專利名稱：一種新的抗腫瘤復(fù)方藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種含有人參或其提取物、麥冬或其提取物、五味子或其提取物，和至少一種用于抗腫瘤的藥物組成的組合物及其制備方法和用途，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
2、背景技術(shù)癌癥是一類嚴(yán)重威脅人類生命和健康的疾病。據(jù)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)每年新發(fā)現(xiàn)的癌癥病人約100萬左右，而全球每年奪去大約600萬人生命，并把1000萬人置于死亡邊緣，隨著人類生存環(huán)境的日益惡化，癌癥的發(fā)生率呈逐年上升趨勢(shì)。世界衛(wèi)生組織預(yù)測(cè)21世紀(jì)癌癥將成為人類的“第一殺手”。目前現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)癌癥的治療主要是手術(shù)治療配合放、化療，手術(shù)雖能去除原發(fā)病灶，但不能從根本上杜絕癌細(xì)胞的再生與繁殖；放、化療雖能殺滅癌細(xì)胞，但同時(shí)也使大量的正常組織細(xì)胞受到損害，誘發(fā)胃腸反應(yīng)、骨髓抑制和肝腎、心臟功能損害，使病人的身體更加虛弱，難以進(jìn)一步治療。而中醫(yī)治療癌癥有悠久的歷史，形成了自己獨(dú)特的理論體系和治療法則。近年來經(jīng)過廣大醫(yī)療工作者的工作已證實(shí)中醫(yī)藥治療癌癥具有突出的作用，特別是對(duì)癌癥手術(shù)后的康復(fù)以及對(duì)放化療的增效減毒方面發(fā)揮了重要的作用。
斑蝥(Canthari)為芫菁科昆蟲南方大斑蝥Mylabris phalerala Pallas或黃黑小斑蝥Mylabris cichoriiLinnaeus的干燥全蟲。主產(chǎn)于遼寧、河南、廣西、安徽、江蘇、湖南、貴州等地區(qū)，是一種重要的昆蟲類藥物。現(xiàn)代藥學(xué)研究表明其主要藥用成分是斑蝥素。臨床上，斑蝥素在治療癌癥和一些疑難雜癥方面顯示出其獨(dú)特的療效，但因其毒性對(duì)心腎器官有實(shí)質(zhì)性損傷，使斑蝥素在應(yīng)用上受到很大限制。目前，隨著人們對(duì)斑蝥素的深入研究，相繼合成了多種斑蝥素衍生物，這些化合物較斑蝥素毒性大大降低，并且藥理作用更加明確?，F(xiàn)斑蝥素各衍生物均已收入國(guó)家化學(xué)原料藥標(biāo)準(zhǔn)，去甲斑蝥素收載入化學(xué)藥品地標(biāo)升國(guó)標(biāo)1冊(cè)24頁，斑蝥酸鈉收載入化學(xué)藥品地標(biāo)升國(guó)標(biāo)1冊(cè)239頁，甲基斑蝥胺收載入化學(xué)藥品地標(biāo)升國(guó)標(biāo)6冊(cè)47頁?，F(xiàn)代藥理和臨床研究均表明斑蝥素或其衍生物或類似物具有較強(qiáng)的抗腫瘤作用，且對(duì)機(jī)體沒有明顯的免疫抑制作用。斑蝥素或其衍生物或類似物結(jié)構(gòu)式如下所示 R＝CH3，為斑蝥素R＝OH，為羥基斑蝥胺 斑蝥酸鈉R＝H，為去甲斑蝥素 R＝CH3，為甲基斑蝥胺蟾酥為蟾蜍科動(dòng)物中華大蟾蜍Bufo bufo gargarixans Cantor或黑眶蟾蜍Bufo melanostictus Schneider的干燥分泌物。辛，溫；有毒。歸心經(jīng)。具有解毒，止痛，開竅醒神之功效。主要用于癰疽療瘡，咽喉腫痛，中暑神昏，腹痛吐瀉。蟾酥所含成分負(fù)雜，現(xiàn)已確定其主要的化學(xué)成分為以下幾類①由蟾蜍毒素(bufotoxins，BTXs)水解得到的20余種蟾毒配基類；②新發(fā)現(xiàn)的五種20，21-環(huán)氧蟾毒內(nèi)酯(20，21-epoxybufenolides)；③吲哚類衍生物蟾酥堿、蟾酥甲堿等；④其它5-羥色胺、腎上腺素等。其有效成分屬吲哚堿衍生物，具有解毒消炎的功效，臨床用于治療急、慢性化膿感染和抗腫瘤、抗輻射的輔助用藥。
人參為五加科植物人參Panax ginseng C.A.Mey.的干燥根，性甘、微苦，平，歸脾、肺、心經(jīng)，具有大補(bǔ)元?dú)?、?fù)脈固脫、補(bǔ)脾益肺、生津、安神之功效。人參主要含有人參多糖、人參皂苷、人參多肽及揮發(fā)油、多種氨基酸、脂肪酸及維生素、微量元素等有效成分。人參皂苷，含量約為人參藥材的4％，目前分離得人參皂苷有Ra1～6、Rb1～3、Rc、Rd、Re、Rf等20余種。人參可全面增強(qiáng)機(jī)體的免疫功能，其活性成分主要是皂苷和多糖。人參多糖和皂苷還可使環(huán)磷酰胺所致白細(xì)胞數(shù)減少，巨噬細(xì)胞及體液免疫和細(xì)胞免疫功能抑制等恢復(fù)正常；人參皂苷和人參多糖均有抗實(shí)驗(yàn)性腫瘤作用，人參皂苷的抗腫瘤作用與其誘導(dǎo)癌細(xì)胞的再分化作用有關(guān)，人參多糖具有直接或間接的抗腫瘤活性，體外細(xì)胞毒性試驗(yàn)試驗(yàn)證明人參多糖致敏血清對(duì)人和鼠的腫瘤細(xì)胞株均有不同程度的殺傷和抑制作用，對(duì)體內(nèi)移植腫瘤也可使其發(fā)生明顯的出血性壞死。
麥冬為百合科植物麥冬Ophiopogon japonicus(Thunb.) Ker-Gaw1.的干燥塊根。藥理研究表明，麥冬具有多種藥理作用，主要集中在提高免疫力、抗腫瘤、抗心肌缺血、抗血栓形成、耐缺氧、抗衰老、降血糖及抗輻射等方面。
五味子為木蘭科植物五味子Schisandra chinensis(Turcz.) Baill.及華中五味子Schisandra sphenantheraRehd.et Wils.的干燥成熟果實(shí)。味酸、甘，性溫，歸肺，心、腎經(jīng)，具有收斂固澀，益氣生津，補(bǔ)腎寧心的功效?，F(xiàn)代研究表明，五味子具有如下藥理作用①能增強(qiáng)大腦皮層興奮和抑制過程，使其相互平衡。②明顯鎮(zhèn)靜作用，與戊巴比妥鈉、氯丙嗪等協(xié)同作用，拮抗興奮藥引起的驚厥，有安定藥的特點(diǎn)。③調(diào)節(jié)免疫、穩(wěn)定肝臟細(xì)胞膜、保護(hù)細(xì)胞器、細(xì)胞核，促進(jìn)病理修復(fù)、改善肝機(jī)能。
目前利用人參、麥冬、五味子和斑蝥素或其衍生物或其類似物、蟾酥中的一種或兩種的相互作用，配伍組方，用于制備抗腫瘤方面的藥物，尚未見報(bào)道。
3、發(fā)明內(nèi)容為了滿足臨床需要，更好的治療癌癥，提高患者的生活質(zhì)量，本發(fā)明提供了一種新的藥物組合物及其制備方法，該組合物含有有效劑量的人參、麥冬、五味子，和至少一種用于抗腫瘤的藥物，其中用于抗腫瘤的藥物選自斑蝥素或其衍生物或其類似物、蟾酥中的一種或兩種。
上述藥物組合物，其原料藥的重量份數(shù)為人參500～15000份、麥冬1000～30000份、五味子500～15000份，抗腫瘤藥物根據(jù)藥物不同而不同，對(duì)于斑蝥素或其衍生物或其類似物0.02～5000份，對(duì)于蟾酥是1～50份。
上述藥物組合物，其原料藥的重量份數(shù)優(yōu)選為人參1500～6000份、麥冬3000～12000份、五味子1500～6000份，抗腫瘤藥物根據(jù)藥物不同而不同，對(duì)于斑蝥素或其衍生物或其類似物是0.05～2000份，對(duì)于蟾酥是4～16份。
上述藥物組合物，其原料藥的重量份數(shù)進(jìn)一步優(yōu)選為人參3000份、麥冬6000份、五味子3000份，抗腫瘤藥物根據(jù)藥物不同而不同，對(duì)于斑蝥素或其衍生物或其類似物是0.1～1000份，對(duì)于蟾酥是8份。
上述藥物組合物，其原料藥組成及重量份數(shù)特別優(yōu)選的為人參3000份、麥冬6000份、五味子3000份、去甲斑蝥素10份的組合物；或者為人參3000份、麥冬6000份、五味子3000份、蟾酥8份的組合物。
本發(fā)明藥物組合物的制備方法為，所述的人參、麥冬、五味子、蟾酥可以用適宜的溶劑和方法單提或混提制備得到提取物，人參、麥冬和五味子的單提物或混提物再與斑蝥素或其衍生物或其類似物、蟾酥提取物中的一種或兩種以及藥學(xué)上可接受的輔料混合制成任一制劑；其中人參提取物的主要有效成分為皂苷或多糖，五味子提取物的有效成分為五味子醇甲，蟾酥提取物的主要有效成分為吲哚類總生物堿、華蟾酥毒基和脂蟾毒配基。其中總提取物中主要有效成分的總含量不低于20％，最好不低于50％。
斑蝥素或其衍生物或其類似物為去甲斑蝥素、斑蝥酸鈉、甲基斑蝥胺、羥基斑蝥胺、丙烯基斑蝥胺等，優(yōu)選去甲斑蝥素。人參、麥冬、五味子、蟾酥均為中藥材，須提取后投料，以下為各藥材的提取工藝蟾酥優(yōu)選提取工藝，如下取蟾酥，粉碎成細(xì)粉，加20倍量80％的乙醇浸泡，研磨，冷藏過夜，次日過濾，濾液回收乙醇至無醇味，再加10倍量水?dāng)噭?，冷藏，靜置24小時(shí)，過濾，濾液濃縮至相對(duì)密度為1.10～1.15，噴霧干燥，即得。通過本工藝制備的蟾酥提取物的得率為6.0～8.0％，其中吲哚類生物堿的含量不低于10％，華蟾酥毒基和脂蟾毒配基的含量和不低于30％。
除采用上述方法外，還可通過以下方法獲得，但不僅限于下述方法方法一取蟾酥，粉碎成細(xì)粉，加乙醇15倍量浸泡1小時(shí)后，回流提取二次，第一次2小時(shí)，第二次加10倍量乙醇回流1小時(shí)，合并提取液，濾過，濾液回收乙醇至無醇味，加10倍量的水，攪拌，冷藏靜置24小時(shí)，過濾，濾液濃縮至相對(duì)密度為1.08～1.15，噴霧干燥，即得。通過本工藝制備的蟾酥提取物的得率為8.0～10.0％，其中吲哚類生物堿的含量不低于4％，華蟾酥毒基和脂蟾毒配基的含量不低于20％。
方法二取蟾酥，粉碎成細(xì)粉置滲漉器皿中，加乙醇10倍量浸泡過夜，次日添加乙醇滲漉至無色，再用75％的乙醇滲漉至無色，合并滲漉液，濾過，濾液回收乙醇，并濃縮至相對(duì)密度為1.10～1.20，放冷，噴霧干燥，即得。通過本工藝制備的蟾酥提取物的得率為6.5～9.0％，其中吲哚類生物堿的含量不低于2％，華蟾酥毒基和脂蟾毒配基的含量不低于10％。
上述的人參可以用適宜的溶劑經(jīng)過提取加工得到人參總皂苷或多糖，提取溶劑優(yōu)選水或乙醇，提取方法可以為浸漬法、滲漉法、煎煮法、回流提取法或連續(xù)提取法，提取物的有效成分為總皂苷和/或多糖。因?yàn)槿藚⒖傇碥蘸腿藚⒍嗵窃谠鰪?qiáng)免疫力和抗腫瘤方面均有活性，所以人參的“單獨(dú)提取”方法因其主要有效成分的不同可采用不同的提取方法，分別如下人參的優(yōu)選提取工藝一(以總皂苷為主要有效成分)，如下取人參藥材，粉碎成細(xì)粒，加10倍量乙醇回流提取二次，每次3小時(shí)，合并提取液，冷藏，濾過，濾液回收乙醇并濃縮至稠膏，加水至適量(使每1ml相當(dāng)于原藥材1g)，攪勻，冷藏，濾過，濾液加于已處理好的大孔樹脂柱上，先用2倍～3倍柱體積的水進(jìn)行洗脫，棄去水洗液，再用3倍柱體積的80％乙醇洗脫，收集洗脫液，回收乙醇并減壓濃縮至相對(duì)密度1.30～1.35的稠膏，真空干燥，即得。通過本工藝制備的人參總皂苷得率為1％～2％，總皂苷的含量不低于50％，人參皂苷Re、人參皂苷Rg1的總含量不低于30％。
