專利名稱：5－氟尿嘧啶玻璃體腔緩釋系統(tǒng)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種玻璃體腔植入藥物制劑，特別涉及到一種以生物降解型高分子材料作為藥物載體的5-氟尿嘧啶玻璃體腔緩釋系統(tǒng)。
背景技術(shù)：
增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病變(Proliferative vitreoretinopathy，PVR)是孔源性視網(wǎng)膜脫離復(fù)位手術(shù)失敗的主要原因，也是人類重要的致盲眼病之一。目前，國(guó)內(nèi)外尚無有效的預(yù)防PVR的方法。氟尿嘧啶(5-Fluorouracil，5-FU)對(duì)細(xì)胞增殖周期具有抑制作用，從而可以起到預(yù)防PVR的作用。有人曾嘗試用5-FU玻璃體腔內(nèi)連續(xù)注射治療上述疾病，這種方法不僅難以讓患者接受，且易引起玻璃體出血、視網(wǎng)膜脫離等多種并發(fā)癥；而藥物在眼內(nèi)的濃度也會(huì)出現(xiàn)大幅度的波動(dòng)，甚至可因峰值濃度過高而造成對(duì)眼組織的毒性作用。因此，研究一種穩(wěn)定的緩釋藥物具有重要的意義。
對(duì)于眼后段疾病的藥物治療，無論全身給藥，還是眼外局部給藥，由于血-眼屏障的存在，藥物進(jìn)入眼內(nèi)的生物利用度較差，難能發(fā)揮藥物的原有療效，常需眼內(nèi)直接給藥。為維持眼后段組織內(nèi)藥物的有效治療濃度，以往一般采用向玻璃體腔多次注射給藥方法，這種方法不僅患者難以接受，且易引起眼內(nèi)出血，視網(wǎng)膜脫離，白內(nèi)障等多種嚴(yán)重并發(fā)癥而藥物在眼內(nèi)的濃度也會(huì)出現(xiàn)較大幅度的波動(dòng)，有時(shí)可因峰值濃度過高而造成對(duì)眼組織的毒性作用。近幾年隨著藥物緩釋劑型的開發(fā)及其在眼局部治療方面的應(yīng)用，向玻璃體內(nèi)一次性注射或植入藥物緩釋系統(tǒng)，因能在不同程度上克服上述缺點(diǎn)且獲得較滿意的效果，已成為眼后段疾病藥物治療的發(fā)展趨勢(shì)。玻璃體內(nèi)植入式藥物緩釋系統(tǒng)，根據(jù)材料是否具有生物降解性能，可分為非蝕解型和生物降解型兩類。非生物降解型植入劑可恒速釋藥，但藥物釋完后需經(jīng)手術(shù)取出載體材料，因此生物降解型植入劑在應(yīng)用中更受青睞。載有藥物的聚合物可制成薄膜、微粒、片狀、桿狀、栓劑和其它形狀植入組織內(nèi)。其中，由于微球?qū)σ暳τ绊戄^小而最適于玻璃體腔中植入。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種5-氟尿嘧啶玻璃體腔緩釋系統(tǒng)，此緩釋系統(tǒng)在玻璃體視網(wǎng)膜手術(shù)后同期植入玻璃體腔，因此不但可避免其他給藥方式的缺點(diǎn)，而且具有一次植入長(zhǎng)期有效，且藥物濃度穩(wěn)定、生物利用度高的優(yōu)點(diǎn)，更重要的是這種緩釋系統(tǒng)在玻璃體視網(wǎng)膜手術(shù)后彌散分布于視網(wǎng)膜表面，對(duì)殘余液體有一定的“吸收”作用，有益于手術(shù)成功率的提高。
為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明是采用5-氟尿嘧啶為主藥，以聚乳酸為載體制成的微球，適于玻璃體腔應(yīng)用的5-氟尿嘧啶玻璃體腔緩釋系統(tǒng)。
本發(fā)明的5-氟尿嘧啶玻璃體腔緩釋系統(tǒng)包括藥物和藥物載體，所述的藥物載體為具有良好的生物相容性的聚乳酸，聚乳酸作為一種生物可降解的高分子材料，能被人體組織緩慢吸收，水解成乳酸，最終分解成二氧化碳和水，從尿液中排除體外。聚乳酸的體內(nèi)降解和體外降解行為非常相似，即在開始階段降解速度較快，隨后平緩下降。本發(fā)明采用聚乳酸為藥物載體材料，植入小鼠皮下1月后，微球有破碎粘連現(xiàn)象，說明PLA逐漸降解。注入玻璃體腔后未引起毒性反應(yīng)，說明其生物相容性良好，植入28天時(shí)，聚乳酸降解明顯，表現(xiàn)出良好的生物可降解性。
