專利名稱：含有曲尼司特的滴眼液及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療過敏性結(jié)膜炎的含有曲尼司特的滴眼液的處方及其制備方法。
背景技術(shù)：
曲尼司特(Tranilast)化學(xué)名為N-(3，4-二甲氧基肉桂酰)氨茴酸，是一種新型過敏介質(zhì)阻釋劑，能有效地抑制變態(tài)反應(yīng)，主要用于防治過敏性哮喘及其它過敏性疾病。
日本KISSEI制藥有限公司于1995年在日本上市了曲尼司特滴眼液(Rizaben)，適用于過敏性結(jié)膜炎。
曲尼司特易溶于二甲基甲酰胺、吡啶等有機(jī)溶劑，但在水中極難溶解。如何將曲尼司特溶解于水性溶液中，得到治療濃度的曲尼司特溶液，是制備曲尼司特滴眼劑的關(guān)鍵所在。
日本曲尼司特滴眼液說明書，公布了其處方組成，除主藥曲尼司特外，還含有硼酸、硼砂、聚乙烯吡咯烷酮K25、聚山梨醇酯80、苯扎氯銨和依地酸鈉等輔料。分析日本曲尼司特滴眼劑的處方組成，其中硼酸和硼砂組成緩沖溶液，用于提供合適的pH范圍；聚乙烯吡咯烷酮K25為粘度調(diào)節(jié)劑，用于降低制劑的刺激性；聚山梨醇酯80為表面活性劑，用于增加藥物的溶解度；苯扎氯銨為抑菌劑；依地酸鈉為穩(wěn)定劑。
但在參照日本處方進(jìn)行曲尼司特滴眼液的研制開發(fā)時，我們發(fā)現(xiàn)以硼酸和硼砂緩沖溶液為溶劑制備的處方，在低溫條件下不穩(wěn)定，容易產(chǎn)生沉淀。聚乙烯吡咯烷酮K25在國內(nèi)還沒有藥用標(biāo)準(zhǔn)，所以還不能應(yīng)用于制劑。苯扎氯銨也很容易引起沉淀析出?？傊?，參照日本處方研制曲尼司特滴眼液，生產(chǎn)工藝條件要求苛刻，對低溫的穩(wěn)定性差，由于容易析出沉淀，在使用時會發(fā)生刺痛等不良反應(yīng)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明針對上述現(xiàn)有技術(shù)存在的問題，我們研制了一種含有曲尼司特的滴眼液，處方中使用的輔料全是符合藥用標(biāo)準(zhǔn)的輔料，制劑工藝簡單，容易控制，穩(wěn)定性好，刺激性小。
本發(fā)明的目的是提供一種含有曲尼司特的滴眼液處方。日本處方中使用的聚乙烯吡咯烷酮K25，在國內(nèi)還沒有藥用規(guī)格，因而必須篩選新的粘度調(diào)節(jié)劑；其使用的緩沖體系、表面活性劑、抑菌劑對主藥的穩(wěn)定性有較大影響，也必須重新篩選。
本發(fā)明的另一目的是提供曲尼司特滴眼液的制備方法。曲尼司特在水中極小的溶解度，給曲尼司特滴眼液的制備工藝造成了極大的困難，溶液pH、極性或離子強(qiáng)度等條件的微小變化，都可能引起曲尼司特的析出，造成制劑失敗。所以一個方便可行、便于規(guī)模生產(chǎn)和質(zhì)量控制的生產(chǎn)工藝，是實現(xiàn)曲尼司特滴眼液得到廣泛應(yīng)用的關(guān)鍵。
本發(fā)明采用以下技術(shù)方案一種用于治療過敏性結(jié)膜炎的含有曲尼司特的滴眼液，處方中各組分的重量配比為曲尼司特25、葡甲胺100-300、枸櫞酸30-400、尼泊金酯0.1-4、聚乙烯吡咯烷酮K30(PVP K30)10-200、注射用水4000-5000。
其中，較優(yōu)的重量配比為曲尼司特25、葡甲胺150-250、枸櫞酸50-100、尼泊金酯0.5-1.5、聚乙烯吡咯烷酮K30(PVP K30)30-60、注射用水4000-5000。
上述尼泊金類酯可為尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯或尼泊金丁酯。