人參還可以通過下述工藝提取制備，但不僅限于下述工藝工藝一取人參藥材，粉碎成細(xì)粒，加乙醇回流提取三次，第一次加醇10倍量，二、三次為8、8倍量，每次2小時(shí)，合并提取液，濾過，回收乙醇并濃縮至稠膏，加水至適量，攪勻，冷藏，濾過，濾液加1/2倍量水飽和正丁醇提取三次，合并正丁醇液，減壓回收正丁醇至稠膏狀，真空干燥，即得。通過本工藝制備的人參總皂苷得率為3～5％，總皂苷的含量不低于40％，人參皂苷Re、人參皂苷Rg1的總含量不低于20％。
工藝二取人參藥材，粉碎成細(xì)粒，加乙醇回流提取二次，每次4小時(shí)，每次加醇10倍量，合并提取液，冷藏，濾過，濾液回收乙醇并濃縮至稠膏，加水稀釋至相對(duì)密度為1.15～1.20，加1/2倍量水飽和正丁醇提取三次，合并正丁醇液，減壓回收正丁醇至稠膏狀，真空干燥，即得。通過本工藝制備的人參總皂苷得率為4～5％，總皂苷的含量不低于35％，人參皂苷Re、人參皂苷Rg1的總含量不低于20％。
人參的優(yōu)選提取工藝二(以多糖為主要有效成分)，如下取人參藥材，切碎，用75％乙醇回流提取4小時(shí)，濾過，藥渣晾干，加水煎煮五次，每次1小時(shí)，合并煎液，加入0.3％活性炭，攪拌30分鐘，靜置過夜，濾過，濾液過樹脂柱，收集流出液，減壓濃縮，加乙醇使含醇量達(dá)95％，冷藏，濾過，取沉淀用丙酮洗滌，抽干丙酮，取沉淀于60～80℃干燥，粉碎，即得。通過本工藝制備的人參多糖得率為0.5％～2％，多糖的含量不低于50％。
人參還可通過下述工藝提取制備，但不僅限于下述工藝工藝一取人參藥材，切碎，用80％乙醇回流提取3小時(shí)，濾過，藥渣晾干，加水煎煮三次，每次2小時(shí)，加水10倍量，合并煎液，濾過，濾液減壓濃縮至相對(duì)密度為1.15～1.20，過大孔樹脂，流出液減壓濃縮至稠膏狀，真空干燥，即得。通過本工藝制備的人參多糖得率為2～4％，多糖的含量不低于40％。
工藝二取人參藥材，切碎，加水提取三次，每次2小時(shí)，第一次加水10倍量，二、三次為8、8倍量，合并提取液，濾過，濾液減壓濃縮至相對(duì)密度為1.16～1.24，過大孔樹脂柱，收集流出液，減壓濃縮至稠膏狀，真空干燥，即得。通過本工藝制備的人參多糖得率為3～5％，多糖的含量不低于30％。
麥冬的優(yōu)選提取工藝，如下
取麥冬藥材，粉碎成細(xì)粒，加8倍量水煎煮二次，每次1小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液濃縮至稠膏狀，加乙醇使含醇量達(dá)80％，冷藏放置24小時(shí)，濾過，濾液回收乙醇并濃縮至稠膏狀，加乙醇使含醇量達(dá)85％，冷藏放置24小時(shí)，濾過，回收乙醇并濃縮至稠膏狀，加水至適量(使每1ml相當(dāng)于原藥材2g)，攪勻，冷藏，濾過，濾液噴霧干燥，即得。通過本工藝制備的麥冬提取物得率為1～2％。
麥冬還可以通過下述工藝提取制備，但不僅限于下述工藝工藝一取麥冬藥材，粉碎成細(xì)粒，加80％乙醇回流提取三次，每次1小時(shí)，合并提取液，濾過，濾液回收乙醇至稠膏狀，加水至適量，攪勻，冷藏，濾過，濾液濃縮至稠膏狀，加乙醇使含醇量達(dá)85％，冷藏放置24小時(shí)，濾過，回收乙醇并濃縮至稠膏狀，加水至適量，攪勻，冷藏，濾過，濾液噴霧干燥，即得。通過本工藝制備的麥冬提取物得率為2～4％。
工藝二取麥冬藥材，粉碎成細(xì)粒，60℃下加50％乙醇回流提取二次，每次1小時(shí)，合并提取液，濾過，濾液回收乙醇至稠膏狀，加水至適量，攪勻，冷藏，濾過，濾液濃縮至稠膏狀，加乙醇使含醇量達(dá)85％，冷藏放置24小時(shí)，濾過，回收乙醇并濃縮至稠膏狀，加水至適量，攪勻，冷藏，濾過，濾液噴霧干燥，即得。通過本工藝制備的麥冬提取物得率為2～4％。
五味子的優(yōu)選提取工藝(以五味子醇甲為主要有效成分)，如下取五味子藥材，粉碎成粗粉，加水煎煮二次，每次2小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對(duì)密度1.10～1.15，加乙醇使含醇量達(dá)60％，冷藏放置24小時(shí)，濾過，濾液回收乙醇并濃縮至相對(duì)密度1.10～1.15，再加乙醇使含醇量達(dá)80％，冷藏放置24小時(shí)，濾過，濾液回收乙醇并濃縮至相對(duì)密度1.30～1.35，真空干燥，即得。通過本工藝制備的五味子提取物得率為2～4％，五味子醇甲的含量不低于10％。
五味子還可以通過下述工藝提取制備，但不僅限于下述工藝工藝一取五味子藥材，粉碎成粗粉，加水煎煮三次，每次1小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對(duì)密度1.10～1.15，加乙醇使含醇量達(dá)60％，冷藏放置24小時(shí)，濾過，濾液回收乙醇并濃縮至相對(duì)密度1.10～1.15，再加乙醇使含醇量達(dá)80％，冷藏放置24小時(shí)，濾過，濾液同收乙醇并濃縮至相對(duì)密度1.30～1.35，真空干燥，即得。通過本工藝制備的五味子提取物，得率為3～5％，五味子醇甲的含量不低于8％。
工藝二取五味子藥材，粉碎成粗粉，加80％乙醇回流提取二次，每次2小時(shí)，第一次加醇6倍量，第二次加醇4倍量，合并提取液，濾過，濾液回收乙醇并濃縮至相對(duì)密度1.10～1.15，加水至適量，攪勻，冷藏，濾過，濾液濃縮至稠膏狀，再加乙醇使含醇量達(dá)80％，冷藏放置24小時(shí)，濾過，濾液回收乙醇并濃縮至相對(duì)密度1.30～1.35，真空干燥，即得。通過本工藝制備的五味子提取物得率為4～6％，五味子醇甲的含量不低于5％。
本發(fā)明藥物組合物除可用上述方法制備得到外，還可將原料藥中的藥材直接以提取物代替投料，即可以由人參、麥冬、五味子提取物，以及斑蝥素或其衍生物或其類似物、蟾酥提取物二者中的一種或兩種投料制成。其中的斑蝥素衍生物為去甲斑蝥素、斑蝥酸鈉、甲基斑蝥胺、羥基斑蝥胺、丙烯基斑蝥胺等，優(yōu)選去甲斑蝥素。
按照提取物相對(duì)于藥材的得率計(jì)算，本發(fā)明藥物組合物的重量份數(shù)為配比1人參總皂苷5～300份、麥冬提取物10～600份、五味子提取物10～600份，和選自以下重量份的原料藥斑蝥素或其衍生物或其類似物0.02～5000份，蟾酥提取物0.05～5份中的一種或兩種；優(yōu)選為人參總皂苷10～150份、麥冬提取物30～200份、五味子提取物30～200份，和選自以下重量份的原料藥斑蝥素或其衍生物或其類似物0.05～2000份，蟾酥提取物0.2～1份中的一種或兩種；進(jìn)一步優(yōu)選為人參總皂苷30～60份、麥冬提取物60～120份、五味子提取物60～120份，和選自以下重量份的原料藥斑蝥素或其衍生物或其類似物0.1～1000份，蟾酥提取物0.4～0.7份中的一種或兩種。
配比2人參多糖2～300份、麥冬提取物10～600份、五味子提取物10～600份，和選自以下重量份的原料藥斑蝥素或其衍生物或其類似物0.02～5000份，蟾酥提取物0.05～5份中的一種或兩種；優(yōu)選為人參多糖5～150份、麥冬提取物30～200份、五味子提取物30～200份，和選自以下重量份的原料藥斑蝥素或其衍生物或其類似物0.05～2000份，蟾酥提取物0.2～1份中的一種或兩種；進(jìn)一步優(yōu)選為人參多糖10～60份、麥冬提取物60～120份、五味子提取物60～120份，和選自以下重量份的原料藥斑蝥素或其衍生物或其類似物0.1～1000份，蟾酥提取物0.4～0.7份中的一種或兩種。
上述藥物組合物，其重量份數(shù)特別優(yōu)選的為人參總皂苷30～60份、麥冬提取物60～120份、五味子提取物60～120份、去甲斑蝥素10份的組合物；或者為人參總皂苷30～60份、麥冬提取物60～120份、五味子提取物60～120份、蟾酥提取物0.4～0.7份的組合物；或者為人參多糖10～60份、麥冬提取物60～120份、五味子提取物60～120份、去甲斑蝥素10份的組合物；或者為人參多糖10～60份、麥冬提取物60～120份、五味子提取物60～120份、蟾酥提取物0.4～0.7份的組合物。
上述藥物組合物中，蟾酥提取物中吲哚類總生物堿的含量不低于2％，最好不低于10％，華蟾酥毒基和脂蟾毒配基的含量不低于10％，最好不低于30％；人參總皂苷的主要有效成分為總皂苷，總皂苷的含量不低于30％，最好不低于50％，人參皂苷Re、人參皂苷Rg1的總含量不低于20％，最好不低于30％；人參多糖的主要有效成分的為多糖，多糖的含量不低于30％，最好不低于50％；五味子提取物的主要有效成分為五味子醇甲，五味子醇甲的含量不低于5％，最好不低于10％。
以上組成是按重量份作為配比的，在生產(chǎn)時(shí)可按照相應(yīng)比例增大或減小，如大規(guī)模生產(chǎn)可以以千克為單位，或以噸為單位，小規(guī)模生產(chǎn)也可以以克為單位，重量可以增大或者減小，但各組成之間重量配比的比例不變。若以克為單位，可以制成100～10000次用量的制劑，如作為注射劑，可制成100～10000支，每次用量1～10支，如作為片劑，可制成100～10000片，每次服用1～10片。
以上重量配比的比例是經(jīng)過科學(xué)篩選得到的，對(duì)于特殊病人，可以相應(yīng)調(diào)整組成的比例，增加或者減少不超過100％。
本發(fā)明藥物組合物可用于肝癌、食道癌、胃和賁門癌、肺癌、乳腺癌、腸癌、惡性淋巴瘤等及白細(xì)胞低下的治療，也可用于肝炎、肝硬化、乙型肝炎病毒攜帶者、急性或慢性化膿性感染，或可作為癌癥手術(shù)前用藥或用于聯(lián)合化療中，或可作為抗腫瘤輔助用藥。
本發(fā)明的藥物組合物可以加一種或多種藥學(xué)上可接受的載體，以口服或腸胃外給藥的方式施用于需要這種治療的患者。用于口服時(shí)，可將其制成常規(guī)的固體制劑，如片劑、膠囊、軟膠囊、分散片、口服液、顆粒、咀嚼片、口崩片、滴丸、緩釋片、緩釋膠囊、控釋片、控釋膠囊，制成液體制劑如水或油懸浮劑或其它液體制劑如糖漿等；用于腸胃外給藥時(shí)，可將其制成注射用的溶液、水或油懸浮劑等，如水針、凍干粉針、無菌粉針、輸液等。本組合物的優(yōu)選劑型是口服制劑或注射劑，如片、膠囊、顆粒、粉針、水針、輸液等。
本發(fā)明的藥物組合物可采用現(xiàn)有制藥領(lǐng)域中的常規(guī)方法生產(chǎn)，需要的時(shí)候可以添加各種藥學(xué)上可接受的載體。所述的載體包括藥學(xué)領(lǐng)域常規(guī)的賦形劑、填充劑、粘合劑、濕潤(rùn)劑、崩解劑、吸收促進(jìn)劑、表面活性劑、吸附載體、潤(rùn)滑劑等。
