磷脂、大豆磷脂、聚乙二醇的二硬脂酸磷酯酰胺衍生物或二棕櫚酸磷脂酰膽堿中的一種或幾種。
5.權利要求1或2的多西他塞脂質(zhì)體組合物，還含有賦形劑。
6.權利要求5的多西他塞脂質(zhì)體組合物，其中賦形劑由a和b組成，其中a是甘露醇、蔗糖、右旋糖苷、山梨醇、葡萄糖或海藻糖；b是聚乙二醇硬脂酸15或蓖麻油聚烴氧脂35。
7.權利要求6的多西他塞脂質(zhì)體組合物，其中藥物、a、b的重量比為1∶30-60∶10-25。
8.權利要求1至4中任一項的多西他塞脂質(zhì)體組合物的制備方法，包括將多西他塞、磷脂和膽固醇用薄膜分散法、乙醇注入法、逆相蒸發(fā)法或乙醚注入法制得脂質(zhì)體混懸液，將殼聚糖衍生物用PH6.0-6.8的醋酸溶液溶解分散均勻，將脂質(zhì)體混懸液沖入氮氣在室溫下緩慢攪拌，將殼聚糖衍生物溶液滴入脂質(zhì)體混懸液中，滴加完畢后在室溫下孵化，將PH7-8的磷酸鹽緩液加入到混懸液中混合，調(diào)節(jié)混懸液的PH到7.4，即得。
9.權利要求5的多西他塞脂質(zhì)體組合物的制備方法，包括將賦形劑溶于水中，再將權利要求8方法制得的脂質(zhì)體混懸液滴入賦形劑溶液中，凍干，即得。
全文摘要
本發(fā)明涉及藥物制劑領域，具體涉及一種殼聚糖衍生物修飾的多西他塞脂質(zhì)體、凍干制劑及制備方法。其特征是含有多西他塞1份、殼聚糖衍生物1－10份、磷脂10－50份、膽固醇1－10份。本發(fā)明的多西他塞脂質(zhì)體質(zhì)量穩(wěn)定、包封率高，藥效比普通脂質(zhì)體好。
文檔編號A61K9/127GK1827096SQ20061003947
公開日2006年9月6日 申請日期2006年4月12日 優(yōu)先權日2006年4月12日
發(fā)明者朱家壁, 葛亮 申請人:中國藥科大學