所述玻璃體腔緩釋系統(tǒng)為微球，其粒徑分布于40～120um的微球占92.5％，算術(shù)平均粒徑為80um。
本發(fā)明的5-氟尿嘧啶玻璃體腔緩釋系統(tǒng)載藥量為10.44％，釋藥時(shí)間可達(dá)28天，防止了反復(fù)玻璃體腔注藥的危險(xiǎn)性；具有用藥量極少，且能長(zhǎng)時(shí)間玻璃體腔釋放藥物的特點(diǎn)，減少了因?yàn)樗幬餄舛炔▌?dòng)帶來的毒副作用；在玻璃體腔持續(xù)平穩(wěn)釋藥28天，抑制誘導(dǎo)增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病變的活性細(xì)胞的增殖，阻斷了各細(xì)胞因子的作用途徑，有效地防止了增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病變的發(fā)生。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1精密稱取160.0mgPLA，在2ml二氯甲烷中超聲30秒，溶解，精密稱取26.7mg5-氟尿嘧啶，加入聚乳酸的二氯甲烷溶液中，繼續(xù)超聲30秒。將該混懸液緩緩滴加到中速攪拌的預(yù)先用5-氟尿嘧啶飽和的20g/L的聚乙烯醇水溶液中，攪拌3小時(shí)，至二氯甲烷揮發(fā)完全，在濾器上抽濾，收集微球，用蒸餾水洗滌4～5次，室溫，真空干燥器中干燥48小時(shí)。選用6KGy的吸收劑量進(jìn)行60Co輻射滅菌。植入小鼠背部皮下，隔日處死小鼠一只，剝開背部皮膚，剪下放藥部位的皮膚，觀察皮膚及微球。
小鼠皮下植入微球后，未見精神及行為的不良反應(yīng)。動(dòng)物處死后解剖肉眼觀察，部分動(dòng)物局部皮膚見有血痂，系植入手術(shù)時(shí)出血造成；植入部位皮膚無明顯改變，圍繞植入的微球形成完整的包囊，小鼠自皮下埋植給藥后2d，皮下組織表面和正常組織相同；微球在第10d，在顯微鏡下觀察，由第1d的不透明微球變?yōu)榘胪该鳡钗⑶?；微球?jīng)1個(gè)月的小鼠皮下埋植，微球有破碎粘連現(xiàn)象。因此，可以認(rèn)為，5-氟尿嘧啶聚乳酸微球在小鼠體內(nèi)組織相容性良好。
實(shí)施例2同實(shí)施例1的5-氟尿嘧啶玻璃體腔緩釋系統(tǒng)，植入6只健康家兔左眼玻璃體腔。
5-氟尿嘧啶玻璃體腔緩釋系統(tǒng)消除半衰期明顯延長(zhǎng)，T1/2為379.05h。
裂隙燈和眼底鏡定期檢查，觀察到有輕微的局部異物反應(yīng)。脈絡(luò)膜和視網(wǎng)膜均正常，而且玻璃體對(duì)5-氟尿嘧啶玻璃體腔緩釋系統(tǒng)有良好的耐受性。視網(wǎng)膜電流圖(ERG)潛時(shí)及波幅注藥前后無明顯改變。
在第28天處死動(dòng)物時(shí)，玻璃體腔中的5-氟尿嘧啶玻璃體腔緩釋系統(tǒng)較植入時(shí)明顯減少，且有粘連破碎現(xiàn)象。組織病理學(xué)表明，實(shí)驗(yàn)家兔的角膜、房角、視網(wǎng)膜組織病理學(xué)檢查兩組未見差異。角膜組織見正常的五層結(jié)構(gòu)，內(nèi)皮層完整；房角結(jié)構(gòu)完整；視網(wǎng)膜形態(tài)完整。
實(shí)驗(yàn)家兔的角膜組織經(jīng)掃描電鏡顯示，角膜內(nèi)皮形態(tài)、數(shù)量?jī)山M無差別，角膜內(nèi)皮細(xì)胞透射電鏡顯示細(xì)胞器結(jié)構(gòu)完整；視網(wǎng)膜組織掃描電鏡可見正常的色素上皮細(xì)胞微絨毛結(jié)構(gòu)，視桿、視錐細(xì)胞外節(jié)膜盤結(jié)構(gòu)，神經(jīng)細(xì)胞間的突觸連接。所用兔眼前、后節(jié)末出現(xiàn)任何毒性反應(yīng)。