本發(fā)明的藥物組合物在制成口服制劑時(shí)，可選擇的填充劑有淀粉、糖粉、磷酸鈣、硫酸鈣二水物、糊精、微晶纖維素、乳糖、預(yù)膠化淀粉、甘露醇等；可選擇的粘合劑有羧甲基纖維素鈉、PVP-K30、羥丙基纖維素、淀粉漿、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙甲纖維素、膠化淀粉等；可選擇的崩解劑有干淀粉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素等；可選擇的潤(rùn)滑劑有硬脂酸鎂、滑石粉、十二烷基硫酸鈉、微粉硅膠等。
本發(fā)明的藥物組合物在制成注射劑時(shí)，為了增加其溶解度，可以加入聚山梨酯80等增溶劑。輸液中可以加入用于調(diào)節(jié)滲透壓的等滲調(diào)節(jié)劑，例如，氯化鈉、氯化鉀、氯化鎂、氯化鈣、乳酸鈉、葡萄糖、木糖醇、山梨醇和右旋糖苷等，優(yōu)選氯化鈉或葡萄糖。粉針中可加入賦形劑，例如，甘露醇、葡萄糖等。
本發(fā)明組合物具有以下優(yōu)點(diǎn)(1)首次提供了一種人參、麥冬、五味子和斑蝥素或其衍生物或其類似物尤其是去甲斑蝥素、蟾酥二者中的一種或兩種配伍用于制備抗腫瘤方面的藥物組合物，滿足了臨床急需。
(2)對(duì)本發(fā)明藥物組合物的相互作用和配伍組方進(jìn)行了藥理學(xué)研究，發(fā)現(xiàn)了本發(fā)明組合物對(duì)小鼠S180腫瘤的生長(zhǎng)有顯著的抑制作用，抑瘤率均可達(dá)到50％以上，可顯著延長(zhǎng)腹水癌U14小鼠的生存天數(shù)，生命延長(zhǎng)率也顯著增加，既可顯著增強(qiáng)放療的效果，也可顯著增強(qiáng)化療的療效，對(duì)氣虛型大鼠的肝腫瘤生長(zhǎng)也有顯著的抑制作用，并可顯著延長(zhǎng)大鼠的存活天數(shù)，還可使荷瘤SRS-82小鼠血白細(xì)胞數(shù)升高，巨噬細(xì)胞吞噬功能顯著增強(qiáng)；且與單用去甲斑蝥素、蟾酥相比，配伍后應(yīng)用于抗腫瘤，療效顯著，其結(jié)果是本技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員所意想不到的。
(3)本發(fā)明可以以原料或提取物直接投料，制備工藝簡(jiǎn)單，可以使不同批次藥品間質(zhì)量差異小，藥品質(zhì)量更均勻穩(wěn)定。
(4)進(jìn)行的穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)表明本發(fā)明藥物組合物注射液各項(xiàng)指標(biāo)均比較穩(wěn)定，保證了臨床用藥的安全。
(5)本發(fā)明組合物合并用藥療效確切，且減小了相對(duì)用藥劑量，具有廣泛的應(yīng)用前景。
以下通過實(shí)驗(yàn)例來進(jìn)一步闡述本發(fā)明所述藥物的有益效果。下列實(shí)驗(yàn)例中去甲斑蝥素、人參(提取物以總皂苷為主要有效成分)、麥冬、五味子的組合物以下簡(jiǎn)稱BRMW I組合物；去甲斑蝥素、人參(提取物以多糖為主要有效成分)、麥冬、五味子的組合物以下簡(jiǎn)稱BRMW II組合物；蟾酥、人參(提取物以總皂苷為主要有效成分)、麥冬、五味子的組合物以下簡(jiǎn)稱CRMW I組合物；蟾酥、人參(提取物以多糖為主要有效成分)、麥冬、五味子的組合物以下簡(jiǎn)稱CRMW II組合物。以下實(shí)驗(yàn)例中所用的蟾酥提取物取自實(shí)施例1，人參總皂苷取自實(shí)施例2中人參總皂苷的制備，人參多糖取自實(shí)施例2中人參多糖的制備，麥冬提取物取自實(shí)施例3，五味子提取物取自實(shí)施例4。
試驗(yàn)例1 本發(fā)明組合物對(duì)小鼠S180腫瘤生長(zhǎng)抑制作用供試品對(duì)照組生理鹽水，市購(gòu)；去甲斑蝥素組去甲斑蝥酸鈉注射液，規(guī)格2ml:10mg；蟾酥組蟾酥注射液，規(guī)格2ml相當(dāng)于蟾酥藥材8mg；人參總皂苷組人參總皂苷注射液，自制，規(guī)格5ml相當(dāng)于人參藥材3g；人參多糖組人參多糖注射液，自制，規(guī)格5ml相當(dāng)于人參藥材3g；麥冬組麥冬注射液，自制，規(guī)格5ml相當(dāng)于麥冬藥材6g；五味子組五味子注射液，自制，5ml相當(dāng)于五味子藥材3g；BRMW I注射液組自制(處方和制備方法參見實(shí)施例6中水針劑處方1)，分為低、中、高三個(gè)劑量組；BRMW II注射液組自制(處方和制備方法參見實(shí)施例6中水針劑處方2)，分為低、中、高三個(gè)劑量組；CRMW I注射液組自制(處方和制備方法參見實(shí)施例6中水針劑處方3)，分為低、中、高三個(gè)劑量組；CRMW II注射液組自制(處方和制備方法參見實(shí)施例6中水針劑處方4)，分為低、中、高三個(gè)劑量組。
受試動(dòng)物健康小鼠190只，體重16～20g，雌雄各半，每組10只。
瘤株小鼠S180肉瘤試驗(yàn)方法取接種傳代小鼠S180瘤，在勻漿器中加入生理鹽水，制成小鼠S180瘤勻漿液，再以生理鹽水1∶3稀釋，然后取0.2ml注入小鼠左腋下皮下，24小時(shí)稱重，小鼠每日腹腔注射給藥一次，給藥容積相同(0.5ml/只)，共7天。停藥次日處死小鼠，稱體重并細(xì)心剝離皮下瘤塊，于EM50電子天平稱取瘤重，并計(jì)算抑瘤率。
表1 本發(fā)明組合物注射液對(duì)小鼠S180腫瘤生長(zhǎng)抑制作用(x±s，n＝10)
與生理鹽水對(duì)照組相比，*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001；與去甲斑蝥素組相比，ap＜0.01，gp＜0.05；與蟾酥組相比，bp＜0.01，hp＜0.05；與人參總皂苷組相比，cp＜0.01；與人參多糖組相比，dp＜0.01；與麥冬組相比，ep＜0.01；與五味子組相比，fp＜0.01。
試驗(yàn)結(jié)果與結(jié)論試驗(yàn)結(jié)果見表1。
(1)與生理鹽水對(duì)照組相比，人參總皂苷組、人參多糖組、麥冬組和五味子組均可明顯抑制小鼠S180肉瘤的生長(zhǎng)(p＜0.05)；去甲斑蝥素組、蟾酥組與BRMW I、BRMW II、CRMW I、CRMW II注射液低劑量組均可顯著抑制小鼠S180肉瘤的生長(zhǎng)(p＜0.01)；BRMW I、BRMW II、CRMW I、CRMW II注射液中、高劑量組均可極顯著抑制小鼠S180肉瘤的生長(zhǎng)(p＜0.001)。
(2)與去甲斑蝥素組相比，BRMW I、BRMW II注射液低劑量組均可明顯抑制小鼠S180肉瘤的生長(zhǎng)(p＜0.05)，抑瘤率顯著增高(p＜0.05)；BRMW I、BRMW II注射液中、高劑量組均可顯著抑制小鼠S180肉瘤的生長(zhǎng)(p＜0.01)，抑瘤率顯著增高(p＜0.01)。
(3)與蟾酥組相比，CRMW I、CRMW II注射液低劑量組均可明顯抑制小鼠S180肉瘤的生長(zhǎng)(p＜0.05)，抑瘤率顯著增高(p＜0.05)；CRMW I、CRMW II注射液中、高劑量組均可顯著抑制小鼠S180肉瘤的生長(zhǎng)(p＜0.01)，抑瘤率顯著增高(p＜0.01)。
(4)與人參總皂苷組相比，BRMW I、BRMW II、CRMW I、CRMW II注射液低、中、高劑量組均可顯著抑制小鼠S180肉瘤的生長(zhǎng)(p＜0.01)，抑瘤率顯著增高(p＜0.01)。
(5)與人參多糖組相比，BRMW I、BRMW II、CRMW I、CRMW II注射液低、中、高劑量組均可顯著抑制小鼠S180肉瘤的生長(zhǎng)(p＜0.01)，抑瘤率顯著增高(p＜0.01)。
(6)與麥冬組相比，BRMW I、BRMW II、CRMW I、CRMW II注射液低、中、高劑量組均可顯著抑制小鼠S180肉瘤的生長(zhǎng)(p＜0.01)，抑瘤率顯著增高(p＜0.01)。
(7)與五味子相比，BRMW I、BRMW II、CRMW I、CRMW II注射液低、中、高劑量組均可顯著抑制小鼠S180肉瘤的生長(zhǎng)(p＜0.01)，抑瘤率顯著增高(p＜0.01)。
試驗(yàn)結(jié)果表明，與單用去甲斑蝥素、蟾酥、人參總皂苷、人參多糖、麥冬、五味子相比，人參、麥冬、五味子與去甲斑蝥素和蟾酥中的任一一種配伍應(yīng)用，均可顯著抑制小鼠S180肉瘤的生長(zhǎng)，使小鼠的抑瘤率顯著增高，抑瘤率均達(dá)50％以上，且效果與給藥劑量相關(guān)，高劑量時(shí)效果最好。提示，人參、麥冬、五味子與去甲斑蝥素和/或蟾酥聯(lián)合配伍應(yīng)用時(shí)有協(xié)同增效的作用。
試驗(yàn)例2 本發(fā)明組合物對(duì)腹水癌U14小鼠生命延長(zhǎng)率的影響供試品對(duì)照組生理鹽水，市購(gòu)；去甲斑蝥素組去甲斑蝥酸鈉注射液，規(guī)格2ml:10mg；蟾酥組蟾酥注射液，規(guī)格2ml相當(dāng)于蟾酥藥材8mg；BRMW I注射液組自制(處方和制備方法參見實(shí)施例6中水針劑處方1)，分為低、中、高三個(gè)劑量組；BRMW II注射液組自制(處方和制備方法參見實(shí)施例6中水針劑處方2)，分為低、中、高三個(gè)劑量組；CRMW I注射液組自制(處方和制備方法參見實(shí)施例6中水針劑處方3)，分為低、中、高三個(gè)劑量組；CRMW II注射液組自制(處方和制備方法參見實(shí)施例6中水針劑處方4)，分為低、中、高三個(gè)劑量組。
受試動(dòng)物健康小鼠，150只，體重20～25g，雌雄兼用，隨機(jī)分為15組，每組10只。
瘤株小鼠腹水癌U14試驗(yàn)方法小鼠腹腔接種腹水癌U14瘤株菌懸液(懸液濃度2×107/ml，接種量0.5ml/只)。接種次日，小鼠隨機(jī)分組，稱量體重，按表2腹腔注射給藥，每日1次，連續(xù)10天。此后觀察小鼠的死亡時(shí)間，結(jié)果用平均存活天數(shù)和生命延長(zhǎng)率表示生命延長(zhǎng)率＝(試驗(yàn)組平均生存天數(shù)-對(duì)照組平均生存天數(shù))/對(duì)照組平均生存天數(shù)×100％。
試驗(yàn)結(jié)果與結(jié)論試驗(yàn)結(jié)果見表2。
(1)與生理鹽水對(duì)照組相比，去甲斑蝥素組、蟾酥組與BRMW I、BRMW II、CRMW I、CRMWII注射液低劑量組均可明顯延長(zhǎng)小鼠的生存天數(shù)(p＜0.05)；BRMW I、BRMW II、CRMW I、CRMWII注射液中劑量組可顯著延長(zhǎng)腹水癌U14小鼠的生存天數(shù)(p＜0.01)；BRMW I、BRMW II、CRMW I、CRMW II注射液高劑量組可極顯著延長(zhǎng)腹水癌U14小鼠的生存天數(shù)(p＜0.001)。