制備上述曲尼司特滴眼液的方法，具體為取上述處方量曲尼司特和葡甲胺加注射用水?dāng)嚢柚寥芙?，緩緩加入枸櫞酸，調(diào)節(jié)pH值至6.5-9.0，再加入尼泊金酯和聚乙烯吡咯烷酮K30(PVP K30)溶液，攪拌均勻，添加注射用水至全量，無菌過濾，分裝于滴眼瓶中。
上述pH值較優(yōu)范圍為7.0-8.5。
其中，在溶解曲尼司特前，尼泊金酯配制成0.1％的水溶液，或1-6％的乙醇溶液備用；聚乙烯吡咯烷酮K30(PVP K30)配制成5-10％的水溶液備用；枸櫞酸配制成5-20％的水溶液備用。
本發(fā)明采用葡甲胺水溶液溶解曲尼司特，然后以枸櫞酸調(diào)節(jié)pH至中性；以尼泊金酯為抑菌劑，以聚乙烯吡咯烷酮K30為粘度調(diào)節(jié)劑。因在該處方中曲尼司特溶解良好，所以不使用表面活性劑。
本發(fā)明提供的曲尼司特滴眼液及方法有以下優(yōu)點(diǎn)1)本發(fā)明制劑穩(wěn)定性高，刺激性小；
2)本發(fā)明制劑工藝簡單、方便，容易控制，便于大規(guī)模生產(chǎn)和質(zhì)量控制；3)本發(fā)明制劑處方可實用性強(qiáng)，適合在國內(nèi)應(yīng)用。
具體實施例方式
實施例1處方曲尼司特 25g葡甲胺 175g枸櫞酸 55g4％尼泊金丁酯乙醇溶液25mlPVP K3050g注射用水 加至5000ml制成 1000支工藝取曲尼司特、葡甲胺加注射用水2500ml攪拌溶解后，分次緩緩加入已溶解的10％的枸櫞酸溶液，調(diào)節(jié)pH值至7.5，再加入尼泊金甲酯溶液和PVP K30，攪拌均勻，濾過，自濾器上添加注射用水至全量，在無菌條件下用0.22μm微孔濾膜精濾，測定半成品含量合格后，分裝于滴眼瓶中。
實施例2處方曲尼司特25g葡甲胺 225g枸櫞酸 77.5g尼泊金甲酯 1gPVP K3050g注射用水加至5000ml制成1000支工藝將處方量的尼泊金甲酯用約1000ml水加熱溶解后，備用；將處方量的枸櫞酸用約500ml水溶解后，備用；將處方量的PVP K30用約500ml水溶解后，備用；取處方量的曲尼司特和葡甲胺，攪拌溶于約2500ml水中；將枸櫞酸溶液邊攪拌邊慢慢加入上述曲尼司特溶液中，控制pH值約為7.5。再加入尼泊金甲酯溶液和PVP K30溶液，并加水至全量，混勻后，無菌過濾，灌裝即得。
實施例3處方曲尼司特25g葡甲胺 300g枸櫞酸 150g2％尼泊金丙酯乙醇溶液 50mlPVP K30200g注射用水加至5000ml制成1000支工藝取曲尼司特、葡甲胺加注射用水2500ml攪拌溶解后，分次緩緩加入已溶解的20％的枸櫞酸溶液，調(diào)節(jié)pH值至7.5，再加入尼泊金丙酯溶液和PVP K30，攪拌均勻，濾過，自濾器上添加注射用水至全量，在無菌條件下用0.22μm微孔濾膜精濾，測定半成品含量合格后，分裝于滴眼瓶中。
實施例4處方曲尼司特25g葡甲胺 100g枸櫞酸 30g尼泊金乙酯 0.5gPVP K30200g注射用水加至5000ml制成1000支工藝取曲尼司特、葡甲胺加注射用水2500ml攪拌溶解后，分次緩緩加入已溶解的5％的枸櫞酸溶液，調(diào)節(jié)pH值至7.5，再加入尼泊金乙酯和PVP K30，攪拌均勻，濾過，自濾器上添加注射用水至全量，在無菌條件下用0.22μm微孔濾膜精濾，測定半成品含量合格后，分裝于滴眼瓶中。
實施例5
處方組成成分篩選1)、溶解度試驗篩選曲尼司特在水中幾乎不溶，根據(jù)滴眼劑要求，需增加藥物的溶解度。從曲尼司特的理化性質(zhì)可知，本品在堿性水溶液中溶解良好，故我們選擇不同的堿性輔料制成曲尼司特溶液，分別在低溫(0-4℃)放置10天，觀察其溶解情況，測定結(jié)果見表1。
表1 溶解度試驗結(jié)果

