專利名稱：用于治療的硝基咪唑衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于治療的硝基咪唑衍生物，該化合物可用于制備抗厭氧菌、抗滴蟲的藥物。
背景技術(shù)：
硝基咪唑類抗菌藥，是一種強(qiáng)力抗厭氧菌及抗原蟲感染的藥物，目前上市的主要有甲硝唑、替硝唑、塞克硝唑和奧硝唑。嗎啉硝唑也正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)研究，但此類化合物水溶性較差，必需用復(fù)合劑以達(dá)到滿意的水溶性制劑，如靜脈制劑。然而，人們總是期望減少配方的成分?jǐn)?shù)以便減少病人可能產(chǎn)生的副反應(yīng)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于針對(duì)上述問題提供一種水溶性好、水溶液pH值酸度接近人體血液pH值且毒性小的嗎啉硝唑磷酸鹽及以其為主藥加適當(dāng)輔料制成的制劑。
本發(fā)明公開了嗎啉硝唑磷酸酯及其藥用鹽、水合物 (嗎啉硝唑磷酸酯)更詳細(xì)的來說，本發(fā)明包括嗎啉硝唑磷酸酯存在的光學(xué)對(duì)映體、水合物及其藥學(xué)上可接受的酸的加成鹽。
本發(fā)明的目的還提供此類嗎啉硝唑磷酸酯的制備方法。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供嗎啉硝唑磷酸酯的用途，即用于抗厭氧菌、抗滴蟲的藥物。
本發(fā)明化合物給藥途徑可為靜脈給藥。注射包括靜脈注射、肌肉注射、皮下注射和穴位注射等。
給藥劑型可以是大輸液、小針、凍干粉針等藥學(xué)上可接受的制劑。
本發(fā)明化合物的制備方法是將奧硝唑(左旋奧硝唑、右旋奧硝唑)、碘化鈉和乙腈混合，攪拌加熱至回流，保溫反應(yīng)30-60分鐘，冷卻至室溫后，再加入嗎啉和三乙胺，攪拌加熱至回流，保溫反應(yīng)3-20小時(shí)，回收乙腈，加入蒸餾水適量，加熱至全溶，過濾，冷卻析晶，過濾，烘干得中間體I。
將中間體I與溶媒、磷酸酯化劑反應(yīng)，制得氯磷酸中間體II。然后將上述中間體II進(jìn)行水解，得嗎啉硝唑磷酸酯(左旋嗎啉硝唑磷酸酯、右旋嗎啉硝唑磷酸酯)。
磷酸酯化劑為三氯氧磷、四氯焦磷酸，反應(yīng)溶媒為乙腈、丙酮、二氯甲烷、氯仿或四氫呋喃，反應(yīng)溫度為0-80℃，三氯氧磷反應(yīng)溫度優(yōu)選13-18℃，四氯焦磷酸反應(yīng)溫度優(yōu)選10-20℃。
下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)說明，但應(yīng)理解本發(fā)明的范圍非僅限于這些實(shí)施例的范圍。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1嗎啉硝唑磷酸酯的制備將奧硝唑22g，碘化鈉30g，乙腈400ml混合，攪拌加熱至回流，保溫反應(yīng)30min后，冷卻至室溫，再加入4-羥基哌啶13g和三乙胺20g，攪拌加熱至回流，保溫反應(yīng)5h，反應(yīng)畢，回收乙腈，加入蒸餾水150ml，加熱至全溶，趁熱過濾，放冷，過濾，水洗，烘干得到類白色固體20.3g，即中間體1。
將中間體140g 300ml乙腈中，攪拌下，滴加40ml三氯氧磷，控制反應(yīng)溫度為10-15℃，滴加完后，繼續(xù)保溫反應(yīng)1小時(shí)，冷卻析晶5h(0℃)，過濾，濾餅用200ml水溶解，水解40min，減壓蒸餾，殘留液中加入無水乙醇300ml，冷凍析晶，過濾，得固體，30℃-60℃真空干燥得嗎啉硝唑磷酸酯41.2g。
實(shí)施例2左旋嗎啉硝唑磷酸酯的制備按照實(shí)施例1的制備方法制備左旋嗎啉硝唑磷酸酯，不同的是用左旋奧硝唑(ee值0.99)代替奧硝唑。
實(shí)施例3右旋嗎啉硝唑磷酸酯的制備按照實(shí)施例1的制備方法制備左旋嗎啉硝唑磷酸酯，不同的是用右旋奧硝唑(ee值0.99)代替奧硝唑。
實(shí)施例4嗎啉硝唑磷酸二鈉的制備將80g嗎啉硝唑磷酸酯投入到反應(yīng)瓶中，加100ml水溶解，然后按照嗎啉硝唑磷酸酯∶碳酸鈉為1mol∶1-1.5mol的比例，加入碳酸鈉到無氣泡放出，加入無水乙醇1000ml冷凍析晶，過濾，減壓干燥，得嗎啉硝唑磷酸二鈉白色固體粉末78g。
實(shí)施例5左旋嗎啉硝唑磷酸二鈉的制備按照實(shí)施例4的制備方法制備左旋嗎啉硝唑磷酸二鈉，不同的是用左旋嗎啉硝唑磷酸酯代替嗎啉硝唑磷酸酯。
實(shí)施例6右旋嗎啉硝唑磷酸二鈉的制備按照實(shí)施例4的制備方法制備右旋嗎啉硝唑磷酸二鈉，不同的是用右旋嗎啉硝唑磷酸酯代替嗎啉硝唑磷酸酯。
實(shí)施例6左旋嗎啉硝唑磷酸二鈉氯化鈉輸液的制備處方