(2)與去甲斑蝥素組相比，BRMW I、BRMW II注射液低劑量組均可明顯延長(zhǎng)腹水癌U14小鼠的生存天數(shù)(p＜0.05)，生命延長(zhǎng)率也明顯增加(p＜0.05)；BRMW I、BRMW II注射液中、高劑量組可顯著延長(zhǎng)腹水癌U14小鼠的生存天數(shù)(p＜0.01)，生命延長(zhǎng)率也顯著增加(p＜0.01)。
(3)與蟾酥組相比，BRMW I、BRMW II注射液低、中、高劑量組可顯著延長(zhǎng)腹水癌U14小鼠的生存天數(shù)(p＜0.01)，生命延長(zhǎng)率也顯著增加(p＜0.01)。
試驗(yàn)結(jié)果表明，與單用去甲斑蝥素、蟾酥相比，人參、麥冬、五味子與去甲斑蝥素、蟾酥組成的組合物均可延長(zhǎng)腹水癌U14小鼠的生存天數(shù)，生命延長(zhǎng)率也增加；且作用效果與給藥劑量相關(guān)，高劑量時(shí)效果最好。提示，人參、麥冬、五味子與去甲斑蝥素、蟾酥聯(lián)合配伍應(yīng)用時(shí)有協(xié)同增效的作用。
表2 本發(fā)明組合物注射液對(duì)腹水癌U14小鼠生命延長(zhǎng)率的影響(x±s，n＝10)
與生理鹽水對(duì)照組相比*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001；與去甲斑蝥素組相比，ap＜0.05，bp＜0.01；與蟾酥組相比，cp＜0.01。
試驗(yàn)例3 本發(fā)明組合物對(duì)放療的增效作用供試品對(duì)照組生理鹽水，市購(gòu)；BRMW I注射液組自制(處方和制備方法參見實(shí)施例6中水針劑處方1)，分為低、中、高三個(gè)劑量組；BRMW II注射液組自制(處方和制備方法參見實(shí)施例6中水針劑處方2)，分為低、中、高三個(gè)劑量組；CRMW I注射液組自制(處方和制備方法參見實(shí)施例6中水針劑處方3)，分為低、中、高三個(gè)劑量組；CRMW II注射液組自制(處方和制備方法參見實(shí)施例6中水針劑處方4)，分為低、中、高三個(gè)劑量組。
受試動(dòng)物健康小鼠，140只，體重20～25g，雌雄兼用，隨機(jī)分為14組，每組10只。
瘤株小鼠S180肉瘤。
試驗(yàn)方法每只小鼠左前肢腋下皮下接種S180瘤株細(xì)胞懸液(懸液濃度2×107/ml，接種量0.2ml/只)，24h時(shí)稱量體重。接種次日，隨機(jī)分組，除空白對(duì)照組外，其余各組均在接種后第3天、第6天用60Co全身照射，照射劑量為0.05Gy/min。接種次日，小鼠按表3腹腔注射給藥，每天1次，連續(xù)10天。每天稱量體重，觀察荷瘤鼠體重變化。末次給藥后24h，稱量體重，處死動(dòng)物，剝離皮下瘤塊，稱取瘤體重量，計(jì)算腫瘤抑制率和增效率增效率＝(放療組平均瘤重-放療與組合物注射液聯(lián)合治療組平均瘤重)/放療組平均瘤重×100％。
表3 本發(fā)明組合物對(duì)放療的增效作用(x±s，n＝10)
與空白對(duì)照組相比，*p＜0.01，**p＜0.001；與60Co照射組相比，ap＜0.05，bp＜0.01。
試驗(yàn)結(jié)果及結(jié)論 試驗(yàn)結(jié)果見表3。
(1)與生理鹽水對(duì)照組相比較，60Co照射組對(duì)小鼠S180肉瘤有顯著的抑制作用(p＜0.01)；60Co照射與BRMW I、BRMW II、CRMW I、CRMW II注射液聯(lián)合治療對(duì)小鼠S180肉瘤有極顯著的抑制作用(p＜0.001)。
(2)與60Co照射組相比較，60Co照射與低劑量BRMW I、BRMW II、CRMW I、CRMW II注射液聯(lián)合治療對(duì)小鼠S180肉瘤的抑制作用明顯增強(qiáng)(p＜0.05)，抑瘤率明顯增高(p＜0.05)；60Co照射與中、高劑量BRMW I、BRMW II、CRMW I、CRMW II注射液聯(lián)合治療對(duì)小鼠S180肉瘤的抑制作用顯著增強(qiáng)(p＜0.01)，抑瘤率顯著增高(p＜0.01)。
試驗(yàn)結(jié)果表明，BRMW I、BRMW II、CRMW I、CRMW II注射液可以顯著增強(qiáng)60Co照射的放療療效，提示，人參、麥冬、五味子與去甲斑蝥素、蟾酥合并用藥具有增強(qiáng)放療療效的作用。
試驗(yàn)例4 本發(fā)明組合物對(duì)化療(Cy)的增效作用供試品對(duì)照組生理鹽水，市購(gòu)注射用環(huán)磷酰胺市購(gòu)，100mg，上海華聯(lián)制藥；BRMW I注射液組自制(處方和制備方法參見實(shí)施例6中水針劑處方1)，分為低、中、高三個(gè)劑量組；BRMW II注射液組自制(處方和制備方法參見實(shí)施例6中水針劑處方2)，分為低、中、高三個(gè)劑量組；CRMW I注射液組自制(處方和制備方法參見實(shí)施例6中水針劑處方3)，分為低、中、高三個(gè)劑量組；CRMW II注射液組自制(處方和制備方法參見實(shí)施例6中水針劑處方4)，分為低、中、高三個(gè)劑量組。
受試動(dòng)物健康小鼠，140只，體重20～25g，雌雄兼用，隨機(jī)分為14組，每組10只。
瘤株小鼠S180肉瘤。
試驗(yàn)方法每只小鼠左前肢腋下皮下接種S180瘤株細(xì)胞懸液(懸液濃度2×107/ml，接種量0.2ml/只)。接種次日，小鼠隨機(jī)分組，稱量體重，按表4劑量腹腔注射給藥，隔日1次，連續(xù)10天。每天稱量體重，觀察荷瘤鼠體重變化。末次給藥后24h，稱量體重，處死動(dòng)物，剝離皮下瘤塊，稱取瘤體重量，計(jì)算腫瘤抑制率和增效率增效率＝(化療組平均瘤重-化療與組合物注射液聯(lián)合用藥組平均瘤重)/化療組平均瘤重×100％。
表4 本發(fā)明組合物對(duì)化療的增效作用(x±s，n＝10)
與空白對(duì)照組相比，*p＜0.01，**p＜0.001；與注射用環(huán)磷酰胺組相比，ap＜0.05，bp＜0.01。
試驗(yàn)結(jié)果與結(jié)論試驗(yàn)結(jié)果見表4。
(1)與生理鹽水對(duì)照組相比，注射用環(huán)磷酰胺組、環(huán)磷酰胺與BRMW I、BRMW II、CRMW I、CRMW II聯(lián)合用藥低劑量組對(duì)小鼠S180肉瘤有顯著的抑制作用(p＜0.01)；環(huán)磷酰胺與BRMW I、BRMWII、CRMW I、CRMW II聯(lián)合用藥中、高劑量組對(duì)小鼠S180肉瘤有極顯著的抑制作用(p＜0.001)。
(2)與注射用環(huán)磷酰胺組相比，環(huán)磷酰胺與BRMW I、BRMW II、CRMW I、CRMW II聯(lián)合用藥低劑量組對(duì)小鼠S180肉瘤有明顯的抑制作用(p＜0.05)，抑瘤率明顯增高(p＜0.05)；環(huán)磷酰胺與BRMWI、BRMW II、CRMW I、CRMW II聯(lián)合用藥中、高劑量組對(duì)小鼠S180肉瘤有顯著的抑制作用(p＜0.01)，抑瘤率也顯著增高(p＜0.01)。
試驗(yàn)結(jié)果表明，環(huán)磷酰胺與BRMW I、BRMW II、CRMW I、CRMW II組合物聯(lián)合用藥時(shí)，可顯著增強(qiáng)化療的療效，并可減輕化療的毒性。提示，人參、麥冬、五味子與去甲斑蝥素、蟾酥合并用藥具有增強(qiáng)化療療效的作用。
試驗(yàn)例5 本發(fā)明組合物對(duì)氣虛型大鼠肝腫瘤抑制作用供試品生理鹽水對(duì)照組生理鹽水，市購(gòu)；去甲斑蝥素組去甲斑蝥酸鈉注射液，規(guī)格2ml:10mg；蟾酥組蟾酥注射液，規(guī)格2ml相當(dāng)于蟾酥藥材8mg；BRMW I注射液組自制(處方和制備方法參見實(shí)施例6中水針劑處方1)，分為低、中、高三個(gè)劑量組；BRMW II注射液組自制(處方和制備方法參見實(shí)施例6中水針劑處方2)，分為低、中、高三個(gè)劑量組；CRMW I注射液組自制(處方和制備方法參見實(shí)施例6中水針劑處方3)，分為低、中、高三個(gè)劑量組；CRMW II注射液組自制(處方和制備方法參見實(shí)施例6中水針劑處方4)，分為低、中、高三個(gè)劑量組。
受試動(dòng)物大鼠150只，體重150～180g，每組10只，制成氣虛模型。
試驗(yàn)方法取大鼠作W256的肝內(nèi)接種，接種7天后，用戊巴比妥鈉按35mg/kg的劑量腹腔注射麻醉，固定，剖腹暴露肝，測(cè)量肝上腫瘤表面最大徑(a)和最小徑(b)，按(a×b2)/2＝V(腫瘤體積)。分離胃、十二指腸動(dòng)脈、肝總動(dòng)脈和肝固有動(dòng)脈，結(jié)扎胃、十二指腸動(dòng)脈遠(yuǎn)程，以銀夾阻斷肝總動(dòng)脈，于手術(shù)放大鏡下在胃、十二指腸動(dòng)脈上切口并插入外徑0.3mm導(dǎo)管后再送入肝固有動(dòng)脈，然后按試驗(yàn)分組分別注入受試藥物，術(shù)后拔管結(jié)扎胃、十二指腸動(dòng)脈，放開肝總動(dòng)脈銀夾，再縫合切口，將大鼠置于動(dòng)物室待蘇醒，繼續(xù)飼養(yǎng)觀察，手術(shù)后8天，按上法檢測(cè)腫瘤體積。并按上述方法再進(jìn)行試驗(yàn)觀察大鼠的存活天數(shù)。
表5 本發(fā)明組合物對(duì)大鼠肝腫瘤和存活天數(shù)的影響(x±s，n＝10)
與生理鹽水對(duì)照組相比，*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001；與去甲斑蝥素組相比，ap＜0.05，bp＜0.01；與蟾酥組相比，cp＜0.05，dp＜0.01。
試驗(yàn)結(jié)果與結(jié)論試結(jié)果見表5。
(1)與生理鹽水對(duì)照組相比，去甲斑蝥素組、蟾酥組給藥后腫瘤體積顯著降低，體積變化率顯著增大(p＜0.01)；大鼠的存活天數(shù)明顯延長(zhǎng)(p＜0.05)。BRMW I、BRMW II、CRMW I、CRMW II組合物注射液給藥后腫瘤體積極顯著降低，體積變化率極顯著增大(p＜0.001)；BRMW I、BRMW II、CRMWI、CRMW II組合物注射液低劑量組大鼠存活天數(shù)顯著延長(zhǎng)(p＜0.01)，BRMW I、BRMW II、CRMWI、CRMW II組合物注射液中、高劑量組大鼠存活天數(shù)極顯著延長(zhǎng)(p＜0.001)。
(2)與去甲斑蝥素組相比，BRMW I、BRMW II組合物注射液低劑量組給藥后腫瘤體積明顯降低，體積變化率明顯增大(p＜0.05)，大鼠存活天數(shù)明顯延長(zhǎng)(p＜0.05)，BRMW I、BRMW II組合物注射液中、高劑量組給藥后腫瘤體積顯著降低，體積變化率顯著增大(p＜0.01)，大鼠存活天數(shù)顯著延長(zhǎng)(p＜0.01)。