實(shí)施例3同實(shí)施例1的5-氟尿嘧啶玻璃體腔緩釋系統(tǒng)，注入巨噬細(xì)胞誘導(dǎo)的增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病變動(dòng)物模型眼玻璃體腔中。
術(shù)后定期觀察增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病變發(fā)生情況，植入5-氟尿嘧啶玻璃體腔緩釋系統(tǒng)較對(duì)照組增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病變發(fā)生情況明顯減輕，并且藥物釋放系統(tǒng)不用再取出。
對(duì)照例1實(shí)施例2中健康家兔右眼作為對(duì)照眼，玻璃體腔注射2.6mg5-氟尿嘧啶原料粉末。5-氟尿嘧啶原料粉末在房水中消除很快，4小時(shí)房水中5-氟尿嘧啶的濃度即為0，其消除半衰期T1/2為0.57h。
對(duì)照例2巨噬細(xì)胞誘導(dǎo)的增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病變動(dòng)物模型16只，注入含有25mg無藥物聚乳酸微球的BSS混懸液。在第3周和第4周時(shí)，視網(wǎng)膜脫離發(fā)生率分別為62.5％、71.9％。
對(duì)照例3巨噬細(xì)胞誘導(dǎo)的增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病變動(dòng)物模型16只，注入5-氟尿嘧啶注射液(含5-FU2.6mg)。在第3周和第4周時(shí)，視網(wǎng)膜脫離發(fā)生率分別為64.3％、78.6％。
權(quán)利要求
1.一種5-氟尿嘧啶玻璃體腔緩釋系統(tǒng)，包括5-氟尿嘧啶和藥物載體，其特征在于，5-氟尿嘧啶玻璃體腔緩釋系統(tǒng)載藥量為10.44％，所述的藥物載體為合成生物可降解的高分子材料，水溶性高分子聚合物為乳化劑。
2.按照權(quán)利要求1所述的5-氟尿嘧啶玻璃體腔緩釋系統(tǒng)，其特征在于，所述生物降解高分子材料為聚乳酸(PLA)，所述水溶性高分子聚合物乳化劑為聚乙烯醇(PVA)。
3.按照權(quán)利要求1所述的5-氟尿嘧啶玻璃體腔緩釋系統(tǒng)，其特征在于，所述玻璃體腔緩釋系統(tǒng)為微球，其粒徑分布于40～120um的微球占92.5％，算術(shù)平均粒徑為80um。
4.按照權(quán)利要求3所述的5-氟尿嘧啶玻璃體腔緩釋系統(tǒng)，其特征在于，微球緩釋系統(tǒng)適合于玻璃體腔應(yīng)用。
5.按照權(quán)利要求1、2所述的5-氟尿嘧啶玻璃體腔緩釋系統(tǒng)，其特征在于，所述載體為合成的生物降解的高分子的無紡織物。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種5－氟尿嘧啶玻璃體腔緩釋系統(tǒng)，緩釋系統(tǒng)載藥量為10.44％。藥物載體為合成生物可降解的高分子材料聚乳酸，水溶性高分子聚合物聚乙烯醇為乳化劑。本發(fā)明的5－氟尿嘧啶玻璃體腔緩釋系統(tǒng)適合于玻璃體視網(wǎng)膜手術(shù)后應(yīng)用，注入玻璃體腔后可持續(xù)平穩(wěn)釋藥達(dá)28天，可抑制誘導(dǎo)增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病變的活性細(xì)胞的增殖，阻斷各細(xì)胞因子的作用途徑，有效地防止了增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病變的發(fā)生。
文檔編號(hào)A61P27/00GK1846700SQ20061004214
公開日2006年10月18日 申請(qǐng)日期2006年1月11日 優(yōu)先權(quán)日2006年1月11日
發(fā)明者畢宏生, 崔彥, 田景振, 邱海霞 申請(qǐng)人:畢宏生, 崔彥, 田景振