結(jié)果表明本品經(jīng)低溫(0-4℃)放置10天后考察，用加葡甲胺的處方溶解良好，未析出沉淀，故選用葡甲胺為助溶劑。
2)、pH值范圍選擇試驗篩選滴眼劑的pH值要求在5.0-9.0之間，不能過酸或過堿，因為人的淚液pH值在7.3-7.5之間，過酸可凝固眼粘膜的蛋白質(zhì)，過堿可使眼粘膜的上皮細(xì)胞被腐蝕膨脹損壞。pH值在5.0-9.0范圍內(nèi)可以耐受，且能確保藥品有效性、安全性和穩(wěn)定性；pH值在6.0-8.5之間，眼睛比較舒適。綜上所述，我們配制曲尼司特溶液，用枸櫞酸調(diào)節(jié)不同的pH值，范圍在5.0-9.0之間，分別經(jīng)低溫(0-4℃)放置10天觀察pH值變化情況，測定結(jié)果見表2。
表2 pH值選擇結(jié)果

結(jié)果表明本品經(jīng)低溫(0-4℃)10天考察，用枸櫞酸調(diào)節(jié)pH值在6.5-9.0之間比較穩(wěn)定。
3)、抑菌劑選擇試驗滴眼劑是多劑量制劑，一次使用后無法保持無菌，因此需要加入抑菌劑來保證本品開啟后仍然穩(wěn)定，抑菌劑的一般要求為抑菌作用迅速，對眼睛無刺激，性質(zhì)穩(wěn)定，不與主藥和附加劑發(fā)生配伍禁忌。我們用不同的抑菌劑配制曲尼司特滴眼液。分別經(jīng)低溫(0-4℃)放置10天，觀察其變化情況，測定結(jié)果見表3。
表3 抑菌劑選擇結(jié)果

結(jié)果表明本品選用不同的抑菌劑經(jīng)低溫(0-4℃)條件下10天考察，只有處方3及處方6-處方9未析出無沉淀。據(jù)報道硫柳汞毒性較大，故不選用，而選用尼泊金酯作為本品抑菌劑。
4)、粘度調(diào)節(jié)劑選擇試驗滴眼劑增加適當(dāng)?shù)恼扯?，可使藥物在眼?nèi)停留時間延長，也可減輕刺激性。用不同的粘度調(diào)節(jié)劑配制了曲尼司特滴眼液，并觀察其變化情況，測定結(jié)果見表4。
表4 粘度調(diào)節(jié)劑選擇結(jié)果

結(jié)果表明本品粘度調(diào)節(jié)劑以PVP K30為佳。
實施例6本發(fā)明穩(wěn)定性研究試驗取實施例1所制得的樣品，于光照強(qiáng)度(4500±500Lx)、高溫(60±2℃)、低溫(4±2℃)條件下放置10天，分別于5天及10天取樣，測定各項指標(biāo)，結(jié)果見表5。
表5 曲尼司特滴眼液影響因素試驗結(jié)果

結(jié)論本品在影響因素試驗10天，除光照條件下有關(guān)物質(zhì)略有降解，其他有關(guān)的各項指標(biāo)與0天比較均無明顯變化。
實施例7本發(fā)明穩(wěn)定性研究試驗取實施例2所制得的樣品，模擬市售包裝，于溫度40±2℃、相對濕度RH20±5％條件下放置，分別于0、1、2、3、6月取樣檢驗，測定結(jié)果見表6。
表6 曲尼司特滴眼液加速試驗結(jié)果

取實施例2所制得的樣品，模擬市售包裝，于溫度25±2℃條件下放置，分別于0、3、6、9、12、18、24月取樣檢驗，測定結(jié)果結(jié)果見表7。
表7 曲尼司特滴眼液長期試驗結(jié)果

結(jié)論本品在溫度40±2℃、相對濕度RH20±5％的條件加速試驗6個月及溫度25±2℃的條件長期試驗24個月，各項指標(biāo)與0天比較均無明顯變化。
實施例8曲尼司特滴眼液眼刺激性試驗受試藥物實施例2所制得的樣品。
動物白色家兔，2.0～2.5kg，雌雄兼用。
試驗分陰性對照組及受試給藥組，同體左右側(cè)自身給藥比較。陰性對照組滴眼給予0.9％氯化鈉注射液，每只0.1ml/次；受試組滴眼給予曲尼司特滴眼液，每只0.1ml/次，每天進(jìn)行4次，連續(xù)給藥14天。
眼部觀察給藥期間，每天給藥前以及最后一次給藥后1、2、4、24、48和72小時先用注射用水濕潤過的熒光條涂擦動物眼球表面，然后對眼部進(jìn)行檢查，并進(jìn)行數(shù)碼照相。如果在72小時未見任何刺激癥狀，試驗則可結(jié)束。如存在持久性損傷，有必要延長觀察期限。其中，最后一次給藥后1小時用裂隙燈觀察，其它觀察點(diǎn)均用放大鏡直接觀察眼部。
每次檢查，都按指導(dǎo)原則的要求記錄眼部反應(yīng)的分值。除了觀察結(jié)膜、角膜和虹膜外，其他所觀察到的損傷也應(yīng)記錄和報告。
按照有關(guān)評分標(biāo)準(zhǔn)記錄在不同給藥時間點(diǎn)，曲尼司特滴眼液對家兔眼角膜、虹膜和結(jié)膜的刺激反應(yīng)分值，具體數(shù)據(jù)見表8-表11
表8.曲尼司特滴眼液眼部給藥對角膜的刺激性反應(yīng)記錄