(3)與蟾酥組相比，CRMW I、CRMW II組合物注射液低劑量組給藥后腫瘤體積明顯降低，體積變化率明顯增大(p＜0.05)，大鼠存活天數(shù)明顯延長(zhǎng)(p＜0.05)，CRMW I、CRMW II組合物注射液中、高劑量組給藥后腫瘤體積顯著降低，體積變化率顯著增大(p＜0.01)，大鼠存活天數(shù)顯著延長(zhǎng)(p＜0.01)。
試驗(yàn)結(jié)果表明，人參、麥冬、五味子與去甲斑蝥素、蟾酥配伍用藥后大鼠肝腫瘤體積降低，體積變化率增大，大鼠的生存天數(shù)延長(zhǎng)，提示，本發(fā)明組合物有協(xié)同增效的作用。
實(shí)驗(yàn)例6 本發(fā)明藥物組合物對(duì)荷SRS-82肉瘤小鼠免疫功能的影響受試動(dòng)物ICR種小鼠，體重18～23g，8周齡，雌雄各半。
瘤種及試劑小鼠SRS-82細(xì)胞株購(gòu)自上海細(xì)胞生物所白細(xì)胞介素2(1L-2)注射液，深圳科興生物技術(shù)公司生產(chǎn)；供試品生理鹽水對(duì)照組生理鹽水，市購(gòu)；去甲斑蝥素組去甲斑蝥酸鈉注射液，規(guī)格2ml:10mg；蟾酥組蟾酥注射液，規(guī)格2ml相當(dāng)于蟾酥藥材8mg；BRMW I注射液組自制(處方和制備方法參見實(shí)施例6中水針劑處方1)，分為低、中、高三個(gè)劑量組；BRMW II注射液組自制(處方和制備方法參見實(shí)施例6中水針劑處方2)，分為低、中、高三個(gè)劑量組；CRMW I注射液組自制(處方和制備方法參見實(shí)施例6中水針劑處方3)，分為低、中、高三個(gè)劑量組；CRMW II注射液組自制(處方和制備方法參見實(shí)施例6中水針劑處方4)，分為低、中、高三個(gè)劑量組。
試驗(yàn)方法腫瘤接種分別將培養(yǎng)的SRS-82細(xì)胞接種昆明小鼠后第8天，自4只小鼠腹腔中抽取腹水約15ml，用生理鹽水稀釋成細(xì)胞數(shù)為1.0×107/ml后(共30ml)，每只小鼠左腹股溝皮下注射0.2ml(2.0×106/只)。給藥方式及時(shí)間每只小鼠腹腔注射(ip)給藥，于接種腫瘤后的第2天開始給藥，1次/天，共10天。
1、本發(fā)明白細(xì)胞數(shù)量變化實(shí)體瘤小鼠于接種腫瘤后的第11天，眼眶后靜脈叢采血約100μl，用日本F-800血細(xì)胞自動(dòng)分析儀檢測(cè)各組小鼠的白細(xì)胞數(shù)。結(jié)果見表6。
2、體外巨噬細(xì)胞吞噬功能檢測(cè)各組小白鼠于實(shí)驗(yàn)第11天分別腹腔內(nèi)注射冷DMEM培養(yǎng)基5ml，輕柔腹腔，10min后抽出腹腔液，1000r/min離心10min，棄部分上清液，留約2ml。然后混勻后加入1％雞血球2ml。放恒溫培養(yǎng)箱內(nèi)60min后，混勻涂片，瑞氏染色，計(jì)算100個(gè)巨噬細(xì)胞吞噬百分率(多少個(gè)細(xì)胞吞噬了紅細(xì)胞)及吞噬指數(shù)(共吞噬了多少個(gè)紅細(xì)胞)。結(jié)果見表6。
試驗(yàn)結(jié)果與結(jié)論試驗(yàn)結(jié)果見表6。
(1)與生理鹽水對(duì)照組相比，去甲斑蝥素組、蟾酥組與BRMW I、BRMW II、CRMW I、CRMWII組合物注射液低、中、高劑量組給藥后，均可使荷瘤SRS-82小鼠血白細(xì)胞數(shù)升高(p＜0.05，p＜0.01)，可使荷瘤SRS-82小鼠巨噬細(xì)胞吞噬功能明顯增強(qiáng)(p＜0.05，p＜0.01)。
(2)與去甲斑蝥素組相比，BRMW I、BRMW II組合物注射液低劑量組可使荷瘤SRS-82小鼠血白細(xì)胞數(shù)明顯升高(p＜0.05)，使荷瘤SRS-82小鼠巨噬細(xì)胞吞噬功能明顯增強(qiáng)(p＜0.05)；BRMW I、BRMWII組合物注射液中、高劑量組可使荷瘤SRS-82小鼠血白細(xì)胞數(shù)顯著升高(p＜0.01)，使荷瘤SRS-82小鼠巨噬細(xì)胞吞噬功能顯著增強(qiáng)(p＜0.01)。
(3)與蟾酥組相比，CRMW I、CRMW II組合物注射液低劑量組可使荷瘤SRS-82小鼠血白細(xì)胞數(shù)明顯升高(p＜0.05)，使荷瘤SRS-82小鼠巨噬細(xì)胞吞噬功能明顯增強(qiáng)(p＜0.05)；CRMW I、CRMW II組合物注射液中、高劑量組可使荷瘤SRS-82小鼠血白細(xì)胞數(shù)顯著升高(p＜0.01)，使荷瘤SRS-82小鼠巨噬細(xì)胞吞噬功能顯著增強(qiáng)(p＜0.01)。
試驗(yàn)結(jié)果表明，人參、麥冬、五味子與去甲斑蝥素、蟾酥配伍用藥后可使荷瘤SRS-82小鼠血白細(xì)胞數(shù)升高，使荷瘤SRS-82小鼠巨噬細(xì)胞吞噬功能增強(qiáng)。提示，人參、麥冬、五味子與去甲斑蝥素、蟾酥配伍有協(xié)同增效的作用，且療效隨給藥量的增大而增強(qiáng)。
表6 本發(fā)明藥物組合物SRS-82荷肉瘤小鼠白細(xì)胞數(shù)量和巨噬細(xì)胞吞噬功能的影響
注與空白對(duì)照組比較*p＜0.05，**p＜0.01；與去甲斑蝥素組比較，ap＜0.05，bp＜0.01；與蟾酥組相比，cp＜0.05，dp＜0.01。
試驗(yàn)例7 本發(fā)明組合物穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)供試品BRMW I注射液組自制(處方和制備方法參見實(shí)施例6中水針劑處方1)；BRMW II注射液組自制(處方和制備方法參見實(shí)施例6中水針劑處方2)；CRMW I注射液組自制(處方和制備方法參見實(shí)施例6中水針劑處方3)；CRMW II注射液組自制(處方和制備方法參見實(shí)施例6中水針劑處方4)。
考察項(xiàng)目性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)。
長(zhǎng)期穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)方法及結(jié)果將本品各組合物置溫度25℃±2℃、相對(duì)濕度60％±10％的條件下放置6個(gè)月、12個(gè)月，各項(xiàng)指標(biāo)均無明顯變化，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明本發(fā)明藥物組合物長(zhǎng)期放置基本穩(wěn)定。
具體實(shí)施方式
以下通過實(shí)施例形式的具體實(shí)施方式
，對(duì)本發(fā)明的上述內(nèi)容作進(jìn)一步的詳細(xì)說明。但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實(shí)施例。凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容所實(shí)現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。以下實(shí)施例中各劑型的輔料可以用藥學(xué)上可接受的輔料替換，或者減少、增加。
以下實(shí)施例5～11中的蟾酥提取物、人參總皂苷、人參多糖、麥冬提取物、五味子提取物來自于實(shí)施例1、實(shí)施例2、實(shí)施例3和實(shí)施例4中的第三批。
實(shí)施例1 蟾酥提取物的制備取蟾酥，粉碎成細(xì)粉，加20倍量80％的乙醇浸泡，研磨，冷藏過夜，次日過濾，濾液回收乙醇至無醇味，再加10倍量水?dāng)噭?，冷藏，靜置24小時(shí)，過濾，濾液濃縮至相對(duì)密度為1.10～1.15，噴霧干燥，即得。
按上述工藝制備三批蟾酥提取物，得率見表7。
蟾酥提取物的鑒別取蟾酥提取物0.1g，加入乙醇10ml，加熱回流30分鐘，濾過，濾液置10ml量瓶中，加乙醇至刻度，作為供試品溶液。另取蟾酥對(duì)照藥材0.2g，同法制成對(duì)照藥材溶液。再取脂蟾毒配基對(duì)照品及華蟾酥毒基對(duì)照品，加乙醇分別制成每1ml含1mg的溶液，作為對(duì)照品溶液。照薄層色譜法試驗(yàn)，以環(huán)己烷-三氯甲烷-丙酮(4∶3∶3)為展開劑，展開，取出，晾干，噴以10％硫酸乙醇溶液，加熱至半點(diǎn)顯色清晰。供試品色譜中，在與對(duì)照藥材色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點(diǎn)，在與對(duì)照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同的一個(gè)綠色及一個(gè)紅色斑點(diǎn)。
對(duì)上述三批蟾酥提取物進(jìn)行鑒別，均符合要求。
蟾酥提取物蟾毒色胺類成分的含量測(cè)定對(duì)照品溶液的制備 精密稱取置五氧化二磷干燥器中真空干燥24小時(shí)的5-羥色胺對(duì)照品2.0mg，置50ml量瓶中，加水使溶解，并稀釋至刻度，搖勻，即得(每1ml中含5-羥色胺0.040mg)。
標(biāo)準(zhǔn)曲線的制備 精密吸取對(duì)照品溶液0.5、1.0、2.0、3.0、4.0和5.0ml，分別置10ml量瓶中，各加水至5.0ml，精密加入15％對(duì)二甲氨基苯甲醛鹽酸(2→3)溶液5ml，搖勻，室溫(20℃以上)放置30分鐘，照分光光度法試驗(yàn)，以相應(yīng)的試劑為空白，在555nm波長(zhǎng)處測(cè)定吸收度，以吸收度為縱坐標(biāo)，濃度為橫坐標(biāo)，繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線。
測(cè)定法 精密吸取本品0.5mg，置10ml量瓶中，照標(biāo)準(zhǔn)曲線制備項(xiàng)下的方法，自“加水使成5.0ml”起，依法測(cè)定吸收度，從標(biāo)準(zhǔn)曲線上讀出供試品溶液中吲哚類總生物堿的重量，計(jì)算，即得。
蟾酥提取物含量測(cè)定中華蟾酥毒基和脂蟾毒配基的含量測(cè)定色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn) 以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以0.5％磷酸二氫鉀溶液-乙腈(50∶50)(用磷酸調(diào)pH值為3.2)為流動(dòng)相；檢測(cè)波長(zhǎng)為296nm；柱溫40℃。理論板數(shù)按華蟾酥毒基峰、脂蟾毒配基峰計(jì)算應(yīng)不低于4000。
對(duì)照品溶液的制備 精密稱取經(jīng)五氧化二磷減壓干燥24小時(shí)的華蟾酥毒基對(duì)照品、脂蟾毒配基對(duì)照品各10mg，分別置100ml量瓶中，加甲醇溶解并稀釋至刻度，搖勻；分別精密量取5ml，各置10ml量瓶中，加甲醇至刻度，搖勻，即得(每1ml中含華蟾酥毒基、脂蟾毒配基各50μl)。