制法稱取處方量的左旋嗎啉硝唑磷酸二鈉和氯化鈉，加注射用水10L，攪拌；向上述溶液中加入0.1％活性炭，攪拌，放置15分鐘，5微米鈦棒脫炭，再經(jīng)筒式濾器0.45微米和0.22微米的微孔濾膜精濾；灌封于100ml玻璃輸液瓶中，105℃流動(dòng)蒸汽滅菌45分鐘，即得左旋嗎啉硝唑磷酸二鈉氯化鈉輸液。實(shí)施例7左旋奧硝唑磷酸二鈉注射液的制備處方

制法稱取處方量的左旋嗎啉硝唑磷酸二鈉，加注射用水1000ml，攪拌，溶解；向上述溶液中加入0.1％活性炭，攪拌，放置15分鐘，5微米鈦棒脫炭，再經(jīng)筒式濾器0.45微米和0.22微米的微孔濾膜精濾；灌封于10ml安瓿瓶中，100℃流動(dòng)蒸汽滅菌45分鐘，即得左旋嗎啉硝唑磷酸二鈉注射液。
實(shí)施例8注射用左旋嗎啉硝唑磷酸二鈉的制備處方

將左旋嗎啉硝唑磷酸二鈉用注射用水溶解后加針用活性炭吸附30分鐘后經(jīng)除炭、除菌過濾(0.22μm)，經(jīng)檢測，濾液符合規(guī)定后分裝于管制抗生素西林瓶內(nèi)，放置真空冷凍干燥箱內(nèi)進(jìn)行冷凍干燥48小時(shí)，加蓋丁基膠塞，并軋封鋁蓋即得注射用左旋嗎啉硝唑磷酸二鈉。
以上實(shí)施例中ee值均由HPLC測定，色譜柱OD-B流動(dòng)相∶正己烷∶冰醋酸＝15∶85∶0.2，測定波長310nm。
權(quán)利要求
1.嗎啉硝唑磷酸酯及其藥用鹽、水合物 (嗎啉硝唑磷酸酯)
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述嗎啉硝唑磷酸酯包含其光學(xué)活性異構(gòu)體。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述嗎啉硝唑磷酸酯的光學(xué)活性異構(gòu)體，其結(jié)構(gòu)式為
4.權(quán)利要求1所述嗎啉硝唑磷酸酯及其藥用鹽、水合物的用途，其特征是用于制備抗厭氧菌，抗滴蟲的藥物。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于治療的硝基咪唑衍生物，該化合物可用于制備抗厭氧菌、抗滴蟲的藥物。
文檔編號(hào)A61P31/00GK1810815SQ20061004189
公開日2006年8月2日 申請(qǐng)日期2006年3月8日 優(yōu)先權(quán)日2006年3月8日
發(fā)明者蘇紅軍, 許紅寶 申請(qǐng)人:西安新安醫(yī)藥科技有限公司