表9.曲尼司特滴眼液眼部給藥對虹膜的刺激性反應(yīng)記錄


表10.曲尼司特滴眼液眼部給藥對結(jié)膜的刺激性反應(yīng)記錄



表11.曲尼司特滴眼液眼部給藥對眼部分泌物記錄


注眼分泌物生理鹽水組最高每組平均分值為1/3，曲尼司特滴眼液最高平均分值為2/3，屬無刺激性。
從上述各指標(biāo)的相關(guān)數(shù)據(jù)看曲尼司特滴眼液對家兔的眼刺激性評價為無刺激性。
結(jié)論根據(jù)臨床使用方法，3只家兔分別每天用曲尼司特滴眼液滴眼給藥四次，每次給藥量為0.1ml，連續(xù)給藥14天。試驗結(jié)果表明在給藥期間及最后一次給藥后1、2、4小時及停藥后24小時、48小時、72小時均未發(fā)現(xiàn)曲尼司特滴眼液對家兔眼部有刺激性反應(yīng)。結(jié)果評價為無刺激性。試驗結(jié)果表明，曲尼司特滴眼液連續(xù)眼部給藥不會引起眼部的刺激性反應(yīng)。
權(quán)利要求
1.一種用于治療過敏性結(jié)膜炎的含有曲尼司特的滴眼液，其特征在于所述的曲尼司特滴眼液處方中各組分的重量配比為曲尼司特25、葡甲胺100-300、枸櫞酸30-400、尼泊金酯0.1-4、聚乙烯吡咯烷酮K3010-200、注射用水4000-5000。
2.如權(quán)利要求1所述的曲尼司特滴眼液，其特征在于所述的曲尼司特滴眼液處方中各組分的重量配比為曲尼司特25、葡甲胺150-250、枸櫞酸50-100、尼泊金酯0.5-1.5、聚乙烯吡咯烷酮K3030-60、注射用水4000-5000。
3.如權(quán)利要求1或2所述的曲尼司特滴眼液，其特征在于所述的尼泊金酯為尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯或尼泊金丁酯。
4.一種制備曲尼司特滴眼液的方法，其特征在于取權(quán)利要求1所述處方量曲尼司特和葡甲胺加注射用水?dāng)嚢柚寥芙猓従徏尤腓蹤此?，調(diào)節(jié)pH值至6.5-9.0，再加入尼泊金酯和聚乙烯吡咯烷酮K30溶液，攪拌均勻，添加注射用水至全量，無菌過濾，分裝于滴眼瓶中。
5.如權(quán)利要求4所述的制備曲尼司特滴眼液的方法，其特征在于調(diào)節(jié)pH值至7.0-8.5。
6.如權(quán)利要求4所述的制備曲尼司特滴眼液的方法，其特征在于在溶解曲尼司特前，將尼泊金酯配制成0.1％的水溶液，或1-6％的乙醇溶液備用。
7.如權(quán)利要求4所述的制備曲尼司特滴眼液的方法，其特征在于在溶解曲尼司特前，將聚乙烯吡咯烷酮K30配制成5-10％的水溶液備用。
8.如權(quán)利要求4所述的制備曲尼司特滴眼液的方法，其特征在于在溶解曲尼司特前，將枸櫞酸配制成5-20％的水溶液備用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種治療過敏性結(jié)膜炎的含有曲尼司特的滴眼液的處方及其制備方法。更具體地說，本發(fā)明所選用的處方中所有輔料均為藥用規(guī)格，包括葡甲胺、枸櫞酸、聚乙烯吡咯烷酮K30、尼泊金酯。本發(fā)明制備方法工藝簡單，質(zhì)量可控。本發(fā)明藥物穩(wěn)定性好，方便運(yùn)輸、貯存和攜帶。本發(fā)明藥物的刺激性研究表明本發(fā)明藥物連續(xù)眼部給藥不會引起眼部的刺激性反應(yīng)。
文檔編號A61P27/00GK1857199SQ200610040788
公開日2006年11月8日 申請日期2006年6月1日 優(yōu)先權(quán)日2006年6月1日
發(fā)明者王強(qiáng) 申請人:中國藥科大學(xué)制藥有限公司