供試品溶液的制備 取本品2mg，精密稱定，置50ml具塞錐形瓶中，精密加入甲醇20ml，稱定重量，加熱回流1小時(shí)，放冷，再稱定重量，用甲醇補(bǔ)足減失的重量，搖勻，濾過，取續(xù)濾液作為供試品溶液。
測(cè)定法 分別精密吸取上述兩種對(duì)照品溶液與供試品溶液各20μl，注入液相色譜儀，測(cè)定，即得。
對(duì)上述三批蟾酥提取物進(jìn)行含量測(cè)定，結(jié)果見表7。
通過本工藝制備的蟾酥提取物得率為6.0％～8.0％，吲哚類生物堿含量不低于10％，蟾酥毒素類不低于30％。
表7 三批蟾酥提取物的含量測(cè)定結(jié)果和得率
實(shí)施例2 人參提取物的制備人參總皂苷的制備取人參藥材，粉碎成細(xì)粒，加10倍量乙醇回流提取二次，每次3小時(shí)，合并提取液，冷藏，濾過，濾液回收乙醇并濃縮至稠膏，加水至適量(使每1ml相當(dāng)于原藥材1g)，攪勻，冷藏，濾過，濾液加于已處理好的大孔樹脂柱上，先用2倍～3倍柱體積的水進(jìn)行洗脫，棄去水洗液，再用3倍柱體積的80％乙醇洗脫，收集洗脫液，回收乙醇并減壓濃縮至相對(duì)密度1.30～1.35的稠膏，真空干燥，即得。
分別制備三批人參總皂苷，得率見表7。
人參總皂苷的鑒別取人參總皂苷0.5g，加水0.5ml攪拌潤(rùn)濕，加水飽和正丁醇10ml，超聲處理30分鐘，吸取上清液加3倍量氨試液，搖勻，放置分層，取上層液蒸干，殘?jiān)蛹状?ml使溶解，作為供試品溶液。另取人參皂苷Re、Rg1對(duì)照品，加甲醇制成每1ml含2mg的混合溶液，作為對(duì)照品溶液。吸取上述兩種溶液各2ul，分別點(diǎn)于同一硅膠G薄層板上，以三氯甲烷-乙酸乙酯-甲醇-水(15∶40∶22∶10)10℃以下放置的下層溶液為展開劑，展開，取出，晾干，噴以10％硫酸乙醇溶液，在105℃加熱至斑點(diǎn)顯色清晰，置紫外光燈(365nm)下檢視。供試品色譜中，在與對(duì)照品色譜相應(yīng)位置上顯相同顏色的熒光斑點(diǎn)。
對(duì)上述三批人參總皂苷進(jìn)行鑒別，均符合要求。
人參總皂苷含量測(cè)定對(duì)照品溶液制備 取人參皂甙Rg1對(duì)照品約10mg，經(jīng)60℃真空干燥2小時(shí)，精密稱定，置100ml量瓶中，用無水乙醇溶解并稀釋至刻度，搖勻，制得每1ml含Rg1對(duì)照品0.1mg的溶液，即得。
供試品溶液制備 精密稱取人參總皂苷50mg，置50ml量瓶中，加無水乙醇稀釋至刻度，搖勻，精密量取2ml，置10ml量瓶中，加無水乙醇稀釋至刻度，搖勻，即得。
測(cè)定法 精密量取供試品溶液和對(duì)照品溶液各1ml，分別置10ml具塞試管中，在水浴上蒸干，放冷，加入5％香草醛冰醋酸溶液0.2ml，再加入高氯酸0.8ml，于60℃保溫15分鐘，冷卻至室溫，加冰醋酸5ml，搖勻；同時(shí)作空白對(duì)照。分光光度法，在560nm波長(zhǎng)處測(cè)定吸收度，計(jì)算，即得。
人參皂苷Re、人參皂苷Rg1含量測(cè)定色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn) 以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以乙腈-水(22∶78)為流動(dòng)相；檢測(cè)波長(zhǎng)為203nm。理論板數(shù)按人參皂苷Re峰計(jì)算應(yīng)不低于2000。
對(duì)照品溶液的制備 精密稱取人參皂苷Rg1對(duì)照品、Re對(duì)照品適量，加甲醇制成每1ml含0.2mg的混合溶液。
供試品溶液的制備 取人參總皂苷0.2g，精密稱定，精密加入水飽和正丁醇30ml，密塞，放置過夜，超聲處理(功率250W，頻率50kHz)30分鐘，濾過，棄去初濾液，精密量取續(xù)濾液15ml，置蒸發(fā)皿中蒸干，殘?jiān)蛹状既芙獠⑥D(zhuǎn)移至5ml容量瓶中，加甲醇稀釋至刻度，搖勻，濾過，取續(xù)濾液即得。
測(cè)定法 分別精密吸取對(duì)照品和供試品溶液各20μl，注入液相色譜儀，測(cè)定，即得。
對(duì)上述三批人參總皂苷進(jìn)行含量測(cè)定，結(jié)果見表7。
通過本工藝制備的人參總皂苷得率為1％～2％，總皂苷的含量不低于50％，人參皂苷Re、人參皂苷Rg1的總含量不低于30％。
表8 人參總皂苷的含量測(cè)定結(jié)果和得率
人參多糖的制備取人參藥材，切碎，用75％乙醇回流提取4小時(shí)，濾過，藥渣晾干，加水煎煮五次，每次1小時(shí)，合并煎液，加入0.3％活性炭，攪拌30分鐘，靜置過夜，濾過，濾液過樹脂柱，收集流出液，減壓濃縮，加乙醇使含醇量達(dá)95％，冷藏，濾過，取沉淀用丙酮洗滌，抽干丙酮，取沉淀于60～80℃干燥，粉碎，即得。
分別制備三批人參多糖，得率見表9。
人參多糖的鑒別
(1)取人參多糖約0.2g，加水5ml溶解后，加堿性酒石酸銅試液5滴，加熱即產(chǎn)生紅色沉淀，冷卻，濾過，取濾液加鹽酸1滴使成酸性，水浴加熱10分鐘，放冷，調(diào)節(jié)pH值至中性，加堿性酒石酸銅試液0.5ml，水浴加熱即產(chǎn)生紅色的氧化亞銅沉淀。
(2)取人參多糖約0.2g，加水2ml溶解后，加5％α-萘酚乙醇溶液0.5ml搖勻，緩緩加入硫酸3ml，兩液面交界處顯紫紅色環(huán)。
對(duì)上述三批人參多糖進(jìn)行鑒別，均符合要求。
人參多糖的含量測(cè)定對(duì)照品溶液的制備 精密稱取60℃真空干燥至恒重的半乳糖醛酸約100mg，置100ml量瓶中，加水至刻度，搖勻。精密量取10ml，置100ml量瓶中，加水至刻度，搖勻，即得。
供試品溶液的制備 精密稱取人參多糖50mg，置100ml量瓶中，加水溶解并稀釋至刻度，搖勻，即得。
測(cè)定法 精密量取對(duì)照品溶液、供試品溶液及水各1ml，分別精密加入0.25mol/L硼砂硫酸溶液6ml，置水浴中加熱30分鐘，放冷，再分別精密加入0.125％咔唑無水乙醇溶液0.4ml，置水浴中加熱10分鐘，放冷至室溫，分光光度法，在530nm波長(zhǎng)處測(cè)定吸收度，計(jì)算，即得。
對(duì)上述三批人參多糖進(jìn)行含量測(cè)定，結(jié)果見表9。
通過本工藝制備的人參多糖得率為0.5％～2％，多糖的含量不低于50％。
表9 人參多糖的含量測(cè)定結(jié)果和得率
實(shí)施例3 麥冬提取物的制備取麥冬藥材，粉碎成細(xì)粒，加8倍量水煎煮二次，每次1小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液濃縮至稠膏狀，加乙醇使含醇量達(dá)80％，冷藏放置24小時(shí)，濾過，濾液回收乙醇并濃縮至稠膏狀，加乙醇使含醇量達(dá)85％，冷藏放置24小時(shí)，濾過，回收乙醇并濃縮至稠膏狀，加水至適量(使每1ml相當(dāng)于原藥材2g)，攪勻，冷藏，濾過，濾液噴霧干燥，即得。
分別制備三批麥冬提取物，得率見表10。
通過本工藝制備的麥冬提取物得率為1～2％。
表10 麥冬提取物的得率
實(shí)施例4 五味子提取物的制備以及含量測(cè)定五味子提取物的制備取五味子藥材，粉碎成粗粉，加水煎煮二次，每次2小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對(duì)密度1.10～1.15，加乙醇使含醇量達(dá)60％，冷藏放置24小時(shí)，濾過，濾液回收乙醇并濃縮至相對(duì)密度1.10～1.15，再加乙醇使含醇量達(dá)80％，冷藏放置24小時(shí)，濾過，濾液回收乙醇并濃縮至相對(duì)密度1.30～1.35，真空干燥，即得。
分別制備三批五味子提取物，得率見表11。
五味子提取物的鑒別取本品1g，加三氯甲烷20ml，加熱回流20分鐘，濾過，濾液蒸干，殘?jiān)尤燃淄?ml使溶解，作為供試品溶液。另取五味子對(duì)照藥材1g，同法制成對(duì)照藥材溶液。再取五味子甲素對(duì)照品，加三氯甲烷制成每1ml含1mg的溶液，作為對(duì)照品溶液。照薄層色譜法試驗(yàn)，吸取上述三種溶液各2μl，分別點(diǎn)于同一硅膠GF254薄層板上，以石油醚(30～60℃)-甲酸乙酯-甲酸(15∶5∶1)的上層溶液為展開劑，展開，取出，晾干，置紫外光燈(254nm)下檢視。供試品色譜中，在與對(duì)照藥材和對(duì)照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點(diǎn)。
對(duì)上述三批五味子提取物進(jìn)行鑒別，均符合要求。
五味子提取物的含量測(cè)定五味子醇甲的含量測(cè)定色譜條什與系統(tǒng)適用性試驗(yàn) 用十八烷基硅炕鍵合硅膠為填充劑；甲醇-水(13∶7)為流動(dòng)相；檢測(cè)波長(zhǎng)為250nm。理論板數(shù)按五味子醇甲峰計(jì)算應(yīng)不低于2000。
對(duì)照品溶液的制備 取五味子醇甲對(duì)照品15mg，精密稱定，置50ml量瓶中，用甲醇溶解并稀釋至刻度，搖勻，即得(每1ml含五味子醇甲0.3mg)。
供試品溶液的制備 取本品約0.1g，精密稱定，置25ml量瓶中，加甲醇約20ml，超聲處理(功率250W，頻率44kHz)20分鐘，取出，加甲醇至刻度，搖勻，濾過，即得。
測(cè)定法 分別精密吸取對(duì)照品溶液與供試溶液各10μl，注入液相色譜儀，測(cè)定，即得。
對(duì)上述三批五味子提取物進(jìn)行含量測(cè)定，結(jié)果見表11。
通過本工藝制備的五味子提取物得率為2～4％，五味子醇甲的含量不低于10％。
表11 五味子提取物的含量測(cè)定結(jié)果和得率
實(shí)施例5 本發(fā)明組合物粉針劑的制備1、處方處方1BRMW I組合物去甲斑蝥素10mg人參總皂苷39.9g(相當(dāng)于原藥材3kg)；麥冬提取物74.4g(相當(dāng)于原藥材6kg)；五味子提取物76.2g(相當(dāng)于原藥材3kg)；氫氧化鈉5g；聚山梨酯80 50g；無菌注射用水加至3000ml，共制備1000支。
處方2BRMW II組合物去甲斑蝥素10mg；人參多糖22.8g(相當(dāng)于原藥材6kg)；麥冬提取物74.4g(相當(dāng)于原藥材6kg)；五味子提取物76.2g(相當(dāng)于原藥材3kg)；氫氧化鈉5g；聚山梨酯80 50g；無菌注射用水加至3000ml，共制備1000支。
處方3CRMW I組合物蟾酥提取物708.8mg(相當(dāng)于原藥材8g)；人參總皂苷39.9g(相當(dāng)于原藥材3kg)；麥冬提取物74.4g(相當(dāng)于原藥材6kg)；五味子提取物76.2g(相當(dāng)于原藥材3kg)；聚山梨酯80 50g；HP-β-CD 15g；無菌注射用水加至3000ml，共制備1000支。
處方4CRMW II組合物蟾酥提取物708.8mg(相當(dāng)于原藥材8g)；人參多糖22.8g(相當(dāng)于原藥材3kg)；麥冬提取物74.4g(相當(dāng)于原藥材6kg)；五味子提取物76.2g(相當(dāng)于原藥材3kg)；聚山梨酯80 50g；HP-β-CD 15g；無菌注射用水加至3000ml，共制備1000支。
2、具體步驟1)首先將配液用的容器及抗生素玻璃瓶，膠塞等進(jìn)行無菌處理。
2)按照處方量稱取原料和輔料。
3)將去甲斑蝥素、氫氧化鈉加注射用水適量，加熱攪拌使溶解，人參皂苷(或人參多糖)、麥冬提取物、五味子提取物加入少量注射用水，加入處方量的聚山梨酯80加熱攪拌溶解。合并上述溶液，補(bǔ)加無菌注射用水至3000ml；或者將蟾酥提取物用飽和水溶液法用HP-β-CD進(jìn)行包合并加熱使溶解，人參皂苷(或人參多糖)、麥冬提取物、五味子提取物加入少量注射用水，加入處方量的聚山梨酯80加熱攪拌溶解。合并上述溶液，補(bǔ)加無菌注射用水至3000ml。
4)加入配液量0.1％的針劑用活性炭，加熱攪拌15分鐘。
5)經(jīng)砂濾棒過濾脫炭。測(cè)定并調(diào)節(jié)溶液的pH值。
6)經(jīng)0.22μm的微孔濾膜精濾。
7)檢查溶液的澄明度，半成品化驗(yàn)。
8)分裝于抗生素玻璃瓶中，半壓塞。將樣品放入凍干機(jī)中冷凍干燥。-40℃預(yù)凍5小時(shí)，-45℃～0℃低溫真空干燥25小時(shí)，然后升溫至25℃真空干燥3小時(shí)。
9)凍干結(jié)束，壓塞，軋蓋。
10)成品全檢，包裝入庫。
實(shí)施例6 本發(fā)明組合物水針劑的制備1、處方處方1BRMW I組合物去甲斑蝥素10mg；人參總皂苷39.9g(相當(dāng)于原藥材3kg)；麥冬提取物74.4g(相當(dāng)于原藥材6kg)；五味子提取物76.2g(相當(dāng)于原藥材3kg)；氫氧化鈉5g；聚山梨酯80 50g；無菌注射用水加至5000ml，共制備1000支。
處方2BRMW II組合物去甲斑蝥素10mg；人參多糖22.8g(相當(dāng)于原藥材6kg)；麥冬提取物74.4g(相當(dāng)于原藥材6kg)；五味子提取物76.2g(相當(dāng)于原藥材3kg)；氫氧化鈉5g；聚山梨酯80 50g；無菌注射用水加至5000ml，共制備1000支。
處方3CRMW I組合物蟾酥提取物708.8mg(相當(dāng)于原藥材8g)；人參總皂苷39.9g(相當(dāng)于原藥材3kg)；麥冬提取物74.4g(相當(dāng)于原藥材6kg)；五味子提取物76.2g(相當(dāng)于原藥材3kg)；聚山梨酯80 50g；HP-β-CD 15g；無菌注射用水加至5000ml，共制備1000支。
處方4CRMW II組合物蟾酥提取物708.8mg(相當(dāng)于原藥材8g)；人參多糖22.8g(相當(dāng)于原藥材3kg)；麥冬提取物74.4g(相當(dāng)于原藥材6kg)；五味子提取物76.2g(相當(dāng)于原藥材3kg)；聚山梨酯80 50g；HP-β-CD 15g；無菌注射用水加至5000ml，共制備1000支。
2、具體步驟1)提前一天處理配液用的管道及容器等，臨用前再用新鮮的注射用水沖洗。
2)將去甲斑蝥素、氫氧化鈉加注射用水適量，加熱攪拌使溶解，人參皂苷(或人參多糖)、麥冬提取物、五味子提取物加入少量注射用水，加入處方量的聚山梨酯80加熱攪拌溶解。合并上述溶液，補(bǔ)加注射用水至5000ml；
或者將蟾酥提取物用飽和水溶液法用HP-β-CD進(jìn)行包合并加熱使溶解，人參皂苷(或人參多糖)、麥冬提取物、五味子提取物加入少量注射用水，加入處方量的聚山梨酯80加熱攪拌溶解。合并上述溶液，補(bǔ)加注射用水至5000ml。
3)加入配液量0.1％的針用活性炭，加熱攪拌15分鐘。
4)經(jīng)砂濾棒過濾脫炭。測(cè)定并調(diào)節(jié)溶液的pH值。
5)經(jīng)0.45μm的微孔濾膜精濾。
6)檢查溶液的澄明度，半成品化驗(yàn)。
7)將溶液灌封于玻璃安瓿中。
8)100℃流通蒸汽滅菌30分鐘。
9)趁熱將樣品放入0.01％的亞甲藍(lán)溶液中檢漏。
10)燈檢，成品全檢，包裝入庫。
實(shí)施例7 本發(fā)明組合物氯化鈉輸液的制備1、處方處方1BRMW I組合物去甲斑蝥素10mg；人參總皂苷39.9g(相當(dāng)于原藥材3kg)；麥冬提取物74.4g(相當(dāng)于原藥材6kg)；五味子提取物76.2g(相當(dāng)于原藥材3kg)；氫氧化鈉5g；聚山梨酯80 50g；氯化鈉900g；無菌注射用水加至100000ml，共制備1000瓶。
處方2BRMW II組合物去甲斑蝥素10mg；人參多糖22.8g(相當(dāng)于原藥材6kg)；麥冬提取物74.4g(相當(dāng)于原藥材6kg)；五味子提取物76.2g(相當(dāng)于原藥材3kg)；氫氧化鈉5g；聚山梨酯80 50g；氯化鈉900g；無菌注射用水加至100000ml，共制備1000瓶。
處方3CRMW I組合物蟾酥提取物708.8mg(相當(dāng)于原藥材8g)；人參總皂苷39.9g(相當(dāng)于原藥材3kg)；麥冬提取物74.4g(相當(dāng)于原藥材6kg)；五味子提取物76.2g(相當(dāng)于原藥材3kg)；聚山梨酯80 50g；HP-β-CD 15g；氯化鈉900g；無菌注射用水加至100000ml，共制備1000瓶。
處方4CRMW II組合物蟾酥提取物708.8mg(相當(dāng)于原藥材8g)；人參多糖22.8g(相當(dāng)于原藥材3kg)；麥冬提取物74.4g(相當(dāng)于原藥材6kg)；五味子提取物76.2g(相當(dāng)于原藥材3kg)；聚山梨酯80 50g；HP-β-CD 15g；氯化鈉900g；無菌注射用水加至100000ml，共制備1000瓶。
2、具體步驟1)提前一天處理配液用的管道及容器等，臨用前再用新鮮的注射用水沖洗，膠塞、西林瓶進(jìn)行無菌處理。
2)將去甲斑蝥素、氫氧化鈉加注射用水適量，加熱攪拌使溶解，人參皂苷(或人參多糖)、麥冬提取物、五味子提取物加入少量注射用水，加入處方量的聚山梨酯80加熱攪拌溶解。將氯化鈉用配液量40％的注射用水溶解完全，合并上述溶液，補(bǔ)加注射用水至全量；或者將蟾酥提取物用飽和水溶液法用HP-β-CD進(jìn)行包合并加熱使溶解，人參皂苷(或人參多糖)、麥冬提取物、五味子提取物加入少量注射用水，加入處方量的聚山梨酯80加熱攪拌溶解。將氯化鈉用配液量40％的注射用水溶解完全，合并上述溶液，補(bǔ)加注射用水至全量。
3)加入配液量0.1％的針用活性炭，加熱攪拌15分鐘。
4)經(jīng)砂濾棒過濾脫炭。測(cè)定并調(diào)節(jié)溶液的pH值。
5)經(jīng)0.45μm的微孔濾膜精濾。
6)檢查溶液的澄明度，半成品化驗(yàn)。
7)灌裝于100ml的輸液瓶中。
8)115℃熱壓滅菌30分鐘。
9)燈檢，成品全檢，包裝入庫。
實(shí)施例8 本發(fā)明組合物葡萄糖輸液的制備1、處方處方1BRMW I組合物去甲斑蝥素10mg；人參總皂苷39.9g(相當(dāng)于原藥材3kg)；麥冬提取物74.4g(相當(dāng)于原藥材6kg)；五味子提取物76.2g(相當(dāng)于原藥材3kg)；氫氧化鈉5g；聚山梨酯80 50g；葡萄糖5000g；無菌注射用水加至100000ml，共制備1000瓶。
處方2BRMW II組合物去甲斑蝥素10mg；人參多糖22.8g(相當(dāng)于原藥材6kg)；麥冬提取物74.4g(相當(dāng)于原藥材6kg)；五味子提取物76.2g(相當(dāng)于原藥材3kg)；氫氧化鈉5g；聚山梨酯80 50g；葡萄糖5000g；無菌注射用水加至100000ml，共制備1000瓶。
處方3CRMW I組合物蟾酥提取物708.8mg(相當(dāng)于原藥材8g)；人參總皂苷39.9g(相當(dāng)于原藥材3kg)；麥冬提取物74.4g(相當(dāng)于原藥材6kg)；五味子提取物76.2g(相當(dāng)于原藥材3kg)；聚山梨酯80 50g；HP-β-CD 15g；葡萄糖5000g；無菌注射用水加至100000ml，共制備1000瓶。
處方4CRMW II組合物蟾酥提取物708.8mg(相當(dāng)于原藥材8g)；人參多糖22.8g(相當(dāng)于原藥材3kg)；麥冬提取物74.4g(相當(dāng)于原藥材6kg)；五味子提取物76.2g(相當(dāng)于原藥材3kg)；聚山梨酯80 50g；HP-β-CD 15g；葡萄糖5000g；無菌注射用水加至100000ml，共制備1000瓶。
2、具體步驟
1)提前一天處理配液用的管道及容器等，臨用前再用新鮮的注射用水沖洗。
2)將去甲斑蝥素、氫氧化鈉加注射用水適量，加熱攪拌使溶解，人參皂苷(或人參多糖)、麥冬提取物、五味子提取物加入少量注射用水，加入處方量的聚山梨酯80加熱攪拌溶解。將葡萄糖用配液量40％的注射用水溶解完全，合并上述溶液，補(bǔ)加注射用水至全量；或者將蟾酥提取物用飽和水溶液法用HP-β-CD進(jìn)行包合并加熱使溶解，人參皂苷(或人參多糖)、麥冬提取物、五味子提取物加入少量注射用水，加入處方量的聚山梨酯80加熱攪拌溶解。將葡萄糖用配液量40％的注射用水溶解完全，合并上述溶液，補(bǔ)加注射用水至全量。
3)加入配液量0.1％的針用活性炭，加熱攪拌15分鐘。
4)經(jīng)砂濾棒過濾脫炭。測(cè)定并調(diào)節(jié)溶液的pH值。
5)經(jīng)0.45μm的微孔濾膜精濾。
6)檢查溶液的澄明度，半成品化驗(yàn)。
7)灌裝于100ml的輸液瓶中。
8)115℃熱壓滅菌30分鐘。
9)燈檢，成品全檢，包裝入庫。
實(shí)施例9 本發(fā)明組合物片劑的制備1、處方處方1BRMW I組合物去甲斑蝥素10mg；人參總皂苷39.9g(相當(dāng)于原藥材3kg)；麥冬提取物74.4g(相當(dāng)于原藥材6kg)；五味子提取物76.2g(相當(dāng)于原藥材3kg)；淀粉60.0g；微晶纖維素20.0g；2％HPMC水溶液適量；硬脂酸鎂1.0g；羧甲淀粉鈉2.0g；共制備1000片。
處方2BRMW II組合物去甲斑蝥素10mg；人參多糖22.8g(相當(dāng)于原藥材6kg)；麥冬提取物74.4g(相當(dāng)于原藥材6kg)；五味子提取物76.2g(相當(dāng)于原藥材3kg)；淀粉60.0g；微晶纖維素20.0g；2％HPMC水溶液適量；硬脂酸鎂1.0g；羧甲淀粉鈉2.0g；共制備1000片。
處方3CRMW I組合物蟾酥提取物708.8mg(相當(dāng)于原藥材8g)；人參總皂苷39.9g(相當(dāng)于原藥材3kg)；麥冬提取物74.4g(相當(dāng)于原藥材6kg)；五味子提取物76.2g(相當(dāng)于原藥材3kg)；HP-β-CD 15g；淀粉60.0g；微晶纖維素20.0g；2％HPMC水溶液適量；硬脂酸鎂1.0g；羧甲淀粉鈉2.0g；共制備1000片。
處方4CRMW II組合物蟾酥提取物708.8mg(相當(dāng)于原藥材8g)；人參多糖22.8g(相當(dāng)于原藥材3kg)；麥冬提取物74.4g(相當(dāng)于原藥材6kg)；五味子提取物76.2g(相當(dāng)于原藥材3kg)；HP-β-CD 15g；淀粉60.0g；微晶纖維素20.0g；2％HPMC水溶液適量；硬脂酸鎂1.0g；羧甲淀粉鈉2.0g；共制備1000片。
2、具體步驟1)將去甲斑蝥素、蟾酥提取物、人參總皂苷(或人參多糖)、麥冬提取物、五味子提取物粉碎，過100目篩備用。
2)按照處方量稱取原料和輔料。
3)羥丙甲纖維素溶于水制成2％的水溶液備用。
4)將去甲斑蝥素、人參總皂苷(或人參多糖)、麥冬提取物、五味子提取物、淀粉、微晶纖維素混合均勻，2％HPMC水溶液適量，攪拌均勻，制成適宜軟材；或者將蟾酥提取物用飽和水溶液法用HP-β-CD進(jìn)行包合并加熱使溶解、攪拌抽濾冷藏得蟾酥包合物，后與人參皂苷(或人參多糖)、麥冬提取物、五味子、淀粉、微晶纖維素混合均勻，2％HPMC水溶液適量，攪拌均勻，制成適宜軟材。
5)過20目篩制顆粒。
6)顆粒在60℃的條件下烘干。
7)干燥好的顆粒加入硬脂酸鎂和羧甲淀粉鈉，過18目篩整粒，混合均勻。
8)取樣，半成品化驗(yàn)。
9)按照化驗(yàn)確定的片重壓片。
10)成品全檢，包裝入庫。
實(shí)施例10 本發(fā)明組合物膠囊劑的制備1、處方處方1BRMW I組合物去甲斑蝥素10mg；人參總皂苷39.9g(相當(dāng)于原藥材3kg)；麥冬提取物74.4g(相當(dāng)于原藥材6kg)；五味子提取物76.2g(相當(dāng)于原藥材3kg)；預(yù)膠化淀粉20.0g；淀粉30.0g；微晶纖維素20.0g；2％HPMC的50％乙醇溶液適量；硬脂酸鎂2.0g；共制備1000粒。
處方2BRMW II組合物去甲斑蝥素10mg；人參多糖22.8g(相當(dāng)于原藥材6kg)；麥冬提取物74.4g(相當(dāng)于原藥材6kg)；五味子提取物76.2g(相當(dāng)于原藥材3kg)；預(yù)膠化淀粉20.0g；淀粉30.0g；微晶纖維素20.0g；2％HPMC的50％乙醇溶液適量；硬脂酸鎂2.0g；共制備1000粒。
處方3CRMW I組合物蟾酥提取物708.8mg(相當(dāng)于原藥材8g)；人參總皂苷39.9g(相當(dāng)于原藥材3kg)；麥冬提取物74.4g(相當(dāng)于原藥材6kg)；五味子提取物76.2g(相當(dāng)于原藥材3kg)；HP-β-CD 15g；預(yù)膠化淀粉20.0g；淀粉30.0g；微晶纖維素20.0g；2％HPMC的50％乙醇溶液適量；硬脂酸鎂2.0g；共制備1000粒。
處方4CRMW II組合物蟾酥提取物708.8mg(相當(dāng)于原藥材8g)；人參多糖22.8g(相當(dāng)于原藥材3kg)；麥冬提取物74.4g(相當(dāng)于原藥材6kg)；五味子提取物76.2g(相當(dāng)于原藥材3kg)；HP-β-CD 15g；預(yù)膠化淀粉20.0g；淀粉40.0g；微晶纖維素20.0g；2％HPMC的50％乙醇溶液適量；硬脂酸鎂2.0g；共制備1000粒。
2、具體步驟1)將去甲斑蝥素、蟾酥提取物、人參總皂苷(或人參多糖)、麥冬提取物、五味子提取物粉碎，過100目篩備用。
2)按照處方量稱取原料和輔料。
3)將羥丙甲纖維素溶于水中制成2％的水溶液備用。
4)將去甲斑蝥素、人參總皂苷(或人參多糖)、麥冬提取物、五味子提取物、淀粉、微晶纖維素混合均勻，2％HPMC的50％乙醇溶液適量；適量，攪拌均勻，制成適宜軟材；或者將蟾酥提取物用飽和水溶液法用HP-β-CD進(jìn)行包合并加熱使溶解、攪拌抽濾冷藏得蟾酥包合物，后與人參皂苷(或人參多糖)、麥冬提取物、五味子、淀粉、微晶纖維素混合均勻，2％HPMC的50％乙醇溶液適量；適量，攪拌均勻，制成適宜軟材。
5)過20目篩制顆粒。
6)顆粒在60℃的條件下烘干。
7)干燥好的顆粒加入硬脂酸鎂，過18目篩整粒，混合均勻。
8)取樣，半成品化驗(yàn)。
9)根據(jù)檢驗(yàn)結(jié)果，確定裝量，將顆粒分裝于膠囊殼中。
10)成品全檢，包裝入庫。
實(shí)施例11 本發(fā)明組合物顆粒劑的制備1、處方處方1BRMW I組合物去甲斑蝥素10mg；人參總皂苷39.9g(相當(dāng)于原藥材3kg)；麥冬提取物74.4g(相當(dāng)于原藥材6kg)；五味子提取物76.2g(相當(dāng)于原藥材3kg)；糖粉2000.0g；2％HPMC70％乙醇溶液適量；共制備1000包。
處方2BRMW II組合物去甲斑蝥素10mg；人參多糖22.8g(相當(dāng)于原藥材6kg)；麥冬提取物74.4g(相當(dāng)于原藥材6kg)；五味子提取物76.2g(相當(dāng)于原藥材3kg)；糖粉2000.0g；2％HPMC70％乙醇溶液適量；共制備1000包。
處方3CRMW I組合物蟾酥提取物708.8mg(相當(dāng)于原藥材8g)；人參總皂苷39.9g(相當(dāng)于原藥材3kg)；麥冬提取物74.4g(相當(dāng)于原藥材6kg)；五味子提取物76.2g(相當(dāng)于原藥材3kg)；HP-β-CD 15g；糖粉2000.0g；2％HPMC70％乙醇溶液適量；共制備1000包。
處方4CRMW II組合物蟾酥提取物708.8mg(相當(dāng)于原藥材8g)；人參多糖22.8g(相當(dāng)于原藥材6kg)；麥冬提取物74.4g(相當(dāng)于原藥材6kg)；五味子提取物76.2g(相當(dāng)于原藥材3kg)；HP-β-CD 15g；糖粉2000.0g；2％HPMC70％乙醇溶液適量；共制備1000包。
2、具體步驟1)將去甲斑蝥素、蟾酥提取物、人參總皂苷(或人參多糖)、麥冬提取物、五味子提取物粉碎，過100目篩備用。
2)按照處方量稱取原料和輔料。
3)將去甲斑蝥素、人參總皂苷(或人參多糖)、麥冬提取物、五味子提取物與糖粉以等量遞加的方法混合均勻，加入2％HPMC70％乙醇溶液適量，攪拌均勻，制成適宜軟材；或者將蟾酥提取物用飽和水溶液法用HP-β-CD進(jìn)行包合并加熱使溶解、攪拌抽濾冷藏得蟾酥包合物，后與人參皂苷(或人參多糖)、麥冬提取物、五味子、淀粉、糖粉以等量遞加的方法混合均勻，加入2％HPMC70％乙醇溶液適量，攪拌均勻，制成適宜軟材。
5)20目篩制顆粒。
6)顆粒在60℃的條件下烘干。
7)顆粒過18目篩整粒。
8)取樣，半成品化驗(yàn)顆粒中主藥的標(biāo)示含量9)確定裝量，分裝。
10)成品全檢，包裝入庫。
權(quán)利要求
1.一種藥物組合物，其特征在于，該組合物含有有效劑量的人參、麥冬、五味子，和至少一種用于抗腫瘤的藥物，其中用于抗腫瘤的藥物選自斑蝥素或其衍生物或其類似物、蟾酥中的一種或兩種。
2.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于該組合物的重量份數(shù)為人參500～15000份、麥冬1000～30000份、五味子500～15000份，抗腫瘤藥物根據(jù)藥物不同而不同，對(duì)于斑蝥素或其衍生物或其類似物0.02～5000份，對(duì)于蟾酥是1～50份。
3.如權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其特征在于該組合物的重量份數(shù)為人參1500～6000份、麥冬3000～12000份、五味子1500～6000份，抗腫瘤藥物根據(jù)藥物不同而不同，對(duì)于斑蝥素或其衍生物或其類似物是0.05～2000份，對(duì)于蟾酥是4～16份。
4.如權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其特征在于該組合物的重量份數(shù)為人參3000份、麥冬6000份、五味子3000份，抗腫瘤藥物根據(jù)藥物不同而不同，對(duì)于斑蝥素或其衍生物或其類似物是0.1～1000份，對(duì)于蟾酥是8份。
5.如權(quán)利要求1～4所述的任一藥物組合物的制備方法，其特征在于，所述的人參、麥冬、五味子、蟾酥可以用適宜的溶劑和方法單提或混提制備得到提取物，人參、麥冬和五味子的單提物或混提物再與斑蝥素或其衍生物或其類似物、蟾酥提取物中的一種或兩種以及藥學(xué)上可接受的輔料混合制成任一制劑；其中人參提取物的主要有效成分為皂苷或多糖，五味子提取物的主要有效成分為五味子醇甲，蟾酥提取物的主要有效成分為吲哚類總生物堿、華蟾酥毒基和脂蟾毒配基。
6.如權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于總提取物中主要有效成分的總含量不低于20％。
7.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于還可以由下列原料藥制成人參總皂苷5～300份、麥冬提取物10～600份、五味子提取物10～600份，和選自以下重量份的原料藥斑蝥素或其衍生物或其類似物0.02～5000份，蟾酥提取物0.05～5份的一種或兩種；或者為人參多糖2～300份、麥冬提取物10～600份、五味子提取物10～600份，和選自以下重量份的原料藥斑蝥素或其衍生物或其類似物0.02～5000份，蟾酥提取物0.05～5份的一種或兩種。
8.如權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其特征在于，蟾酥提取物中吲哚類總生物堿的含量不低于2％，華蟾酥毒基和脂蟾毒配基的含量不低于10％；人參總皂苷中總皂苷的含量不低于30％，人參皂苷Re、人參皂苷Rg1的總含量不低于20％；人參多糖中多糖的含量不低于30％；五味子提取物中五味子醇甲的含量不低于5％。
9.如權(quán)利要求1、2、3、4、7所述的任一藥物組合物，其特征在于，所述的斑蝥素衍生物或其類似物為去甲斑蝥素、斑蝥酸鈉、甲基斑蝥胺、羥基斑蝥胺、丙烯基斑蝥胺。
10.如權(quán)利要求1、2、3、4、7所述的任一藥物組合物，其特征在于，該藥物組合物可以與藥學(xué)上可接受的輔料混合制成任何一種臨床上或藥學(xué)上可接受的劑型。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，公開了一種含有人參或其提取物、麥冬或其提取物、五味子或其提取物，和至少一種用于抗腫瘤的藥物組成的組合物及其制備方法和用途，其中用于抗腫瘤的藥物選自斑蝥素或其衍生物或其類似物、蟾酥中的一種或兩種。該組合物用于肝癌、食道癌、胃和賁門癌、肺癌、乳腺癌、腸癌、惡性淋巴瘤等及白細(xì)胞低下的治療，也可用于肝炎、肝硬化、乙型肝炎病毒攜帶者、急性或慢性化膿性感染，或可作為癌癥手術(shù)前用藥或用于聯(lián)合化療，或可作為抗腫瘤輔助用藥，且穩(wěn)定性好。該藥物組合物可以與藥學(xué)上可接受的輔料混合制成任何一種臨床上或藥學(xué)上可接受的劑型，具有廣泛的應(yīng)用前景。
文檔編號(hào)A61P35/00GK101041004SQ20061004326
公開日2007年9月26日 申請(qǐng)日期2006年3月24日 優(yōu)先權(quán)日2006年3月24日
發(fā)明者黃振華 申請(qǐng)人:黃振華